MX2013000291A - Nuevos compuestos azaciclicos. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos que presentan la fórmula general (I) (Ver Formula) en la que R1, R2, R3 y A son tal como se indica en la presente descripción, composiciones que incluyen los compuestos y métodos de utilización de los compuestos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS AZACICLICOS Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos que resultan útiles para la terapia o profilaxis en un mamífero, y en particular a inhibidores de la lipasa sensible a hormonas (HSL, por sus siglas en Inglés) para el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico y la obesidad. La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) : en la que : R1 es alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alqulcicloalquilalquilo, haloalquilo, amino, aminoalquilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o pirdazinilo o, en el que piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo y piridazinilo se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, Ref No. 237695 hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxihaloalquilo o en el que amino y aminoalquilo se sustituyen en el átomo de nitrógeno con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, R2 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo o piridazinilo, o en el que fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo y piridazinilo se sustituyentes con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxihaloalquilo, R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo, A es -(CH2)n-, -C(O)- or -S(0)2-, n es cero, 1 ó 2, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La función fisiológica principal del tejido adiposo blanco (WAT, por sus siglas en Inglés) es suministrar energía en el momento en que la necesitan otros tejidos. En los mamíferos, el tejido adiposo blanco es el reservorio de almacenamiento de energía más importante, que acumula reservas de combustible en forma de triacilglicerol (TAG, por sus siglas en Inglés) durante los periodos de exceso de energía. La liberación de ácidos grasos libres (FFA por sus siglas en Inglés) a partir de TAG resulta estimulada por las catecolaminas y se encuentra regulada por hormonas tales como la insulina, el glucagón y la epinefrina. El enzima más importante en el WAT que se cree responsable de la hidrólisis regulada hormonalmente de triglicéridos es la lipasa sensible a las hormonas (HSL por sus siglas en Inglés) .

La desregulación de la lipolisis de adipocitos, que resulta en niveles circulantes elevados de ácidos grasos no esterificados (NEFA) se asocia a obesidad y a comorbilidades , incluyendo el desarrollo de diabetes de tipo 2. Los sujetos obesos o resistentes a la insulina presentan depósitos viscerales incrementados de tejido adiposo. Estos depósitos contienen niveles elevados de proteína HSL y muestran una actividad lipolítica incrementada debido a que son resistentes a la supresión mediada por insulina de la lipolisis. Lo anterior resulta en niveles plasmáticos incrementados de ácidos grasos libres (FFA por sus siglas en Inglés) , que exacerban adicionalmente la resistencia a la insulina debido a la acumulación de triglicéridos en los tejidos aparte de WA , tales como el hígado, el páncreas y el músculo. De esta manera, los niveles plasmáticos elevados de FFA debido a una actividad incrementada de HSL contribuyen y empeoran la resistencia a la insulina en los individuos obesos y diabéticos de tipo 2. La restauración de los niveles plasmáticos incrementados de FFA y triglicéridos a través de la inhibición de HSL reduciría la acumulación de triglicéridos en tejidos aparte del WAT, tales como hígado, músculo y páncreas, resultando en una producción hepática reducida de glucosa, una oxidación muscular incrementada de ácidos grasos y una función mejorada de las células ß.

Las FFAs elevadas también se asocian a un riesgo cardiovascular incrementado, incluyendo ateroesclerosis y disfunción miocárdica. Además, una actividad lipolítica elevada y FFAs elevadas conducen a una resistencia incrementada a la insulina y a hipertensión en ratas hipertensas. Las FFAs se acumulan en el hígado y conducen a una producción incrementada de TAG, que se empaquetan en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL por sus siglas en Inglés), que resultan secretadas. Por lo tanto, la reducción de la actividad de HSL reduciría la liberación de los FFAs a la sangre, limitando de esta manera el suministro de FFA al hígado para la síntesis de TAG. De esta manera, los inhibidores de HSL podrían presentan efectos beneficiosos como tratamiento de la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD por sus siglas en Inglés) y de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH por sus siglas en Inglés) .

Son objetivos de la presente invención los compuestos de fórmula (I) y las sales y ésteres anteriormente mencionados de los mismos, y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la preparación de los compuestos, intermediarios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen los compuestos, las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, la utilización de los compuestos, sales o ésteres para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, especialmente en el tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis , la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocárdica, la inflamación, la enfermedad hepática grasa no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica, y la utilización de los compuestos, sales o ésteres para la producción de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocárdica, la inflamación, la enfermedad hepática grasa no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica.

El término "alquilo", solo o en combinación, se refiere a un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, en particular de 1 a 1 átomos de carbono, y además particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, metilbutilo, dimetilpropilo, etilpropilo, n-hexilo, metilpentilo, dimetilbutilo, trimetilpropilo y etilmetilpropilo . Son ejemplos particulares, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y dimetilpropilo.

El término "cicloalquilo" , solo o en combinación, se refiere a un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y en particular de 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos, ciclopropilo, ciclobutilo, c'iclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un ejemplo particular es ciclopropilo.

El término "alquilcicloalquilo" , solo o en combinación, se refiere a un cicloalquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un alquilo. Son ejemplos, metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, metilciclobutilo, dimetilciclobutilo, metilciclopentilo, dimetilciclopentilo, metilciclohexilo y dimetilciclohexilo. Son ejemplos particulares, metilciclopropilo y dimetilciclopropilo.

El término "cicloalquilalquilo" , solo o en combinación, se refiere a un alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un cicloalquilo. Son ejemplos, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo , ciclohexilmetilo , ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo, cicloheptiletilo, ciclooctilmetilo y ciclooctiletilo . Son ejemplos particulares, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo y ciclobutiletilo .

El término "alquilcicloalquilalquilo" , solo o en combinación, se refiere a un alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno han sustituido por un alquilcicloalquilo . Son ejemplos, metilciclopropilmetilo, dimetilciclopropilmetilo, metilciclopropiletilo, dimetilciclopropiletilo, metilciclobutilmetilo, dimetilciclobutilmetilo, metilciclobutiletilo, dimetilciclobutiletilo, metilcilopentilmetilo, dimetilcilopentilmetilo, metilciclopentiletilo, dimetilciclopentiletilo, metilciclohexilmetilo, dimetilciclohexilmetilo, metilciclohexiletilo, dimetilciclohexiletilo, metilcicloheptilmetilo, dimetilcicloheptilmetilo, metilcicloheptiletilo, dimetilcicloheptiletilo, metilciclooctilmetilo, dimetilciclooctilmetilo, metilciclooctiletilo y dimetilciclooctiletilo .

El término "hidroxi", solo o en combinación, se refiere al grupo -OH.

El término "hidroxialquilo" , solo o en combinación, se refiere a un alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un hidroxi. Son ejemplos de hidroxialquilo, hidroximetilo , hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo . Son ejemplos particulares, hidroxietilo e hidroximetilpropilo .

El término "alcoxi", solo o en combinación, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo en el que el término alquilo presenta el significado proporcionado anteriormente. Son ejemplos, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

El término "alcoxialquilo" , solo o en combinación, se refiere a un alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un alcoxi. Son ejemplos, metoximetilo, etoximetilo, metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo .

Los términos "halógeno" y "halo" , solos o en combinación, se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo. Son ejemplos particulares, flúor o cloro.

El término "haloalquilo" , solo o en combinación, se refiere a un alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un halógeno. Son ejemplos de haloalquilo, fluorometilo, difluorometilo , trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo o pentafluoroetilo . Un ejemplo particular es trifluoroetilo .

El término "haloalcoxi" , solo o en combinación, se refiere a un alcoxi tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un halógeno. Son ejemplos de haloalcoxi, fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi , trifluoroetoxi , trifluorometiletoxi , trifluorodimetiletoxi o pentafluoroetoxi . Son ejemplos particulares, trifluorometoxi y trifluorometiletoxi .

El término "hidroxihaloalquilo" , solo o en combinación, se refiere a un · alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo han sido sustituidos por un hidroxi y en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo han sido sustituidos por un halógeno, en el que los términos hidroxi y halógeno presentan los significados proporcionados anteriormente. Son ejemplos de hidroxihaloalquilo, hidroxitrifluoroetilo, hidroxitrifluoropropilo e hidroxihexafluoropropilo .

El término "amino" solo se refiere al grupo -NH2.

El término "aminoquilo" , solo o en combinación, se refiere a un alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un amino. Son ejemplos aminoalquilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo y aminometilpropilo . Son ejemplos particulares, aminoetilo y aminopropilo.

El término "carbonilo" solo o en combinación, se refiere al grupo -C (O) - .

El término "sulfonilo" solo o en combinación, se refiere al grupo -S (0) 2- · La expresión "grupo protector" se refiere a grupos que se utilizan para bloquear la reactividad de grupos funcionales tales como grupos amino o grupos hidroxi . Son ejemplos de grupos protectores, terc-butoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz) , fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) o bencilo (Bn) . Un grupo protector particular es el terc-butoxicarbonilo (Boc) .

La escisión de los grupos protectores puede realizarse mediante métodos estándares conocidos por el experto en la materia, tales como la hidrogenación o en presencia de un ácido, por ejemplo HCl o TFA, o una base, por ejemplo trietilamina.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la efectividad y propiedades biológicas de las bases o ácidos libres, que no resultan biológicamente, o de otro modo, indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en particular ácido hidroclórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, las sales pueden prepararse mediante la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Entre las sales derivadas de una base inorgánica se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o magnesio, y similares. Entre las sales derivadas de bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como las resinas isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliiminas y similares. Son sales farmacéuticamente aceptables particulares de los compuestos de fórmula (I) , las sales hidrocloruro, las sales del ácido metanosulfónico y las sales del ácido cítrico.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden solvatarse, por ejemplo hidratarse. La solvatacion puede llevarse a cabo durante el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula (I) (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye solvatos fisiológicamente aceptables.

La expresión "ésteres farmacéuticamente aceptables" se refiere a que los compuestos de fórmula general (I) pueden derivatizarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de convertirse nuevamente en el compuesto parental in vivo. Entre los ejemplos de los compuestos se incluyen derivados éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetilo, ésteres metiltiometilo y ésteres pivaloiloximetilo . Además, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I) , similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que sea capaz de producir los compuestos parentales de fórmula general (I) in vivo se encuentra comprendido dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden encontrarse presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros , tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.

Según la Convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede encontrarse en configuración "R" o "S" .

También son una modalidad de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular los compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más particularmente los compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente.

Una modalidad adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, pirazolilo, fenilo o piridinilo o, en la que pirazolilo, fenilo y piridinilo se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxihaloalquilo .

Una modalidad particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, pirazolilo, fenilo o piridinilo o en la que pirazolilo, fenilo y piridinilo se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno y haloalcoxi.

Una modalidad particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo o fenilo o en la que pirazolilo, fenilo y piridinilo se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno y haloalcoxi .

Una modalidad particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, pirazolilo sustituido, fenilo sustituido o piridinilo sustituido, en la que pirazolilo sustituido, fenilo sustituido y piridinilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno y haloalcoxi.

Además, una modalidad particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que R1 es alquilo, pirazolilo sustituido con un alquilo o fenilo sustituido con un halógeno .

Una modalidad particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que R1 es 2 , 2-dimetilpropilo, 1-metil-lH-pirazol-5-ilo o clorofenilo.

Una modalidad adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que R2 es fenilo o piridinilo o en la que fenilo y piridinilo se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxihaloalquilo .

En una modalidad particular de la presente invención se encuentran compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que R2 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre haloalquilo o haloalcoxi.

La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que R2 es 2, 2, 2-trifluoroetilfenilo, trifluorometoxifenilo ó 1, 1, 1-trifluoro-2-metiletoxi.

Una modalidad alternativa de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que R3 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo.

Una modalidad particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado ante iormente, en la que R3 es hidrógeno o alquilo.

Una modalidad adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que R3 es hidrógeno o metilo.

. Una modalidad particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que A es -C(O)-.

Una modalidad particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que A es -S(0)2-.

Una modalidad alternativa de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que A es -(a¼)?-· La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, en la que n es 1.

Además, una modalidad alternativa de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, de fórmula (la) o (Ib) , y mezclas de los mismos.

Una modalidad particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, de fórmula (Ic) o (Id) , y mezclas de los mismos.

Algunos ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente se seleccionan de entre : (5SR, 6RS) -8-Bencil-6-hidroxi-2- (4- trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -8- (2 -Cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -8- (2-Cloro-piridxn-3-sulfonil) -6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; ( 5RS , 6RS) -6-Hidroxi-8- (2 -trifluorometoxi-benzenosulfonil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; ( 5RS , 6RS) -8-Ciclopropansulfonil-6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS , 6RS) -6-Hidroxi-8- (2-metil-propán-l-sulfonil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -8- (2-Cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-2- [4-(2,2, 2-trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -6-Hidroxi-8- (2-metil-2H-pirazol-3 -sulfonil) -2- [4- (2 , 2, 2 -trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona ; (5RS, 6RS) -8- (2, 2-Dimetil-propán-l-sulfonil) -6-hidroxi-2- [4- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -8- (2 -Cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-2- [4- ( (rae) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; ( 5RS , 6RS) -6-Hidroxi-8- (2-metil-2H-pirazol-3-sulfonil) -2-[4- ( (rae) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -8- (2-Cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-6-metil-2- (4 - rifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6SR) -8- (2-Cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-6-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; y ( 5RS , 6SR) -8- (2-Cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona.

Algunos ejemplos particulares adicionales de compuestos de fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente se seleccionan de entre: (5RS, 6RS) -8- (2-Cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-2- [4-(2,2, 2-trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -6-Hidroxi-8- (2 -metil-2H-pirazol-3 - sulfonil) -2- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -8- (2, 2-Dimetil-propán-l-sulfonil) -6-hidroxi-2- [4- (2,2, 2-trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; y (5RS , 6RS) -6-Hidroxi-8- (2-metil-2H-pirazol-3-sulfonil) -2- [4 - ( (rae) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8 -diaza-spiro [4.5] decán-l-ona.

Los procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente son un objetivo de la invención.

La preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención puede llevarse a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los esquemes de reacción generales siguientes. Los conocimientos necesarios para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidos del experto en la materia. En el caso de que se produzca una mezcla de enantiómeros o diastereoi someros durante una reacción, estos enantiómeros o dias tereoisómeros pueden separarse mediante métodos descritos en la presente descripción o conocidos por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, la cromatografía quiral o la cristalización. Los sust ituyentes e índices utilizados en la descripción siguiente de los procesos presentan los significados proporcionados en la presente descripción.

El Esquema de reacción 1 describe la síntesis de intermediarios utilizados en las reacciones indicadas en la presente descripción.

Esquema de reacción 1 Xa es halógeno, en particular Br e I X es halógeno, en particular Cl y Br Alquilo es, por ejemplo, metilo o etilo Grupo protector es, por ejemplo, Bn La materia prima, tal como metil-éster de ácido 1- bencil-3 -oxopiperidín-4 -carboxílico disponible comercialmente , se trata con una base adecuada, tal como terc-butóxido de potasio en un solvente apropiado, tal como DMF, seguido de la adición de l-bromo-2-metoxietano, proporcionando compuestos de fórmula general (II) . A continuación, los compuestos de fórmula general (II) pueden reducirse formando compuestos de fórmula general (III) , en la que R3 es hidrógeno, utilizando un agente reductor apropiado tal como NaBH4 en metanol, o pueden hacerse reaccionar con nucleófilos de carbono adecuados, por ejemplo reactivos de Grignard de fórmula R3MgX, derivados de litio de fórmula R3Li o reactivos de cinc, proporcionando compuestos de fórmula (III) , en la que R3 es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo. Las reacciones se llevan a cabo en solventes apropiados bajo condiciones conocidas por el experto en la materia.

Esquema de reacción 2 (IVb) (Vb) X es halógeno, en particular Ci y ^Br Grupo protedores, porejempb, Bn La formación posterior del esqueleto de 2-aza-spiro [4.5] decán-l-ona puede conseguirse tal como se describe de manera general en el Esquema de reacción 2, mediante tratamiento de compuestos de fórmula general (III) con un compuesto de fórmula general (IX) y cloruro de dimetilaluminio en un solvente tal como tolueno a temperatura de reflujo, proporcionando compuestos de fórmula general (IVa) , (IVb) o mezclas de los mismos. Alternativamente, puede utilizarse dioxano como solvente y trimetil-aluminio como el reactivo organometálico. La desprotección bajo condiciones de hidrogenación estándares proporciona compuestos de fórmula general (Va), (Vb) o mezclas de los mismos. La reacción posterior con compuestos de fórmula general (VI) en un solvente apropiado, tal como THF, cloruro de metileno, DMF o similar en presencia de una base, tal como hidruro sódico, piridina, trietilamina o DMAP, rinde compuestos de fórmula general (la), (Ib) o mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula general (la), (Ib) o mezclas de los mismos, en la que A es -C(O)- y R1 es amino o amino sustituido en el átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (Va) , (Vb) o mezclas de los mismos, y a partir de compuestos de fórmula general (VII) , en la que R4 es alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo. Los compuestos de fórmula general (VIII) pueden utilizarse en la reacción conjuntamente con un reactivo de condensación apropiado , tal como EDC , BOP y similar, en solventes tales como THF, acetonitrilo y una base , por ej emplo base de Hunigs o trietilamina o DMAP, proporcionando los compuestos de fórmula general ( la) , ( Ib) o mezclas de los mismos , en las que A es -C (0) - .

Una secuencia alternativa para preparar compuestos de fórmula general (I) se describe de manera general en el Esquema de reacción 3 . Los compuestos de fórmula general (I) , en la que R3 es H, pueden oxidarse con diversos agentes oxidantes, tales como cloruro de oxalilo/DMSO/base amina, ?????/NaOCl u otros muchos agentes oxidantes bajo condiciones apropiadas, proporcionando compuestos de fórmula general (X) . La conversión posterior de los compuestos de fórmula general (X) en compuestos de fórmula general (I) puede conseguirse de manera similar a la indicada anteriormente.

Esquema de reacción 3 También es una modalidad de la presente invención un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente. que comprende la reacción de: a) un compuesto de fórmula (V) en presencia compuesto de fórmula (VI) : En particular, en presencia de una base, particularmente hidruro sódico en el caso de que A sea -(CH2)n-, y piridina en el caso de que A sea -C(0)- o -S(0)2-, en un solvente, particularmente THF en el caso de que A sea -(CH2)n-/ y en piridina en el caso de que A sea -C(O)- o -S(0)2-, a una temperatura comprendida entre -78°C y la temperatura ambiente, en el que R1, R2, R3 y A son tal como se ha definido anteriormente y X es halógeno, particularmente cloro en el caso de que A sea -C(0)- o -S(0)2-, y yodo o bromo en el caso de que A sea -(CH2)n-, b) un compuesto de fórmula (V) en presencia de un compuesto de fórmula (VII) : particular en presencia de una base, particularmente una base Hunig o trietilamina, en un solvente , particularmente THF o DMF, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 160 °C, en la que R2 , R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente y R1 es amino o aminoalquilo sustituido en el átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, y A es -C(O) -, o c) un compuesto de fórmula (V) en presencia de un compuesto de fórmula (VIII) : En particular en presencia de un reactivo de condensación, particularmente EDC o BOP, y una base, particularmente DMAP o trietilamina, en un solvente, particularmente THF o acetonitrilo, en el que R1, R2 y R3 y A son tal como se ha definido anteriormente y A es -C(0)-.

Se seleccionan intermediarios particulares de entre: Etil-éster de ácido l-bencil-4- (2-metoxi-etil) -3-oxo-piperidín-4 -carboxílico; Etil-éster de ácido l-bencil-3-hidroxi-4- (2-metoxi-etil) -piperidín-4-carboxílico; (5SR, 6RS) -6-Hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2,8-diaza-spiro [ .5] decán-l-ona; (5SR, 6RS) -8-Bencil-6-hidroxi-2- [4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5SR, 6RS) -6-Hidroxi-2- [4- (2, 2 , 2-trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5SR,6RS) -8-Bencil-6-hidroxi-2- [-4- ( (rae) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5SR, 6RS) -6-Hidroxi-2- [4- ( (rae) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; y Etil-éster de ácido l-bencil-3-hidroxi-4- (2-metoxi-etil) -3-trifluorometil-piperidín-4 -carboxílico .

Un objetivo adicional de la presente invención comprende un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, fabricado según cualquiera de los procesos descritos .

También son un objetivo de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.

De manera similar, un objetivo de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente y un portador terapéuticamente inerte.

También son un objetivo de la presente invención compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de enfermedades provocadas por trastornos asociados a, por ejemplo, el enzima lipasa sensible a hormonas.

Una modalidad particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de diabetes, síndrome metabólico, dislipemia, ateroesclerosis u obesidad.

Además, una modalidad particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, disfunción miocárdica, inflamación, enfermedad hepática grasa no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.

Una modalidad particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes.

Además, una modalidad particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II .

La presente invención también se refiere a la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis o la obesidad.

También es una modalidad de la presente invención la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, disfunción miocárdica, inflamación, enfermedad hepática grasa no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.

Una modalidad particular de la presente invención es la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes .

Una modalidad particular adicional de la presente invención es la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II.

También es un objetivo de la invención un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis o la obesidad, comprendiendo el método la administración de una cantidad efectiva de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente .

También es una modalidad de la presente invención un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, disfunción miocárdica, inflamación, enfermedad hepática grasa no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica, comprendiendo el método la administración de una cantidad efectiva de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente.

Una modalidad particular de la presente invención es un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, comprendiendo el método la administración de una cantidad efectiva de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente.

Una modalidad particular adicional de la presente invención es un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II, comprendiendo el método la administración de una cantidad efectiva de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente.

Procesos de ensayo Producción de lipasa-His6 humana de longitud completa sensibles a hormonas 1) Clonación: Se preparó ADNc a partir de ARN poliA+ cerebral humano comercial y se utilizó como molde en una PCR solapante para generar un ORF de HSL humano de longitud completa con una etiqueta 3'-His6. Dicha inserción de longitud completa se clonó en el vector pFast-BAC y se verificó la secuencia de ADN de varios clones individuales. Se utilizó el ADN de un clon de longitud completa correcto con una etiqueta 3'His6 para transformar la cepa E. coli DH10BAC. El ADN bácmido resultante se utilizó para generar una reserva titulada de baculovirus para la generación de proteínas. La secuencia de la HSL codificada coincide con la entrada Q05469 de Swissprot, con la etiqueta His5 C-terminal adicional . 2) Purificación de proteínas: Cultivo: 5.5 litros, células High 5 que expresaban HSL-His6 humano de longitud completa, 48 horas, que contenían 25 µ? de E-64. Recuento celular: 1.78 x 1010 células/ml, 90% viables.

Se descongelaron las células. Sobre hielo, se suspendieron las células en amortiguador básico que contenía 10% de glicerol, Tris-Cl 25 mM, NaCl 300 mM, imidazol 10 mM, 2-mercaptoetanol 10 mM, pepstatina 2 g/ml , leupeptina 2 pg/ml, antipaína 2 pg/ml, pH 8.0, a 4°C en un volumen final de 475 mi con 3.75 x 107 células/ml. Se lavaron durante 3x30 s, se añadió Lubrol PX hasta una concentración final de 0.2%, seguido de agitación durante 15 minutos a 4°C y se centrifugó a 25k x g, 60 minutos, a 4°C. Las proteínas solubles se mezclaron con 60 mi de Ni-NTA agarosa equilibrada y prelavada (Giagen 30210) , seguido de agitación vertical, 45 minutos, 4°C, centrifugación a 1,000 rpm durante 5 minutos dejando que la resina sedimente durante 5 minutos. Se eliminó el sobrenadante, se introdujo la resina en el recipiente de centrífuga lavando con 5 volúmenes de amortiguador básico que contenía 0.2% de Lubrol PX. Se realizó nuevamente la centrifugación y después se descartó el sobrenadante. Se vertió la resina sobre una membrana de 0.8 µt en una unidad de filtro desechable (Nalge 450-0080) y se lavó con 5 volúmenes de amortiguador básico que contenía 0.2% de Lubrol PX. A continuación, se lavó con 30 volúmenes de amortiguador básico que contenía imidazol 60 mM, pH 7.5 a 4°C. Se eluyó la proteína con 5 volúmenes de Tris-Cl 25 mM, NaCl 300 mM, imidazol 200 mM, 2-mercaptoetanol 10 mM, pH 7.5 a 4°C, mediante agitación vertical de la resina con amortiguador durante 30 minutos a 4°C. Se capturó la resina en una unidad de filtro desechable de membrana de 0.2 µp? (Millipore SCGP U02 RE) y se recogió el eluido en el reservorio. Se concentró el eluido utilizando un dispositivo de filtración centrífuga de MWCO 30k (Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022) hasta 20 mi. A continuación, se dializó durante la noche a 4°C, dos veces frente a 2 litros de glicerol al 10%, Tris-Cl 25 mM, NaCl 300 mM, EDTA 0.2 mM, DTT 0.2 mM, pH 7.5 a 4°C. La proteína se filtró utilizando una unidad de filtro desechable de 0.22 µp\ (Millipore SCGP00525). Se calculó la concentración de proteína a partir de la absorbancia a 280 nm, utilizando 280 = 0.67 era"1 mg"1. El rendimiento en total fue de 235 mg. Se almacenó la proteína a -80°C.

Ensayo de inhibición del enzima lipasa humana sensible a hormonas (HSL) : se midió la actividad del enzima HSL mediante un ensayo colorimétrico utilizando tributirato de 2 , 3-dimercapto-l-propanol (Aldrich, St. Louis, MO) como sustrato. Típicamente, se prepara tributirato de 2 , 3-dimercapto-l-propanol (DMPT) 1.5 mM en MOPS 100 mM, pH 7.2, y 0.2 mg/ml de BSA libre de ácidos grasos, mediante sonicación a 4°C hasta obtener una suspensión homogénea. Se diluyeron los compuestos de ensayo (solución madre 2 mM en DMSO) 3 veces en serie en DMSO. Se diluyeron 24 veces soluciones del compuesto con una solución que contenía DMPT 1.5 mM y se añadieron 18 µ? por pocilio a las microplacas de 384 pocilios (Corning Costar) . Se añadieron doce microlitros por pocilio de HSL humana (15 g/ml) y la mezcla de reacción se incubó a 37°C durante 20 minutos. Se añadieron seis microlitros de ácido ditio-bis- (2-nitrobenzoico) (DTNB) en DMSO más SDS al 1.2% y Tritón X-100 al 0.6% y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se realizó un seguimiento de la generación de producción mediante lectura de la absorbancia a 405 nm en un lector Envision (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT) .

Ensayo celular: Se utilizó el ensayo siguiente para medir el efecto de los compuestos en la inhibición de la lipolisis en células intactas (adipocitos) .

Se sembraron células preadipocitas 3T3-L1 en placas de 96 pocilios a una densidad de 20,000 células/pocilio en 200 µ? de medio de cultivo (DMEM/suero bovino al 10%/antibiótico-antimicótico lx) hasta la confluencia. Cuarenta y ocho horas después de la confluencia, se retiró el medio y se diferenciaron las células en adipocitos con medio de diferenciación (DMEM/FBS al 10%/antibiótico-antimicótico lx MÁS: IBMX 1 µ? (3 - isobutil-1-metilxantina) , inhibidor de fosfodiesterasas , dexametasona 1 µ?, rosiglitazona 1 µ?, insulina 10 µg/ml) . Se incubaron las células en dicho medio durante 3 días y después se cambio el medio a medio post-diferenciación (DMEM/FBS al 10% MÁS: 10 pg/ml de insulina) y las células se incubaron durante 3 días adicionales. A continuación, se cambió el medio a medio de mantenimiento (DMEM/FBS al 10%) . Se alimentaron las células cada 3 días con medio de mantenimiento hasta la utilización. El ensayo de lipolisis puede llevarse a cabo los días 9 a 14 tras el inicio de la diferenciación en placas de 96 pocilios.

Se llevó a cabo el ensayo de lipolisis de la manera siguiente. Los adipocitos se lavaron 2x con 200 µ? de amortiguador Krebs-Ringer bicarbonato Hepes (KRBH) /BSA al 3%. Los compuestos de ensayo se encontraban a una concentración de 10 mM en DMSO y se diluyeron inicialmente hasta 5 mM en DMSO. A continuación, se diluyeron en serie 5 veces en DMSO (5 mM a 320 pM) . A continuación, cada compuesto se diluyó 200 veces en KRBH/BSA al 3% (0.5% final en DMSO). Las soluciones resultantes presentaban una concentración final comprendida entre 25 µ? y 1.6 pM. Se añadieron ciento cincuenta µ? de los compuestos diluidos a cada pocilio (por triplicado) y las células se preincubaron durante 30 minutos a 37 °C. Se añadió forscolina (conc. final 50 µ?) a los pocilios y las células se incubaron durante 120 minutos a 37°C. Se recogieron cien µ? en una nueva placa de 96 pocilios para el análisis del glicerol. Se determinó la cantidad de glicerol producida utilizando un kit de determinación de glicerol (Sigma) .

Los compuestos de fórmula (I) y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se ha indicado anteriormente presentan valores de IC50 de entre 0.0001 µ? y 1.000 µ?, algunos compuestos particulares presentan valores de IC50 de entre 0.001 µ? y 500 µ?, y algunos compuestos particulares adicionales presentan valores de IC50 de entre 0.001 µ? y 5 µ?. Estos resultados se obtuvieron mediante la utilización del ensayo de inhibición del enzima HSL anteriormente indicado (µ? significa micromolar) .

Los compuestos de fórmula (I) , así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden utilizarse como medicamentos (por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas) . Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse internamente, tal como oralmente (por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones) , nasalmente (por ejemplo en forma de pulverizaciones nasales) o rectalmente (por ejemplo en forma de supositorios) . Sin embargo, la administración también puede realizarse parenteralmente, tal como intramuscularmente o intravenosamente (por ejemplo en forma de soluciones para inyección.) .

Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente utilizables de los mismos pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales del mismo, por ejemplo a modo de adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.

Son adyuvantes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.

Son adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.

Son adyuvantes adecuados para soluciones para inyección, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.

Son adyuvantes adecuados para los supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes , sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Según la invención, pueden utilizarse los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis , la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocárdica, la inflamación, la enfermedad hepática grasa no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica. La dosis puede variar dentro de amplios límites y evidentemente se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, debería resultar apropiada una dosis diaria de entre aproximadamente 0.1 mg y 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de entre aproximadamente 0.5 mg y 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo aproximadamente 300 mg por persona) , dividida en preferentemente 1 a 3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, de las mismas cantidades. Sin embargo, resultará evidente que el límite superior proporcionado anteriormente puede excederse en el caso de que demuestre que ello está indicado.

A continuación, se ilustra la invención mediante Ejemplos, que no presentan carácter limitativo.

En el caso de que los ejemplos preparativos se obtengan en forma de una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros puros pueden separarse mediante los métodos descritos en la presente descripción o mediante métodos conocidos por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, la cromatografía quiral o la cristalización.

Ejemplos Ejemplo 1: (5SR, 6RS) -8-Bencil-6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi - fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Etapa A: Etil-éster de ácido l-bencil-4- (2-metoxi-etil) -oxo-piperidín-4-carboxílico A una solución de bencil-éster de ácido 1-bencil- 3 -piperidona- 4 - carboxí lico (4.7 g, 18.9 ramol) en dimetilformamida (50 mi) a 0°C se añadió tere -butóxido potásico (4.23 g, 37.8 mmol) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 30 minutos. Se añadió una solución de l-bromo-2-metoxi-etano (3.4 ral, 36.0 mmol) en dimetilformamida (10 mi) seguido de la adición de yoduro sódico (1.35 g, 9.0 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 80 "C durante 2 horas, seguido de la agitación durante la noche a 50 °C. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (50 mi) , se lavó con agua (3x50 mi) y solución hipersalina (50 mi) , se secó sobre sulfato sódico y seconcentró al vacío, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna flash (AcOEt/heptano 1:9), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite marrón pálido (2.17 g, 38%). MS(ESI): 320.1 (MH+) .

Etapa B: Etil-éster de ácido l-bencil-3-hidroxi-4- (2-metoxi-etil) -piperidín-4 -carboxílico A una solución de etil-éster de ácido l-bencil-4- (2-metoxi-etil) -3 -oxo-piperidín-4 -carboxílico (774 mg, 2.42 mmol) en MeOH (5 mi) a 0°C se añadió cuidadosamente borohidruro sódico (110 mg, 2.91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivo con NaOH 1 N y se diluyó con NaOH 1 N adicional y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con solución hipersalina, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna flash, proporcionando etil-éster de ácido l-bencil-3-hidroxi-4- (2-metoxi-etil) -piperidín-4-carboxílico (610 mg, 78%) en forma de un sólido blanco. MS(ESI): 322.3 (MH+) .

Los racematos diastereoméricos pudieron separarse posteriormente mediante cromatografía de columna flash; proporcionando etil-éster de ácido (3RS, 4SR) -l-bencil-3-hidroxi-4-(2-metoxi-etil) -piperidín-4-carboxílico (298 mg, 38%). MS (ESI): 322.3 (MH+) y etil-éster de ácido (3SR, 4SR) -l-bencil-3-hidroxi-4-(2-metoxi-etil) -piperidín-4-carboxílico (150 mg, 20%) . MS (ESI) : 322.3 (MH+) .

Etapa C: (5SR, 6RS) - 8 -Bencil - 6 -hidroxi - 2 - (4-trifluorometoxi-fenil) - 2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona A una solución de etil-éster de ácido (3RS,4SR)-1 -benci 1 - 3 - hidroxi - 4 - (2-metoxi-etil) -piperidín-4- carboxílico (618 mg, 1.92 mmol) y 4- (trifluorometo i) anilina (516 µ?, 3.85 mmol) en tolueno (5 mi) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se añadió cloruro de dimetil-aluminio (solución 0.9 M en heptano, 4.27 mi, 3.85 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se desactivó con solución saturada de Na2S04 (aq) y la mezcla se filtró a través de CeUte® y se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna flash (AcOEt/heptano 1:1), proporcionando (5SR, 6RS) -8-bencil-6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi- fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona (620 mg, 77%) en forma de un sólido blanco. MS(ESI): 405.4 (MH+) .

Ejemplo 2: (5RS , 6RS) - 8 - (2 -Cloro-benzenosulfonil) - 6 -hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Etapa A: (5SR, 6RS) - 6 -Hidroxi-2 - (4 -trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Una mezcla de (5SR, 6RS ) - 8 -bencil- 6-hidroxi- 2 - (4 -trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-1-ona (293 mg, 0.70 mmol) , ácido acético (1 mi) y catalizador de Pearlman (195 mg) en MeOH (20 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una presión atmosférica de H2 durante 4 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración y el filtrado se evaporó, proporcionando un residuo crudo que se disolvió en agua y la solución se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida, rindiendo (5SR, 6RS) -6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona en forma de un sólido blanquecino. MS(ESI): 331.2 (MH+) .

Etapa B: (5RS , 6RS) - 8- (2 -Cloro-benzenosulfonil) - 6 -hidroxi-2- (4-trifluorometoxi- fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Se disolvió ( 5 SR , 6RS ) - 6 - hidroxi - 2 - ( 4 -trif luorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [ .5] decán-l-ona (33 mg, 0.10 mmol) en piridina (1 mi) a temperatura ambiente y se añadió cloruro de 1,3,5- t rime t i 1 - lH-pirazol - 4 - sulf oni lo (22 mg , 0.10 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en AcOEt y se lavó con HC1 0.1 M y solución hipersalina. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna flash (AcOEt /heptano 4:1) , rindiendo ( 5RS , 6RS ) - 8 - ( 2 - c loro -benzenosulfonil) - 6 -hidroxi - 2 - ( 4 - t rif luorome toxi -f enil ) - 2 , 8 - diaza- spiro [4.5 ] decán- 1 -ona en forma de sólido incoloro (36 mg, 71%) . MS(ESI) : 505.1 ( MH+ ) .

Ejemplo 3: (5RS, 6RS) -8- (2-Cloro-piridín-3-sulfonil) -6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [ .5] decán-l-ona preparó el compuesto del título análogamente Ejemplo 2, etapa B, a partir de una mezcla de (5SR,6RS)-6 hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona (descrita en el Ejemplo 2, etapa A) cloruro de 2-cloro-piridín-3-sulfonilo. Sólido incoloro. MS(ESI) : 506.0 (MH+) .

Ejemplo 4: (5SR, 6RS) -6-hidroxi-8- (2-trifluorometoxi-benzenosulfonil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 2, etapa B, a partir de una mezcla de (5SR,6RS)-6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona (descrita en el Ejemplo 2, etapa A) y cloruro de 2-trifluorometoxi-benzenosulfonilo . Sólido incoloro. MS(ESI): 555.2 (MH+) .

Ejemplo 5: (5SR, 6RS) -8-Ciclopropanosulfonil-6-hidroxi-2 - (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Se preparó el compuesto del título análogamente a Ejemplo 2, etapa B, a partir de una mezcla de (5SR,6RS)-6 hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona (descrita en el Ejemplo 2, etapa A) cloruro de ciclopropanosulfonilo . Sólido incoloro. MS(ESI): 435.3 (MH+) .

Ejemplo 6: (5SR, 6RS) -6-Hidroxi-8- (2-metil-propán-l-sulfonil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Se preparó el compuesto del título análogamente a Ejemplo 2, etapa B, a partir de una mezcla de (5S ,6RS)-6 hidroxi-2- (4- trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona (descrita en el Ejemplo 2, etapa A) cloruro de propán-2-sulfonilo. Sólido blanco. MS(ESI): 451. (MH+) .

Ejemplo 7: (5RS, 6RS) -8- (2 -Cloro-benzenosulfonil) -6 hidroxi-2- [4- (2 , 2, 2- trifluoroetil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Etapa A: (5SR,6RS) -8-Bencil-6-hidroxi-2- [4- (2,2,2-trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-1-ona Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, etapa C, a partir de una mezcla de etil-éster de ácido (3RS,4SR) -l-bencil-3-hidroxi-4- (2-metoxi-etil) -piperidín-4 -carboxílico y 4 - (2 , 2 , 2- trifluoro-etil) -fenilamina. Sólido amarillo pálido. MS(ESI) : 419.3 (MH+) .

Etapa B: (5SR, 6RS) - 6 -Hidroxi- 2 -[4 - (2, 2, 2 -trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 2, etapa A, a partir de una mezcla de (5SR,6RS)-8-bencil-6-hidroxi-2- [4- (2 , 2 , 2- trifluoro-etil) -fenil] - 2,8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona y catalizador de Pearlman bajo una atmósfera de hidrógeno. Sólido blanco. S(ESI): 329.2 (MH+) .

Etapa C: (5RS , 6RS) - 8 - (2 -Cloro-benzenosulfonil) - 6 -hidroxi-2- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) -fenil] -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-1-ona Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 2, etapa B, a partir de una mezcla de (5SR,6RS)-6-hidroxi-2- [4- (2,2, 2- trifluoro-etil) -fenil] -2, 8-diaza-spiro [ .5] decán-l-ona (descrita en el Ejemplo 7, etapa B) y cloruro de 2-cloro-benzenosulfonilo. Sólido incoloro. MS (ESI) : 503.0 (MH+) .

Ejemplo 8: (5RS, 6RS) -6-Hidroxi-8- (2-metil-2H-pirazol-3-sulfonil) -2- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) -fenil] -2,8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 2, etapa B, a partir de una mezcla de (5SR,6RS)-6-hidroxi-2- [4- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -fenil] -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona (descrita en el Ejemplo 7, etapa B) y cloruro de 2-metil-2H-pirazol-3-sulfonilo. Sólido amarillo pálido. MS(ESI) : 473.2 (MH+) .

Ejemplo 9: (5RS, 6RS) -8- (2 , 2-Dimetil-propán-l-sulfonil) -6-hidroxi-2- [4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -fenil] -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 2, etapa B, a partir de una mezcla de (5SR,6RS)-6-hidroxi-2- [4- (2,2, 2-trifluoro-etil) -fenil] -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona (descrita en el Ejemplo 7, etapa B) y cloruro de 2 , 2 -dimetil-propán-1- sulfonilo. Sólido amarillo pálido. MS(ESI): 463.2 (MH+) .

Ejemplo 10: (5RS , 6RS) - 8 - (2 -Cloro-benzenosulfonil) - 6 -hidroxi-2- [-4- ( (rae) -2 , 2 , 2 -trifluoro- 1-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Etapa A: (5RS , 6RS) - 8 -Bencil- 6 -hidroxi-2 - [4 - ( (rae) -2,2,2-trifluoro- 1-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona preparó el compuesto del título análogamente Ejemplo 1, etapa C, a partir de una mezcla de etil-éster de ácido (3RS, 4SR) -l-bencil-3-hidroxi-4- (2-metoxi-etil) -piperidín-4 -carboxílico y (rae) -4- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenilamina. Sólido amarillo pálido. MS(ESI): 449.2 (MH+) .

Preparación del material de partida, (rae) -4- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenilamina : i) A una solución de 1-fluoro-4 -nitro-benzeno (4.24 g) y (rae) -1, 1, 1-trifluoro-propán-2-ol (4.563 g) en acetonitrilo (50 mi) bajo una atmósfera de argón se añadió a temperatura ambiente Cs2C03 (13.04 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 10 horas. A continuación, se acidificó con solución acuosa diluida de HC1 y se dividió entre AcOEt y agua. Se separaron las capas, se secaron sobre Na2S04 y seguidamente se eliminó el solvente mediante evaporación, proporcionando (rae) -l-nitro-4- (2,2, 2-trifluoro-l-metiletoxi) -benzeno en forma de aceite marrón (6.74 g) que se utilizó sin purificación adicional. ii) se hidrogenó (rae) -l-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzeno (6.74 g) en metanol (80 mi) a temperatura ambiente sobre Pd/C (al 10%, 500 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) durante 12 horas. Se separó el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado al vacío, proporcionando (rae) -4-(2, 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenilamina (5.8 g) deseado en forma de un aceite amarillo pálido. MS(ESI): 206.1 ( H+) .

Etapa B: (5SR, 6RS) - 6-Hidroxi-2 - [4 - ( (rae) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-1-ona Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 2, etapa A, a partir de una mezcla de (5SR,6RS)-8-bencil- 6 -hidroxi-2 - [4- ( (rae) -2,2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona y catalizador de Pearlman bajo una atmósfera de hidrógeno. Sólido marrón pálido. MS(ESI): 359.1 (MH+) .

Etapa C: (5RS, 6RS) -8- (2 -Cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-2- [4- ( (rae) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 2, etapa B, a partir de una mezcla de (5SR,6RS)-6-hidroxi-2- [4- ( (rae) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8 -diaza-spiro [4.5] decán-l-ona y cloruro de 2-cloro-benzenosulfonilo . Sólido amarillo pálido. MS(ESI): 533.1 (MH+) .

Ejemplo 11: (5RS,6RS) -6-Hidroxi-8- (2-metil-2H-pirazol-3-sulfonil) -2- [4- (rae) -2 , 2 , 2 - trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-1-ona Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 2, etapa B, a partir de una mezcla de (5SR,6RS)-6-hidroxi-2- [4- ( (rae) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona (descrito en el Ejemplo 10, etapa B) y cloruro de 2-metil-2H-pirazol-3 -sulfonilo . Sólido amarillo pálido. MS(ESI): 503.1 (MH+) .

Ejemplo 12: (rae) -8- (2-Cloro-benzenosulfonil) -2- (4-trifluorometoxi- fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l, 6-diona En un matraz de fondo redondo de 10 mi, se agrupó cloruro de oxalilo (46.1 mg, 31.8 µ?, 356 µ????) y DCM (5 mi), proporcionando una solución incolora. Se añadió DMSO (27.8 mg, 25.3 µ?, 356 µp???) gota a gota a -78°C. La reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió una solución de 8- (2- clorofenilsulfonil) -6- idroxi-2- (4- (trifluorometoxi) fenil) -2 , 8-diazaspiro [4.5] decán-1-ona (124 mg, 246 µt???) en DCM (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -40°C. Se añadió trietilamina (74.6 mg, 103 µ?, 737 µp???) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción en 15 ml de DCM y se lavó con H20 (2x10 ml) . Se agruparon las capas orgánicas, se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía flash (0% a 100% de AcOEt en heptano) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (73 mg, 59%). MS(ESI): 503.1 (MH+) .

Ejemplo 13: (5RS, 6RS) -8- (2 -Cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-6-metil-2- (4-trifluometoxi-fenil) -2, 8-diazaspiro [4.5] decán-l-ona y Ejemplo 14: (5RS, 6SR) -8- (2-Cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-6-metil-2- (4 -trifluorometoxi -fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona Bajo argón en un matraz de fondo redondo de 10 ml se agruparon cloruro ceroso (III) anhidro (32.3 mg, 131 umol) y THF (2 ml) , proporcionando una suspensión blanca. Se enfrió la suspensión a 0°C en un baño de hielo y se agitó durante 40 minutos. Se añadió gota a gota una solución de rac-8- (2-cloro-benzenosulfonil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [ .5] decán-l, 6-diona (36.6 mg, 72.8 umol) en THF. Se continuó la agitación durante 35 minutos, seguido de la adición gota a gota de yoduro de metilmagnesio (solución 3 M en éter dietílico, 43.7 µ?, 131 umol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo/H20 y se añadió una solución saturada de NHjCl y se extrajo con EtOAc (3x20 mi) . Las capas orgánicas se agruparon y se lavaron con NaCl saturado, se agruparon y se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía de columna flash (EtOAc/MeOH/¾0 93:5:2), proporcionando (5RS, 6RS) -8- (2-cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-6-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro[4.5]decán-l-ona (9.6 mg, 25%) en forma de un sólido amarillo pálido. S (ESI): 519.2 (MH*) y (5RS, 6SR) -8- (2-cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-6-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2,8-diaza-spiro[4.5]decán-l-ona (7.4 mg, 20%) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ESI): 519.2 (MH+) .

Ejemplo 15: (5RS, 6SR) -8- (2-cloro-benzenosulfonil) -6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán- 1-ona A una solución de rac-8- (2-cloro-benzenosulfonil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-1, 6-diona (34 mg, 67.6 µ????) en metanol se añadió borohidruro sódico (2.81 mg, 74.4 pmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se inactivo con NaOH 1 N y se diluyó con NaOH 1 N adicional y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna flash, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (5 mg, 15%). MS (ESI): 505.1 (MH+) .

Ejemplo A Un compuesto de fórmula (I) puede utilizarse de un modo conocido per se a modo del ingrediente activo para la producción de tabletas que presentan la composición siguiente : En cada tableta Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Un compuesto de fórmula (I) puede utilizarse de un modo conocido per se a modo del ingrediente activo para la producción de cápsulas que presentan la composición siguiente: En cada cápsula Ingrediente activo 100.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Lactosa 95.0 mg Talco 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula (I) caracterizados porque: R1 es alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo , cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, haloalquilo, amino, aminoalquilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo o, en el que piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo y piridazinilo se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxihaloalquilo, o en el que amino y aminoalquilo se sustituyen en el átomo de nitrógeno con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, R2 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo o piridazinilo, o en el que fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo y piridazinilo se sustituyentes con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxihaloalquilo, R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo, A es -(CHa)n-/ -C(O)- or -S(0)2-, n es cero, 1 ó 2, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, pirazolilo, fenilo o piridinilo o, en la que pirazolilo, fenilo y piridinilo se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxihaloalquilo.

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo o fenilo o, en el que pirazolilo, fenilo y piridinilo se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno y haloalcoxi .

4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es alquilo, pirazolilo sustituido con un alquilo o fenilo sustituido con un halógeno.

5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es fenilo o piridinilo o en el que fenilo y piridinilo se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxihaloalquilo .

6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre haloalquilo y haloalcoxi .

7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo.

8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 es hidrógeno o alquilo.

9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque A es -C(0)-.

10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque A es -S(0)2-.

11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque A es -(CH2)n--

12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque n es 1.

13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque es seleccionado de entre : (5SR, 6RS) -8-Bencil-6-hidroxi-2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -8- (2-Cloro-bencensulfonil) -6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenií) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS , 6RS) -8- (2-Cloro-piridín-3-sulfonil) -6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS , 6RS) -6-Hidroxi-8- (2-trifluorometoxi-bencensulfonil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -8-Cyclopropansulfonil-6-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; ( 5RS , 6RS) - 6-Hidroxi- 8 - (2-metil-propán-l-sulfonil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-1-ona; (5RS, 6RS) -8- (2-Cloro-bencensulfonil) -6-hidroxi-2- [4-(2,2, 2-trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8 -diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -6-Hidroxi-8- (2-metil-2H-pirazol-3-sulfonil) -2- [4- (2,2, 2-trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -8- (2 , 2-Dimetil-propán-l-sulfonil) -6-hidroxi-2-[4- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-1-ona; (5RS, 6RS) -8- (2-Cloro-bencensulfonil) -6-hidroxi-2- [4-( (rae) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; (5RS, 6RS) -6-Hidroxi-8- (2-metil-2H-pirazol-3-sulfonil) -2- [4- ( (rae) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; ( 5RS , 6RS ) -8- (2-Cloro-bencensulfonil) -6-hidroxi-6-metil-2- (4 - trifluorometoxi -fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; ( 5RS , 6SR) -8- (2 -Cloro-bencensulfonil) -6-hidroxi-6-metil- 2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona; y (5RS, 6SR) -8- (2-Cloro-bencensulfonil) -6-hidroxi-2 - (4-trifluorometoxi- fenil) -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona.

14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizado porque es seleccionado de entre : (5RS, 6RS) -8- (2-Cloro-bencensulfonil) -6-hidroxi-2- [4-(2,2, 2-trifluoro-etil) -fenil] -2, 8-diaza-spiro [4.5] decán-1-ona; (5RS, 6RS) -6-Hidroxi-8- (2-metil-2H-pirazol-3-sulfonil) -2-[4- (2,2, 2-trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-1-ona; (5RS, 6RS) -8- (2 , 2-Dimetil-propán-l-sulfonil) -6-hidroxi-2- [4- (2 , 2, 2-trifluoro-etil) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-1-ona; y ( 5RS , 6RS) -6-Hidroxi-8- (2-metil-2H-pirazol-3-sulfonil) -2- [4- ( (rae) -2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-spiro [4.5] decán-l-ona .

15. Proceso para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende la reacción de: a) un compuesto de fórmula (V) en presencia de un compuesto de fórmula (VI) : b) un compuesto de fórmula (V) en presencia de un compuesto de fórmula (VII) : c) un compuesto de fórmula (V) en presencia de un compuesto de fórmula (VIII) : en donde R1, R2, R3 y A son tal como se define de conformidad con la reivindicación 1, en la que, en la etapa b) , R1 es amino o aminoalquilo sustituido en el átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, . cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo , A es -C(O)- y R4 es alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, en la que, en la etapa c) , A es -C(0)-.

16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es fabricado de conformidad con un proceso de conformidad con la reivindicación 15.

17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para usarse como sustancia terapéuticamente activa.

18. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador terapéuticamente inerte .

19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis o la obesidad.

20. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis o la obesidad.

21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis o la obesidad.