EA019747B1 - Лактамные соединения и их применение в качестве фармацевтических препаратов - Google Patents

Лактамные соединения и их применение в качестве фармацевтических препаратов Download PDF

Info

Publication number
EA019747B1
EA019747B1 EA200701036A EA200701036A EA019747B1 EA 019747 B1 EA019747 B1 EA 019747B1 EA 200701036 A EA200701036 A EA 200701036A EA 200701036 A EA200701036 A EA 200701036A EA 019747 B1 EA019747 B1 EA 019747B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diazaspiro
trans
hydroxycyclohexyl
oxo
compound
Prior art date
Application number
EA200701036A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701036A1 (ru
Inventor
Вэньцин Яо
Чуньхун Хэ
Цзиньцун Чжо
Мэйчжун Сюй
Колин Чжан
Дин-Цюань Цянь
Дэвид Бернс
Брайан В. Меткаф
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA200701036A1 publication Critical patent/EA200701036A1/ru
Publication of EA019747B1 publication Critical patent/EA019747B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к ингибиторам 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, антагонистам минералокортикоидного рецептора (MR), и их фармацевтическим композициям. Соединения формулы Iмогут быть применены для лечения различных болезней, опосредованных с экспрессией или активностью 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, и/или болезней, ассоциированных с избытком альдостерона.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам ΙΙ-β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, антагонистам минералокортикоидного рецептора (МК), и их фармацевтическим композициям. Соединения формулы I
019747 Β1 могут быть применены для лечения различных болезней, опосредованных с экспрессией или активностью ΙΙ-β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, и/или болезней, ассоциированных с избытком альдостерона.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к модуляторам 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (11βΗ8Ό1) и/или минералокортикоидного рецептора (МК), их композициям и способам их применения.
Уровень техники
Глюкокортикоиды представляют собой стероидные гормоны, которые регулируют жировой метаболизм, функцию и распределение. У позвоночных глюкокортикоиды оказывают сильные и разнообразные физиологические воздействия на развитие, нейробиологию, воспаление, кровяное давление, метаболизм и апоптоз клеток. У людей первичный эндогенно образующийся глюкокортикоид представляет собой кортизол. Кортизол синтезируется в пучковой зоне коры надпочечников под контролем быстродействующей цепи нейроэндокринной обратной связи, обозначаемой как гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковая (НРА) ось. Продуцирование кортизола в надпочечниках протекает под контролем адренокортикотропного гормона (АСТН), фактора, образуемого и секретируемого аденогипофизом. Продукция АСТН в аденогипофизе является высокорегулируемой и управляется кортиколиберином (СКН), продуцируемом в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. НРА ось поддерживает циркулирование концентраций кортизола в определенных пределах, с продвижением вверх во время дневного максимума или при стрессах, и быстро ослабляется через петлю отрицательной обратной связи, возникающей из способности кортизола подавлять продукцирование АСТН в аденогипофизе и продукцию СКН в гипоталамусе.
Альдостерон представляет собой другой гормон, продуцируемый корой надпочечников; альдостерон регулирует гомеостаз натрия и калия. 50 лет назад роль избытка альдостерона в болезни человека обнаружили при описании синдрома первичного альдостеризма (Сопп (1955), 1. ЬаЬ. Сйи. Меб. 45: 6-17). Сейчас очевидно, что повышенные уровни альдостерона ассоциированы с повреждающими эффектами сердца и почек и являются основным фактором вклада в заболеваемость и смертность как при сердечной недостаточности, так и гипертонии.
Два представителя надсемейства ядерно-гормонального рецептора, глюкокортикоидный рецептор (СК) и минералокортикоидный рецептор (МК), опосредуют функцию кортизола ίη νίνο, в то время как первичным внутриклеточным рецептором альдостерона является МК. Эти рецепторы также обозначаются как лиганд-зависимые факторы транскрипции, так как их функциональность зависит от рецептора, связывающегося с его лигандом (например, кортизолом); от связывания лиганда этими рецепторами, прямомодулирующего транскрипцию через связывающие ДНК цинковые штифтовые домены и домены транскрипционной активации.
Исторически основные детерминанты глюкокортикоидного действия были приписаны трем первичным факторам:
1) циркулированию уровеней глюкокортикоида (управляемого в основном НРА осью),
2) белковому связыванию глюкокортикоидов и
3) плотности внутриклеточного рецептора внутри тканей-мишеней.
Недавно была идентифицирована четвертая детерминанта глюкокортикоидной функции: тканеспецифический дорецепторный метаболизм глюкокортикоид-активирующих и -инактивирующих энзимов. Эти 11-бета-гидроксистероидные дегидрогеназы (11-β-ΗδΌ) действуют как энзимы дорецепторного контроля, которые модулируют активацию СК и МК путем регуляции глюкокортикоидных гормонов. К настоящему времени были клонированы и охарактеризованы два различных изофермента 11-бета-Н80: 11βΗ8ϋ1 (также известный как П-бега-Ηδϋ типа 1, 11βΗ8Ό1, Η8Ό11Β1, НОЬ и Η8Ό11Ε) и 11βΗ8Ό2. 11βΗ8Ό1 и 11βΗ8Ό2 катализируют взаимопревращение гормонально активного кортизола (кортикостерона у грызунов) и неактивного кортизона (11-дегидрокортикостерона у грызунов). 11βΗ8Ό1 широко распространен в тканях крысы и человека; экспрессия энзима и соответствующей мРНК обнаружена в легком, яичке и наиболее обильно в печени и жировой ткани. 11βΗ8Ό1 катализирует как 11-бетадегидрирование, так и обратную реакцию 11-оксовосстановления, хотя 11βΗ8Ό1 действует преимущественно как ΝΑΌΡΗ-зависимая оксоредуктаза в интактных клетках и тканях, катализируя активацию кортизола из инертного кортизона (Боте е! а1. (1994), 1. Мо1. Еибосгт. 13: 167-174) и описана регуляция глюкокортикоидного доступа к СК. Обратно, экспрессия 11βΗ8Ό2 обнаружена главным образом в минералокортикоидных тканях-мишенях, таких как почка, плацента, толстая кишка и слюнная железа, которая действует как ΝΑΟ-зависимая дегидрогеназа, катализирующая инактивацию кортизола в кортизон (Α1Ь181ои е! а1. (1994), Мо1. Се11. Еибоегт. 105: К11-К17), и, как было установлено, защищает МК от избытка глюкокортикоида, такого как высокие уровни рецептор-активного кортизола (В1ит е! а1. (2003), Ргод. Νπο1. Ас1б Кек. Мо1. Вю1. 75:173-216).
1и νίΙΐΌ МК связывает кортизол и альдостерон с равным сродством. Тканеспецифичная активность альдостерона, однако, сопоставима с экспрессией 11βΗ8Ό2 (Гцибег е! а1. (1988), 8с1еисе 242: 583-585). Дезактивация кортизола в кортизон под действием 11βΗ8Ό2 на сайте МК делает возможным связывание альдостерона с этим рецептором ш νί\Ό. Связывание альдостерона с МК приводит к диссоциации лиганд-активированного МК из мультибелкового комплекса, содержащего шаперонные белки, транслокацию МК в ядро и его связывание с элементами гормонального ответа в регуляторных регионах промоте
- 1 019747 ров генов-мишеней. В пределах периферического нефрона почки индукция сыворотки и экспрессия глюкокортикоид-индуцируемой киназы-1 (8дк-1) ведет к абсорбции ионов Να' и воды через эпителиальный натриевый канал, а также выделение калия с последующим объемным расширением и гипертонией (Вйатдауа е! а1. (2001), Бибо. 142: 1587-1594).
У людей повышенные концентрации альдостерона ассоциированы с эндотелиальной дифункцией, инфарктом миокарда, левожелудочковой атрофией и смертью. При попытках модулировать эти болезненные эффекты принимались разнообразные стратегии воздействия для контроля гиперактивности альдостерона и уменьшения конечной гипертонии и взаимосвязанных с ней сердечно-сосудистых последствий. Ингибирование ангиотензин-конвертующего энзима (АСЕ) и блокада ангиотензинового рецептора 1-го типа (АТ1В) являются двумя стратегиями, которые прямо влияют на систему реннин-ангиотензинальдостерон (Κ.ΛΛ8). Однако, хотя АСЕ ингибирование и АТ1В антагонизм изначально уменьшают концентрации альдостерона, циркулирование концентраций этого гормона возвращается к исходным уровням при продолжительной терапии (известно как падение альдостерона). Важно, что совместное назначение антагонистов МВ спиронолактона или эплеренона прямо блокирует повреждающие эффекты этого механизма падения и впечатляюще уменьшает смертность пациентов (Ρΐΐΐ е! а1., №\ν Епд1апб 1. Меб. (1999), 341: 709-719; ΡίίΙ е! а1., №\ν Епд1апб 1. Меб. (2003), 348: 1309-1321). Следовательно, МВ антагонизм может быть важной стратегией лечения для многочисленных пациентов с гипертонией и сердечно-сосудистой болезнью, особенно страдающих гипертонией пациентов с риском повреждения органа-мишени.
Мутации в любом из генов, кодирующих 11-бета-Н8О энзимы, ассоциированы с патологиями человека. Например, 11βΗ8Ό2 экспрессирована в альдостерон-чувствительных тканях, таких как периферический нефрон, слюнная железа и слизистая толстой кишки, где активность кортизол-дегидрогеназы служит для защиты от запрещенного замещения кортизолом МВ, по существу неселективного (Еб^атбк е! а1. (1988), Ьапсе! 2: 986-989). Индивидуумы с мутациями в 11βΗ8Ό2 имеют недостаточность этой кортизол-дезактивирующей активности и, как результат, синдром очевидного избытка минералокортикоида (также обозначаемый как 8АМЕ), характеризующийся гипертонией, калиевой недостаточностью и удержанием натрия (^й8оп е! а1. (1998), Ргос. №11. Асаб. 8с1. 95: 10200-10205). Подобным образом, мутации в 11βΗ8Ό1, первичном регуляторе тканеспецифической биодоступности глюкокортикоида, в генном кодировании солокализованного ΝΑΌΡΗ-образующего энзима, дегидрогеназы гексозы-6-фосфата (Η6ΡΌ), могут приводить к дефициту кортизонредуктазы (СВЭ), при котором активация кортизона в кортизол не протекает, что приводит к адренокортикотропин-опосредованному избытку андрогенного гормона. СВЭ пациенты выделяют фактически все глюкокортикоиды как метаболиты кортизона (тетрагидрокортизон) с низкой или отсутствующей концентрацией метаболитов кортизола (тетрагидрокортизолы). При пероральном поступлении кортизона СВЭ пациенты проявляют ненормально низкую плазменную концентрацию кортизолов. У этих индивидуумов присутствует АСТН-опосредованный избыток андрогенного гормона (гирсутизм, менструальная неравномерность, гиперандрогенизм), фенотип, сходный с синдромом поликистозного яичника (Ρί.Ό8) (Итарет е! а1. (2003), №11. Сепе!. 34: 434-439).
Важность НРА оси в контролировании глюкокортикоидных отклонений очевидна из того факта, что разрыв гомеостаза в НРА оси под действием или избыточной, или недостаточной секреции или действия приводит соответственно к болезни Иценко-Кушинга или болезни Аддисона (МШет и Сйтоикок (2001), Епбосппо1оду апб МеШЬоШш. еб8. Еейд и Етойтап (МсСта^-ШИ, №\ν Уотк), 4!Ь Еб.: 387-524). Пациенты с болезнью Иценко-Кушинга (редкая болезнь, характеризуемая системным избытком глюкокортикоида, возникающим вследствие надпочечной или гипофизарной опухоли) или получающие глюкокортикоидную терапию проявляют обратимое внутреннее ожирение. Интересно, что фенотип пациентов с болезнью Иценко-Кушинга близко сходен с метаболическим синдромом Ривена (Веауеп) (также известным как Х-синдром или синдром резистентности к инсулину), симптомы которого включают внутреннее ожирение, толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипертонию, диабет 2-го типа и гиперлипемию (Веауеп (1993), Апп. Веу. Меб. 44: 121-131). Однако роль глюкокортикоидов в преобладающих формах человеческого ожирения остается малоизученной, так как циркулирующие концентрации глюкокортикоида не являются повышенными у большинства пациентов с метаболическим синдромом. В действительности, было показано, что действие глюкокортикоида на целевую ткань зависит не только от циркулирующих уровней, но также от внутриклеточной концентрации, локально усиленного действия глюкокортикоидов в жировой ткани и скелетных мышцах при метаболическом синдроме. Накапливается понимание того, что энзиматическая активность 11βΗ8Ό1, которая регенерирует активные глюкокортикоиды из неактивных форм и играет центральную роль при регулировании внутриклеточной концентрации глюкокортикоида, обычно повышена в жировых скоплениях в тучных индивидуумах. Это предполагает роль локальной реактивации глюкокортикоида при ожирении и метаболическом синдроме.
При данной способности 11βΗ8Ό1 к регенерации кортизола из инертного циркулирующего кортизона уделялось значительное внимание к ее роли в усилении глюкокортикоидной функции. 11βΗ8Ό1 экспрессирована в многомедиаторных СВ-обогащенных тканях, включая ткани значительной метаболи
- 2 019747 ческой важности, такой как печень, жировая ткань и скелетная мышца, и, как таковое, было постулировано как содействующее в тканеспецифическом потенцировании глюкокортикоид-опосредованного противодействия инсулиновой функции. Обсуждение а) фенотипического сходства между глюкокортикоидным избытком (болезнь Иценко-Кушинга) и метаболическим синдромом с нормальной циркуляцией глюкокортикоидов при последнем, также как Ь) способностью 11βΗ8Ό1 к генерации активного кортизола из неактивного кортизона тканеспецифический способом, привело к предположению, что общее ожирение и ассоциированное метаболическое осложнение в Х-синдроме возникает из возрастания активности 11βΗ8Ό1 в пределах жировой ткани, приводя к болезни Иценко-Кушинга в сальнике (Вгуакка с1 а1. (1997), Ьаисе! 349: 1210-1213). Действительно, было показано, что 11βΗ8Ό1 регулирован на повышение в жировой ткани у тучных грызунов и людей (Ыутдк1оие е! а1. (2000), Еибосйио1о§у 131: 560-563; Вакк е! а1. (2001), 1. С11П. Еибоспиок Ме1аЬ. 86: 1418-1421; Ыибкау е1 а1. (2003), 1. С1т. Еибоспиок Ме1аЬ. 88: 2738-2744; Жаке е1 а1. (2003), 1. С11и. Еибоспиок Ме1аЬ. 88: 3983-3988).
Дополнительная поддержка этой точки зрения была получена в исследованиях на моделях трансгенных мышей. Жироспецифическая гиперэкспрессия 11βΗ8Ό1 под контролем промотера аР2 в мыши продуцирует фенотип, удивительно напоминающий человеческий метаболический синдром (Макихак! е! а1. (2001), 8с1еисе 294: 2166-2170; Макнхак! е1 а1. (2003), 1. Сйшса1 1иуек1. 112: 83-90). Важно, что этот фенотип имеет место без прироста общего циркулирующего кортикостерона, но далее управляется локальной продукцией кортикостерона в пределах жировых депо. Увеличенная активность 11 βΗ8Ό1 в этих мышах (2-3-кратная) очень подобна той, что наблюдается при человеческом ожирении (Вакк е! а1. (2001), 1. С11и. Епбосппок Ме1аЬ. 86: 1418-1421). Это допускает, что локальная 11βΗ§^1-опосредованная конверсия инертного глюкокортикоида в активный глюкокортикоид может иметь сильные влияния на чувствительность к инсулину по всему телу.
Основываясь на этих данных, было предсказано, что потеря 11βΗ8Ό1 будет вести к возрастанию чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе благодаря тканеспецифической недостаточности уровней активного глюкокортикоида. В действительности это случай показаний в исследованиях с 11 мышами, получаемыми гомологичной рекомбинацией (Ко1е1еук1еу е1 а1. (1997),
Ргос. №111. Лсаб. 8ск 94: 14924-14929; Мойои е1 а1. (2001), 1. Вю1. Сйет. 276: 41293-41300; Мойои е1 а1. (2004), Диабет 53: 931-938). Эти мыши полностью лишены активности 11-кеторедуктазы, подтверждая, что 11βΗ8Ό1 определяет только активность, способную к генерации активного кортикостерона из инертного 11-дегидрокортикостерона. 11βΗ8^1-дефицитные мыши являются устойчивыми к гипергликемии, вызванной диетой и стрессом, проявляют уменьшенную индукцию печеночных глюконеогенных энзимов (РЕРСК, С6Р), показывают увеличенную чувствительность к инсулину в пределах жировой ткани и имеют неустановленный липидный профиль (уменьшенные концентрации триглицеридов и увеличенные кардиопротекторного ΗΌΕ). Кроме того, эти животные обнаруживают устойчивость к ожирению, спровоцированному высококалорийной диетой. Взятые совместно, эти исследования на трансгенных мышах подтверждают роль локальной реактивации глюкокортикоидов в контроле печеночной и периферической чувствительности к инсулину и допускают, что ингибирование активности 11βΗ8Ό1 может предоставлять преимущество при лечении ряда глюкокортикоид-зависимых расстройств, включая ожирение, резистентность к инсулину, гипергликемию и гиперлипемию.
Были опубликованы данные в поддержку этой гипотезы. Недавно было сообщено, что 11βΗ8Ό1 играет роль в патогенезе общего ожирения и появлении метаболического синдрома у людей. Повышенная экспрессия гена 11βΗ8Ό1 ассоциирована с метаболическими ненормальностями у тучных женщин и повышенная экспрессия этого гена предположительно вносит вклад в повышенную локальную конверсию кортизона в кортизол в жировой ткани тучных индивидуумов (Еидей е1 а1. (2004), ОЬек. Век. 12: 9-17).
Было показано, что новый класс ингибиторов 11βΗ8Ό1, арилсульфонамидотиазолы, улучшают чувствительность печени к инсулину и понижают уровни глюкозы в крови при гипергликемических напряжениях мыши (ВагГ е1 а1. (2002), 1. Меб. Сйет. 45: 3813-3815; Л1Ьейк е1 а1. Еибосйио1о§у (2003), 144: 4755-4762). Кроме того, недавно было сообщено, что селективные ингибиторы 11βΗ8Ό1 могут улучшать тяжелую гипергликемию в генетически диабетических тучных мышах. Таким образом, 11βΗ8Ό1 является многообещающей фармацевтической мишенью для лечения метаболического синдрома (Макихак! е1 а1. (2003), Сигг. Эгид Татдек 1ттиие Еибосг. Ме1аЬо1. О1котб. 3: 255-62).
А. Ожирение и метаболический синдром.
Как описано выше, множество линий доказательства предполагают, что ингибирование активности 11βΗ8Ό1 может быть эффективно для уменьшения ожирения и/или признаков метаболического синдрома, включая толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемии, гипертонии и/или гиперлипемии. Глюкокортикоиды являются известными антагонистами действия инсулина и уменьшения локальных уровней глюкокортикоида ингибированием внутриклеточной конверсии кортизона в кортизол, которые могут увеличивать печеночную и/или периферическую чувствительность к инсулину и потенциально уменьшать внутреннее ожирение. Как описано выше, мыши с отключенным 11βΗ8Ό1 являются устойчивыми к гипергликемии, проявляют ослабленную индукцию ключевых печеночных глюко
- 3 019747 неогенных энзимов, показывают заметно повышенную чувствительность к инсулину в пределах жировой ткани и имеют улучшенный липидный профиль. Кроме того, эти животные обнаруживают устойчивость к ожирению, вызванному высококалорийной диетой (Ко1е1еук1еу е! а1. (1997), Ргос. №111. Асаб. 8ск 94: 14924-14929; Мойои е! а1. (2001), 1. Вю1. Сйеш. 276: 41293-41300; Мойои е! а1. (2004), О1аЬе! 53: 931-938). Так, предполагают, что ингибирование 11βΗ8Ώ1 имеет множественные положительные эффекты в печени, жировой ткани и/или скелетной мышце, особенно относящееся к облегчению компонент(ов) метаболического синдрома и/или ожирения.
Β. Панкреатическая функция.
Известно, что глюкокортикоиды ингибируют стимулированное глюкозой выделение инсулина из панкреатических бета-клеток (ВШаибе1 и 8и!!ег (1979), Ногт. Ме!аЬ. Век. 11: 555-560). Как в болезни Иценко-Кушинга, так и диабетических £а/£а крысах Цукера Дискет), стимулированное глюкозой выделение инсулина заметно уменьшается (Ода\\а е! а1. (1992), 1. С11П. 1пуек!. 90: 497-504). Сообщалось, что мРНК 11βΗ8Ώ1 и активность в панкреатических островковых клетках оЬ/оЬ мышей и ингибирование этой активности действием ингибитора 11βΗ8Ώ1 карбеноксолона улучшает стимулированное глюкозой выделение инсулина (Эауаш е! а1. (2000), 1. Вю1. Сйет. 275: 34841-34844). Так, предсказано, что ингибирование 11βΗ8Ώ1 имеет положительные эффекты на поджелудочную железу, включая увеличение стимулированного глюкозой выделения инсулина.
С. Когнитивная способность и деменция.
Легкое расстройство познавательных функций является обычным признаком старения, что может быть в конечном счете отнесено к прогрессу деменции. Как у стареющих животных и людей, межиндивидуальные различия в общей познавательной функции связаны с вариабельностью в долгосрочном воздействии глюкокортикоидов (Ьир1еп е! а1. (1998), №11. №игокск 1: 69-73). Предполагают, что дисрегуляция НРА оси, приводящая к хроническому воздействию избытка глюкокортикоида в определенных подразделах мозга, вносит вклад в снижении познавательной функции (МсЕ\сеп и 8аро1кку (1995), Сигг. Орт. №итоЬю1. 5: 205-216). 11βΗ8Ώ1 широко распространен в мозгу и экспрессирован в множестве подразделов, включая гиппокамп, лобную кору и мозжечок (8апбеер е! а1. (2004), Ргос. №!1. Асаб. 8ск Еаг1у Ебйюп: 1-6). Обработка первичных клеток гиппокампа ингибитором 11βΗ8Ώ1 карбеноксолоном защищает клетки от глюкокортикоид-опосредованного обострения возбуждающей аминокислотной нейротоксичности (Ка)ап е! а1. (1996), 1. №игокск 16: 65-70). Кроме того, 11(^801^(141414'^^ мыши защищены от глюкокортикоид-ассоциированной дисфункции гиппокампа, которая ассоциирована со старением (Уаи е! а1. (2001), Ргос. №!1. Асаб. 8ск 98: 4716-4721). В дважды рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях, назначение карбеноксолона улучшало словесную беглость и словесную память (8апбеер е! а1. (2004), Ргос. №!1. Асаб. 8ск Еаг1у Ебйюп: 1-6). Таким образом, предполагают, что ингибирование 11βΗ8Ό1 уменьшает воздействие глюкокортикоидов в мозгу и защищает от повреждающих эффектов глюкокортикоида на нейрональную функцию, включая познавательный упадок, деменцию и/или депрессию.
Ό. Внутриглазное давление.
Г люкокортикоиды могут быть применены локально и системно для широкого диапазона состояний в клинической офтальмологии. Одно особенное осложнение при этих схемах лечения представляет собой кортикостероид-индуцированную глаукому. Эта патология характеризуется значительным увеличением внутриглазного давления (1ОР). В его наиболее продвинутой и нелеченной форме 1ОР может вести к частичной потере поля зрения и в конечном счете слепоте. 1ОР возникает из взаимосвязи между накоплением влаги и ее выделением. Накопление влаги имеет место в непигментированных клетках эпителия ШРЕ) и ее выделение проходит через клетки трабекулярной сети. 11βΗ8Ό1 локализован в ΝΡΞ клетках (8!окек е! а1. (2000), 1пуек!. Орй!йа1то1. Уй. 8с1 41: 1629-1683; Каи/ е! а1. (2001), 1пуек!. Орй1йа1то1. Уй. 8с1. 42: 2037-2042) и его функция, вероятно, существенна для усиления глюкокортикоидной активности в пределах этих клеток.
Это мнение подтверждается наблюдением такого факта, что свободная концентрация кортизола значительно превышает концентрацию кортизона в жидкости (отношение 14:1). Функциональную значимость 11βΗ8Ό1 в глазу исследовали с применением ингибитора карбеноксолона на здоровых добровольцах (Каи/ е! а1. (2001), 1пуек!. Орй!йа1то1. Уй. 8ск 42: 2037-2042). После семи дней лечения карбеноксолоном, 1ОР уменьшалось на 18%. Таким образом, считается, что ингибирование 11βΗ8Ό1 в глазу уменьшает локальные глюкокортикоидные концентрации и 1ОР, приводя к благотворным эффектам в управлении глаукомой и другими глазными расстройствами.
Е. Гипертония.
Гипертензивные вещества, произведенные из адипоцита, такие как лептин и ангиотензиноген, как было предположено, вовлечены в патогенез гипертонии, связанной с ожирением (Ма№1/а\\'а е! а1. (1999), Апп. Ν. Υ. Асаб. 8ск 892: 146-154; \Уа)с11епЬегд (2000), Епбосг. Кеу. 21: 697-738). Лептин, который секретируется в избытке в аР2-11 βΗ801 трансгенной мыши (МакихаШ е! а1. (2003), 1. С11шса1 1пуек!. 112: 8390), может активировать различные пути симпатической нервной системы, включая те, что регулируют кровяное давление (Ма1киха\\'а е! а1. (1999), Апп. Ν. Υ. Асаб. 8сп 892: 146-154). Кроме того, система ре
- 4 019747 нин-ангиотензин (ВА8), как было показано, является основной детерминантой кровяного давления (Аа1кег с1 а1. (1979), НуреПеизюи 1: 287-291). Ангиотензиноген, который имеет место в печени и жировой ткани, является ключевым субстратом для ренина и управляет активацией ВА8. Плазменные уровни ангиотензиногена значительно повышены в πΡ2-11βΗ8Ο1 трансгенной мыши, как ангиотензина II и альдостерона (Ма5ихак| е! а1. (2003), I. С11шса1 1иуе81. 112: 83-90). Эти силы аналогично управляют повышенным кровяным давлением, наблюдаемым в αΡ2-11βΗ8Ω1 трансгенной мыши. Лечение этих мышей низкими дозами антагониста рецептора ангиотензина II ликвидируют эту гипертонию (Мази/аО е! а1. (2003), I. С11тса1 !пус51. 112: 83-90). Эти данные иллюстрируют важность локальной реактивации глюкокортикоида в жировой ткани и печени и позволяют допустить, что гипертония может быть вызвана или обострена активностью 11βΗ8Ό1. Таким образом, ингибирование 11βΗ8Ό1 и уменьшение уровеней глюкокортикоидов жировой ткани и/или печени, как предсказывается, имеет благотворные эффекты на гипертонию и связанные с гипертонией сердечно-сосудистые расстройства.
Р. Костная болезнь.
Глюкокортикоиды могут иметь неблагоприятные воздействия на скелетные ткани. Продолжительное воздействие даже умеренных доз глюкокортикоида может приводить к остеопорозу (Саииайк (1996), I. С11П. Епбосппок Ме1аЬ. 81: 3441-3447) и повышенному риску переломов. Эксперименты ίη νίΐτο подтверждают разрушающее влияние глюкокортикоидов как на клетки, разрушающие костную ткань (также известные как остеокласты), так и клетки, формирующие костную ткань (остеобласты). 11βΗ8Ό1, как было показано, присутствует в культурах человеческих первичных остеобластов, также как клетках из взрослой кости, подобной смеси остеокластов и остеобластов (Соорег е! а1. (2000), Вопе 27: 375-381); ингибитор 11βΗ8Ό1, карбеноксолон, как было показано, ослабляет отрицательные эффекты глюкокортикоидов на образование узелков кости (Ве11оте е! а1. (1998), Вопе 23: 119-125). Таким образом, ингибирование 11βΗ8Ό1, как считается, уменьшает локальную концентрацию глюкокортикоида в пределах остеобластов и остеокластов, приводя к благотворным эффектам при различных формах костной болезни, включая остеопороз.
В настоящее время развиваются низкомолекулярные ингибиторы 11βΗ8Ό1 для лечения или предотвращения 11βΗ§^1-опосредованных заболеваний, такие как описанные выше. Например, определенные основанные на амиде ингибиторы описаны в АО 2004/089470, АО 2004/089896, АО 2004/056745 и АО 2004/065351.
Антагонисты 11βΗ8Ό1 были исследованы в клинических испытаниях на людях (Кигики1а8штуа е! а1. (2003), Сигг. Меб. Сйет. 10: 123-53).
В свете экспериментальных данных, показывающих роль 11βΗ8Ό1 в таких расстройствах опосредованных глюкокортикоидом, как метаболический синдром, гипертония, ожирение, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперлипемия, диабет 2-го типа, избыток андрогенного гормона (гирсутизм, менструальная неравномерность, гиперандрогенизм) и синдром поликистозного яичника (РСО8), желательны терапевтические агенты, направленные на увеличение или подавление этих метаболических путей модулированием уровня 11βΗ8Ό1 глюкокортикоидной сигнальной трансдукции.
Кроме того, так как МВ связывается с альдостероном (его природным лигандом) и кортизолом с равными величинами сродства, соединения, которые создаются для взаимодействия с активным сайтом 11βΗ8Ό1 (который связывается с кортизоном/кортизолом) также могут взаимодействовать с МВ и действовать как антагонисты. Так как МВ вовлечен в сердечную недостаточность, гипертонию и родственные патологии, включая атеросклероз, артериосклероз, болезнь коронарных артерий, тромбоз, ангину, болезнь периферических сосудов, повреждение сосудистой стенки и инсульт, МВ антагонисты желательны и также могут быть применены для лечения сложных сердечно-сосудистых, почечных и воспалительных патологий, включая расстройства липидного метаболизма, включая дислипидемию или гиперлипопротеиномию, диабетическую дислипидемию, смешанную дислипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, также как заболевания, ассоциированные с диабетом 1-го типа, диабетом 2-го типа, ожирением, метаболический синдромом, резистентностью к инсулину и общим зависимым от альдостерона повреждением органа-мишени.
Как здесь доказано, существует продолжающаяся необходимость в новых и улучшенных лекарствах, которые нацелены на 11βΗ8Ό1 и/или МВ. Описанные здесь соединения, композиции и способы помогают решить эту и другие задачи.
- 5 019747
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет, в частности, соединения формулы I
или их фармацевтически приемлемые соли, для которых здесь определены составляющие фрагменты.
Настоящее изобретение далее предоставляет композиции, включающие в себя соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение далее предоставляет способы модулирования 11βΗ8Ό1 или МК контактированием 11βΗ8Ό1 или МК с соединением по изобретению.
Настоящее изобретение далее предоставляет способы ингибирования 11βΗ8Ό1 или МК контактированием 11βΗ8Ό1 или МК с соединением по изобретению.
Настоящее изобретение далее предоставляет способы ингибирования конверсии кортизона в кортизол в клетке контактированием клетки с соединением по изобретению.
Настоящее изобретение далее предоставляет способы ингибирования продукции кортизола в клетке контактированием клетки с соединением по изобретению.
Настоящее изобретение далее предоставляет способы лечения болезней, ассоциированных с активностью или экспрессией 11βΗΌ§1 или МК.
Настоящее изобретение далее предоставляет соединение или композицию по изобретению для применения в терапии. Настоящее изобретение далее предоставляет соединение по изобретению для применения в лечении болезни, ассоциированной с экспрессией или активностью 11βΗ8Ό1 или МК.
Настоящее изобретение далее предоставляет соединение или композицию для применения при получении лекарства для лечения болезни, ассоциированной с экспрессией или активностью 11βΗ8Ό1 или МК.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
Настоящее изобретение предоставляет, в частности, соединения формулы I
су или их фармацевтически приемлемые соли, где Су представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 -Ψ-Χ-Υ-Ζ;
-Ψ-Χ-Υ-Ζ, каждый независимо, представляют собой атом галогена, СЫ, ΝΟ2, С1-4алкокси, гетероарилокси, С2-6алкинил, С1-4галогеналкокси, ЫКсС(О)Ка, ЫКсС(О)ОКа, С(О)ЫКсКа, ЫКсКа, ЫКе§(О)2Кь, С1-4галогеналкил, С1-6алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где каждый упомянутый С1-6алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, С1-6алкилом,
С1-4галогеналкилом, СЫ, ЫО2, ОКа, §Ка, -С(О)ЫКсКа, ЫКсС(О)Ка или СООКа;
представляет собой циклогексил, замещенный в 4-м положении по меньшей мере одним -Ψ'-Χ'Υ'-Ζ';
-Ψ'-Χ'-Υ'-Ζ', каждый независимо, представляют собой ОН, С1-4алкокси, СЫ, С1-4алкил, -Огетероарил, -(С!-4алкил)-СЫ, СООКа, С(О)ЫКсКа или ЫКсС(О)ОКа;
Ка представляет собой атом водорода, С!-6алкил, С!-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где упомянутые С!-6алкил, С!-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил необязательно замещены атомом водорода, ОН, амино, атомом галогена, С!-6алкилом, С!-6галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
Кь представляет собой атом водорода, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где упомянутые С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены атомом водорода, ОН, амино, атомом галогена, С1-6алкилом, С1-6галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
Кс и К1, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1-10алкил, С!-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где упомянутые С’мдггкил. С!-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены атомом водорода, ОН, амино, атомом гало
- 6 019747 гена, С1_балкилом, С1_бгалогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом; или
Кс и К.'1 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-звенную гетероциклоалкильную группу;
Ке представляет собой атом водорода, С1-10алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где упомянутые С1-10алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены атомом водорода, ОН, амино, атомом галогена, С1-6алкилом, С1-6галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
где каждый арил выбирают из фенила и нафтила;
каждый циклоалкил выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклопентенила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклогептатриенила, норборнила, норпинила, норкарнила и адамантила;
каждый гетероарил выбирают из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, фурила, хинолила, изохинолила, тиенила, имидазолила, тиазолила, индолила, пиррила, оксазолила, бензофурила, бензотиенила, бензтиазолила, изоксазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, индазолила, 1,2,4-тиадиазолила, изотиазолила, бензотиенила, пуринила, карбазолила, бензимидазолила, индолинила, хиназолинила, пирроло[2,3-']пиримидинила и 1,3-бензотиазолила;
каждый гетероциклоалкил выбирают из группы, состоящей из морфолино, тиоморфолино, пиперазинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, 2,3-дигидробензофурила, 1,3-бензодиоксола, бензо-1,4диоксана, пиперидинила, пирролидинила, изоксазолидинила, изотиазолидинила, пиразолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила, имидазолидинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, 2-оксо-(2Н)-пиридинила,
2-оксо[1,3]оксазолидинила, 2-оксопирролидинила, 2-оксопиперидинила и 2-оксо[1,3]оксазинанила;
каждый арилалкил представляет собой С1-6алкил, замещенный арилом;
каждый гетероарилалкил представляет собой С1-6алкил, замещенный гетероарилом.
В предпочтительном варианте Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил, тиазолил, пиразинил, пуринил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, пирроло[2,3й]пиримидинил или 1,3-бензотиазолил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 -Α-Χ-Υ-Ζ.
В более предпочтительном варианте Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил или тиенил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 -Α-Χ-Υ-Ζ.
В еще более предпочтительном варианте Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил, тиазолил, пиразинил, пуринил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, пирроло[2,3-']пиримидинил или 1,3-бензотиазолил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 атомами галогена, ΟΝ, ΝΟ2, С1-4алкокси, гетероарилокси, С2-6алкинил, С1-4галогеналкокси, НКсС(О)К', ΝΚΉ(Ο)ΟΚ.3, СХО^КК', ΝΚΚ', N^§(0)^, С1-4галогеналкил, С1-6алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где каждый из упомянутых С1-6алкила, арила или гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, С1-6алкилом, С1-4галогеналкилом, СН ΝΟ2, ОКа, §Ка, С(Ο)NКсК.<1, ΝΚΥΧΟΐΚ'' или СООКЛ
В наиболее предпочтительном варианте Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиразинил, пуринил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, пирроло[2,3-']пиримидинил или 1,3-бензотиазолил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, СИ ΝΟ2, С1-4алкокси, пиридин-2илокси, пиридин-3-илокси, пиридин-4-илокси, С2-6алкинила, С1-4галогеналкокси, ΝΒ^Ο)^, ΝΒΉ^ΟΒ', ЦО^В^', ΝΒΉ', ΝΒ'ΉΟ^Β5, С1-4галогеналкила, С1-6алкила, фенила, пиридила, пиримидинила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, 2-оксо-(2Н)-пиридинила, 2оксо[1,3]оксазолидинила, 2-оксопирролидинила, пирролидинила, 2-оксопиперидинила и 2оксо[1,3]оксазинанила; где каждый из упомянутых С1-6алкила, фенила, пиридила, пиримидинила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, 2-оксо-(2Н)-пиридинила, 2-оксо[1,3]оксазолидинила, 2-оксопирролидинила, пирролидила, 2-оксопиперидинила или 2-оксо[1,3]оксазинанила необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, С1-6алкилом, С1-4галогеналкилом, СП ΝΟ2, ОКа, §Ка, С(Ο)NΒсΒ', ΝΙΕΌ(Ο)ΙΧ' или СООКа.
В более предпочтительном варианте Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил или тиенил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, СХ С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-6алкилом или арилом, где упомянутый С1-6алкил или арил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, С1-6алкилом, С1-4галогеналкилом, СХ ΝΟ2, ОК'1 или §Ка.
В еще более предпочтительном варианте Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил или тиенил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, СХ С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-6алкилом или арилом, где упомянутый С1-6алкил или арил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или С1-6алкилом.
В частном воплощении изобретение относится к соединению, в котором Су представляет собой фе
- 7 019747 нил, пиридил, пиримидинил, хинолинил или изохинолинил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 -№-Χ-Υ-Ζ.
В другом частном воплощении изобретение относится к соединению, в котором Су представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, хинолинил или изохинолинил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, ΟΝ, С1-6алкилом, С1-4галогеналкилом, С1-4алкокси, ΝΚΟΟ(Θ)ΘΚ3 или Ο(Θ)ΝΚϋΚά.
В частном варианте изобретение относится к соединениям, выбранным из
7-(4-фторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-она;
7-(3 -фторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-она;
2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-фенил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она;
2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 она;
6- [2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрила; 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она; 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-метилпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она; 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(5-метилпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она;
7- (5-фторпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она; 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 - она;
(58)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-она;
(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-она;
7-(6-фторпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она;
2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7 -(3 -метилпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она;
2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(4-метоксипиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7 -пиридин-2-ил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-она;
7-[3 -хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-она;
4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил]бензонитрила;
2- (транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(трифторметил)фенил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она;
3- фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрила;
изопропил {4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7 -ил] фенил}карбамата;
проп-2-ин-1 -ил {4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7 -ил] фенил}карбамата;
метил {4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}карбамата; №{4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}ацетамида; №{4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}циклопропанкарбоксамида;
изопропил ил] фенил}карбамата;
проп-2-ин-1-ил ил] фенил}карбамата;
метил ил)фенил}карбамата;
№{3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклопропанкарбоксамида;
7-(4-хлорпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она;
2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 {3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7{3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7{3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7она;
2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7 диазаспиро [4.5]декан- 1-она;
метил 6-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотината;
2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7 -изохинолин-1 -ил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-она;
2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-хинолин-2-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она; №{3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}ацетамида;
4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексанкарбонитрила;
4-{1-оксо-7-[4-(трифторметил)фенил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил}циклогексанкарбонитрила;
4-{7-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2
- 8 019747 ил}циклогексанкарбонитрила;
4-[7-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил]циклогексанкарбонитрила;
4-[7-(6-фторпиридин-2-ил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил]циклогексанкарбонитрила; (транс-4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексил)ацетонитрила;
(транс-4-{1-оксо-7-[4-(трифторметил)фенил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексил)ацетонитрила;
(транс-4-{7-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексил)ацетонитрила;
{транс-4-[7-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил]циклогексил}ацетонитрила;
{транс-4-[7-(6-фторпиридин-2-ил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил]циклогексил}ацетонитрила; 7-(2-фтор-4-нитрофенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-она;
7-(5-этилпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
7-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она; 6-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил] -Ν,Νдиметилникотинамида;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для модулирования активности 11βΗ8Ό1 или МВ, включающим в себя соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения болезни у пациента, в котором упомянутая болезнь представляет собой ожирение, диабет, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гипертонию, гиперлипемию, расстройство познавательной функции, депрессию, деменцию, глаукому, сердечно-сосудистые расстройства, остеопороз, воспаление, сердечнососудистое, почечное или воспалительное заболевание, сердечную недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, коронарную недостаточность, тромбоз, ангину, болезнь периферических сосудов, повреждение сосудистой стенки, инсульт, дислипидемию, гиперлипопротеинемию, диабетическую дислипидемию, смешанную дислипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, метаболический синдром или общее альдостероновое повреждение органа-мишени.
В частном воплощении изобретение относится к способу лечения у пациента диабета типа 2, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также раскрывает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения ожирения, диабета, нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, гипертонии, гиперлипемии, расстройства познавательной функции, депрессии, деменции, глаукомы, сердечно-сосудистые расстройства, остеопороза, воспаления, сердечно-сосудистого, почечного или воспалительного заболевания, сердечной недостаточности, атеросклероза, артериосклероза, коронарной недостаточности, тромбоза, ангины, болезни периферических сосудов, повреждения сосудистой стенки, инсульта, дислипидемии, гиперлипопротеинемии, диабетической дислипидемии, смешанной дислипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, метаболического синдрома или общего альдостеронового повреждения органа-мишени.
В частном варианте изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения диабета типа 2.
В другом частном воплощении изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения ожирения, диабета, нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, гипертонии, гиперлипемии, расстройства познавательной функции, депрессии, деменции, глаукомы, сердечно-сосудистые расстройства, остеопороза, воспаления, сердечно-сосудистого, почечного или воспалительного заболевания, сердечной недостаточности, атеросклероза, артериосклероза, коронарной недостаточности, тромбоза, ангины, болезни периферических сосудов, повреждения сосудистой стенки, инсульта, дислипидемии, гиперлипопротеинемии, диабетической дислипидемии, смешанной дислипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, метаболического синдрома или общего альдостеронового повреждения органа-мишени.
В частном варианте изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения диабета типа 2.
В различных местах в настоящем описании заместители в соединениях по изобретению объединены в группы или в диапазоны.
Специально предполагается, что изобретение включает каждый член таких групп и диапазонов и любую индивидуальную подкомбинацию. Например, термин С1-6алкил специально предназначен впер
- 9 019747 вые описывать по отдельности метил, этил, Сзалкил, С4алкил, С5алкил и С6алкил.
Далее, будет принято во внимание, что определенные черты изобретения, которые, для ясности, описаны в контексте раздельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации в отдельном варианте осуществления. Обратно, различные черты изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте отдельного варианта осуществления, могут также быть представлены по отдельности или в любой пригодной подкомбинации.
Термин η-звенный, где η представляет собой целое число, типично описывает число циклообразующих атомов в фрагменте, где число циклообразующих атомов равно η. Например, пиперидинил представляет собой пример 6-звенного гетероциклоалкильного цикла и 1,2,3,4-тетрагидронафталин представляет собой пример 10-звенной циклоалкильной группы.
Применяемый здесь термин алкил должен обозначать насыщенную углеводородную группу, которая является линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают в себя метил (Ме), этил (Εί), пропил (например, Ν-пропил и изопропил), бутил (например, Ν-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, Ν-пентил, изопентил, неопентил) и подобные. Алкильная группа может содержат от 1 до приблизительно 20, от 2 до приблизительно 20, от 1 до приблизительно 10, от 1 до приблизительно 8, от 1 до приблизительно 6, от 1 до приблизительно 4 или от 1 до приблизительно 3 атомов углерода. Термин алкандиил относится к двухвалентной алкильной связывающей группе.
Применяемый здесь термин алкенил относится к алкильной группе, имеющей одну или несколько двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают в себя этенил, пропенил, циклогексенил и подобные. Термин алкендиил относится к двухвалентной связывающей алкенильной группе.
Применяемый здесь термин алкинил относится к алкильной группе, имеющий одну или несколько тройных углерод-углеродных связей. Примеры алкинильных групп включают в себя этинил, пропинил и подобные. Термин алкиндиил относится к двухвалентной связывающей алкинильной группе.
Применяемый здесь термин галогеналкил относится к алкильной группе, имеющий один или несколько галогенных заместителей. Примеры галогеналкильных групп включают в себя СЕ3, С2Е5, СНЕ2, СС13, СНС12, С2С15 и подобные.
Применяемый здесь термин арил относится к моноциклическим или полициклическим (например, имеющим 2, 3 или 4 конденсированных цикла) ароматическим углеводородам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и подобным. В некоторых вариантах осуществления арильные группы имеют от 6 до приблизительно 20 атомов углерода.
Применяемый здесь термин циклоалкил относится к неароматическим циклическим углеводородам, включая циклические алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильная группа может включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных цикла) группы. Циклообразующие атомы углерода циклоалкильной группы могут быть необязательно замещены оксо- или сульфидогруппой. Примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и подобные. Также в определение циклоалкила включены фрагменты, которые имеют один или несколько ароматических циклов, конденсированных (т.е. имеющие связь одновременно с) с циклоалкильным циклом, например бензо- или тиенильные производные пентана, пентена, гексана и подобные.
Применяемый здесь термин гетероарил относится к ароматическому гетероциклу, имеющему по меньшей мере один гетероатом среди циклических атомов, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных циклов) системы. Примеры гетероарильных групп включают в себя, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и подобные. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 1 до приблизительно 20 атомов углерода и в следующих вариантах осуществления от около 3 до приблизительно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 3 до приблизительно 14, от 4 до приблизительно 14, от 3 до приблизительно 7 или от 5 до 6 циклообразующих атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 1 до приблизительно 4, от 1 до приблизительно 3 или от 1 до 2 гетероатомов.
Применяемый здесь термин гетероциклоалкил относится к неароматическим гетероциклам, включая циклические алкильные, алкенильные и алкинильные группы, в которых один или несколько циклообразующих атомов углерода заменены гетероатомом, таким как атом кислорода, азота или серы. Гетероциклоалкильные группы включают в себя моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных цикла) системы. Примеры гетероциклоалкильных групп включают в себя морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и подобные.
- 10 019747
Циклообразующие атомы углерода и гетероатомы гетероциклоалкильной группы могут быть необязательно замещены оксо- или сульфидогруппой. Также включены в определение гетероциклоалкила фрагменты, которые имеют один или несколько ароматических циклов, конденсированных (т.е. имеющих связь одновременно с) с неароматическим гетероциклическим циклом, например фталимидил, нафталимидил, и бензопроизводные гетероциклов, такие как индоленовые и изоиндоленовые группы. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до приблизительно 20 атомов углерода и в следующих вариантах осуществления от около 3 до приблизительно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до приблизительно 14, от 4 до приблизительно 14, от 3 до приблизительно 7 или 5-6 циклообразующих атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до приблизительно 4, от 1 до приблизительно 3 или от 1 до 2 гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 0-3 двойных или тройных связи. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 0-2 двойных или тройных связи.
Применяемый здесь термин атом галогена или галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод.
Применяемый здесь термин алкокси относится к -О-алкильной группе. Примеры алкоксигрупп включают в себя метокси, этокси, пропокси (например, Ν-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и подобные.
Применяемый здесь термин галогеналкокси относится к -О-галогеналкильной группе. Примером галогеналкоксигруппы является ОСР3.
Применяемый здесь термин гетероарилокси относится к -О-гетероарилу. Примером гетероарилокси является пиридин-2-илокси [т.е. -О-(пиридин-2-ил)].
Применяемый здесь термин арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом и циклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. Примером арилалкильной группы является бензил.
Применяемый здесь термин амино относится к ΝΗ2.
Применяемый здесь термин алкиламино относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой.
Применяемый здесь термин диалкиламино относится к аминогруппе, замещенной двумя алкильными группами.
Соединения, описанные здесь, могут быть асимметрическими (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, пока не указано иное. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат асимметрически замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. В технике известны способы, как получить оптически активные формы из оптически активных исходных веществ, такие как метод расщепления рацемической смеси или путь стереоселективного синтеза. Много геометрических изомеров олефинов, С=Ы двойных связей и подобного, также могут присутствовать в соединениях, описанных здесь, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или как отдельные изомерные формы.
Расщепление рацемических смесей соединений может быть проведено по любому из многочисленных способов, известных в технике. Пример способа включает в себя фракционную перекристаллизацию с применением хиральной расщепляющей кислоты, которая оптически активна, солеобразующей органической кислоты. Приемлемые расщепляющие агенты для способов фракционной перекристаллизации представляет собой, например, оптически активные кислоты, такие как Ό- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких как βкамфорсульфоновая кислота. Другие расщепляющие агенты, пригодные для способов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы альфа-метилбензиламина (например, 8- и Рформы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинол, норэфедрин, эфедрин, Ν-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и подобные.
Расщепление рацемических смесей также может быть проведено путем элюирования, на колонке, заполненной оптически активным расщепляющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Приемлемая элюирующая композиция растворителей может быть определена специалистом в данной области.
Соединения по изобретению также включают в себя таутомерные формы, такие как кетоенольные таутомеры.
Соединения по изобретению далее включают в себя гидраты и сольваты, также как безводные и несольватированные формы.
Соединения по изобретению также могут включать все изотопы атомов, присутствующих в полупродуктах или конечных соединениях. Изотопы включают в себя атомы, имеющие те же атомные номера, но различные массовые числа. Например, изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий.
Фраза фармацевтически приемлемый здесь используется для обозначения тех соединений, ве- 11 019747 ществ, композиций и/или форм дозировки, которые, в пределах установленного врачом диагноза, приемлемы для применения в контакте с тканями пациентов и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, что соответствует значительному отношению преимущество-риск.
Настоящее изобретение также включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных здесь. Применяемый здесь термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным впервые описанных соединений, где исходное соединение модифицируется путем конвертирования существующей кислоты или основания в его солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя, без ограничения, соли минеральной или органической кислоты с основными остатками, такими как амины; щелочные или органические соли с кислотным остатком, таким как карбоновые кислоты и подобные. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают в себя традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образуемые, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент традиционными химическими способами. В целом, такие соли могут быть получены по реакции кислоты или основания в свободных формах этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; в целом, неводные среды, подобные простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, являются предпочтительными. Перечень пригодных солей приведен в Веттд!оп'к Ρка^тасеи!^са1 8с1епсек, 17(Н еб., Маск ΡυΜ^Μ^ Сотрапу, Еак!оп, Ρа., 1985. р. 1418 и 1оита1 о£ Ρка^тасеи!^са1 Заепсе, 66. 2 (1977), каждый из которых включен сюда в качестве ссылки.
Настоящее изобретение также включает в себя пролекарства описанных здесь соединений. Применяемый здесь термин пролекарства относится к любым ковалентно связанным носителям, которые высвобождают активное исходное лекарство при назначении млекопитающему субъекту. Пролекарства могут быть получены модифицированием функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким способом, что модифицирующие группы отщепляются, или в стандартных превращениях, или ш У1уо, до исходных соединений. Пролекарства включают в себя соединения, в которых гидроксильные, амино, сульфгидридные или карбоксильные группы связываются с любой группой таким образом, что при назначении млекопитающему субъекту расщепляются с образованием соответственно свободной гидроксильной, амино, сульфгидридной или карбоксильной группы. Примеры пролекарств включают в себя, без ограничения, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовой и аминной функциональных групп в соединениях по изобретению. Получение и применение пролекарств обсуждаются в Т. ЫдисЫ и V. 8!е11а, Ρ^о-б^идк ак №ге1 ЭеНуегу 8ук!етк, уо1. 14 о£ А.С.8. Зутрокшт Зепек, и в В1огеуегыЫе Сатегк 1п Эгид Оеыдп, еб. Еб\гагб В. Воске, Атепсап Ρка^тасеиΐ^са1 Аккошакоп и Ρе^датоп ΡΐΌ55, 1987; оба из которых включены в качестве ссылки.
Синтез.
Новые соединения по настоящему изобретению могут быть получены разнообразными путями, известными для специалиста в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением способов, которые далее описаны ниже, совместно с синтетическими способами, известными в области синтетической органической химии или варьированием их, что будет высоко оценено специалистами в данной области.
Соединения по этому изобретению могут быть получены из легко доступных исходных веществ с применением следующих общих способов и методик. Будет высоко оценено, что если даны типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температуры реакции, время, мольные отношения реактантов, растворителей, давления, и т.д.), то другие условия процесса также могут быть применены, пока не указано иное. Оптимальные реакционные условия могут варьировать в зависимости от особенностей реактантов или примененного растворителя, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области стандартными процедурами оптимизации.
Способы, описанные здесь, могут контролироваться согласно любому пригодному способу, известному в технике. Например, образование продукта может контролироваться спектроскопическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 'Н- или 13С-), инфракрасной спектроскопией, спектрометрией (например, в ультрафиолетовом и видимом диапазонах) или массспектрометрией или методом хроматографии, такой как жидкостная хроматография высокого разрешения (ЭТЬС) или тонкослойной хроматографией.
Получение соединений может включать защиту и удаление различных химических групп. Необходимость для защиты, удаления и выбора соответствующих защитных групп могут быть легко определены специалистом в данной области. Химия защитных групп может быть найдена, например, в Сгеепе, е! а1., ΡΐΌ^ΙίλΌ Сгоирк ш Огдашс 8уп!кек1к, 2б. Еб., ^11еу & Зопк, 1991; которая включена в качестве ссылки.
Реакции в способах, описанных здесь, могут быть проведены в пригодных растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Пригодные растворители мо
- 12 019747 гут быть, по существу, нереакционноспособны с исходными веществами (реактантами), интермедиатами или продуктами при температурах, при которых проводятся реакции, т.е. температуры, которые могут находиться в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры его кипения. Данная реакция может быть проведена в одном растворителе или смеси более чем одного растворителя. В зависимости от особенностей реакционной стадии могут быть выбраны растворители, пригодные для отдельной реакционной стадии.
Соединения по изобретению могут быть получены, например, с применением реакционных путей и методик, описанных ниже.
Соединения по изобретению могут быть стандартно получены способом, представленным на схеме 1. Реагенты формулы 1-1 (X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена) могут быть введены в реакцию с аминами формулы 1-2 (или их солями) в соответствующем растворителе (например, 0Η2Ο2) и необязательно в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин для получения желаемых продуктов 1-3. Например, сульфонилхлориды формулы 1-4 могут быть введены в реакцию с аминами формулы 1-2 для получения сульфонилзамещенных соединений формулы 1-5.
Схема 1
а или его соль
Су-ί—X
1-1 ί-ΡΓζΝΕΙ, СН2С12
1-3 о
Серии спироциклических аминов формулы 2-8 могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 2. Ν-защищенный 2-1 (Рг представляет собой амино-защитную группу, такую как Вос) могут быть обработаны основанием, таким как БЭА. при низкой температуре в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением 1-бром-3-метил-2-бутена (2-2). Полученный интермедиат (2-3) может быть обработан озоном и затем восстановлен метилсульфидом для получения альдегида 2-4. Восстановительное аминирование 2-4 с аминами 2-5 может быть проведено в растворителе, таком как метанол, и с применением восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия, и продукт 2-6 может быть циклизован в присутствии основания, такого как изопропилмагнийбромид для получения лактама 2-7, который при кислотном отщеплении Вос-группы приводит к требуемому амину
2-8.
- 13 019747
Схема 2
Серии аминов формулы 3-7 могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 3. Обработка Вос-защищенного этилового эфира нипекотиновой кислоты 3-1 основанием, таким как ЬОЛ, при низкой температуре в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением 1бром-3-метил-2-бутена, может приводить к интермедиату 3-2, который может быть обработан озоном с последующим восстановлением метилсульфидом для получения альдегида 3-3. Восстановительное аминирование 3-3 с аминами 3-4 (где Οι, например, представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или арил) может быть проведено в растворителе, таком как метанол и с применением восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия. Полученный интермедиат 3-5 может быть циклизован в присутствии основания, такого как изопропилмагний бромид для получения лактама 3-6, который при кислотном отщеплении Вос-группы приводит к требуемому пиперидину 3-7.
Схема 3 л^СООСН2СН3
Ψ
Вос
3-1
1. Шд/ТГФ
^х^.СООСН2СН3
(
Вос
3-2
1, О3, СНгС12
2. Мег8
Серии пиперидинов 4-4 могут быть получены способом, представленным на схеме 4. Соединение 41 может быть легко конвертировано в спирогидантоин 4-2 в условиях Бухерера-Бергса, с применением, например, карбоната аммония и цианида натрия или цианида калия в водном этаноле. Алкилирование соединения 4-2 одним эквивалентом алкилгалогенида ΟΧ (X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена) в присутствии карбоната калия в ЭМБ, с последующим вторым алкилированием действием К3^ (Χ представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена), в присутствии гидрида натрия в ЭМБ, приводит к замещенным гидантоинам 4-3, которые при кислотном отщеплении Восгруппы приводят к желаемым пиперидинам 4-4.
- 14 019747
Схема 4
Альтернативно, обработка соединения 5-1 алкиламинами Κ3°ΝΗ2 и цианидом натрия может приводить к алкилированным производным гидантоина 5-2. Ароматические замещенные гидантоины 5-4 могут быть получены сочетанием с соединениями 5-2 с ароматическими бороновыми кислотами или ароматическими галогенидами 5-3 в присутствии катализатора. Кислотное расщепление Вос-группы приводит к желаемым пиперидинам 5-4 (схема 5).
В следующем альтернативном пути пиперидины 6-6 также могут быть получены способом, представленным на схеме 6. Защищенная аминокислота 6-1 может сочетаться с амином Ο-ΝΗ; с применением сшивающего агента, такого как ВОР, для получения соединения 6-2, которое, в свою очередь, может быть прогидрировано в присутствии Рй-катализатора для получения соединения 6-3. Соединение 6-3 может быть обработано метилхлорформиатом и основанием, таким как триэтиламин в СН2С12, для завершения закрытия цикла и образования гидантоина 6-4. Как описано ранее, Ν-алкилирование В3сХ (X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена) может приводить к соединениям формулы 6-5 и кислотное расщепление может приводить к соединениям формулы 6-6.
Схема 6
Способы
Соединения по изобретению могут модулировать активность 11βΗ8Ό1 и/или МВ. Термин модулировать обозначает способность увеличивать или уменьшать активность энзима или рецептора. Согласно этому соединения по изобретению могут быть применены в способах модулирования 11βΗ8Ό1 и/или МВ контактированием энзима или рецептора с любым одним или несколькими описанными здесь соединениями или композициями. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобре- 15 019747 тению могут действовать как ингибиторы 11βΗ8Ό1 и/или МВ. В следующих вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть применены для модулирования активности 11βΗ8Ό1 и/или МВ у пациента, имеющего необходимость модулирования энзима или рецептора, путем назначения модулирующего количества соединения по изобретению.
Настоящее изобретение далее предоставляет способы ингибирования конверсии кортизона в кортизол в клетке или ингибирования продукции кортизола в клетке, где конверсия в или продукция кортизола являются опосредованными, по меньшей мере частично, активностью 11βΗ8Ό1. Способы измерения скоростей конверсии кортизона в кортизол и обратно, также как способы измерения уровней кортизона и кортизола в клетках, является стандартной процедурой в технике.
Настоящее изобретение далее предоставляет способы увеличения чувствительности клетки к инсулину контактированием клетки с соединением по изобретению. Способы измерения чувствительности к инсулину являются стандартной процедурой в технике.
Настоящее изобретение далее предоставляет способы лечения болезни, ассоциированной с активностью или экспрессией, включая ненормальную активность и сверхэкспрессию, 11βΗ8Ό1 и/или МВ у индивидуума (например, пациента) назначением пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения по настоящему изобретению или его фармацевтический композиции. Примеры болезней могут включать любую болезнь, расстройство или состояние, т.е. прямо или опосредованно связанные с экспрессией или активностью энзима или рецептора. 11βΗ8Ό1ассоциированная болезнь также может включать в себя любую болезнь, расстройство или состояние, которое может быть предотвращено, улучшено или остановлено в развитии модулированием энзиматической активности.
Примеры 11βΗ8^1-ассоциированных болезней включают в себя ожирение, диабет, толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гипертонию, гиперлипемию, познавательный упадок, деменцию, депрессию (например, психотическую депрессию), глаукому, сердечно-сосудистые расстройства, остеопороз и воспаление. Далее, примеры 11βΗ8^1-ассоциированных болезней включают в себя метаболический синдром, диабет 2-го типа, избыток андрогенного гормона (гирсутизм, менструальная неравномерность, гиперандрогенизм) и синдром поликистозного яичника (РСО8).
Настоящее изобретение далее предоставляет способы модулирования МВ-активности контактированием МВ с соединением по изобретению, его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством или их композицией. В некоторых вариантах осуществления модулирование может представлять собой ингибирование. В следующих вариантах осуществления представлены способы ингибирования связывания альдостерона с МВ (необязательно в клетке). Способы измерения МВ-активности и ингибирования связывания альдостерона являются стандартной процедурой в технике.
Настоящее изобретение далее предоставляет способы лечения болезни, ассоциированный с активностью или экспрессией МВ. Примеры болезней, ассоциированных с активностью или экспрессией МВ, включают в себя, без ограничения, гипертонию, также как сердечно-сосудистые, почечные и воспалительные патологии, такие как сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, болезнь коронарных артерий, тромбоз, ангина, болезнь периферических сосудов, повреждение сосудистой стенки, инсульт, дислипидемия, гиперлипопротеиномия, диабетическая дислипидемия, смешанная дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, и заболевания, связанные с диабетом 1-го типа, диабетом 2-го типа, метаболическим синдромом ожирения, резистентностью к инсулину и общим альдостерон-опосредованным повреждением органа-мишени.
Применяемый здесь термин клетка предназначен обозначать клетку, которая находится ίη νίΙΐΌ. ех νί\Ό или ίη νί\Ό. В некоторых вариантах осуществления ех νί\Ό клетка может быть частью тканевого образца, извлеченного из организма, такого как млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления ίη νί!ΐΌ клетка может быть клеткой в клеточной культуре. В некоторых вариантах осуществления ίη νί\Ό клетка представляет собой клетку, живущую в организме, таком как млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления клетка представляет собой адипоцит, панкреатическую клетку, гепатоцит, нейрон или клетку, формирующую глаз.
Применяемый здесь термин контактирование относится к связыванию совместно указанных фрагментов в ίη νίΙΐΌ системе или ίη νί\Ό системе. Например, контактирование 11βΗ8Ό1 энзима с соединением по изобретению включает в себя назначение соединения по настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему 11βΗ8Ό1, также как, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий 11βΗ8Ό1 энзим.
Применяемый здесь термин индивидуум или пациент, которые применяются, заменяя друг друга, относится к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупных рогатых, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей.
Применяемая здесь фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое проявляет биологическую или медицинскую
- 16 019747 реакцию в ткани, системе, животном, индивидууме или человеке, которая является искомой исследователем, ветеринаром, практикующим врачом или другим клиницистом, что включает в себя один или несколько из следующих пунктов:
(1) предотвращение болезни, например предотвращение болезни, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен болезни, состоянию или расстройству, но оно пока не имеет места или не показывает патологии или симпатологии болезни (неограничивающими примерами являются предотвращение метаболического синдрома, гипертонии, ожирения, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперлипидемии, диабета 2-го типа, избытка андрогенного гормона (гирсутизм, менструальная неравномерность, гиперандрогенизм) и синдрома поликистозного яичника (РС08));
(2) блокирование болезни, например блокирование болезни, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симпатологию болезни, состояния или расстройства (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симпатологии), такое как блокирование развития метаболического синдрома, гипертонии, ожирения, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперлипемии, диабета 2-го типа, избытка андрогенного гормона (гирсутизм, менструальная неравномерность, гиперандрогенизм) или синдрома поликистозного яичника (РС08), стабилизации от вирусной нагрузки в случае вирусной инфекции; и (3) ослабление болезни, например ослабление болезни, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симпатологию болезни, состояния или расстройства (т.е. обращение патологии и/или симпатологии), такое как уменьшение тяжести метаболического синдрома, гипертонии, ожирения, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперлипидемии, диабета 2го типа, избытка андрогенного гормона (гирсутизм, менструальная неравномерность, гиперандрогенизм) и синдрома поликистозного яичника (РС08) или уменьшение вирусной нагрузки в случае вирусной инфекции.
Фармацевтические рецептуры и формы дозировки.
При применении в качестве фармацевтических препаратов, соединения формулы I могут назначаться в форме фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть получены способом, хорошо известным в фармацевтической технике, и могут быть назначены разнообразными путями, в зависимости от того, желательно ли местное или системное лечение и от области, подвергающейся лечению. Назначение может быть местным (включая глазной и к слизистым оболочкам, включая внутриносовое, вагинальное и ректальное поступление), легочное (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, включая действием распылителя; внутритрахеальным, внутриносовым, эпидермальным и чрескожным), глазное, оральное или парентеральное. Способы глазного поступления могут включать местное назначение (глазные капли), субконъюнктивальное, периокулярное, инъекцию в стекловидное тело или введение посредством катетера-баллона или глазной вкладки, хирургически помещаемых в конъюнктивальный мешок. Парентеральное назначение включает в себя внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшную или внутримышечную инъекцию или инфузию; или внутричерепное, например интратекальное или интравентрикулярное назначение. Парентеральное назначение может быть в форме одиночной шариковой дозы или может быть, например, в форме постоянного перфузионного насоса. Фармацевтические композиции и рецептуры для местного назначения могут включать чрескожный пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Традиционные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основания, загустители и подобные могут быть необходимы или желательны.
Это изобретение также включает в себя фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента один или несколько вышеупомянутых соединений по изобретению в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. При приготовлении композиций по изобретению типично активный компонент смешивается с наполнителем, разбавляется наполнителем или заключается в объем носителя в форме, например, капсулы, маленького пакета, бумажного или другого контейнера. Когда наполнитель служит разжижителем, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует как носитель, переносчик или среда для активного компонента. Так, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, ромбов, малых пакетов, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердая или жидкая среда), мазей, содержащих, например, до 10% по массе активного соединения, мягких и жестких желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов и стерильных комплексных порошков.
При приготовлении рецептуры активное соединение может быть размолото для получения соответствующего размера частиц перед соединением с другими компонентами. Если активное соединение является существенно нерастворимым, оно может быть размолото до размера частиц менее чем 200 меш. Если активное соединение является существенно водорастворимым, размер частиц может быть установлен путем размалывания для получения существенно единообразного распределения в рецептуре, например, около 40 меш.
Некоторые примеры приемлемых наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, смолу акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кремния,
- 17 019747 микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Рецептуры могут, кроме того, включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и отдушки. Композиции по изобретению могут быть рецептурированы для того, чтобы обеспечить быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение активного компонента после назначения пациенту с использованием методик, известных в технике.
Композиции могут быть сформированы в форме дозировки со стандартным элементом, каждая дозировка содержит от около 5 до приблизительно 100 мг, более обычно от около 10 до приблизительно 30 мг активного компонента. Термин формы дозировки со стандартным элементом относится к физически отдельным элементам, пригодным как единичные дозировки для людей и других млекопитающих, каждый элемент содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в соединении с пригодным фармацевтическим наполнителем.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне дозировки и обычно назначается в фармацевтически эффективном количестве. Будет понятно, однако, что количество соединения, действительно назначенного, будет обычно определяться врачом, согласно существенным обстоятельствам, включая излечиваемое состояние, выбранный способ применения, назначенное соединение, возраст, массу и реакции индивидуального пациента, тяжести симптомов пациента и подобного.
Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный компонент смешивается с фармацевтическим наполнителем для образования твердой, заранее сформованной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению. Когда эти заранее формованные композиции обозначаются как гомогенные, активный компонент типично диспергирован равномерно по композиции, так что композиция может быть легко разделена в равно эффективные формы дозировки со стандартным элементом, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эта твердая пререцептура затем подразделяется в формы дозировки со стандартным элементом типа описанных выше, содержащих от, например, 0,1 до приблизительно 500 мг активного компонента по настоящему изобретению.
Таблетки или пилюли по настоящему изобретению могут быть покрыты или иначе компаундированы для получения формы дозировки, имеющей преимущество продолжительного действия. Например, таблетка или пилюля может включать в себя внутреннюю дозировку и внешний компонент дозировки, последний находится в форме конверта вокруг первого. Два компонента могут быть разделены посредством энтерального слоя, который служит для защиты от разрушения в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или иметь задержку в высвобождении. Разнообразные вещества могут быть применены для таких энтеральных слоев или покрытий, включая ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые могут быть включены соединения и композиции по настоящему изобретению, для назначение перорально или путем инъекции, включают в себя водные растворы, сиропы с хорошей отдушкой, водные или масляные суспензии, и эмульсии с отдушкой съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, также как эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают в себя растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержат пригодные фармацевтически приемлемые наполнители, как описано ранее. В некоторых вариантах осуществления композиции назначаются оральным или назальным дыхательным путем для локального или системного эффекта. Композиции могут быть распылены с применением инертных газов. Распыленные растворы могут вдыхаться прямо из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть присоединено к дыхательной маске или дыхательному аппарату прерывистого положительного давления. Растворенные, суспендированные или порошковые композиции могут назначаться перорально или назально из устройств, которые доставляют рецептуру соответствующим способом.
Количество соединения или композиции, назначенных пациенту, будет варьировать в зависимости от того, что назначается, цели назначения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа применения и подобных. В терапевтических применениях композиции могут назначаться пациенту, уже страдающему от болезни, в количестве, достаточном для остановки в развитии или, по меньшей мере, частичной остановки симптомов болезни и ее осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от состояния болезни, которая излечивается, также как от диагноза лечащего врача в зависимости от факторов, таких как тяжесть болезни, возраст, масса и общее состояние пациента и подобного.
Композиции, назначенные пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут быть стерилизованы традиционными методиками стерилизации или могут быть стерильно отфильтрованы. Водные растворы могут быть упакованы для применения как есть или в лиофилизированном виде, с объединением лиофилизированного препарата с стерильным
- 18 019747 водным носителем перед назначением. рН препаратов соединения типично будет находиться между 3 и
11, более предпочтительно из 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Будет понятно, что применение определенных вышеупомянутых наполнителей, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая дозировка соединений по настоящему изобретению может варьировать согласно, например, особенности применения, для которого производится лечение, способа назначения соединения, здоровья и состояния пациента, и диагноза предписывающего врача. Количественное соотношение или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции может варьировать в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические характеристики (например, гидрофобность) и способы применения. Например, соединения по изобретению могут быть предоставлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до приблизительно 10 мас./об.% соединения для парентерального назначения. Некоторые типичные диапазоны дозы составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах осуществления диапазон дозы составляет от около 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день. Подобным образом, дозировки зависят от таких факторов, как тип и динамика болезни или расстройства, общего состояния здоровья отдельного пациента, относительной биологической эффективности выбранного соединения, рецептуры наполнителя и его способа применения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых зависимости доза-эффект, полученных из 1и уйго или тестовых модельных систем на животных.
Соединения по изобретению также могут быть рецептурированы в комбинации с одним или несколькими добавочными активными компонентами, которые могут включать любой фармацевтический агент, такой как антивирусные агенты, антитела, иммунноподавители, противовоспалительные агенты и подобные.
Меченые соединения и способы исследования.
Другой аспект настоящего изобретения относится к меченым соединениям по изобретению (радиомеченным, флуоресцентно-меченным, и т.д.), которые могут быть применены не только в радиовидении, но также в исследованиях как 1и уйго, так и 1и νί\Ό. для локализации и количественного определения энзима в образцах ткани, включая человека, и для идентификации лигандов ингибированием связывания меченого соединения. Согласно этому настоящее изобретение включает в себя энзиматические исследо вания, которые содержат такие меченые соединения.
Настоящее изобретение далее включает в себя изотопно-меченные соединения по изобретению. Изотопно- или радиомеченное соединение представляет собой соединение по изобретению, где один или несколько атомов заменены или замещены атомом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, типично находимого в природе (т.е. природное распределение). Пригодные радионуклиды, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают, без ограничения, 2Н (также обозначаемый как Ό для дейтерия), 3Н (также обозначаемый как Т для трития), ПС, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Р, 358, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231, 1241, 1251 и 1311. Радионуклид, т.е. включенный в текущие радиомеченные соединения, будет зависеть от специфического применения этого радиомеченного соединения. Например, для метки рецептора ш уйго и исследований по конкурентному вытеснению, соединения, которые содержат 3Н, 358, обычно будут наиболее применимыми. Для радиовидения использование С, 75Вг, 76Вг или 77Вг обычно будет наиболее применимым.
Понятно, что радиомеченное соединение представляет собой соединение, меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления радионуклид является выбранным из группы, состоящей из Н, С, I, 8 и Вг.
В некоторых вариантах осуществления меченые соединения по настоящему изобретению содержат флуоресцентную метку.
Синтетические способы для включения радиоизотопов и флуоресцентных меток в органические со 14С, 82Вг, 1251, 1311 или
18р 125ι 123ι 124ι 13^ которое содержит по единения являются хорошо известными в технике.
Меченое соединение по изобретению (радиомеченный, флуоресцентный-меченный и т.д.) может применяться в скриннинг-исследовании для идентификации/исследования соединений. Например, вновь синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. тестовое соединение), которое является меченым, может быть исследовано на его способность связывать 11βΗ8Ό1 или МК методом мониторинга варьирования его концентрации при контактировании с 11βΗ8Ό1 или МК, через отслеживание меток. В качестве другого примера тестовое соединение (меченное) может быть исследовано на его способность уменьшать связывание другого соединения, которое, как известно, связывается с 11βΗ8Ό1 или МК (т.е. стандартного соединения). Согласно этому способность тестового соединения конкурировать со стандартным соединением при связывании с 11βΗ8Ό1 или МК прямо коррелирует с его связывающей способностью. Обратно, в некоторых других скрининг-тестах, помечается стандартное соединение, а тестовые соединения являются немечеными. Согласно этому концентрация меченого стандартного соединения отслеживается для того, чтобы исследовать конкуренцию между стандартным соединением и тестовым соединением, и, таким образом, определяется относительная связывающая способность тестового
- 19 019747 соединения.
Комплекты.
Настоящее изобретение также включает в себя фармацевтические комплекты, которые могут быть применены, например, при лечении или предотвращении упоминаемых здесь 11βΗ8Ό1- или МКассоциированных болезней или расстройств, ожирения, диабета и других болезней, которые включают один или несколько контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, включающую в себя терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. Такие комплекты могут далее включать, если желательно, один или несколько различных традиционных компонентов фармацевтического комплекта, такого как, например, контейнеры с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, добавочные контейнеры и т.д., как будет легко очевидно для специалистов в данной области. Инструкции, или как вставки или как наклейки, показывающие количества назначаемых компонентов, инструкции для назначения, и/или указания для смешения компонентов, также могут быть включены в комплект.
Изобретение будет описано более подробно посредством специфических примеров. Последующие примеры предложены с иллюстративными целями и не предназначены ограничивать, любым способом, изобретение. Специалисты в данной области легко осознают разнообразные некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы для получения по существу тех же результатов. Было найдено, что соединения из примеров являются ингибиторами 11βΗ8Ό1 и/или МК согласно одному или нескольким исследованиям, предоставленным здесь.
Примеры
Пример 1.
7-[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] -2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 он.
Стадия 1. 1-трет-Бутил 3-этил 3-(3-метилбут-2-ен-1-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилат
О
I
Вос
К раствору 1-трет-бутил 3-этил пиперидин-1,3-дикарбоксилата (2,6 г, 10,0 ммоль) в ΤΗΡ (30 мл) медленно добавляли БЭЛ (6,7 мл, 12,0 ммоль, 1,8 М раствор в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол) при -78°С и смесь медленно отогревали до -55°С в течение 1 ч. К этой смеси медленно добавляли 1-бром-3-метил-2-бутен (1,55 г, 10,5 ммоль) и реакцию отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь тушили насыщенным ΝΗ4ί.Ί и экстрагировали диэтиловым эфиром; объединенный экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали и концентрировали. Продукт (2,75 г, 85%) очищали методом комбифлэш-хроматографии при элюировании смесью гексан/этилацетат.
Стадия 2. 1-трет-Бутил 3-этил 3-(2-оксоэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилат
Вос
1-трет-Бутил 3-этил 3-(3-метилбут-2-ен-1-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилат (2,75 г, 8,5 ммоль) в СИзСР (100 мл) охлаждали до -78°С и в реакционную смесь пропускали озон, пока наблюдался слегка голубой цвет (около 15 мин). Затем через раствор пропускали азот для удаления избытка озона. Добавляли диметилсульфид (10 мл) и реакцию медленно отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали и концентрировали, что дало продукт (2,5 г).
- 20 019747
Стадия 3. 1-трет-Бутил 3-этил 3-{2-[(цис-4-гидроксициклогексил)амино]этил}пиперидин-1,3дикарбоксилат
ΌΙΡΕΑ (1,05 экв.) добавляли к раствору гидрохлорида транс-4-аминоциклогексанола (0,080 г, 0,53 ммоль) в метаноле (2,0 мл) и перемешивали в течение 5 мин, к этому раствору добавляли 1-трет-бутил 3этил 3-(2-оксоэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилат (0,15 г, 0,5 ммоль), затем триацетоксиборогидрид натрия (0,21 г, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли добавлением АсОН, разбавляли водой и экстрагировали эфиром, водную фазу подщелачивали добавлением 1н. ΝαΟΗ и экстрагировали этилацетатом, который затем промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали и концентрировали, что приводило к требуемому продукту (0,17 г, 85%).
БС-М8: 399,2 (М+Н)+.
Стадия 4. трет-Бутил 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7карбоксилат
Изопропилмагний бромид (1,0 М в ТНЕ, 1,5 мл) медленно добавляли к раствору 1-трет-бутил 3-этил
3-{2-[(цис-4-гидроксициклогексил)амино]этил}пиперидин-1,3-дикарбоксилата (0,15 г, 0,38 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом, высушивали и концентрировали, что приводило к требуемому продукту (0,11 г, 85%).
БС-М8: 353,2 (М+Н)+, 297,1 (М+Н-56)+.
Стадия 5. Гидрохлорид 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она
Хлористый водород (2,0 мл, 4,0 М в 1,4-диоксане) добавляли к раствору трет-бутил 2-(цис-4гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (0,10 г) в этилацетате (0,5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, что приводило к продукту.
БС-М8: 253,2 (М+Н)+.
Стадия 6. 7-[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил]-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он.
Раствор 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (0,050 г, 0,22 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) медленно добавляли к смеси гидрохлорида 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (0,060 г, 0,2 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,10 мл, 0,6 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) при 0°С и реакцию перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали разбавленной НС1, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали и концентрировали. Продукт очищали методом комбифлэш-хроматографии с элюированием смесью СН2С12/ЕЮАс.
БС-М8: 441,2/443,2 (М+Н)+.
Пример 2.
7-[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1.
БС-М8: 441,1/443,1 (М+Н)+.
- 21 019747
Пример 3.
7-[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] -2-(2-метилфенил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1. ЬС-М8: 433,1/435,1 (М+Н)+.
Пример 4. 7-[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил]-2-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1.
ЬС-М8: 419,2/421,2 (М+Н)+.
Пример 5.
Транс-4-{7-[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексанкарбонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1. ЬС-М8: 450,2/452,2 (М+Н)+.
Пример 6.
7-[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] -2-циклогептил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1. ЬС-М8: 439,1/441,1 (М+Н)+.
Пример 7.
7-[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] -2-циклогексил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1.
ЬС-М8: 425,1/427,1 (М+К)+.
Пример 8.
7-[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] -2-(4-метилпиридин-3 -ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1.
ЬС-М8: 434,1/435,1 (М+Н)+.
- 22 019747
Пример 9.
7-[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] -2-[цис-4-(пиридин-2-илокси)циклогексил] -2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1. ЬС-М8: 518,2/520,2 (М+Н)+.
Пример 10.
7-[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] -2-[цис-4-(пиридин-3 -илокси)циклогексил] -2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1.
ЬС-М§: 518,2/520,2 (М+Н)+.
Пример 11.
7-[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] -2-[цис-4-(пиридин-4-илокси)циклогексил] -2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1. ЬС-М§: 518,2/520,2 (М+Н)+.
Пример 12.
2-(1-Адамантил)-7-[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1. ЬС-М§: 477,2/479,2 (М+Н)+.
Пример 13.
7-[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] -2-( 1 -метил-2-фенилэтил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике примера 1. ЬС-М§: 461,1/463,1 (М+Н)+.
Пример 14.
(5В)-7-[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] -2-циклогептил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением хиральной колонки для разделения энантиомеров примера 6.
ЬС-М§: 439,1/441,1 (М+Н)+.
- 23 019747
Пример 15.
(5§)-7-[(3-Хлор-2-метилфенил)сульФоиил1-2-пиклпгептил-2 7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методикам синтеза в примере 1.
БС-М8: 439,1/441,1 (М+Н)+.
Пример 16. цис-4-{7-[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил]-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексанкарбонитрил
С1
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методикам синтеза в примере 1. БС-М8: 450,2/452,2 (М+Н)+.
Пример 17.
2-Циклогексил-7-(2-фторфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Ν'
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 1, стадии 1-5, продолженных затем методикой амин/арильного сочетания, индуцируемого микроволновым излучением.
Смесь гидрохлорида 2-циклогексил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (0,025 г, 0,000092 моль), 1бром-2-фторбензола (0,032 г, 0,00018 моль) и трет-бутоксида натрия (0,026 г, 0,00027 моль) в ΌΜ8Θ (0,5 мл) облучали в микроволновой области при 180°С в течение 5 мин. После охлаждения реакционной смеси до температуры внешней среды сырой продукт очищали препаративной НРЬС.
БС-М8: 331,2 (М+Н)+.
Пример 18.
2-Циклогексил-7-(4-фторфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике синтеза в примере 17. БС-М8: 331,2 (М+Н)+.
- 24 019747
Пример 19.
2-Циклогексил-7-(3 -фторфенил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике синтеза в примере 17. ЬС-М§: 331,2 (М+Н)+.
Пример 20.
2-Циклогексил-7-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике синтеза в примере 17. ЬС-М§: 313,2 (М+Н)+.
Пример 21.
7-(4-Фторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике синтеза в примере 17. ЬС-М§: 347,2 (М+Н)+.
Пример 22.
7-(3 -Фторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике синтеза в примере 17. ЬС-М§: 347,2 (М+Н)+.
- 25 019747
Пример 23.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7 -фенил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных методике синтеза в примере 17. ЬС-М8: 329,2 (М+Н)+.
Пример 26.
Метил 1-[7-(2-фторфенил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-2-ил]циклопропанкарбоксилат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 1, стадии 1-3, продолженных затем восстановительным аминированием с циклизацией и процедурой амин/арильного сочетания.
1- Аминоциклопропанкарбоновую кислоту (0,10 г, 0,00099 моль) в МеОН (3 мл) с 4н. Ηί,Ί (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЬСМ8 анализ показал, что карбоновая кислота успешно конвертирована в метиловый эфир (т/ζ 116,3). Летучие продукты удаляли в вакууме, что дало 150 мг метилового эфира в виде соли с Ηί,Ί. К этому метиловому эфиру добавляли 1-трет-бутил 3-этил 3(2-оксоэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилат (0,25 г, 0,00084 моль) и триэтиламин (190 мкл, 0,0013 моль) в 1,2-дихлорэтане (1,5 мл, 0,019 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. При перемешивании к смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,35 г, 0,0017 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 16 ч. Данные ЬСМ8 показали, что спиропродукт образовался и метиловый эфир гидролизован (т/ζ 283,0 (М-Ви + 2Н)+). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический раствор промывали 1н. ΗΟ, водой, насыщенным солевым раствором и высушивали над Ыа28О4. После фильтрования фильтрат концентрировали для получения 300 мг неочищенного вещества. Остаток перемешивали с раствором МеОН (2 мл) в 4н. ΗΟ-диоксановом растворе в течение 2 ч для образования метилового эфира. Летучие продукты удаляли в вакууме для получения 268 мг желаемого продукта.
ЬС-М8: 253,2 (МН-Н)+.
Пример 27.
2- (Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1- он
СРз
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере
1, стадии 1-5, продолженных затем процедурой амин/арильного сочетания, индуцированного микроволновым излучением.
Смесь гидрохлорида 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (5 мг,
0,00002 моль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (6 мг, 0,00003 моль) и триэтиламина (20 мкл, 0,0001
- 26 019747 моль) в Ν-метилпирролидиноне (800 мкл, 0,008 моль) облучали микроволновым излучением при 180°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь очищали препаративной НРЬС, что дало 1,7 мг желаемого продукта.
ЬС-М§: 398,3 (М+Н)+.
Пример 28. 6-[2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрил рН
см
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 27.
ЬС-М§: 355,3 (М+Н)+.
Пример 29.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 1, стадии 1-5, продолженных затем процедурой амин/арильного сочетания, индуцированного микроволновым излучением.
Смесь гидрохлорида 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (35 мг, 0,00012 моль), 2-бром-6-метоксипиридина (34 мг, 0,00018 моль), триэтиламина (200 мкл, 0,001 моль) и иодида меди(1) (28 мг, 0,00014 моль) в Ν-метилпирролидиноне (1,0 мл, 0,010 моль) облучали микроволновым излучением при 180°С в течение 20 мин. После самопроизвольного охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры сырую смесь очищали препаративной НРЬС, что дало 8,3 мг желаемого продукта.
ЬС-М§: 360,3 (М+Н)+.
Пример 30.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7 -(6-метилпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 29.
ЬС-М§: 344,3 (М+Н)+.
- 27 019747
Пример 31.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7 -(5-метилпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 29.
ЬС-М§: 344,3 (М+Н)+.
Пример 32.
7-(5-Фторпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 29.
ЬС-М§: 348,3 (М+Н)+.
Пример 33.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 29.
ЬС-М§: 398,3 (М+Н)+.
Пример 34. (58)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали хиральным разделением примера 27. ЬС-М§: 398,3 (М+Н)+.
- 28 019747
Пример 35.
(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали хиральным разделением примера 27.
ЬС-М§: 398,3 (М+Н)+.
Пример 36.
7-(6-Фторпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 29.
ЬС-М§: 348,3 (М+Н)+.
Пример 37.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7 -(3 -метилпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 29.
ЬС-М§: 344,2 (М+Н)+.
Пример 38.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(4-метоксипиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 29.
ЬС-М§: 360,3 (М+Н)+.
- 29 019747
Пример 39.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7 -пиридин-2-ил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 29.
ЬС-М8: 330,3 (М+Н)+.
Пример 40.
(5К)-2-Циклогексил-7-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 17, продолженных затем разделением энантиомеров на хиральной колонке.
ЬС-М8: 313,3 (М+Н)+.
Пример 41.
(58)-2-Циклогексил-7-фенил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 17, продолженных затем разделением энантиомеров на хиральной колонке.
ЬС-М8: 313,3 (М+Н)+.
Пример 42.
7-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
СЕ3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 29.
ЬС-М8: 432,2 (М+Н)+.
- 30 019747
Пример 43.
4-[2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
ΟΝ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 17, за исключением того, что №О-(1Ви) был заменен на К2СО3.
ЬС-М§: 354,2 (М+Н)+.
Пример 44.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(трифторметил)фенил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
ср3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 1, стадии 1-5, продолженных затем процедурой амин/арильного сочетания, индуцированного микроволновым излучением.
Смесь гидрохлорида 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (25 мг, 0,000086 моль), 1-бром-4-(трифторметил)бензола (29 мг, 0,00013 моль), трет-бутоксида натрия (28 мг, 0,00029 моль), ацетата палладия (0,6 мг, 0,000002 моль) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (0,8 мг, 0,000002 моль) в 1,4-диоксане (1,0 мл, 0,013 моль) нагревали при 100°С с перемешиванием в течение 16 ч. ЬСМ8 показал, что большая часть желаемого продукта окислилась до кетона, таким образом, неочищенную реакционную смесь охлаждали до -10°С, добавляли 1,0 М 1-8е1ес1пбе® в тетрагидро фуране (0,2 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. ЬСМ8 показал, что кетон конвертирован в спирт. Неочищенную смесь очищали препаративной НРЬС, что дало 5,2 мг желаемого продукта.
ЬС-М§: 397,2 (М+Н)+.
Пример 45.
-Фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7 -ил]бензонитрил рн
СИ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 43.
ЬС-М§: 372,2 (М+Н)+.
- 31 019747
Пример 46.
4-(2-Циклогексил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил)бензонитрил
ΟΝ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 43.
ЬС-МЗ: 338,3 (М+Н)+.
Пример 47.
4-(2-Циклогексил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил)-3-фторбензонитрил
0Ν
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 43.
ЬС-МЗ: 356,3 (М+Н)+.
Пример 48.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7 -(пиперидин-1 -илкарбонил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 1, стадии 1-5, с последующей процедурой сочетания с мочевиной.
Стадия 1. 4-Нитрофенил 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7карбоксилат.
Смесь гидрохлорида 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (0,30 г, 0,0010 моль), паранитрофенил хлорформиата (0,25 г, 0,0012 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (540 мкл, 0,0031 моль) в хлористом метилене (4 мл, 0,06 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Сырую реакционную смесь очищали методом колоночной флэш-хроматографии, что дало 120 мг желаемого продукта.
Стадия 2. 2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(пиперидин-1-илкарбонил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он.
К раствору 4-нитрофенил 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7карбоксилата (30 мг, 0,00007 моль) в тетрагидрофуране (0,5 мл, 0,006 моль) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (25,0 мкл, 0,000144 моль) и пиперидин (10 мкл, 0,0001 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч сырую реакционную смесь очищали методом препаративной №ЬС, что дало требуемый продукт.
ЬС-МЗ: 364,3 (М+Н)+.
- 32 019747
Пример 49.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(пирролидин-1-илкарбонил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М§: 350,3 (М+Н)+.
Пример 50.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[(4-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М§: 438,3 (М+Н)+.
Пример 51.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[(4-фенилпиперидин-1 -ил)карбонил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М§: 440,3 (М+Н)+.
Пример 52.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[(4-фенилпиперазин-1 -ил)карбонил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
- 33 019747
БС-М8: 441,2 (М+Н)+.
Пример 53.
7-{[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
БС-М8: 459,2 (М+Н)+.
Пример 54.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-({4-[2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
БС-М8: 509,2 (М+Н)+.
Пример 55.
2-Циклогексил-7-изоникотиноил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 1, стадии 1-5, продолженных затем следующей процедурой ацилирования.
Смесь гидрохлорида 2-циклогексил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (15 мг, 0,000055 моль), гидрохлорида изоникотиноилхлорида (12 мг, 0,000066 моль) и триэтиламина (27 мкл, 0,00019 моль) в ацетонитриле (0,5 мл, 0,01 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырую реакционную смесь очищали методом препаративной НРЬС, что дало 18 мг желаемого продукта.
БС-М8: 342,3 (М+Н)+.
- 34 019747
Пример 56.
-Бензоил-2-циклогексил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 55.
БС-М8: 340,3 (М+Н)+.
Пример 57.
2-Циклогексил-7-(пиридин-3 -илкарбонил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 55.
БС-М8: 342,3 (М+Н)+.
Пример 58.
2-(транс-Г идроксициклогексил)-7-изоникотиноил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 55.
БС-М8: 358,3 (М+Н)+.
Пример 59.
-Бензоил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 55.
БС-М8: 357,2 (М+Н)+.
для синтеза
- 35 019747
Пример 60.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7 -(пиридин-3 -илкарбонил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 55.
ЬС-М§: 358,3 (М+Н)+.
Пример 61.
Изопропил {4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7 -ил] фенил}карбамат
Стадия 1. 7-(4-Аминофенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он.
Смесь 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(4-нитрофенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он (0,13 г, 0,00028 моль, полученного с применением методики, которая аналогична той, что описана для синтеза в примере 43), 10% Рй/С (активированный) в метаноле (5 мл, 0,1 моль) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 1,5 ч. Катализатор фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, что дало требуемый продукт с количественным выходом.
ЬС-М§: 344,3 (М+Н)+.
Стадия 2. Изопропил {4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат.
Смесь 7-(4-аминофенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (20 мг, 0,00006 моль), изопропил хлорформиата (11 мг, 0,000087 моль) и триэтиламина (20 мкл, 0,0002 моль) в хлористом метилене (300 мкл, 0,005 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырую реакционную смесь очищали методом препаративной НРЬС, что дало 17,4 мг желаемого продукта.
ЬС-М§: 430,3 (М+Н)+.
Пример 62.
Проп-2-ин-1-ил ил] фенил}карбамат {4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7рн
О
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 61.
ЬС-М§: 426,3 (М+Н)+.
- 36 019747
Пример 63.
Метил {4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 61.
ЬС-М§: 402,2 (М+Н)+.
Пример 64.
№{4-[2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}ацетамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 61.
ЬС-М§: 386,3 (М+Н)+.
Пример 65.
№{4-[2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклопропанкарбоксамид
РН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 61.
ЬС-М§: 412,3 (М+Н)+.
- 37 019747
Пример 66.
Изопропил ил] фенил}карбамат {3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 61.
ЬС-М8: 448,3 (М+Н)+.
Пример 67.
Проп-2-ин-1-ил {3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 61.
ЬС-М8: 444,3 (М+Н)+.
Пример 68.
Метил {3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 61.
ЬС-М8: 420,3 (М+Н)+.
- 38 019747
Пример 69.
Ы-{3-Фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклопропанкарбоксамид рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 61.
ЬС-М8: 430,3 (М+Н)+.
Пример 70.
7-(4-Хлорпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 29.
ЬС-М8: 365,3 (М+Н)+.
Пример 71.
2-Циклогексил-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 29.
ЬС-М8: 382,2 (М+Н)+.
Пример 72.
2-Циклогексил-7-пиридин-2-ил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 29.
ЬС-М8: 314,3 (М+Н)+.
для синтеза
- 39 019747
Пример 73.
7-[3 -Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2-циклогексил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 29.
ЬС-М8: 416,2 (М+Н)+.
Пример 74.
2-Циклогексил-7-(пиперидин-1-илкарбонил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 1, стадии 1-5, с последующей процедурой сочетания с мочевиной.
К раствору гидрохлорида 2-циклогексил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (20 мг, 0,00007 моль) в хлористом метилене (0,5 мл, 0,008 моль) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (14,0 мкл, 0,0000806 моль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением Ν,Νкарбонилдиимидазола (24 мг, 0,00015 моль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч добавляли пиперидин (6,2 мг, 0,00007 моль) и перемешивание продолжали в течение 12 ч. С тем, чтобы вызвать завершение реакции, смесь нагревали при 170°С с микроволновым облучением в течение 1 ч. Сырую смесь очищали методом препаративной НРЬС, что дало требуемый продукт.
ЬС-М8: 348,2 (М+Н)+.
Пример 75.
2-Циклогексил-7-(пирролидин-1-илкарбонил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 74.
ЬС-М8: 334,2 (М+Н)+.
Пример 76.
2-Циклогексил-7-[(4-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 40 019747 примере 74.
ЬС-М8: 422,2 (М+Н)+.
Пример 77.
2-Циклогексил-7-[(4-фенилпиперидин-1 -ил)карбонил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза
Это соединение получали с применением примере 74.
ЬС-М8: 424,2 (М+Н)+.
Пример 78.
2-Циклогексил-7-[(4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 74.
ЬС-М8: 424,2 (М+Н)+.
Пример 79.
2-Циклогексил-7-{ [4-(2-фторфенил)пиперазин-1 -ил]карбонил} -2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 74.
ЬС-М8: 443,2 (М+Н)+.
Пример 80.
2-Циклогексил-7-({4-[2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1 -ил}карбонил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 74.
- 41 019747
ЬС-М8: 493,2 (М+Н)+.
Пример 83.
2-[2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 27.
ЬС-М8: 355,2 (М+Н)+.
Пример 84.
7-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 27.
ЬС-М8: 364,2/366,2 (М+Н)+.
Пример 85.
7-(3,5-Дихлорпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 27.
ЬС-М8: 398,2/400,2/402,2 (М+Н)+.
Пример 86.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 42 019747 примере 27.
ЬС-М8: 398,2 (М+Н)+.
Пример 87.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7 диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 27.
ЬС-М§: 412,3 (М+Н)+.
Пример 88.
Метил 6-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7 -ил]никотинат рН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 27.
ЬС-М§: 388,2 (М+Н)+.
Пример 89.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7 -изохинолин-1 -ил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 27.
ЬС-М§: 380,3 (М+Н)+.
- 43 019747
Пример 90.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-хинолин-2-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 27.
ЬС-М§: 380,2 (М+Н)+.
Пример 91.
Ы-{3-Фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}ацетамид
ОН
Ν'
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 61.
ЬС-М§: 404,3 (М+Н)+.
Пример 92.
(5В)-2-(2-Хлорфенил)-7-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
С1
С1
Стадия 1. 1-трет-Бутил 3-этил 3-(2-хлорэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилат.
Диизопропиламид лития (1,8 М в ΤΗΕ, 3,9 мл) медленно добавляли к раствору 1-трет-бутил 3-этил пиперидин-1,3-дикарбоксилата (1,50 г, 0,00583 моль) в тетрагидрофуране (20 мл, 0,2 моль) при -78°С и смесь перемешивали в течение около 1 ч, при этом температуре позволили подняться до приблизительно -50°С. К смеси медленно добавляли 1-бром-2-хлор-этан (0,75 мл, 0,0082 моль) и затем полученной смеси позволили отогреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь гасили насыщенным ΝΗ4Ο и экстрагировали дважды диэтиловым эфиром, объединенные органические фракции высушивали и концентрировали в вакууме, что дало неочищенный продукт, который очищали методом комбифлэш-хроматографии, с элюированием системой гексан/ЕЮЛс (тах ЕА 20%).
Стадия 2. трет-Бутил (58)-2-(2-хлорфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат и третбутил (5В)-2-(2-хлорфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат.
Гексаметилдисилазид лития (1,0 М в тетрагидрофуране, 2,5 мл) медленно добавляли к раствору ортохлоранилина (0,14 г, 0,0011 моль) в тетрагидрофуране (4,0 мл, 0,049 моль) при -78°С и перемешивали в течение 30 мин. К этой смеси добавляли раствор 1-трет-бутил 3-этил 3-(2-хлорэтил)пиперидин-1,3дикарбоксилата (0,320 г, 0,00100 моль) в ΤΗΕ (0,5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение еще
- 44 019747
ч. Реакционную смесь гасили путем добавления метанола (2 мл), растворитель удаляли в вакууме, что дало рацемический продукт, который очищали методом комбифлэш-хроматографии (12 г колонка, с элюированием системой гексан/Е!ОАс с тах Е!ОАс 30%), что дало желаемый рацемат (0,26 г, 72%).
ЬС-МЗ: 309,1 (М+Н - !-Ви (56))+.
Чистые энантиомеры разделяли на хиральной колонке. Пик с более коротким временем удержания был приписан З-энантиомеру и пик с более продолжительным временем удержания был приписан Вэнантиомеру (В-энантиомер был найден более активным).
Стадия 3. Гидрохлорид (5В)-2-(2-хлорфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она.
Хлористый водород (4,0 М в 1,4-диоксане, 2,0 мл) добавляли к раствору трет-бутил (5В)-2-(2хлорфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (0,103 г, 0,000283 моль) в этилацетате (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, что дало требуемый продукт.
ЬС-МЗ: 265,2 (М+Н)+.
Стадия 4. (5В)-2-(2-Хлорфенил)-7-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он.
Смесь гидрохлорида (5В)-2-(2-хлорфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (18,2 мг, 0,0000604 моль), 2,3,5-трихлорпиридина (16 мг, 0,000091 моль) и триэтиламина (0,025 мл, 0,00018 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,4 мл, 0,005 моль) облучали в микроволновой области для нагрева смеси до 180°С в течение 20 мин. Сырой продукт очищали методом препаративной ΗЕ^С. что дало требуемый продукт.
ЬС-МЗ: 410,1/412,1/414,0 (М+Н)+.
Пример 93.
2-(2-Хлорфенил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Смесь 2-(2-хлорфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (16,0 мг, 0,0000604 моль, который получали с применением методики, которая была аналогична той, что применялась для синтеза в примере 1, стадии 1-5), 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (13 мг, 0,000072 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,032 мл, 0,00018 моль) в Ν-метилпирролидиноне (0,4 мл, 0,005 моль) облучали в микроволновой области для нагрева реакционной смеси до 180°С в течение 20 мин. Сырой продукт очищали методом препаративной №ЬС, что дало требуемый продукт.
ЬС-МЗ: 410,2/412,2 (М+Н)+.
Пример 94.
2-(2-Хлорфенил)-7-(3-хлорпиразин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-МЗ: 377,1/379,1 (М+Н)+.
Пример 95.
2-(2-Хлорфенил)-7-(3-хлорпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 45 019747 примере 93.
БС-М8: 376,1/378,1 (М+Н)+.
Пример 96.
2-[(5К)-2-(2-Хлорфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 92.
БС-М8: 367,2/369,1 (М+Н)+.
Пример 97.
(5К)-2-(2-Хлорфенил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 92.
БС-М8: 410,1/412,1 (М+Н)+.
Пример 98.
6-[(5К)-2-(2-Хлорфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрил синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 92.
БС-М8: 367,2/369,1 (М+Н)+.
Пример 99.
Метил {6-[(5К)-2-(2-хлорфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3-ил}карбамат синтеза
Стадия 1. (5К)-7-(5-аминопиридин-2-ил)-2-(2-хлорфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он.
Смесь гидрохлорида (5К)-2-(2-хлорфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (40,0 мг, 0,000133 моль, полученный с применением методики, аналогичной той, что применялась для синтеза в примере 92, стадии 1-3), 2-хлор-5-нитропиридина (23 мг, 0,00015 моль) и карбоната калия (55 мг, 0,00040 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (1,0 мл, 0,013 моль) перемешивали при 120°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до температуры внешней среды твердое вещество отфильтровали и фильтрат концен- 46 019747 трировали в вакууме, что дало требуемый продукт.
ЬС-М§: 387,1 (М+Н)+.
Полученный остаток растворяли в метаноле и к этому раствору добавляли платину [5 мас.% (сухой остаток) на активированном угле, влажный, тип Педизза Ε1Θ1, ВАЖ (Л1йпс11 # 330159), 15 мг] в атмосфере водорода (газ) при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали из смеси и фильтрат концентрировали в вакууме, что дало продукт с количественным выходом.
ЬС-М§: 357,1 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил {6-[(5В)-2-(2-хлорфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}карбамат.
Метил хлорформиат (4,4 мкл, 0,000057 моль) добавляли к раствору (5В)-7-(5-аминопиридин-2-ил)2-(2-хлорфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он (18,5 мг, 0,0000478 моль) и пиридина (13 мкл, 0,00016 моль) в метиленхлориде (1,0 мл, 0,016 моль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Летучие продукты удаляли в вакууме и сырой продукт очищали методом препаративной НРЬС.
ЬС-М§: 415,1/417,1 (М+Н)+.
Пример 100.
Этил {6-[(5В)-2-(2-хлорфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3-ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 99.
ЬС-М§: 429,1 (М+Н)+.
Пример 101.
Пропил {6-[(5В)-2-(2-хлорфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3-ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 99.
ЬС-М§: 443,1 (М+Н)+.
Пример 102.
6-[2-(2-Хлорфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил] -Ν-метилникотинамид
- 47 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 399,2 (М+Н)+.
Пример 103.
6-[2-(2-Хлорфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил] -Ν-этилникотинамид
Н
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 413,2 (М+Н)+.
Пример 104.
(5К)-2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1он
Рацемический 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро[4.5]декан-1-он (9,0 мг, 0,000023 моль, рацемическую смесь получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93) очищали на хиральной колонке, что дает два чистых энантиомера. Пик с более коротким временем удержания был отнесен как 8-энантиомер и пик с более продолжительным временем удержания был отнесен как К-энантиомер. К-энантиомер был найден более активным.
ЬС-М8: 384,2 (М+Н)+.
Пример 105.
Метил {6-[(5К)-1-оксо-2-(теΊрагидро-2Η-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}карбамат
Стадия 1. (5К)-7-(5-Аминопиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1 он.
Смесь (5К)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она [90 мг, 0,0004 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 1, стадии 1-5], 2-хлор-5-нитропиридина (69 мг, 0,00044 моль) и карбоната калия (160 мг, 0,0012 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл, 0,02 моль) перемешивали при 120°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до температуры внешней среды твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме, что дало требуемый продукт.
ЬС-М8: 361,2 (М+Н)+.
Полученный остаток растворяли в метаноле и к этому раствору добавляли 10% Рб на угле и реак- 48 019747 ционную емкость заполняли атмосферой водорода (газ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Катализатор отфильтровывали от смеси и фильтрат концентрировали, что дало требуемый продукт с количественным выходом и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
БС-М8: 331,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил {6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил]пиридин-3-ил}карбамат.
Метил хлорформиат (4,4 мкл, 0,000057 моль) добавляли к раствору (5К)-7-(5-аминопиридин-2-ил)2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (15,8 мг, 0,0000478 моль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (27 мкл, 0,00016 моль) и метиленхлорида (1,0 мл, 0,016 моль); смесь перемешивали в течение 1 ч. Летучие продукты удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали методом препаративной НРЬС.
БС-М8: 389,2 (М+Н)+.
Пример 106.
Этил {6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}карбамат
г°
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 105.
БС-М8: 403,3 (М+Н)+.
Пример 107.
Пропил {6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 417,3 (М+Н)+.
- 49 019747
Пример 108.
Изопропил {6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 417,3 (М+Н)+.
Пример 109.
Изобутил ил}карбамат {6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3-
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 431,3 (М+Н)+.
Пример 110.
(5К)-7-(3-Хлорпиразин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М§: 351,1 (М+Н)+.
Пример 111.
3-[(5К)-1-Оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиразин-2-карбонитрил
- 50 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 342,2 (М+Н)+.
Пример 112.
(5В)-7-(3-Хлорпиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 350,2 (М+Н)+.
Пример 113.
2-[(5В)-1-Оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 341,2 (М+Н)+.
Пример 114.
(5В)-2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 384,2 (М+Н)+.
Пример 115.
(5В)-7-(3,5-Дихлорпиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
С1
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 384,1 (М+Н)+.
- 51 019747
Пример 116.
(5К)-7-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Смесь (5К)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он гидрохлорида (29,4 мг, 0,000107 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 1, стадии 1-5), 5-хлор-2-фторпиридина (17 мг, 0,00013 моль) и карбоната калия (0,029 мл, 0,00032 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,6 мл, 0,008 моль) нагревали при 120°С в течение 5 ч. Сырой продукт очищали методом препаративной НРЬС, что дало требуемый продукт.
ЬС-М§: 350,2 (М+Н)+.
Пример 117.
Метил {5-хлор-6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин3-ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 423,1 (М+Н)+.
Пример 118.
Этил {5-хлор-6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 437,2 (М+Н)+.
- 52 019747
Пример 119.
Пропил ил]пиридин-3-ил}карбамат {5-хлор-6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 451,2 (М+Н)+.
Пример 120.
Изопропил ил] пиридин-3 -ил}карбамат {5-хлор-6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 451,2 (М+Н)+.
Пример 121.
Изобутил {5-хлор-6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] пиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 465,2 (М+Н)+.
- 53 019747
Пример 122.
3-Хлор-4-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
СИ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 116.
ЬС-М8: 351,1 (М+Н)+.
Пример 123.
6-[(5К)-1-Оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 116.
ЬС-М8: 341,2 (М+Н)+.
Пример 124.
(5К)-7-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Г
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 116.
ЬС-М8: 352,2 (М+Н)+.
Пример 125.
(5К)-7-Изохинолин-1-ил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 116.
ЬС-М8: 366,3 (М+Н)+.
- 54 019747
Пример 126.
(5К)-7-Хинолин-2-ил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 116.
ЬС-М§: 366,2 (М+Н)+.
Пример 127.
Метил {5-метил-6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] пиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 403,2 (М+Н)+.
Пример 128.
Этил {5-метил-6-[(5К)-1 -оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин3-ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 417,2 (М+Н)+.
- 55 019747
Пример 129.
Пропил {5-метил-6-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] пиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 431,2 (М+Н)+.
Пример 130.
Метил {3-фтор-4-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 406,3 (М+Н)+.
Пример 131.
Этил ил] фенил}карбамат {3-фтор-4-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-
О^ЫН
О„
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 420,2 (М+Н)+.
- 56 019747
Пример 132.
Пропил ил] фенил}карбамат {3-фтор-4-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 434,2 (М+Н)+.
Пример 133.
Изопропил {3-фтор-4-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 434,3 (М+Н)+.
Пример 134.
Изобутил {3-фтор-4-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 448,3 (М+Н)+.
- 57 019747
Пример 135.
Метил {4-[(5В)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МЗ: 388,3 (М+Н)+.
Пример 136.
Этил {4-[(5В)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МЗ: 402,2 (М+Н)+.
Пример 137.
Пропил {4-[(5В)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МЗ: 416,3 (М+Н)+.
- 58 019747
Пример 138.
Изопропил {4-[(5В)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 416,2 (М+Н)+.
Пример 139.
Изобутил {4-[(5В)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 430,3 (М+Н)+.
Пример 140.
Метил метил{4-[(5В)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Гидрид натрия (1,6 мг, 0,000041 моль) добавляли к раствору метил {4-[(5В)-1-оксо-2-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}карбамата (8,0 мг, 0,000021 моль) в тетрагидро фуране (1,0 мл, 0,012 моль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 мин добавляли метилиодид (2,6 мкл, 0,000041 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Сырой продукт очищали методом препаративной НРЬС.
ЬС-М8: 402,3 (М+Н)+.
- 59 019747
Пример 141.
3-Фтор-4-[(5К)-1-оксо-2-(теграгидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
ΟΝ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 116.
ЬС-М§: 358,2 (М+Н)+.
Пример 142.
2-(1-Метилпиперидин-4-ил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
СЕ3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М§: 397,2 (М+Н)+.
Пример 143.
Метил 4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил}пиперидин-1карбоксилат
СР3
Стадия 1. 2-Пиперидин-4-ил-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он.
Смесь трет-бутил 4-(1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (36,0 мг, 0,000107 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 1, стадии 1-5), 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (23 мг, 0,00013 моль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,056 мл, 0,00032 моль) в Ν-метилпирролидиноне (0,8 мл, 0,008 моль) облучали в микроволновой области для нагрева смеси до 180°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что дало желаемый Вос-защищенный продукт.
ЬС-М§: 483,2 (М+Н)+.
Остаток обрабатывали с 4н. НС1 в диоксане, что дало продукт с удаленной Вос-защитой.
ЬС-М§: 383,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил 4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}пиперидин-1-карбоксилат.
Метил хлорформиат (4,4 мкл, 0,000057 моль) добавляли к раствору 2-пиперидин-4-ил-7-[5(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (18,3 мг, 0,0000478 моль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (27 мкл, 0,00016 моль) в хлористом метилене (1,0 мл, 0,016 моль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Летучие продукты удаляли в вакууме и продукт очищали методом препара- 60 019747 тивной НРЬС.
ЬС-М8: 441,2 (М+Н)+.
Пример 144. ^№Диметил-4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}пиперидин-1-карбоксамид
СЕ3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 143.
ЬС-М8: 454,2 (М+Н)+.
Пример 145.
7-(3-Хлорпиразин-2-ил)-2-хинолин-5-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 394,2 (М+Н)+.
Пример 146.
7-(3 -Хлорпиридин-2-ил)-2-хинолин-5 -ил-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 393,2 (М+Н)+.
Пример 147.
7-(3,5-Дихлорпиридин-2-ил)-2-хинолин-5-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 427,2 (М+Н)+.
- 61 019747
Пример 148.
2-(2-Метилфенил)-7-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что примере 93.
БС-М8: 391,2 (М+Н)+.
Пример 149.
7-(4-Хлорпиримидин-2-ил)-2-(2-метилфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он описаны для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что примере 93.
БС-М8: 357,2 (М+Н)+.
Пример 150.
7-(6-Хлор-7Н-пурин-2-ил)-2-(2-метилфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он описаны для синтеза
описаны
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что примере 93.
БС-М8: 397,2 (М+Н)+.
Пример 151.
3-[2-(2-Метилфенил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиразин-2-карбонитрил для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 93.
БС-М8: 348,2 (М+Н)+.
для синтеза
- 62 019747
Пример 152.
7-(6-Хлорпиразин-2-ил)-2-(2-метилфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М8: 357,2 (М+Н)+.
Пример 153.
7-(3-Хлорпиразин-2-ил)-2-(2-метилфенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он синтеза в
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М8: 357,2 (М+Н)+.
Пример 154.
2-(2-Метилфенил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он синтеза в
СЕ3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М8: 390,2 (М+Н)+.
Пример 155.
2-Хинолин-5-ил-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
СЕ3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М8: 427,2 (М+Н)+.
синтеза в синтеза в
- 63 019747
Пример 156.
2-Изохинолин-5-ил-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
СР3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 427,2 (М+Н)+.
Пример 157.
2-(4-Бром-2-метилфенил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Вг
СЕ3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 468,1/470,1 (М+Н)+.
Пример 158.
-Метил-4-{ 1 -оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]дек-2-ил}бензонитрил
СИ
СЕ3
Смесь 2-(4-бром-2-метилфенил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (63,6 мг, 0,000136 моль), цианида цинка (32 мг, 0,00027 моль), карбоната калия (0,056 г, 0,00041 моль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (8 мг, 0,000007 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль) перемешивали при 100°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до температуры внешней среды и очищали методом препаративной ИРЬС (при рН ~10), что дало требуемый продукт.
ЬС-М8: 415,2 (М +1)'.
Пример 159. №(3-Метил-4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}фенил)ацетамид
СР3
- 64 019747
К раствору 2-(4-бром-2-метилфенил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-
1-она (38,1 мг, 0,0000814 моль), в 1,4-диоксане (0,5 мл, 0,006 моль) добавляли (18,28)-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин (2,3 мг, 0,000016 моль), иодид меди(1) (1,6 мг, 0,0000081 моль), ацетамид (9,6 мг, 0,00016 моль) и карбонат калия (23,6 мг, 0,000171 моль) и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Продукт очищали методом препаративной НРЬС.
БС-М8: 447,2 (М+Н)+.
Пример 160. №(3-Метил-4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}фенил)метансульфонамид
ΝΗ
ср3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 159.
БС-М8: 483,2 (М+Н)+.
Пример 161.
2-(3 -Метилпиридин-4-ил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
СР3
Стадия 1. 1-трет-Бутил 3-этил 3-[2-(тритиламино)этил]пиперидин-1,3-дикарбоксилат.
Тритиламин (180 мг, 0,00068 моль) добавляли к раствору 1-трет-бутил 3-этил 3-(2оксоэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (0,170 г, 0,000568 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 1, стадии 1-2) в 1,2-дихлорэтане (4,0 мл, 0,051 моль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (0,36 г, 0,0017 моль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в предварительно охлажденную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали (№8О4) и концентрировали в вакууме. Продукт очищали методом комбифлэш-хроматографии с элюированием системой гексан/ЕЮЛс (тах ЕЮЛс 20%).
БС-М8: 543,3 (М+Н)+; 243,2.
Стадия 2. 2,7-Диазаспиро[4.5]декан-1-он.
Трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 0,013 моль) добавляли к раствору 1-трет-бутил 3-этил 3-[2(тритиламино)этил]пиперидин-1,3-дикарбоксилата (0,10 г, 0,00018 моль) в хлористом метилене (1,0 мл, 0,016 моль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в процессе удаления Вос- и тритильных групп. Затем растворитель удаляли в вакууме и к полученному остатку добавляли 1,4диоксан (3,0 мл, 0,038 моль), затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,13 мл, 0,00074 моль) и конечную смесь перемешивали при 150°С (микроволновое излучение) в течение 1 ч. Растворитель удаляли из смеси в вакууме и сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
БС-М8: 155,2 (МН-Н)+.
Стадия 3. 7-[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он.
Смесь 2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (50,0 мг, 0,000324 моль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (71 мг, 0,00039 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,17 мл, 0,00097 моль) в Ν-метилпирролидиноне (2 мл, 0,02 моль) облучали в микроволновой области при 180°С в течение 20 мин. Продукт очищали методом препаративной НРЬС.
БС-М8: 300,2 (М+Н)+.
- 65 019747
Стадия 4. 2-(3-Метилпиридин-4-ил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1 он.
К раствору 7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (24,4 мг, 0,0000814 моль) в 1,4-диоксане (0,5 мл, 0,006 моль) добавляли (1§,2§)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (2,3 мг, 0,000016 моль), иодид меди(1) (1,6 мг, 0,0000081 моль), 4-бром-3-метилпиридин (28 мг, 0,00016 моль) и карбонат калия (23,6 мг, 0,000171 моль) и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Продукт очищали методом препаративной НРЬС.
ЬС-М§: 391,2 (М+Н)+.
Пример 162.
(5К)-2-(4-Метилпиридин-3-ил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
СР3
Стадия 1. 1-трет-Бутил 3-этил 3-{2-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]этил}пиперидин-1,3дикарбоксилат.
4-Метилпиридин-3-амин (36,0 мг, 0,000333 моль) добавляли к раствору 1-трет-бутил-3-этил 3-(2оксоэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (0,095 г, 0,00032 моль) в 1,2-дихлорэтане (1,9 мл, 0,025 моль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (0,20 г, 0,00095 моль) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Смесь выливали в предварительно охлажденную воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали. Продукт очищали методом комбифлэшхроматографии с применением СН2С12/ЕЮАс (тах ЕЮАс 50%).
ЬС-М§: 392,3 (М+Н)+.
Стадия 2. Тригидрохлорид этил 3-{2-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]этил}пиперидин-3карбоксилата.
Хлористый водород в 1,4-диоксане (4,0 М, 2,0 мл) добавляли к раствору 1-трет-бутил 3-этил 3-{2[(4-метилпиридин-3-ил)амино]этил}пиперидин-1,3-дикарбоксилата (0,036 г, 0,000092 моль) в этилацетате (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, что приводило к (5К)-2-(4-Метилпиридин-3-ил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7 этил 3-{2-[(4-метилпиридин-3-ил)амино]этил}пиперидин-3-карбоксилата
2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (23 мг, 0,00013 моль) и Ν,Ν получению продукта.
ЬС-М§: 292,3 (М+Н)+.
Стадия 3.
диазаспиро [4.5]декан- 1-он.
Смесь тригидрохлорида (42,8 мг, 0,000107 моль), диизопропилэтиламина (0,056 мл, 0,00032 моль) в Ν-метилпирролидиноне (0,8 мл, 0,008 моль) облучали в микроволновой области при 180°С в течение 20 мин. Затем к вышеупомянутому раствору добавляли гидрид натрия (30,0 мг) и смесь перемешивали в течение ночи. Продукт очищали методом препаративной НРЬС.
ЬС-М§: 391,2 (М+Н)+.
Пример 163.
7-(3 -Хлорпиразин-2-ил)-2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М§: 364,1 (М+Н)+.
- 66 019747
Пример 164.
Метил[4-[(5В)-2-циклогексил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3-(трифторметил)фенил]карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МЗ: 454,2 (М+Н)+.
Пример 165.
Этил[4-[(5В)-2-циклогексил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3 -(трифторметил)фенил]карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 105.
ЬС-МЗ: 468,2 (М+Н)+.
Пример 166.
Проп-2-ин-1-ил[4-[(5В)-2-циклогексил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил)фенил]карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 105.
ЬС-МЗ: 478,1 (М+Н)+.
Пример 167.
№[4-[(5В)-2-Циклогексил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза
- 67 019747 примере 105.
ЬС-М8: 438,1 (М+Н)+.
Пример 168.
Ы-[4-[(5К)-2-Циклогексил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид
Это соединение получали с примере 105.
ЬС-М8: 474,1 (М+Н)+.
Пример 169.
Метил (трифторметил)фенил]карбамат применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в метил[4-[(5К)-2-циклогексил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3-
Это соединение получали с примере 105.
ЬС-М8: 468,1 (М+Н)+.
Пример 170.
Проп-2-ин-1-ил {5-хлор-6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] пиридин-3 -ил}карбамат применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 461,1 (М+Н)+.
- 68 019747
Пример 171.
Метил {5-хлор-6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] пиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 437,1 (М+Н)+.
Пример 172.
Этил {5-хлор-6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] пиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 450,1 (М+Н)+.
Пример 173.
№{5-Хлор-6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил]пиридин-
3-ил}ацетамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 421,1 (М+Н)+.
- 69 019747
Пример 174.
Ы-{5-Хлор-6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил]пиридин3 -ил}метансульфонамид рн
МН
А
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 457,2 (М+Н)+.
Пример 175.
4-{1-Оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексанкарбонитрил
см
СРз
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 407,2 (М+Н)+.
Пример 176.
4-{1 -Оксо-7-[4-(трифторметил)фенил] -2,7-диазаспиро [4.5]дек-2-ил}циклогексанкарбонитрил
СИ
СЕз
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 406,2 (М+Н)+.
Пример 177.
4-{7-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексанкарбонитрил
си
СЕ3
- 70 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М8: 441,2 (М+Н)+.
Пример 178.
4-[7-(3,5-Дихлорпиридин-2-ил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-2-ил]циклогексанкарбонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М8: 407,2/409,2 (М+Н)+.
Пример 179.
4-[7-(6-Фторпиридин-2-ил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил]циклогексанкарбонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М8: 357,1 (М+Н)+.
Пример 180.
(5К)-7-(2-Фтор-4-метилфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Смесь (5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (20 мг, 0,00007 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны в примере 1, стадии 15), 4-метил-2-фтор-1-иодбензола (21 мг, 0,00009 моль), трет-бутоксида натрия (9,98 мг, 0,000104 моль), 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекана (27,4 мг, 0,000104 моль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (0,8 мг, 0,000003 моль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (1 мг, 0,000001 моль) в трет-бутиловом спирте (1,0 мл, 0,010 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Сырой продукт очищали методом препаративной НРЬС, что дало требуемый продукт.
ЬС-М8: 361,1 (М+Н)+.
- 71 019747
Пример 181.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(4-метоксифенил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он рн
ОМе
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
БС-М8: 359,1 (М+Н)+.
Пример 182.
{4-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}ацетонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
БС-М8: 368,1 (М+Н)+.
Пример 183.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[3 -(трифторметокси)фенил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он рН
СЕ3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
БС-М8: 413,1 (М+Н)+.
Пример 184. (5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[3-(трифторметил)фенил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
БС-М8: 397,1 (М+Н)+.
- 72 019747
Пример 185.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[2-(трифторметокси)фенил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
БС-М8: 413,1 (М+Н)+.
Пример 186.
(5К)-7-(4-Хлор-2-метилфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он рн
С1
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
БС-М8: 377,1 (М+Н)+.
Пример 187.
(5К)-7-(3 -Хлор-2-метилфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
БС-М8: 377,1 (М+Н)+.
Пример 188.
(5К)-7-(2-Хлор-4-метилфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он рн
Смесь (5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (20 мг, 0,00007 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны в примере 1, стадии 15), 2,4-дихлориодбензола (22,7 мг, 0,0000831 моль), карбоната калия (20,1 мг, 0,000145 моль), иодида меди(1) (0,6 мг, 0,000003 моль) и (18,28)-циклогексан-1,2-диола (16,1 мг, 0,000138 моль) в третбутиловом спирте (1,0 мл, 0,010 моль) нагревали при 100°С в течение 18 ч. Сырой продукт очищали ме- 73 019747 тодом препаративной НРЬС, что дало требуемый продукт.
ЬС-М§: 377,1 (М+Н)+.
Пример 189.
2-Фтор-6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 188.
ЬС-М§: 372,1 (М+Н)+.
Пример 190.
(5В)-7-(2,5-Дихлорфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 188.
ЬС-М§: 397,2/399,2 (М+Н)+.
Пример 191.
(5В)-7-(2,3-Дихлорфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 188.
ЬС-М§: 397,2/399,2 (М+Н)+.
Пример 192.
(5В)-7-(3,5-Дифторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 188.
ЬС-М§: 365,1 (М+Н)+.
- 74 019747
Пример 193.
(5В)-7-(4-Хлор-2-метилфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он рН
С1
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 188.
ЬС-МЗ: 377,1 (М+Н)+.
Пример 194.
(5В)-7-(3 -Хлор-2-метилфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 188.
ЬС-МЗ: 377,1 (М+Н)+.
Пример 195.
(5В)-7-(2,6-Дихлорфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 188.
ЬС-МЗ: 397,2/399,2 (М+Н)+.
Пример 196.
3-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил] бензонитрил рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 188.
ЬС-МЗ: 354,2 (М+Н)+.
- 75 019747
Пример 197.
(5В)-7-(2-Фторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 180.
ЬС-М8: 347,1 (М+Н)+.
Пример 198.
(5В)-7-(2-Хлорфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 180.
ЬС-М8: 363,1 (М+Н)+.
Пример 199.
(5В)-7-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 180.
ЬС-М8: 381,1 (М+Н)+.
Пример 200.
(5В)-7-(2,4-Дифторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 180.
ЬС-М8: 365,1 (М+Н)+.
- 76 019747
Пример 201.
(5К)-7-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 180.
ЬС-М8: 381,1 (М+Н)+.
Пример 202.
(Транс-4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексил)ацетонитрил для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 93.
ЬС-М8: 421,1 (М+Н)+.
Пример 203.
(Транс-4-{1-оксо-7-[4-(трифторметил)фенил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексил)ацетонитрил для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 93.
ЬС-М8: 420,1 (М+Н)+.
Пример 204.
(Транс-4-{7-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексил)ацетонитрил для синтеза
- 77 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 455,1 (М+Н)+.
Пример 205.
{Транс-4-[7-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил]циклогексил}ацетонитрил
N0^
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 421,1 (М+Н)+.
Пример 206.
{Транс-4-[7-(6-фторпиридин-2-ил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил]циклогексил}ацетонитрил
НС.
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 371,1 (М+Н)+.
Пример 207.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(3,5,6-трифторпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1он рН
Р
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 384,1 (М+Н)+.
- 78 019747
Пример 208.
(5К)-7-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
БС-М8: 391,1 (М+Н)+.
Пример 209.
(5К)-7-[4-Фтор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
БС-М8: 417,1 (М+Н)+.
Пример 210.
(5К)-7-(2,5-Дифторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
БС-М8: 365,1 (М+Н)+.
Пример 211.
(5К)-7-[2-(Дифторметокси)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
- 79 019747
ЬС-М§: 395,1 (М+Н)+.
Пример 212.
(5К)-7-(4-Фторпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М8: 349,1 (М+Н)+.
Пример 213.
(5К)-7-[4-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М8: 433,1 (М+Н)+.
Пример 214.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-хиназолин-4-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он синтеза
синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М8: 381,1 (М+Н)+.
Пример 215.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-метоксипиридин-3-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 180.
- 80 019747
ЬС-М§: 360,1 (М+Н)+.
Пример 216.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[6-(метиламино)-9Н-пурин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М§: 400,1 (М+Н)+.
Пример 217. трет-Бутил ил}циклогексил)карбамат (транс-4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М§: 497,1 (М+Н)+.
Пример 218-а.
7-{[4-(2-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М§: 475,1 (М+Н)+.
- 81 019747
Пример 218-Ь.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-({4-[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]пиперазин-1ил}карбонил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М§: 560,1 (М+Н)+.
Пример 219.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-({4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1ил}карбонил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М§: 510,1 (М+Н)+.
Пример 220.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-{[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М§: 455,1 (М+Н)+.
- 82 019747
Пример 221.
7-{[4-(3,4-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 48.
ЬС-МЗ: 509,1 (М+Н)+.
Пример 222.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 48.
ЬС-МЗ: 509,1 (М+Н)+.
Пример 223.
7-[(4-Бифенил-4-илпиперазин-1-ил)карбонил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 48.
ЬС-МЗ: 517,1 (М+Н)+.
- 83 019747
Пример 224.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-({4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1ил}карбонил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М§: 510,1 (М+Н)+.
Пример 225.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-{[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М§: 471,1 (М+Н)+.
Пример 226.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)карбонил] -2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М§: 442,1 (М+Н)+.
- 84 019747
Пример 227.
7-{[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 48.
ЬС-М8: 475,1 (М+Н)+.
Пример 228.
7-{[4-(2-Этоксифенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 48.
ЬС-М8: 485,1 (М+Н)+.
Пример 229.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-{[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 48.
ЬС-М8: 471,1 (М+Н)+.
синтеза
- 85 019747
Пример 230.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-{[4-(3-метилфенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 48.
БС-М8: 455,1 (М+Н)+.
Пример 231.
7-{[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 48.
БС-М8: 475,1 (М+Н)+.
Пример 232.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-{[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 48.
БС-М8: 471,1 (М+Н)+.
синтеза
- 86 019747
Пример 233.
4-(4-{[2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]карбонил}пиперазин1 -ил)бензонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М8: 466,1 (М+Н)+.
Пример 234.
7-{[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
ЬС-М8: 510,1 (М+Н)+.
Пример 235.
(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(1,3-тиазол-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он рн
\=/
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 336,2 (М+Н)+.
Пример 236.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-({4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он
- 87 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 48.
БС-М8: 509,1 (М+Н)+.
Пример 237.
7-(3,5-Дихлорпиридин-2-ил)-2-(4-гидрокси-1-адамантил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
ОН
Ν'
С1
С1
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
БС-М8: 451,1 (М+Н)+.
Пример 238.
Пропил ил] фенил}карбамат {3-фтор-4-[2-(4-гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ОН
ОН
Ν'
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 500,2 (М+Н)+.
Пример 239.
2-(4-Г идрокси-1 -адамантил)-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он .ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
БС-М8: 450,2 (М+Н)+.
Пример 240.
Этил {3-фтор-4-[2-(4-гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}карбамат
РН
- 88 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 486,2 (М+Н)+.
Пример 241.
7-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)-2-(4-гидрокси-1-адамантил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Е и Р
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 418,2 (М+Н)+.
Пример 242.
3-Фтор-4-[2-(4-гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
СИ и 0Ν
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 424,2 (М+Н)+.
Пример 243.
2-[2-(4-Гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 407,2 (М+Н)+.
Пример 244.
4-[2-(4-Гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
ΟΝ И СИ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 406,2 (М+Н)+.
- 89 019747
Пример 245.
Ы-{3-Фтор-4-[2-(4-гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}циклопропанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 482,2 (М+Н)+.
Пример 246.
2-(4-Гидрокси-1-адамантил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
СЕз и СЕз
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 450,2 (М+Н)+.
Пример 247.
7-(5-Этилпиримидин-2-ил)-2-(4-гидрокси-1-адамантил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 411,2 (М+Н)+.
Пример 248.
7-(3 -Фторпиридин-2-ил)-2-(4-гидрокси-1 -адамантил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 400,2 (М+Н)+.
- 90 019747
Пример 249.
№{3-Фтор-4-[2-(4-гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}ацетамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 105.
ЬС-МЗ: 456,2 (М+Н)+.
Пример 250.
№{3-Фтор-4-[2-(4-гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}пропанамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МЗ: 470,2 (М+Н)+.
Пример 251.
№{3-Фтор-4-[2-(4-гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МЗ: 492,2 (М+Н)+.
Пример 252.
(5В)-7-(2,3-Дифторфенил)-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 91 019747 примере 44.
ЬС-М8: 365,2 (М+Н)+.
Пример 253.
(5К)-7-(3-Фторфенил)-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 44.
ЬС-М8: 347,3 (М+Н)+.
Пример 254.
(5К)-7-(2-Хлор-3-фторфенил)-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 44.
ЬС-М8: 381,2 (М+Н)+.
Пример 255.
(5К)-7-(4-Фторфенил)-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 44.
ЬС-М8: 347,2 (М+Н)+.
Пример 256.
(5К)-7-[3-Хлор-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)пиридин-2-ил]-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
- 92 019747
3-Хлорпропил хлоркарбонат (15,1 мкл, 0,000125 моль) добавляли к смеси (5В)-7-(5-амино-3хлорпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (37,89 мг, 0,0001000 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105, стадия 1) и 4-диметиламинопиридина (18,3 мг, 0,000150 моль) в ОМЕ (1,00 мл). После перемешивания смеси в течение 1 ч добавляли 1,0000 М трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (0,375 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли метанолом (0,8 мл) и приводили к рН 2,0 действием ТЕА. Полученный раствор очищали препаративной ЭТЬС, что приводило к требуемому продукту.
ЬС-М8: 463,1 (М+Н)+.
Пример 257.
(5В)-7-(3,4'-Бипиридин-6-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
рн
Карбонат натрия (10,6 мг, 0,000100 моль) в воде (0,10 мл) добавляли к смеси (5В)-7-(5бромпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (20,4 мг, 0,0000500 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93) в NМР (0,25 мл), 4-пиридинилбороновой кислоты (9,22 мг, 0,0000750 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,7 мг, 0,0000015 моль) в толуоле (200,0 мкл, 0,001878 моль) и этанола (100,000 мкл, 1,712673 моль). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин. Смесь фильтровали и фильтрат разбавляли метанолом и приводили к рН 2 действием ТЕА. Полученный раствор очищали методом препаративной ИРЬС. что приводило к требуемому продукту.
ЬС-М8: 407,2 (М+Н)+.
Пример 258. (5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6'-метокси-3,3'-бипиридин-6-ил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М8: 437,3 (М+Н)+.
- 93 019747
Пример 259.
4-{6-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3-ил}Ν,Ν-диметилбензамид рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
БС-М8: 477,3 (М+Н)+.
Пример 260.
4-{6-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}бензамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
БС-М8: 449,3 (М+Н)+.
Пример 261.
N-Циклопропил-4-{6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7ил]пиридин-3-ил}бензамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
БС-М8: 489,3 (М+Н)+.
- 94 019747
Пример 262.
Ы-(4-{6-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}фенил)ацетамид рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М8: 463,3 (М+Н)+.
Пример 263.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(4-метоксифенил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М8: 436,3 (М+Н)+.
Пример 264.
(5К)-7-[5-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он рн
Р
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М8: 424,2 (М+Н)+.
- 95 019747
Пример 265.
(5В)-7-(3,3'-Бипиридин-6-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МБ: 407,3 (М+Н)+.
Пример 266.
(5В)-7-(6'-Фтор-3,3'-бипиридин-6-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1 он рН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МБ: 425,3 (М+Н)+.
Пример 267. (5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(5-пиримидин-5-илпиридин-2-ил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МБ: 408,3 (М+Н)+.
- 96 019747
Пример 268.
3-{6-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}бензамид рн
о
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М§: 449,3 (М+Н)+.
Пример 269.
№(3-{6-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}фенил)ацетамид рн
ΝΗ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М§: 463,3 (М+Н)+.
Пример 270.
(5К)-7-[5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)пиридин-2-ил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М§: 425,3 (М+Н)+.
- 97 019747
Пример 271.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
Ν-Ν /
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М§: 410,3 (М+Н)+.
Пример 272.
4-{2-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиримидин-5-ил}Ν,Ν-диметилбензамид он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М§: 478,2 (М+Н)+.
Пример 273.
(5К)-2-(Транс-4-метоксициклогексил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он р-
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М§: 412,2 (М+Н)+.
- 98 019747
Пример 274.
Ы-Циклопропил-4-{2-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7ил] пиримидин-5 -ил} бензамид рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 257.
БС-М8: 490,2 (М+Н)+.
Пример 275.
(5К)-7-(5-Хлор-3,3'-бипиридин-6-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1он рН
С1
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
БС-М8: 441,2 (М+Н)+.
Пример 276.
(5К)-7-(5-Бромпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
БС-М8: 409,1/411,1 (М+Н)+.
- 99 019747
Пример 277.
(5В)-7-[3 -Хлор-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил] -2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
Ν-Ν /
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МЗ: 444,2 (М+Н)+.
Пример 278.
4-{2-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиримидин-5ил}бензамид рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МЗ: 450,2 (М+Н)+.
Пример 279.
(5В)-7-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)-2-(транс-4-метоксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Р
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-МЗ: 380,2 (М+Н)+.
- 100 019747
Пример 280.
(5В)-7-(5-Хлор-3,4'-бипиридин-6-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МБ: 441,2 (М+Н)+.
Пример 281.
(5В)-7-(5-Этилпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-метоксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-МБ: 373,3 (М+Н)+.
Пример 282.
трет-Бутил 5 -хлор-6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил] 3 ',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1 '(2Н)-карбоксилат рн
С1
I Вос
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МБ: 545,3 (М+Н)+.
- 101 019747
Пример 283.
(5К)-7-(5-Фторпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М8: 349,2 (М+Н)+.
Пример 284. (5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 256.
ЬС-М8: 414,3 (М+Н)+.
Пример 285.
(5К)-7-[2-Фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 256.
ЬС-М8: 432,2 (М+Н)+.
Пример 286.
(5К)-7-[2-Фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он
- 102 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 256.
БС-М8: 430,3 (М+Н)+.
Пример 287.
(5К)-7-[3 -Хлор-5-(2-оксопирролидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7 диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 256.
БС-М8: 447,3 (М+Н)+.
Пример 288. (5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 256.
БС-М8: 412,2 (М+Н)+.
Пример 289.
(5К)-7-[3 -Хлор-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил)пиридин-2-ил] -2-(транс-4-гидроксициклогексил)2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 256.
БС-М8: 449,1 (М+Н)+.
- 103 019747
Пример 290.
(5В)-7-(2-Фтор-4-пирролидин-1-илфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он рн
Смесь 1,4-дийодбутана (13,5 мкл, 0,000100 моль), (5В)-7-(4-амино-2-фторфенил)-2-(трансгидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (28,9 мг, 0,0000800 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105, стадия 1) и 4диметиламинопиридина (14,7 мг, 0,000120 моль) в ЭМЕ (1,00 мл) и иодида калия (1,5 мг, 0,0000090 моль) нагревали при 110°С действием микроволнового облучения в течение 15 мин. Смесь разбавляли метанолом (0,8 мл) и приводили к кислой реакции среды действием ТЕЛ (рН составило около 2,0). Полученный раствор очищали методом препаративной ΗΡΕΕ. что приводило к требуемому продукту.
ЬС-М8: 416,2 (М+Н)+.
Пример 291.
(5В)-7-(3 -Хлор-5-пирролидин-1 -илпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7 диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 290.
ЬС-М8: 433,2 (М+Н)+.
Пример 292. (5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 290.
ЬС-М8: 499,2 (М+Н)+.
- 104 019747
Пример 293.
(5К)-7-[2-Фтор-4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил] -2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он ;ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 444,3 (М+Н)+.
Пример 294.
(5К)-7-[2-Фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 446,3 (М+Н)+.
Пример 295.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 426,3 (М+Н)+.
- 105 019747
Пример 296.
(5К)-7-(1,3-Бензотиазол-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
БС-М8: 386,2 (М+Н)+.
Пример 297.
2-[(5К)-2-(Транс-4-метоксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
БС-М8: 369,2 (М+Н)+.
Пример 298.
(5К)-2-(Транс-4-метоксициклогексил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
СР3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
БС-М8: 412,2 (М+Н)+.
Пример 299.
(5К)-7-(5-Фторпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-метоксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он \
Р
г
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 106 019747 примере 93.
ЬС-М8: 363,2 (М+Н)+.
Пример 300.
(5К)-7-{3-Хлор-5-[4-(трифторметокси)фенил]пиридин-2-ил}-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
ОСРз
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М8: 524,2 (М+Н)+.
Пример 301.
(5К)-7-(2-Хлор-9Н-пурин-6-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 405,2 (М+Н)+.
Пример 302.
(5К)-7-(4-Амино-5-фторпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рН
Р
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М8: 464,2 (М+Н)+.
- 107 019747
Пример 303.
Ы-{3-Фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклопропанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 430,3 (М+Н)+.
Пример 304.
Ы-{3-Фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклобутанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 444,3 (М+Н)+.
Пример 305.
Ы-{3-Фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклопентанкарбоксамид
РН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 458,3 (М+Н)+.
- 108 019747
Пример 306.
Ы-{3-Фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклогексанкарбоксамид рн
О
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МЗ: 472,3 (М+Н)+.
Пример 307.
Этил {3-фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МЗ: 434,3 (М+Н)+.
Пример 308.
Пропил {3-фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат рн
О
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МЗ: 448,3 (М+Н)+.
- 109 019747
Пример 309.
Изобутил {3-фтор-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 462,3 (М+Н)+.
Пример 310.
Ы-{3-Фтор-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}пропанамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 418,3 (М+Н)+.
Пример 311.
Ы-{3-Фтор-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}-2метилпропанамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 432,3 (М+Н)+.
- 110 019747
Пример 312.
№{3-Фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}метансульфонамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МБ: 440,2 (М+Н)+.
Пример 313.
№{3-Фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}этансульфонамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МБ: 454,2 (М+Н)+.
Пример 314.
(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[3 -(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7 диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-МБ: 398,2 (М+Н)+.
- 111 019747
Пример 315.
Этил [4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил)фенил]карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 484,3 (М+Н)+.
Пример 316.
Метил [4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил)фенил]карбамат рН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 470,2 (М+Н)+.
Пример 317.
Пропил [4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил)фенил]карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 498,3 (М+Н)+.
- 112 019747
Пример 318.
Изобутил [4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил)фенил]карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 512,3 (М+Н)+.
Пример 319.
Изопропил [4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил)фенил]карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 498,3 (М+Н)+.
Пример 320. №[4-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил)фенил]циклопропанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 480,3 (М+Н)+.
- 113 019747
Пример 321.
№[4-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил)фенил]циклобутанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 494,3 (М+Н)+.
Пример 322. №[4-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил)фенил]циклопентанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 508,3 (М+Н)+.
Пример 323. №[4-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил)фенил]метансульфонамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 490,2 (М+Н)+.
- 114 019747
Пример 324.
N-[4-[(5Β)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил) фенил] ацетамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 454,3 (М+Н)+.
Пример 325.
N-[4-[(5Β)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3(трифторметил)фенил]пропанамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 468,3 (М+Н)+.
Пример 326.
N-[4-[(5Β)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3-
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 482,3 (М+Н)+.
- 115 019747
Пример 327.
(5К)-7-[2-Фтор-4-(пиридин-2-илокси)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
ЬС-М8: 440,3 (М+Н)+.
Пример 328.
Метил {6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 403,3 (М+Н)+.
Пример 329.
Этил {6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 417,3 (М+Н)+.
- 116 019747
Пример 330.
Пропил {6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 431,3 (М+Н)+.
Пример 331.
Изобутил {6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 445,3 (М+Н)+.
Пример 332.
Изопропил {6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин3-ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 431,3 (М+Н)+.
- 117 019747
Пример 333.
Ы-{6-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}циклопропанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 105.
ЬС-МЗ: 413,3 (М+Н)+.
Пример 334.
Ы-{6-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил } цикло бутанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 105.
ЬС-МЗ: 427,3 (М+Н)+.
Пример 335.
Ы-{6-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил } цикло пентанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 105.
ЬС-МЗ: 441,3 (М+Н)+.
- 118 019747
Пример 336.
№{6-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}ацетамид рн
Vй о
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 387,3 (М+Н)+.
Пример 337.
№{6-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}пропанамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 401,3 (М+Н)+.
Пример 338.
№{6-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3-ил}-2 метилпропанамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 415,3 (М+Н)+.
- 119 019747
Пример 339.
Ы-{6-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}циклогексанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МБ: 455,3 (М+Н)+.
Пример 340.
Метил {6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метилпиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МБ: 417,1 (М+Н)+.
Пример 341.
Этил {6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метилпиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МБ: 431,2 (М+Н)+.
- 120 019747
Пример 342.
Пропил {6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил] -5 метилпиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 445,1 (М+Н)+.
Пример 343.
Метил {3-циано-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 427,2 (М+Н)+.
Пример 344.
Этил {3-циано-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 441,3 (М+Н)+.
- 121 019747
Пример 345.
Пропил {3-циано-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат рн
О
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 455,3 (М+Н)+.
Пример 346.
Изобутил { 3 -циано-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7 ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 469,3 (М+Н)+.
Пример 347.
Изопропил {3-циано-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 455,3 (М+Н)+.
- 122 019747
Пример 348.
№{3-Циано-4-[(5Е)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклопропанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 105.
ЬС-М8: 437,3 (М+Н)+.
Пример 349.
№{3-Циано-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклобутанкарбоксамид синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 105.
ЬС-М8: 451,3 (М+Н)+.
Пример 350.
№{3-Циано-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклопентанкарбоксамид синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 105.
ЬС-М8: 465,3 (М+Н)+.
синтеза
- 123 019747
Пример 351.
№{3-Циано-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дек-7ил] фенил}ацетамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 105.
ЬС-М§: 425,3 (М+Н)+.
Пример 352.
№{3-Циано-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}пропанамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 105.
ЬС-М§: 439,3 (М+Н)+.
Пример 353.
№{3-Циано-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}2-метилпропанамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 105.
ЬС-М§: 439,3 (М+Н)+.
- 124 019747
Пример 354.
Ы-{3-Циано-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклогексанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 479,3 (М+Н)+.
Пример 355.
Метил {4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил } карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 416,3 (М+Н)+.
Пример 356.
Этил {4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил } карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 430,3 (М+Н)+.
- 125 019747
Пример 357.
Пропил {4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил } карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 444,3 (М+Н)+.
Пример 358.
Изобутил {4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил } карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 458,3 (М+Н)+.
Пример 359.
Изопропил {4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил } карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 444,3 (М+Н)+.
- 126 019747
Пример 360.
Ы-{4-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил}циклопропанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 105.
ЬС-М8: 426,3 (М+Н)+.
Пример 361.
Ы-{4-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил}циклобутанкарбоксамид для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 105.
ЬС-М8: 440,3 (М+Н)+.
Пример 362.
Ы-{4-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил}циклопентанкарбоксамид для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 105.
ЬС-М8: 454,4 (М+Н)+.
для синтеза
- 127 019747
Пример 363.
Ы-{4-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил}циклогексанкарбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 105.
ЬС-М8: 468,3 (М+Н)+.
Пример 364.
Ы-{4-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил } ацетамид для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 105.
ЬС-М8: 400,3 (М+Н)+.
Пример 365.
Ы-{4-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил}пропанамид для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 105.
ЬС-М8: 414,3 (М+Н)+.
для синтеза
- 128 019747
Пример 366.
Ы-{4-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3-метилфенил}2-метилпропанамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 105.
ЬС-МБ: 428,3 (М+Н)+.
Пример 367. (5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(трифторметил)хинолин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-МБ: 448,3 (М+Н)+.
Пример 368.
(5В)-7-(3 -Хлорпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-МБ: 364,2 (М+Н)+.
Пример 369.
(5В)-7-[3 -Фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
- 129 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М§: 354,2 (М+Н)+.
Пример 370.
(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(3,5,6-трифтор-4-метилпиридин-2-ил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М§: 398,2 (М+Н)+.
Пример 371.
2,3,5-Трифтор-6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] изоникотинонитрил синтеза
синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М§: 409,2 (М+Н)+.
Пример 372.
(5В)-7-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М§: 366,2 (М+Н)+.
- 130 019747
Пример 373.
(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-МЗ: 398,2 (М+Н)+.
Пример 374.
(5В)-7-(3 -Фторпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
РН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 29.
ЬС-МЗ: 348,2 (М+Н)+.
Пример 375.
(5В)-7-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1он рн
С1
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-МЗ: 382,1 (М+Н)+.
Пример 376.
(5В)-7-(3-Этинилпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
РН
Смесь (5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-{3-[(триметилсилил)этинил] пиридин-2-ил}-2,7диазаспиро[4.5]декан-1-она (10 мг, 0,00002 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93), моногидрата гидроксида лития (1,1 мг, 0,000026 моль) в тетрагидрофуране (0,5 мл, 0,006 моль) и двух капель воды перемешивали при комнатной темпе- 131 019747 ратуре в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь очищали методом препаративной ЭТЬС, что дало 7,2 мг желаемого продукта.
ЬС-М8: 354,2 (М+Н)+.
Пример 377.
7-(2-Фтор-4-нитрофенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 43.
ЬС-М8: 392,2 (М+Н)+.
Пример 378.
2-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-6метилникотино нитрил синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М8: 369,2 (М+Н)+.
Пример 379.
(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-хинолин-2-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М8: 380,3 (М+Н)+.
Пример 380.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он синтеза
- 132 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
БС-М8: 412,3 (М+Н)+.
Пример 381.
(5К)-7-(3 -Фторпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
БС-М8: 348,2 (М+Н)+.
Пример 382.
7-(5-Этилпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 29.
БС-М8: 359,3 (М+Н)+.
Пример 383.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(3 -метилхинолин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
БС-М8: 394,3 (М+Н)+.
- 133 019747
Пример 384.
Ы-{4-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}метансульфонамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 105.
ЬС-М8: 422,2 (М+Н)+.
Пример 385.
(5К)-7-[2-Фтор-4-(пиридин-4-илокси)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 180.
ЬС-М8: 440,2 (М+Н)+.
Пример 386.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он для синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 180.
ЬС-М8: 440,2 (М+Н)+.
для синтеза
- 134 019747
Пример 387.
6-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-№ метилникотинамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М§: 387,3 (М+Н)+.
Пример 388.
(5В)-7-(3 -Фторпиридин-4-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М§: 348,3 (М+Н)+.
Пример 389.
(5В)-7-(2-Хлорпиридин-4-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М§: 364,2 (М+Н)+.
Пример 390.
№{3-Фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}-№ метилметансульфонамид
Смесь №{3-фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил]фенил}метансульфонамида (20 мг, 0,00006 моль, пример 312), метилиодида (4,1 мкл, 0,000066 моль) и
- 135 019747 карбоната калия (10 мг, избыток) в ацетоне (2 мл, 0,03 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревали до 40°С в течение 2 ч. Реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры и очищали методом препаративной НРЬС, что дало требуемый продукт.
ЬС-М8: 454,2 (М+Н)+.
Пример 391. Х-{6-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3-ил}-2метилпропанамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 415,3 (М+Н)+.
Пример 392.
7-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 29.
ЬС-М8: 365,2 (М+Н)+.
Пример 393.
6-[2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-Х,Х-диметилникотинамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 29.
ЬС-М8: 401,2 (М+Н)+.
- 136 019747
Пример 394.
Этил {2-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-6метоксипиридин-3 -ил}карбамат рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 447,2 (М+Н)+.
Пример 395.
Метил {2-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-6метоксипиридин-3 -ил}карбамат рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 433,2 (М+Н)+.
Пример 396. №{2-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-6метоксипиридин-3 -ил}ацетамид рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 417,2 (М+Н)+.
Пример 397.
5-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-№метилпиридин-2карбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
БС-М8: 387,2 (М+Н)+.
- 137 019747
Пример 398.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(3-метоксипиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
БС-М8: 360,2 (М+Н)+.
Пример 399.
2-[8-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-оксо-2,8-диазаспиро[5,5]ундек-2-ил]никотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 92.
БС-М8: 369,2 (М+Н)+.
Пример 400.
2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-8-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,8-диазаспиро[5,5]ундекан-
1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 92.
БС-М8: 412,2 (М+Н)+.
Пример 401.
-Циклогексил-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,3,7 -триазаспиро [4.5]декан-2,4-дион
СЕ3
Стадия 1. трет-Бутил 3-оксопиперидин-1-карбоксилат.
К раствору хлорхромата пиридиния (3,21 г, 0,0149 моль) в хлористом метилене (18 мл) добавляли раствор трет-бутил 3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 0,00497 моль) в 7 мл хлористого метилена при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, фильтровали через подушку целита, концентрировали в вакууме и затем очищали методом комбифлэш-хроматографии, что дало требуемый продукт, подтвержденный методом ЯМР.
Стадия 2. трет-Бутил 2,4-диоксо-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил 3-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,0010 моль), цианида калия (0,13 г, 0,0020 моль) и карбоната аммония (0,77 г, 0,0080 моль) в этаноле (4,0 мл, 0,068 моль) и воде (2,0 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали и концентрировали, что приводило к требуемому продукту.
БС-М8: 292,0 (М+Να)'.
Стадия 3. трет-Бутил 3-циклогексил-2,4-диоксо-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат.
Диэтил азодикарбоксилат (0,315 мл, 0,00200 моль) добавляли к смеси трет-бутил 2,4-диоксо-1,3,7триазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (269,3 мг, 0,001000 моль), циклогексанола (0,156 мл, 0,00150 моль) и трифенилфосфина (524 мг, 0,00200 моль) в тетрагидрофуране (6 мл, 0,08 моль). Реакционную
- 138 019747 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали методом комбифлэш-хроматографии с элюированием системой этилацетат/гексан.
ЬС-М§: 296,2 (М-Ви + 2Н)+.
Стадия 4. 3 -Циклогексил-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] - 1,3,7-триазаспиро [4.5]декан-2,4-дион.
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 92, стадии 3 и 4.
ЬС-М§: 397,2 (М+Н)+.
Пример 402.
6-(3 -Циклогексил-2,4-диоксо-1,3,7-триазаспиро [4.5]дек-7-ил)никотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 401.
ЬС-М§: 354,2 (М+Н)+.
Пример 403.
4-(3 -Циклогексил-2,4-диоксо-1,3,7-триазаспиро [4.5]дек-7-ил)-3 -фторбензонитрил
ΟΝ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 401.
ЬС-М§: 393,1 (М+Να)'. 371,1 (М+Н)+.
Пример 404.
3-Циклогексил-7-(5-этилпиримидин-2-ил)-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 401.
ЬС-М§: 358,1 (М+Н)+.
Пример 405.
-Циклогексил-7-(3 -фторпиридин-2-ил)-1,3,7-триазаспиро [4.5]декан-2,4-дион
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 401.
ЬС-М§: 347,1 (М+Н)+.
- 139 019747
Пример 406.
-Циклогексил-7-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-1,3,7-триазаспиро [4.5]декан-2,4-дион
р
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 401.
ЬС-МБ: 365,2 (М+Н)+.
Пример 407.
3-Циклогексил-7-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 401.
ЬС-МБ: 397,1/399,1 (М+Н)+.
Пример 408.
2-(3 -Метилпиридин-2-ил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 92.
ЬС-МБ: 391,2 (М+Н)+.
Пример 409.
Ы,М-Диметил-5-[(5В)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-2карбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
ЬС-МБ: 387,2 (М+Н)+.
- 140 019747
Пример 410.
3-Фтор-4-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
ΟΝ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 43.
ЬС-М8: 358,2 (М+Н)+.
Пример 411. (5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
ЬС-М8: 374,2 (М+Н)+.
Пример 412.
(5К)-2-(4-Гидроксициклогексил)-7-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
ЬС-М8: 374,2 (М+Н)+.
Пример 413.
(5К)-7-(2,6-Дифторфенил)-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением примере 180.
ЬС-М8: 365,2 (М+Н)+.
методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 141 019747
Пример 414.
7-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-(4-гидрокси-1 -адамантил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М8: 416,2 (М+Н)+.
Пример 415.
7-(3 -Фторпиридин-4-ил)-2-(4-гидрокси-1 -адамантил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М8: 400,1 (М+Н)+.
Пример 416.
Ы-{3-Фтор-4-[2-(4-гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}пропанамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 105.
ЬС-М8: 470,1 (М+Н)+.
Пример 417. Метил (3-фтор-4-[2-(4-гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил)карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 472,1 (М+Н)+.
- 142 019747
Пример 418.
Пропил {3-фтор-4-[2-(4-гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
ΝΗ
о
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 500,1 (М+Н)+.
Пример 419.
Ы-{3-Фтор-4-[2-(4-гидрокси-1-адамантил)-1-оксо-2,7-диазаспира[4.5]дек-7ил] фенил}этансульфонамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 506,1 (М+Н)+.
Пример 420.
2-[(5В)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрил
ОН
Стадия 1. Бензил (5В)-2-[цис-4-(бензоилокси)циклогексил]-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7карбоксилат.
Диэтил азодикарбоксилат (163,0 мкл, 0,001035 моль) добавляли к смеси бензил (5В)-2-(транс-4гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (200,0 мг, 0,0005175 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 1, стадии 1-4) и трифенилфосфина (271,4 мг, 0,001035 моль) в тетрагидрофуране (3,0 мл, 0,037 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли бензойную кислоту (66,36 мг, 0,0005434 моль). После перемешивания в течение еще 2 ч из смеси удаляли в вакууме летучие продукты и остаток очищали флэш-хроматографией, что дало требуемый продукт.
Стадия 2. цис-4-[(5В)-1-Оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил]циклогексил бензоат.
Бензил (5В)-2-[цис-4-(бензоилокси)циклогексил]-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (0,16 г, 0,00033 моль) в метаноле (5 мл, 0,1 моль) перемешивали с палладием (20 мг, 0,00002 моль) в атмосфере водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, что дало требуемый продукт.
БС-М8: 357,2 (М+Н)+.
- 143 019747
2-[(5К)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7Стадия 3.
ил]никотинонитрил.
Смесь цис-4-[(5К)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил]циклогексил бензоата (19,0 мг, 0,0000533 моль), 2-хлорникотинонитрила (8,12 мг, 0,0000586 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (20,0 мкл, 0,000115 моль) в Ν-метилпирролидиноне (0,6 мл, 0,006 моль) облучали в микроволновой области при 180°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли водный раствор гидроксида лития (1,0 М, 0,150 мл), затем добавляли метанол (0,2 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. Неочищенную реакционную смесь затем очищали методом препаративной НРЬС в основных условиях, что дало требуемый продукт.
ЬС-М8: 355,2 (М+Н)+.
Пример 421.
(5К)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-7-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 420.
ЬС-М8: 398,2 (М+Н)+.
Пример 422.
(5К)-7-(3 -Фторпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 420.
ЬС-М8: 348,2 (М+Н)+.
Пример 423.
(5К)-7-(3,5-Дихлорпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 420.
ЬС-М8: 398,1/400,2 (М+Н)+.
- 144 019747
Пример 424.
(5К)-7-(5-Хлор-3 -фторпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
ОН
С1
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
ЬС-М8: 382,2 (М+Н)+.
Пример 425.
(5К)-7-(3 -Хлорпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
ЬС-М8: 364,2 (М+Н)+.
Пример 426.
Метил {4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-2метилфенил } карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 416,2 (М+Н)+.
Пример 427.
Этил {4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-2метилфенил } карбамат
- 145 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 430,3 (М+Н)+.
Пример 428.
Проп-2-ин-1-ил {4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-2метилфенил } карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 440,3 (М+Н)+.
Пример 429.
Метил {6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-4метилпиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 417,2 (М+Н)+.
Пример 430.
Этил {6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-4метилпиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 431,3 (М+Н)+.
- 146 019747
Пример 431.
Проп-2-ин-1-ил {6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-4метилпиридин-3 -ил}карбамат рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 441,2 (М+Н)+.
Пример 432.
Метил {6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метоксипиридин-3 -ил}карбамат
ОН
ΟγΝΗ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
БС-М8: 433,3 (М+Н)+.
Пример 433.
Этил {6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метоксипиридин-3 -ил}карбамат
ΟγΝΗ г°
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 105.
БС-М8: 447,3 (М+Н)+.
- 147 019747
Пример 434.
Проп-2-ин-1-ил {6-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метоксипиридин-3 -ил}карбамат рн
Ο^ΝΗ <0
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МЗ: 457,2 (М+Н)+.
Пример 435.
Метил {5-фтор-2-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] пиримидин-4 -ил} карбамат рн
Ν^Ν О
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-МЗ: 457,2 (М+Н)+.
Пример 436.
Изопропил {3-фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}метилкарбамат рн
Смесь изопропил {3-фтор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек7-ил]фенил}карбамата (6 мг, 0,00001 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105), метилиодида (0,5 мл, 0,008 моль) и карбоната калия (6 мг, 0,00004 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч при 60°С. После охлаждения реакционную смесь очищали методом препаративной НРЬС, что дало требуемый продукт.
ЬС-МЗ: 462,3 (М+Н)+.
- 148 019747
Пример 437.
(5В)-7-(3-Бром-5-метилпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-МБ: 422,2/424,2 (М+Н)+.
Пример 438.
2-[(5В)-2-Циклогексил-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-МБ: 339,2 (М+Н)+.
Пример 439.
2-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил] изоникотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-МБ: 355,2 (М+Н)+.
Пример 440.
(5В)-7-(3-Фтор-6-метилпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-
1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-МБ: 355,2 (М+Н)+.
- 149 019747
Пример 441.
6-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-2метилникотино нитрил рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
ЬС-М§: 369,2 (М+Н)+.
Пример 442.
2-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-4,6- синтеза в диметилникотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны примере 93.
ЬС-М§: 383,2 (М+Н)+.
Пример 443. (5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн для синтеза в
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М§: 449,1 (М+Н)+.
Пример 444.
(5В)-2-Циклогексил-7-[2-фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1 он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 150 019747 примере 256.
ЬС-М8: 416,1 (М+Н)+.
Пример 445.
(5К)-2-Циклогексил-7-[2-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 256.
ЬС-М8: 414,1 (М+Н)+.
Пример 446.
(5К)-7-(3-Фторпиридин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 116.
ЬС-М8: 334,1 (М+Н)+.
Пример 447.
(5К)-7-[2-Фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 256.
ЬС-М8: 418,1 (М+Н)+.
- 151 019747
Пример 448.
(5К)-7-[2-Фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 432,2 (М+Н)+.
Пример 449.
(5К)-7-[2-Фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 430,2 (М+Н)+.
Пример 450.
(5К)-7-[2-Фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 416,2 (М+Н)+.
- 152 019747
Пример 451.
3-Фтор-Ы-метил-4-[(5Е)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил]бензамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 116.
ЬС-М§: 390,2 (М+Н)+.
Пример 452.
3-Фтор-ЫХ-диметил-4-[(5К)-1-оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил]бензамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 116.
ЬС-М§: 404,2 (М+Н)+.
Пример 453.
2-[(5К)-1-Оксо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 116.
ЬС-М§: 340,2 (М+Н)+.
Пример 454.
(5К)-7-(3,5-Дихлорпиридин-2-ил)-2-(3 -метилпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он синтеза
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 116.
ЬС-М§: 340,2 (М+Н)+.
синтеза
- 153 019747
Пример 455.
3-Бром-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил рн
см
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 44.
ЬС-МБ: 432,1/434,1 (М+Н)+.
Пример 456.
(5В)-7-(2,5-Дифторфенил)-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 44.
ЬС-МБ: 365,2 (М+Н)+.
Пример 457.
(5В)-7-(2-Бром-3-фторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
РН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 44.
ЬС-МБ: 425,1/427,1 (М+Н)+.
Пример 458.
(5В)-7-(5-Фтор-2-метилфенил)-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 44.
ЬС-МБ: 361,2 (М+Н)+.
- 154 019747
Пример 459.
(5К)-7-(2,3-Дихлорфенил)-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 44.
БС-М8: 397,1/399,1 (М+Н)+.
Пример 460.
(5К)-7-(2,6-Дихлорфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 44.
БС-М8: 397,1/399,1 (М+Н)+.
Пример 461.
4-Бром-2-[(5К)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
БС-М8: 432,1 (М+Н)+.
Пример 462.
2-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 44.
БС-М8: 354,2 (М+Н)+.
- 155 019747
Пример 463.
(5В)-7-(2-Фторфенил)-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 44.
БС-М8: 347,2 (М+Н)+.
Пример 464.
2-[(5В)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]изоникотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
БС-М8: 355,2 (М+Н)+.
Пример 465.
(5В)-7-(3-Бром-5-фторпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
БС-М8: 426,1/428,1 (М+Н)+.
Пример 466.
(5В)-7-(3 -Фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
БС-М8: 362,2 (М+Н)+.
- 156 019747
Пример 467.
6-[(5К)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-2метилникотино нитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
БС-М8: 369,2 (М+Н)+.
Пример 468.
(5К)-7-(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспира[4.5]декан-1он
он
С1
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
БС-М8: 378,1 (М+Н)+.
Пример 469.
4-Хлор-2-[(5К)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
БС-М8: 388,1 (М+Н)+.
Пример 470.
2-Фтор-4-[(5К)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
ОН
СИ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
- 157 019747
ЬС-М8: 372,1 (М+Н)+.
Пример 471.
4-Бром-2-[(5К)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
ЬС-М8: 432,1 (М+Н)+.
Пример 472.
7-[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 1.
ЬС-М8: 441,2/443,2 (М+Н)+.
Пример 472-а. (5К)-7-[2-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Стадия 1. Бензил (5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7карбоксилат.
Смесь 1-бензил 3-этил 3-(2-оксоэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (1,0 г, 0,0030 моль, получен с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 1, стадии 1 и 2), гидрохлорида транс-4-аминоциклогексанола (0,50 г, 0,0033 моль) и триэтиламина (0,48 г, 0,0048 моль) в 1,2дихлорэтане (8 мл, 0,1 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,6 г, 0,0075 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем отогревали до 80°С с перемешиванием в течение 16 ч. После охлаждения до температуры внешней среды реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и раствор промывали 1н. НС1, водой, насыщенным солевым раствором и высушивали над Мд8О4. После фильтрования фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, что дало 1,04 г желаемого продукта. Далее очистка методом хиральный НРЬС приводила к выделению обоих диастереоизомеров. Первый элюирующийся пик был отнесен к 8конфигурации и второй пик был отнесен к К-конфигурации.
ЬС-М8: 387,3 (М+Н)+.
Стадия 2. Бензил (5К)-1-оксо-2-{транс-4-[(триэтилсилил)окси]циклогексил}-2,7диазаспиро [4.5]декан-7 -карбоксилат.
К раствору бензил (5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7карбоксилата (2,0 г, 0,0052 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл, 0,06 моль) добавляли 1Н-имидазол (0,986 г, 0,0145 моль) и хлортриэтилсилан (1,13 мл, 0,00673 моль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч добавляли ледяную воду и полученную смесь перемешивали при комнат
- 158 019747 ной температуре в течение 30 мин и экстрагировали три раза ЛеОЕТ Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Масляный остаток очищали методом коночной хроматографии с применением 30% по объему ЛеОЕ1 в гексане.
Стадия 3. (5К)-2-{Транс-4-[(триэтилсилил)окси]циклогексил}-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он.
К раствору бензил (5К)-1-оксо-2-{транс-4-[(триэтилсилил)окси]циклогексил}-2,7диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (2,4 г, 0,0048 моль) в метаноле (10 мл, 0,2 моль) добавляли Рб/С и суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1,5 ч. Неорганику фильтровали и фильтрат концентрировали, что дало требуемый продукт.
Стадия 4. (5К)-7-[2-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он.
Смесь арилбромида, трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (2 мг, 0,000002 моль), 2'(дициклогексилфосфино)-N,N-диметилбифенил-2-амин (5 мг, 0,00001 моль) в 1,4-диоксане (0,5 мл, 0,006 моль) перемешивали в атмосфере азота (газ) в течение 20 мин. К этой смеси добавляли (5К)-2-{транс-4[(триэтилсилил)окси]циклогексил}-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он (30 мг, 0,00008 моль) и трет-бутоксид натрия (11,8 мг, 0,000123 моль), полученную смесь дегазировали и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По истечении этого времени по каплям к реакционной смеси добавляли 1 М ΤΒΛΡ в ТНР (0,3 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие продукты удаляли в вакууме и остаток очищали методом препаративной НРБС, что дало требуемый продукт.
БС-М8: 431,1 (М+Н)+.
Пример 473. (5К)-7-[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 472-а.
БС-М8: 415,1 (М+Н)+.
Пример 474.
(5К)-7-(4-Хлор-2-метилфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан- 1-он
РН
С1
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 472-а.
БС-М8: 377,4 (М+Н)+.
Пример 475.
(5К)-7-(3 -хлор-2-метилфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 159 019747 примере 472-а.
БС-М8: 377,4 (М+Н)+.
Пример 476.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-хинолин-8-ил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 472-а.
БС-М8: 380,2 (М+Н)+.
Пример 477.
{3-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}ацетонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 472-а.
БС-М8: 354,2 (М+Н)+.
Пример 478.
(5К)-7-(4-Фтор-2-метилфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
БС-М8: 361,2 (М+Н)+.
Пример 479.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 160 019747 примере 256.
ЬС-М8: 480,2 (М+Н)+.
Пример 480.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-2(трифторметил)фенил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 482,2 (М+Н)+.
Пример 481.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-2-(трифторметил)фенил]2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 496,2 (М+Н)+.
Пример 482.
(5К)-7-[3 -Фтор-4-(пиридин-2-илокси)фенил] -2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением примере 180.
ЬС-М8: 440,3 (М+Н)+.
методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 161 019747
1-он
Пример 483.
(5В)-7-[3-Фтор-4-(пиридин-4-илокси)фенил]-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]деканон рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
ЬС-М§: 440,3 (М+Н)+.
Пример 484.
(5В)-7-[3-Фтор-4-(пиридин-3-илокси)фенил]-2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
РН
РН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
ЬС-М§: 440,3 (М+Н)+.
Пример 485.
(5В)-7-[2-Фтор-4-(пиридин-3 -илокси)фенил] -2-(4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан1-он
РН рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
ЬС-М§: 440,3 (М+Н)+.
- 162 019747
Пример 486.
Метил ил] фенил}карбамат {3-хлор-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 436,3 (М+Н)+.
Пример 487.
Этил {3-хлор-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 450,3 (М+Н)+.
Пример 488.
Проп-2-ин-1-ил {3-Хлор-4-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 460,3 (М+Н)+.
- 163 019747
Пример 489.
Пропил {3-Хлор-4-[(5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}карбамат рн
ΗΝ
О
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 465,1 (М+Н)+.
Пример 490.
N-{3-Хлор-4-[(5Β)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклопентанкарбоксамид рН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 475,1 (М+Н)+.
Пример 491.
N-{3-Хлор-4-[(5Β)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклогексанкарбоксамид рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М§: 489,1 (М+Н)+.
- 164 019747
Пример 492.
(5К)-7-(5-Фторпиримидин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Е
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 349,1 (М+Н)+.
Пример 493.
(5К)-7-(5-Бромпиримидин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
ОН
Вг
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 409,1/411,1 (М+Н)+.
Пример 494.
(5К)-7-(5-Этилпиримидин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 359,1 (М+Н)+.
- 165 019747
Пример 495.
4-{2-[(5В)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиримидин-5ил}бензамид
он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 257.
ЬС-М8: 450,1 (М+Н)+.
Пример 496.
Ы-Циклопропил-4-{2-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] пиримидин-5 -ил} бензамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 257.
ЬС-М8: 490,1 (М+Н)+.
Пример 497. (5В)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-7-[5-(4-метоксифенил)пиримидин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 257.
ЬС-М8: 437,1 (М+Н)+.
- 166 019747
Пример 498.
(5В)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-7-(5-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МЗ: 408,2 (М+Н)+.
Пример 499.
5-{2-[(5В)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиримидин-5-ил}Ы,М-диметилпиридин-2-карбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МЗ: 479,1 (М+Н)+.
Пример 500.
(5В)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-7-(5-пиридин-4-илпиримидин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МЗ: 408,2 (М+Н)+.
Пример 501.
4-{5-Хлор-6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}-Ы-циклопропилбензамид
- 167 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МБ: 523,2 (М+Н)+.
Пример 502.
5'-Хлор-Ы-этил-6'-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3,3'бипиридин-6-карбоксамид
ОН
С1
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-МБ: 512,2 (М+Н)+.
Пример 503.
2-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил] изоникотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-МБ: 355,2 (М+Н)+.
- 168 019747
Пример 504.
Метил {4-[(5К)-2-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-3метилфенил } карбамат он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 430,1 (М+Н)+.
Пример 505.
Проп-2-ин-1-ил {6-[(5К)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метоксипиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105.
ЬС-М8: 457,2 (М+Н)+.
Пример 506.
(5К)-7-(5-Фторпиримидин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Р
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 116.
ЬС-М8: 335,1 (М+Н)+.
Пример 507.
(5К)-7-(5-Этилпиримидин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
- 169 019747
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 116.
БС-М8: 345,1 (М+Н)+.
Пример 508.
(5К)-2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 116.
БС-М8: 385,1 (М+Н)+.
Пример 509.
(5К)-7-(4-Метоксипиримидин-2-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 116.
БС-М8: 347,1 (М+Н)+.
Пример 510.
(5К)-7-(2-Фторфенил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 180.
БС-М8: 333,1 (М+Н)+.
Пример 511. (5К)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-7-[5-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он
он
К раствору (5К)-7-(5-бромпиримидин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она (30 мг, 0,00007 моль, это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 420) в 1,4-диоксане (1 мл, 0,01 моль) добавляли 1Н-пиразол (6,0 мг,
- 170 019747
0,0000880 моль), (1§,2§)-Ы,М'-диметилциклогексан-1,2-диамин (2,3 мкл, 0,000015 моль), иодид меди(1) (1,4 мг, 0,0000073 моль) и карбонат калия (0,0213 г, 0,000154 моль). После перемешивания при 150°С в течение 16 ч реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной ПРЬС, что дало требуемый продукт.
ЬС-М8: 397,2 (М+Н)+.
Пример 512.
(5В)-2-(цис-4-Г идроксициклогексил)-7-[5 -(3 -метил-Ш-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил] -2,7 диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 511.
ЬС-М§: 411,2 (М+Н)+.
Пример 513.
(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-{5-[3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил]пиримидин-2-ил}2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 511.
ЬС-М§: 465,2 (М+Н)+.
Пример 514.
(5В)-2-(цис-4-Г идроксициклогексил)-7-пиримидин-2-ил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 511.
ЬС-М§: 331,2 (М+Н)+.
- 171 019747
Пример 515.
(5К)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-7-[5-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пиримидин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 511.
ЬС-М§: 424,2 (М+Н)+.
Пример 516.
(5К)-7-(2,5-Дифторпиридин-3-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
ЬС-М§: 366,1 (М+Н)+.
Пример 517.
(5К)-7-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
ОН
Г
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
ЬС-М§: 366,1 (М+Н)+.
Пример 518.
(5К)-7-[3 -Фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 172 019747 примере 420.
ЬС-МБ: 416,1 (М+Н)+.
Пример 519.
(5В)-7-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
ОН
СЕ3
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
ЬС-МБ: 432,2 (М+Н)+.
Пример 520.
(5В)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-7-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
ЬС-МБ: 398,2 (М+Н)+.
Пример 521.
(5В)-7-(5-Бром-2-хлорпиридин-3 -ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
ЬС-МБ: 442,2/444,2 (М+Н)+.
Пример 522а.
(5В)-7-(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
ОН
Вг
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 173 019747 примере 420.
БС-М8: 446,2/448,2 (М+Н)+.
Пример 522Ь.
(5К)-7-(5-Бром-3 -хлорпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -он
ОН
Вг
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
БС-М8: 442,2/444,2 (М+Н)+.
Пример 523.
(5К)-7-(5-Бром-3 -метилпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 он
он
Вг
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420.
БС-М8: 422,2/424,2 (М+Н)+.
Пример 524.
Метил {6-[(5К)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метилпиридин-3 -ил}карбамат
ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420, стадии 1 и 2, с последующим применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 105, стадии 1 и 2.
БС-М8: 417,2 (М+Н)+.
- 174 019747
Пример 525.
Этил {6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метилпиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для синтеза в примере 524.
ЬС-М8: 431,2 (М+Н)+.
Пример 526.
Пропил {6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метилпиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 524.
ЬС-М8: 445,2 (М+Н)+.
Пример 527.
Проп-2-ин-1-ил {6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклотексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метилпиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 524.
ЬС-М8: 441,2 (М+Н)+.
- 175 019747
Пример 528.
Метил {6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метоксипиридин-3 -ил}карбамат
он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 524.
ЬС-М8: 433,2 (М+Н)+.
Пример 529.
Этил {6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метоксипиридин-3 -ил}карбамат
ОН
г°
Это соединение было получено с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 524.
ЬС-М8: 447,2 (М+Н)+.
Пример 530.
Пропил {6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метоксипиридин-3 -ил}карбамат
ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 524.
ЬС-М8: 461,2 (М+Н)+.
- 176 019747
Пример 531.
Проп-2-ин-1-ил {6-[(5К)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5метоксипиридин-3 -ил}карбамат
он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 524.
ЬС-М8: 457,2 (М+Н)+.
Пример 532.
(5К)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-7-[3-метокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420, стадии 1 и 2, с последующим применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 443,2 (М+Н)+.
Пример 533.
(5К)-2-(цис-4-Г идроксициклогексил)-7-[3 -метокси-5 -(2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил)пиридин-2-ил] 2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 532.
ЬС-М8: 445,2 (М+Н)+.
- 177 019747
Пример 534.
(5К)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-7-[3-метокси-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 532.
ЬС-М8: 459,1 (М+Н)+.
Пример 535.
(5К)-7-(3-Хлор-5-фенилпиридин-2-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1он
он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 420, стадии 1 и 2, продолженный затем с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М8: 440,2 (М+Н)+.
Пример 536а. (5К)-7-[3-Хлор-5-(4-метоксифенил)пиридин-2-ил]-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-он
он
/0
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 535.
ЬС-М8: 471,2 (М+Н)+.
- 178 019747
Пример 536Ь.
4-{5-Хлор-6-[(5К)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3ил}бензамид
ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 535.
БС-М8: 483,2 (М+Н)+.
Пример 537.
(5К)-7-(5-Хлор-3,4'-бипиридин-6-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 535.
БС-М8: 441,2 (М+Н)+.
Пример 538.
5'-Хлор-6'-[(5К)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-Ы,М-диметил3,3 '-бипиридин-6-карбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 535.
БС-М8: 512,2 (М+Н)+.
- 179 019747
Пример 539.
5'-Хлор-N,N-диэтил-6'-[(5Β)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]3,3 '-бипиридин-6-карбоксамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 535.
ЬС-М§: 540,2 (М+Н)+.
Пример 540.
4-{5-Хлор-6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин-3μ}-Ν,Ν-диметилбензамид
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 535.
ЬС-М§: 511,2 (М+Н)+.
Пример 541.
Метил {5-хлор-6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] пиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 524.
ЬС-М§: 437,2 (М+Н)+.
- 180 019747
Пример 542.
Этил {5-хлор-6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]пиридин3-ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 524.
ЬС-МЗ: 451,2 (М+Н)+.
Пример 543.
Пропил {5-хлор-6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] пиридин-3 -ил}карбамат
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 524.
ЬС-МЗ: 465,2 (М+Н)+.
Пример 544.
Проп-2-ин-1-ил {5-хлор-6-[(5В)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] пиридин-3 -ил}карбамат
он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 524.
ЬС-МЗ: 461,2 (М+Н)+.
- 181 019747
Пример 545.
(5В)-7-[3-Хлор-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиридин-2-ил]-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
он
О
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 532.
ЬС-МБ: 449,2 (М+Н)+.
Пример 546.
(5В)-7-[3-Хлор-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)пиридин-2-ил]-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
он
Сг
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 532.
ЬС-МБ: 463,2 (М+Н)+.
Пример 547.
(5В)-7-[3-Хлор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 532.
ЬС-МБ: 447,2 (М+Н)+.
- 182 019747
Пример 548.
(5К)-7-(5-Хлор-3,3'-бипиридин-6-ил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
С1
ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 535.
БС-М8: 441,2 (М+Н)+.
Пример 549.
(5К)-7-(3-Фтор-6-метилпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
БС-М8: 362,2 (М+Н)+.
Пример 550.
6-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-2метилникотино нитрил синтеза в
СИ
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для примере 93.
БС-М8: 369,2 (М+Н)+.
Пример 551.
2-[(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-4,6 синтеза в диметилникотинонитрил рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в
- 183 019747 примере 93.
ЬС-М8: 383,2 (М+Н)+.
Пример 552.
(5К)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-[2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М8: 449,2 (М+Н)+.
Пример 553.
(5К)-2-Циклогексил-7-[2-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 414,2 (М+Н)+.
Пример 554.
(5К)-2-Циклогексил-7-[2-фтор-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 416,2 (М+Н)+.
- 184 019747
Пример 555.
(5К)-7-(5-Хлор-3-метилпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М8: 378,2 (М+Н)+.
Пример 556.
(5К)-7-(3-Фтор-4-метилпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М8: 362,2 (М+Н)+.
Пример 557.
(5К)-7-(5-Фтор-3-метилпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
ЬС-М8: 362,2 (М+Н)+.
Пример 558.
(5К)-7-(5-Фтор-6-метилпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза примере 93.
- 185 019747
ЬС-М§: 362,2 (М+Н)+.
Пример 559.
(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
ОН
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М§: 370,2 (М+Н)+.
Пример 560. (5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-7-(5-метилпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-он рн
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 93.
ЬС-М§: 344,2 (М+Н)+.
Пример 561.
2-[(5В)-2-(Транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]-5фенилникотинонитрил
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 257.
ЬС-М§: 431,2 (М+Н)+.
- 186 019747
Пример 562.
(5К)-7-[3 -Хлор-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил)пиридин-2-ил] -2-циклогексил-2,7 диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М§: 433,2 (М+Н)+.
Пример 563.
(5К)-7-[3 -Хлор-5-(2-оксопирролидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -2-циклогексил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-
1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М§: 431,2 (М+Н)+.
Пример 564. (5К)-7-[3-Хлор-5-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)пиридин-2-ил]-2-циклогексил-2,7диазаспиро [4.5] декан- 1-он
Это соединение получали с применением методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М§: 447,2 (М+Н)+.
- 187 019747
Пример 565.
(5К)-7-[3 -Хлор-5-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил] -2-циклогексил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 он
Это соединение получали с использованием методик, аналогичных тем, что описаны для синтеза в примере 256.
ЬС-М8: 445,2 (М+Н)+.
Пример А.
Энзиматическое исследование 11βΗ8Ό1.
Все исследования ίη νίΙΐΌ проводили с очищенными лизатами в качестве источника активности 11βΗ8Ό1. Транзитные трансфектанты НЕК293, экспрессирующие эпитопно-меченный вариант полноразмерного человеческого 11βΗ8Ό1, заготавливались методом центрифугирования. Приблизительно 2х107 клеток повторно суспендировали в 40 мл буфера для лизиса (25 мМ Тгй-НС1, рН 7,5, 0,1 М №С1, 1 мМ МдС12 и 250 мМ сахарозы) и подвергали лизису в микрофлюидизаторе. Лизаты очищали путем центрифугирования; супернатанты отбирались и замораживались.
Ингибирование 11βΗ8Ό1 тестовыми соединениями определяли анализом сцинтилляционного приближения ίη νίΐΓΟ (8РА). Сухие тестовые соединения растворяли при 5 мМ в ИМ8О. Эти растворы разбавляли ЭМ8О до приемлемых концентраций для 8РА-исследования. 0,8 мкл стандартно в 2 раза разбавленных растворов соединений наносили точками на 384-луночные планшеты в ИМ8О, так что охватывалось 3 порядка концентрации соединения. 20 мкл очищенного лизата добавляли в каждую лунку. Реакции инициировали добавлением 20 мкл смеси субстрат-кофактор в буфере для исследования (25 мМ Тгй-НС1, рН 7,5, 0,1 М №С1, 1 мМ МдС12) до конечных концентраций 400 мкМ ΝΑΌΡΗ, 25 нм 3Нкортизона и 0,007% тритона Х-100. Плашки инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Реакции гасили добавлением 40 мкл антимышиных покрытых 8РА-бус, которые предварительно инкубировали с 10 мкМ карбенолоксон- и кортизол-специфичных моноклональных антител. Погашенные плашки инкубировали как минимум 30 мин при комнатной температуре перед считыванием на сцинтилляционном счетчике ТорсошИ. Стандартно проводился контроль на отсутствие лизата, ингибированный лизат и отсутствие тАЬ. Приблизительно 30% ввводимого кортизона восстанавливалось под действием 11βΗ8Ό1 в неингибированной реакции в этих условиях.
Тестовые соединения, имеющие величину 1С50 менее чем около 20 мкМ согласно этому исследованию, считались активными.
Пример В.
Исследования активности Η8Ό, основанные на клетках.
Периферические моноядерные клетки крови (РВМСк) выделяли из нормальных добровольцев методом плотностного центрифугирования по Фиколу (Е1со11). Клетки наносили в планшеты 4х105 клеток/лунку в 200 мкл среды А1М V (С1Ьсо-ВКЕ) в 96-луночные планшеты. Клетки стимулировали в течение ночи с 50 нг/мл рекомбинантного человеческого 1Ь-4 (К&И 8ук1етк). На следующее утро 200 кМ кортизона (81дта) добавляли в присутствии или отсутствие различных концентраций соединения. Клетки инкубировали в течение 48 ч и затем собирали супернатанты. Конверсию кортизона в кортизол определяли коммерчески доступным методом ЕЬ18А (Аккау Эейдп).
Тестовые соединения, имеющие величину 1С50 менее чем около 20 мкМ согласно этому исследованию, считались активными.
Пример С.
Исследования МК-антагонизма на клетках.
Исследования МК-антагонизма проводили по существу как описано Паикопк-ЕоГГгеба е1 а1. Е Βίο1ит1п и СНетПитт, 1994, 9: 217-221). Кратко, НЕК293/М8К клетки (1пургодеп Согр.) были совместно трансфектированы с тремя плазмидами: 1) одной, предназначенной для экспрессии гибридного белка САЕ4 ДНК-связывающего домена и связывающего домена минералокортикоидного рецептора, 2) одной, содержащей САЕ4-верхнюю активационную последовательность, расположенную выше репортеного гена люциферазы светляка (рЕК-ЬиС, 81га1адепе, 1пс.), и 3) одной, содержащей репортерный ген люциферазы Ренила (Кеш11а), клонированный нижним потоком промотора тимидинкиназы (Рготеда). Транс
- 188 019747 фекции проводили с применением реагента ΡιιΟΕΝΕ6 (Коске). Трансфицированные клетки были готовы для применения в последующих исследованиях 24 ч после трансфекции.
Для того чтобы исследовать способность соединения противодействовать МК, тестовые соединения разбавляли в клеточной культуральной среде (Е-МЕМ, 10% ΡΒ8 с удаленным слоем угля, 2 мМ Ьглутамина), пополняли 1 нМ альдостерона и применяли к трансфектированным клеткам в течение 16-18 ч. После инкубации клеток с тестовым соединением и альдостероном активность люциферазы светляка (показывающая сродство МК к альдостерону) и люциферазы Ренилла (КеиШа) (контроль нормализации) определяли с применением системы исследования люциферазы Оиа1-С1о (Рготеда). Антагонизм минералокортикоидного рецептора определяли путем контроля способности тестового соединения ослаблять индуцированную альдостероном активность люциферазы светляка.
Соединения, имеющие 1С50 100 мкМ или менее, считались активными.
Различные модификации изобретения, в добавление к тем, что описаны здесь, будут очевидны для специалистов в данной области из приведенного описания. Такие модификации также предназначаются для включения в объем прилагаемой формулы изобретения. Любая ссылка, включая все патенты, заявки на патент и публикации, процитированные в настоящем патенте, включены сюда в качестве ссылки.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I су или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Су представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Χ-Υ-Ζ;
    -Ψ-Χ-Υ-Ζ, каждый независимо, представляют собой атом галогена, ΌΝ, ΝΟ2, С4-4алкокси, гетероарилокси, С2-6алкинил, С1-4галогеналкокси, ХКсС(О)Кб, ИКсС(О)ОКа, С(О)ХКсКб, ΝΚΉ6, ХКе8(О)2Кь, С14галогеналкил, С1-6алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где каждый упомянутый С1-6алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, С1-6алкилом, С14галогеналкилом, СК, УЕ ОКа, 8Ка, С(О)\КсКб. \КсС(О)Кб или СООКа;
    О представляет собой циклогексил, замещенный в 4 положении по меньшей мере одним -Ψ'-Χ'-Υ'Ζ';
    -Ψ'-Χ'-Υ'-Ζ', каждый независимо, представляют собой ОН, С1-4алкокси, СИ, С1-4алкил, -Огетероарил, -(Сь^лкилЦСН СООКа, С(О)ХКсКб или ХКсС(О)ОКа;
    Ка представляет собой атом водорода, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где упомянутые С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил необязательно замещены атомом водорода, ОН, амино, атомом галогена, С1-6алкилом, С1-6галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
    Кь представляет собой атом водорода, С1-6алкил, С4-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где упомянутые С4-6алкил, С!-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены атомом водорода, ОН, амино, атомом галогена, С1-6алкилом, С16галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
    Кс и Кб, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1.10алкил, С1-6галогеналкил, С26алкенил, С2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где упомянутые Сыоалкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены атомом водорода, ОН, амино, атомом галогена, С1-6алкилом, С1-6галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом; или
    Кс и Кб совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-звенную гетероциклоалкильную группу;
    Ке представляет собой атом водорода, С1.10алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил, где упомянутые С^оалкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещены атомом водорода, ОН, амино, атомом галогена, С1-6алкилом, С16галогеналкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом или гетеро
    - 189 019747 циклоалкилом;
    где каждый арил выбирают из фенила и нафтила;
    каждый циклоалкил выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклопентенила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклогептатриенила, норборнила, норпинила, норкарнила и адамантила;
    каждый гетероарил выбирают из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, фурила, хинолила, изохинолила, тиенила, имидазолила, тиазолила, индолила, пиррила, оксазолила, бензофурила, бензотиенила, бензтиазолила, изоксазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, индазолила, 1,2,4-тиадиазолила, изотиазолила, бензотиенила, пуринила, карбазолила, бензимидазолила, индолинила, хиназолинила, пирроло[2,3-б]пиримидинила и 1,3-бензотиазолила;
    каждый гетероциклоалкил выбирают из группы, состоящей из морфолино, тиоморфолино, пиперазинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, 2,3-дигидробензофурила, 1,3-бензодиоксола, бензо-1,4диоксана, пиперидинила, пирролидинила, изоксазолидинила, изотиазолидинила, пиразолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила, имидазолидинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, 2-оксо-(2Н)-пиридинила,
  2. 2-оксо[1,3]оксазолидинила, 2-оксопирролидинила, 2-оксопиперидинила и 2-оксо[1,3]оксазинанила;
    каждый арилалкил представляет собой С1-6алкил, замещенный арилом;
    каждый гетероарилалкил представляет собой С1-6алкил, замещенный гетероарилом.
    2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил, тиазолил, пиразинил, пуринил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, пирроло[2,3-б]пиримидинил или 1,3-бензотиазолил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 -^-Χ-Υ-Ζ.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил или тиенил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 -ΧΫ-Χ-Υ-Ζ.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил, тиазолил, пиразинил, пуринил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, пирроло[2,3-б]пиримидинил или 1,3-бензотиазолил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 атомами галогена, СЫ, ΝΟ2, С1-4алкокси, гетероарилокси, С2-6алкинил, С1-4галогеналкокси, ЫКсС(О)Ка, ЫКсС(О)ОКа, С(О)ЫКсКа, ЫКсКа, ЫКе8(О)2Кь, С1-4галогеналкил, С16алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где каждый из упомянутых С1-6алкила, арила или гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, С1-6алкилом, С1-4галогеналкилом, СЫ, ЫО2, ОКа, 8Ка, С(О)ЫКсКа, ЫКсС(О)Ка или СООКа.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиразинил, пуринил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, пирроло[2,3-б]пиримидинил или 1,3-бензотиазолил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, СЫ, ЫО2, С1-4алкокси, пиридин-2-илокси, пиридин-3-илокси, пиридин-4-илокси, С2-6алкинила, С]4галогеналкокси, ЫКсС(О)Ка, ЫКсС(О)ОКа, С(О)ЫКсКа, ЫКсКа, ЫКе8(О)2Кь, С!-4галогеналкила, С1-6алкила, фенила, пиридила, пиримидинила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, 2-оксо(2Н)-пиридинила, 2-оксо[1,3]оксазолидинила, 2-оксопирролидинила, пирролидинила, 2оксопиперидинила и 2-оксо[1,3]оксазинанила; где каждый из упомянутых С1-6алкила, фенила, пиридила, пиримидинила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, 2-оксо-(2Н)-пиридинила, 2оксо[1,3]оксазолидинила, 2-оксопирролидинила, пирролидила, 2-оксопиперидинила или 2оксо[1,3]оксазинанила необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, С1-6алкилом, С14галогеналкилом, СЫ, ЫО2, ОКа, 8Ка, С(О)ЫКсКа, ЫКсС(О)Ка или СООКа.
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил или тиенил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, СЫ, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-6алкилом или арилом, где упомянутый С1-6алкил или арил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, С1-6алкилом, С14галогеналкилом, СЫ, ЫО2, ОКа или 8Ка.
  7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, триазинил, фуранил или тиенил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, СЫ, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-6алкилом или арилом, где упомянутый С1-6алкил или арил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или С1-6алкилом.
  8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, хинолинил или изохинолинил, каждый необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 -№-Χ-Υ-Ζ.
  9. 9. Соединение по п.1, в котором Су представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, хинолинил или изохинолинил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, СЫ, С1-6алкилом, С14галогеналкилом, С1-4алкокси, ЫКсС(О)ОКа или С(О)ЫКсКа.
  10. 10. Соединение, выбранное из
    7-(4-фторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-она;
    - 190 019747
    7-(3 -фторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-она;
    2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-фенил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она;
    2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 она;
    6- [2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотинонитрила; 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она; 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-метилпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она; 2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(5-метилпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она;
    7- (5-фторпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
    2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 она;
    (58)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-она;
    (5В)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-она;
    7-(6-фторпиридин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она;
    2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7 -(3 -метилпиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она;
    2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(4-метоксипиридин-2-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
    2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7 -пиридин-2-ил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-она;
    7-[3 -хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-она;
    4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил]бензонитрила;
    2- (транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(трифторметил)фенил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она;
    3- фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]бензонитрила;
    изопропил {4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 -оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7 ил] фенил}карбамата;
    проп-2-ин-1-ил ил] фенил}карбамата;
    метил {4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}карбамата;
    Ы-{4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]фенил}ацетамида;
    Ы-{4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклопропанкарбоксамида;
    изопропил ил] фенил}карбамата;
    проп-2-ин-1-ил ил] фенил}карбамата;
    метил ил] фенил}карбамата;
    Ы-{3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}циклопропанкарбоксамида;
    7-(4-хлорпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
    2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] -2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 {4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7{3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7{3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7{3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7она;
    2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-она;
    метил 6-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7-ил]никотината;
    2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-изохинолин-1 -ил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-она;
    2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-хинолин-2-ил-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1-она;
    Ы-{3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-7ил] фенил}ацетамида;
    4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексанкарбонитрила;
    4-{1-оксо-7-[4-(трифторметил)фенил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил}циклогексанкарбонитрила; 4-{7-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексанкарбонитрила;
    4-[7-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил]циклогексанкарбонитрила; 4-[7-(6-фторпиридин-2-ил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил]циклогексанкарбонитрила;
    (транс-4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексил)ацетонитрила;
    (транс-4-{1-оксо-7-[4-(трифторметил)фенил]-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил}циклогексил)ацетонитрила;
    (транс-4-{7-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2- 191 019747 ил}циклогексил)ацетонитрила;
    {транс-4-[7-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2ил]циклогексил}ацетонитрила;
    {транс-4-[7-(6-фторпиридин-2-ил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]дек-2-ил]циклогексил}ацетонитрила; 7-(2-фтор-4-нитрофенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
    2-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,7диазаспиро [4.5]декан- 1-она;
    7-(5-этилпиримидин-2-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-она;
    7-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4.5]декан-1 -она; 6-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро [4.5]дек-7-ил] -Ν,Νдиметилникотинамида;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для модулирования активности 11βΗ8Ό1 или МК, включающая в себя соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Способ лечения болезни у пациента, в котором упомянутая болезнь представляет собой ожирение, диабет, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гипертонию, гиперлипемию, расстройство познавательной функции, депрессию, деменцию, глаукому, сердечнососудистые расстройства, остеопороз, воспаление, сердечно-сосудистое, почечное или воспалительное заболевание, сердечную недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, коронарную недостаточность, тромбоз, ангину, болезнь периферических сосудов, повреждение сосудистой стенки, инсульт, дислипидемию, гиперлипопротеинемию, диабетическую дислипидемию, смешанную дислипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, метаболический синдром или общее альдостероновое повреждение органа-мишени, включающий введение соединений по пп.1-10.
  13. 13. Способ лечения у пациента диабета типа 2, содержащий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения ожирения, диабета, нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, гипертонии, гиперлипемии, расстройства познавательной функции, депрессии, деменции, глаукомы, сердечно-сосудистых расстройств, остеопороза, воспаления, сердечно-сосудистого, почечного или воспалительного заболевания, сердечной недостаточности, атеросклероза, артериосклероза, коронарной недостаточности, тромбоза, ангины, болезни периферических сосудов, повреждения сосудистой стенки, инсульта, дислипидемии, гиперлипопротеинемии, диабетической дислипидемии, смешанной дислипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, метаболического синдрома или общего альдостеронового повреждения органа-мишени.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения диабета типа 2.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения ожирения, диабета, нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, гипертонии, гиперлипемии, расстройства познавательной функции, депрессии, деменции, глаукомы, сердечно-сосудистых расстройств, остеопороза, воспаления, сердечно-сосудистого, почечного или воспалительного заболевания, сердечной недостаточности, атеросклероза, артериосклероза, коронарной недостаточности, тромбоза, ангины, болезни периферических сосудов, повреждения сосудистой стенки, инсульта, дислипидемии, гиперлипопротеинемии, диабетической дислипидемии, смешанной дислипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, метаболического синдрома или общего альдостеронового повреждения органа-мишени.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения диабета типа 2.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200701036A 2004-11-10 2005-11-09 Лактамные соединения и их применение в качестве фармацевтических препаратов EA019747B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62661704P 2004-11-10 2004-11-10
US71502005P 2005-09-08 2005-09-08
PCT/US2005/040550 WO2006053024A2 (en) 2004-11-10 2005-11-09 Lactam compounds and their use as pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701036A1 EA200701036A1 (ru) 2007-12-28
EA019747B1 true EA019747B1 (ru) 2014-06-30

Family

ID=36337171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701036A EA019747B1 (ru) 2004-11-10 2005-11-09 Лактамные соединения и их применение в качестве фармацевтических препаратов

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20060116382A1 (ru)
EP (2) EP1812005B1 (ru)
JP (1) JP5202954B2 (ru)
KR (1) KR101368228B1 (ru)
CN (1) CN102731499B (ru)
AU (1) AU2005304560C1 (ru)
BR (1) BRPI0518022A (ru)
CA (1) CA2585797C (ru)
EA (1) EA019747B1 (ru)
ES (1) ES2547724T3 (ru)
GE (1) GEP20125565B (ru)
HK (1) HK1113305A1 (ru)
IL (1) IL182876A (ru)
MX (1) MX2007005527A (ru)
NO (1) NO340365B1 (ru)
NZ (1) NZ554906A (ru)
SG (1) SG161261A1 (ru)
TW (1) TWI400239B (ru)
WO (1) WO2006053024A2 (ru)
ZA (1) ZA200703754B (ru)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1758580A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-16 Incyte Corp N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
CA2570694A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2005267331A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7687665B2 (en) * 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
US20060009471A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
MX2007001540A (es) * 2004-08-10 2007-04-23 Incyte Corp Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
US8110581B2 (en) * 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
JP2008520700A (ja) * 2004-11-18 2008-06-19 インサイト・コーポレイション １１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプＩの阻害剤およびその使用方法
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
WO2006074330A2 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
BRPI0606256A2 (pt) 2005-01-05 2009-06-09 Abbott Lab inibidores da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo i, uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2006126654A1 (ja) * 2005-05-26 2006-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 新規化合物 コレト酸
WO2007038138A2 (en) * 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
KR101415861B1 (ko) * 2005-12-05 2014-07-04 인사이트 코포레이션 락탐 화합물 및 이를 사용하는 방법
US7998959B2 (en) * 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
CA2635814A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20070213311A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Yun-Long Li Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007124337A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Eli Lilly And Company Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11- beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AU2007240450B2 (en) 2006-04-21 2011-12-22 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5161869B2 (ja) 2006-04-21 2013-03-13 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としての、シクロヘキシルピラゾール−ラクタム誘導体
PL2029529T3 (pl) 2006-04-24 2010-11-30 Lilly Co Eli PODSTAWIONE PIROLIDYNONY JAKO INHIBITORY DEHYDROGENAZY 11-ß-HYDROKSYSTEROIDOWEJ TYPU 1
DK2049475T3 (da) 2006-04-24 2012-03-05 Lilly Co Eli Cyclohexyl-substituerede pyrrolidinoner som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase1
PL2021336T3 (pl) 2006-04-24 2010-11-30 Lilly Co Eli Inhibitory dehydrogenazy 11-ß- hydroksysteroidowej typu 1
EP2021337B1 (en) 2006-04-25 2010-01-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PT2035379E (pt) 2006-04-25 2010-07-13 Lilly Co Eli Inibidores da 11-beta-hidroxiesterëide desidrogenase 1
AU2007244863B2 (en) 2006-04-25 2012-01-19 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EA014719B1 (ru) 2006-04-28 2011-02-28 Эли Лилли Энд Компани Пиперидинилзамещённые пирролидиноны в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1
JP2009535420A (ja) * 2006-05-01 2009-10-01 インサイト・コーポレイション １１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１のモジュレーターとしてのテトラ置換ウレア
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7838544B2 (en) * 2006-05-17 2010-11-23 Incyte Corporation Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
PE20080344A1 (es) 2006-06-27 2008-06-09 Sanofi Aventis Compuestos 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina sustituidos como inhibidores 11b-hsd1
PE20080212A1 (es) * 2006-06-27 2008-04-25 Sanofi Aventis Derivados de ureas de piperidina o pirrolidina como moduladores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11bhsd1)
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
WO2008090944A1 (ja) 2007-01-25 2008-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited スピロ環化合物
US8575167B2 (en) 2007-02-06 2013-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro compounds having stearoyl-CoA desaturase action
EP2123652A1 (en) 2007-02-20 2009-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP2125750B1 (en) * 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2008142859A1 (ja) * 2007-05-18 2008-11-27 Kowa Company, Ltd. 新規なスピロオキシインドール化合物及びこれを含有する医薬
AU2014218443B2 (en) * 2007-06-21 2016-05-19 Incyte Holdings Corporation Spirocycles as inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
CL2008001839A1 (es) * 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
ES2395081T3 (es) * 2007-07-26 2013-02-08 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Síntesis de inhibidores de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
US8440658B2 (en) 2007-12-11 2013-05-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TWI431010B (zh) 2007-12-19 2014-03-21 Lilly Co Eli 礦皮質素受體拮抗劑及使用方法
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2252601B1 (en) * 2008-01-24 2012-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2714532A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009102460A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2718264A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
ES2421537T3 (es) 2008-05-01 2013-09-03 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores cíclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
US8242111B2 (en) * 2008-05-01 2012-08-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
US8569292B2 (en) 2008-05-01 2013-10-29 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US20100022572A1 (en) 2008-07-18 2010-01-28 Kowa Company, Ltd. Novel spiro compound and medicine comprising the same
JP5777030B2 (ja) 2008-07-25 2015-09-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
PL2324018T3 (pl) 2008-07-25 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Cykliczne inhibitory dehydrogenazy 11 beta-hydroksysteroidowej typu 1
JP5574431B2 (ja) * 2008-08-29 2014-08-20 興和株式会社 １−アダマンチルアゼチジン−２−オン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
WO2010050191A1 (ja) 2008-10-29 2010-05-06 興和株式会社 １，２－ジアゼチジン－３－オン誘導体及びこれを含有する医薬
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP2012136439A (ja) * 2009-04-24 2012-07-19 Nippon Chemiphar Co Ltd ジアザスピロアルカン誘導体
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
GEP20156309B (en) * 2009-04-30 2015-07-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8329904B2 (en) * 2009-05-12 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Azacyclic derivatives
JP5656986B2 (ja) 2009-06-11 2015-01-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １，３−オキサジナン−２−オン構造に基づく１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8389539B2 (en) * 2009-12-01 2013-03-05 Hoffman-La Roche Inc. Azacyclic derivatives
CN102267995A (zh) * 2010-06-04 2011-12-07 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种制备二氮杂螺环化合物的方法
EP2582698B1 (en) 2010-06-16 2016-09-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
MX2013000291A (es) * 2010-07-13 2013-03-08 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos azaciclicos.
US8552024B2 (en) * 2010-08-13 2013-10-08 Hoffman-La Roche Inc. Azacyclic compounds
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
WO2013115294A1 (ja) * 2012-01-31 2013-08-08 東レ株式会社 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
US10414775B2 (en) * 2016-08-15 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
US10414774B2 (en) * 2016-08-15 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compound useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolc disease
WO2018081167A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Yumanity Therapeutics Compounds and uses thereof
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0743312A1 (fr) * 1995-05-17 1996-11-20 Adir Et Compagnie Nouveaux composés spiro hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1997011940A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
WO2003057698A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
RU2002117652A (ru) * 1999-12-03 2004-01-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Производные триазаспиро[5.5]ундекана и фармацевтические композиции, содержащие эти производные в качестве активного ингридиента
WO2005047286A1 (ja) * 2003-11-13 2005-05-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環化合物

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4439606A (en) * 1982-05-06 1984-03-27 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds
JPH05213957A (ja) * 1992-02-07 1993-08-24 Tsumura & Co 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2705343B1 (fr) * 1993-05-17 1995-07-21 Fournier Ind & Sante Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
US7294637B2 (en) * 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
US6547958B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-15 Chevron U.S.A. Inc. Hydrocarbon conversion using zeolite SSZ-59
PL369337A1 (en) * 2001-10-01 2005-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
US6818772B2 (en) * 2002-02-22 2004-11-16 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
GB0213715D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
WO2004035581A1 (ja) * 2002-10-18 2004-04-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
DE602004027171D1 (de) * 2003-04-11 2010-06-24 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit Aktivität an der 11Beta-Hydroxasteroiddehydrogenase
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2570694A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1758580A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-16 Incyte Corp N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
US7687665B2 (en) * 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
US20060009471A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2005267331A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
MX2007001540A (es) * 2004-08-10 2007-04-23 Incyte Corp Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
TW200616634A (en) * 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
JP2008520700A (ja) * 2004-11-18 2008-06-19 インサイト・コーポレイション １１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプＩの阻害剤およびその使用方法
US20060142319A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-29 Bang-Chi Chen Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process
WO2006074330A2 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
BRPI0609062A2 (pt) * 2005-03-03 2010-02-17 F. Hofmann-La Roche Ag composição farmacêutica, compostos, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxiesteróide-11ß e utilização dos compostos
WO2007038138A2 (en) * 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
KR101415861B1 (ko) * 2005-12-05 2014-07-04 인사이트 코포레이션 락탐 화합물 및 이를 사용하는 방법
US7998959B2 (en) * 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
CA2635814A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20070213311A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Yun-Long Li Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
JP2009535420A (ja) * 2006-05-01 2009-10-01 インサイト・コーポレイション １１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１のモジュレーターとしてのテトラ置換ウレア
US7838544B2 (en) * 2006-05-17 2010-11-23 Incyte Corporation Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0743312A1 (fr) * 1995-05-17 1996-11-20 Adir Et Compagnie Nouveaux composés spiro hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1997011940A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
RU2002117652A (ru) * 1999-12-03 2004-01-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Производные триазаспиро[5.5]ундекана и фармацевтические композиции, содержащие эти производные в качестве активного ингридиента
WO2003057698A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
WO2005047286A1 (ja) * 2003-11-13 2005-05-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1812005A2 (en) 2007-08-01
GEP20125565B (en) 2012-07-10
HK1113305A1 (zh) 2008-10-03
ZA200703754B (en) 2008-01-08
ES2547724T3 (es) 2015-10-08
IL182876A0 (en) 2007-08-19
TWI400239B (zh) 2013-07-01
SG161261A1 (en) 2010-05-27
AU2005304560A1 (en) 2006-05-18
KR20070085944A (ko) 2007-08-27
BRPI0518022A (pt) 2008-10-21
IL182876A (en) 2015-10-29
AU2005304560C1 (en) 2013-05-09
EA200701036A1 (ru) 2007-12-28
NO20072322L (no) 2007-07-19
EP2450351A1 (en) 2012-05-09
NZ554906A (en) 2011-01-28
CN102731499B (zh) 2016-01-13
JP2008519765A (ja) 2008-06-12
EP1812005A4 (en) 2009-09-30
JP5202954B2 (ja) 2013-06-05
CN102731499A (zh) 2012-10-17
KR101368228B1 (ko) 2014-02-27
CA2585797C (en) 2015-01-06
TW200621763A (en) 2006-07-01
MX2007005527A (es) 2007-07-09
AU2005304560B2 (en) 2012-05-03
EP1812005B1 (en) 2015-09-16
WO2006053024A2 (en) 2006-05-18
US20060116382A1 (en) 2006-06-01
NO340365B1 (no) 2017-04-10
CA2585797A1 (en) 2006-05-18
WO2006053024A3 (en) 2007-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019747B1 (ru) Лактамные соединения и их применение в качестве фармацевтических препаратов
JP5475288B2 (ja) ラクタム化合物およびそれを用いる方法
US7998959B2 (en) Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US20070293529A1 (en) Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
KR20070097441A (ko) 11-β 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1의억제제 및 이를 사용하는 방법
EA025359B1 (ru) Амидосоединения и их применение в качестве фармацевтических средств
JP7357617B2 (ja) 心不全およびそれに関連する障害の治療または予防に有用なβ－３アドレナリン受容体のモジュレーター
JP2009525333A (ja) アミド化合物およびその医薬としての使用
MX2007001540A (es) Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
US8563570B2 (en) Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
AU2012211350A1 (en) Lactam compounds and their use as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment