TW201204726A - New azacyclic compounds - Google Patents

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201204726 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於哺乳動物治療或預防之有機化合 物’且具體而言用於治療糖尿病、代謝症候群及肥胖症之 激素敏感脂肪酶（HSL)抑制劑。 本發明提供新穎式（I)化合物

其中 R1係烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷 基.烧基、_代烧基、胺基、胺基烧基、六氮。比咬基、六氮 0比唤基、嗎琳基、味〇坐基、°比°坐基 '三°坐基、四°坐基、°惡 D坐基、異°惡°坐基、嚷β圭基、苯基、π比咬基、β比嗓基、嘴咬 基或嗒嗪基 或，其中六氫D比咬基、六氫°比。秦基、嗎嚇基、咪β坐基、°比 0坐基、三唾基、四〇坐基、噪°坐基、異°惡β坐基、°塞β坐基、苯 基、°比咬基、η比唤基、哺定基及°荅°秦基經1個至3個獨立地 選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷基、環 烷基烷基、烷基環烷基烷基、函素、ii代烷基、羥基、羥 基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、li代烷氧基及羥基li代烷 基， 或，其中胺基及胺基烷基在氮原子上經1個至2個獨立地選 自烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基 156940.doc 201204726 烷基、羥基烷基及烷氧基烷基之取代基取代； R2係苯基、比啶基、吼嗪基、嘧啶基或嗒嗪基 或，其中苯基、β比咬基、°比嗪基、痛咬基及塔嗓基經1個 至3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷 基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、i素、齒代焼 基、經基、經基烧基、烧氧基、烧氧基烧基、自代烧氧基 及羥基齒代烷基； R3係氫、烷基、環烷基或鹵代烷基； A係-(CH2)n-、-C(O)-或-S(0)2-; η為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 【先前技術】 白色脂肪組織（WAT)之主要生理作用係當其他組織需要 能量時供應能量。在哺乳動物中，白色脂肪組織係主要的 能量儲存庫，在能量過量期間累積燃料以三醯基甘油 (TAG)形式貯存。游離脂肪酸（FFA)自TAG之釋放受兒茶紛 胺刺激且受諸如胰島素、高血糖素及腎上腺素等激素調 控。據信WAT中負責甘油三酸酯之激素調控水解的最重要 酶係激素敏感脂肪酶（HSL)。 脂肪細胞脂解作用失調導致循環非酯化脂肪酸（NEFA)升 高’其與肥胖症及共病（包括發生2型糖尿病）相關。肥胖或 胰島素抗性個體具有增大之内臟脂肪組織庫。此等庫含有 高含量HSL蛋白且因其可抵抗胰島素調介之抑制脂解作用 而展不增強之脂解活性。此導致游離脂肪酸（FFA)之血漿 I56940.doc 201204726 含量升高，其因在除WAT外之組織（例如肝、胰腺及肌肉） 中累積甘油二酸醋而進一步加劇騰島素抗性。因而’南血 漿含量之FFA由於增大之HSL活性而導致並惡化肥胖症及2 型糖尿病個體中之胰島素抗性。因此，經由抑制HSL恢復 過大之血漿FFA及甘油三酸酯含量可減少甘油三酸酯在除 WAT外之組織（例如肝、肌肉及胰腺）中之累積，從而減少 肝葡萄糖排出、增加肌肉脂肪酸氧化並改良(3_細胞功能。 升高之FFA亦與心血管風險（包括動脈粥樣硬化及心肌功 能障礙）相關。此外，在高血壓大鼠中高酯解活性及升高 之FFA導致胰島素抗性增加及高血壓。FFA彙聚於肝中並 導致TAG產量增加，TAG被包入所分泌之極低密度脂蛋白 (VLDL)*。因此，降低HSL活性可減少FFA向血液中之釋 放，藉此限制FFA向肝之供應以用於TA(}合成。因此， HSL抑制劑可在非酒精性脂肪肝病（NAFLD)及非酒精性脂 肪性肝炎（NASH)治療方面具有有益影響。 【發明内容】 本發明之標的物係式⑴化合物及其上述鹽及s旨及其作為

的方法；該等化合物、 -w〜进竦蝻之醫藥組合物、藥劑 、鹽或酯用於治療或預防疾病、尤其

、鹽或酯用於製造用於治療或預防以 用於治療或預防— 血脂異常、動脈幸 能障礙、炎症、 炎；及該等化合物、鹽或酷用你制 156940.doc 201204726 疾病之藥劑之用途：糖尿病、代謝症候群、血脂異常、動 脈粥樣硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能障礙、炎 症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪性肝炎。 【實施方式】 術語Γ烷基」單獨或組合表示具有丨個至8個碳原子、具 體而言具有1個至6個碳原子且更具體而言具有丨個至4個碳 原子之直鏈或具支鏈烷基。實例係曱基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、甲基丁基、 二甲基丙基、乙基丙基、正己基、甲基戊基、二曱基丁 基、二曱基丙基及乙基甲基丙基。特定實例係曱基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及二曱基丙基。 術語「環烷基」單獨或組合表示具有3個至8個碳原子且 具體而言具有3個至6個碳原子之環烷基環。實例係環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。特定實 例係環丙基。 術語「烧基環烧基」單獨或組合表示環烧基，其中—或 多個氫原子經烷基替代。實例係甲基_環丙基、二曱基_環 丙基、曱基-環丁基、二曱基-環丁基、曱基_環戊基、二曱 基-環戊基、曱基-環己基及二曱基•環己基。特定實例係曱 基-環丙基及二甲基-環丙基。 術語「環烷基烷基」單獨或組合表示烷基，其中一或多 個氫原子經環烧基替代。實例係環丙基曱基、環丙基乙 基、環丁基曱基、環丁基乙基、環戊基曱基、環戊基乙 基、環己基曱基、環己基乙基、環庚基甲基、環庚基乙 156940.doc 201204726 基、環辛基曱基及環辛基乙基。特定實例係環丙基甲基、 環丙基乙基、環丁基曱基及環丁基乙基。 術語「烷基環烷基烷基」單獨或組合表示烷基，其中一 或多個氫原子經烷基環烷基替代。實例係曱基·環丙基曱 基、二曱基-環丙基曱基、曱基-環丙基乙基、二曱基-環丙 基乙基、甲基-環丁基曱基、二曱基-環丁基甲基、曱基-環 丁基乙基、二甲基-環丁基乙基、曱基-環戊基曱基、二曱 基-環戊基甲基、曱基-環戊基乙基、二甲基-環戊基乙基、 曱基-環己基甲基、二甲基-環己基甲基、甲基-環己基乙 基、二甲基-環己基乙基、曱基_環庚基甲基、二甲基環庚 基曱基、曱基-環庚基乙基、二曱基-環庚基乙基、曱基_環 辛基甲基、二甲基-環辛基甲基、甲基-環辛基乙基及二曱 基-環辛基乙基。 術語「羥基」單獨或組合表示_〇H基團。 術語「羥基烷基」單獨或組合表示如上文所定義之烧 基’其中一或多個氫原子經羥基替代。羥基烷基之實例係 經基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基甲基丙基及二羥基 丙基。特定實例係羥基乙基及羥基曱基丙基。 術語「烧氧基」單獨或組合表示式烷基烷基之基 團，其中術S吾院基具有先前所給出之含義。實例係甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧 基、第二丁氧基及第三丁氧基。 術語烧氧基院基J單獨或組合表示如上文所定義之烧 基，其中一或多個氫原子經烷氧基替代。實例係甲氧基甲 156940.doc 201204726 基、乙氧基曱基、曱氧基曱基、乙氧基乙基、甲氧基丙基 及乙氧基丙基。 術齒素」及「鹵基」單獨或組合表示氟、氣、溴或 填。特定實例係氟或氣。 術齒代烧基」單獨或組合表示如上文所定義之院 基，其中一或多個氫原子經函素替代。_代烷基之實例係 氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基 或五氟乙基。特定實例係三氟乙基。 術語「幽代烷氧基」單獨或組合表示如上文所定義之烧 氧基’其中一或多個氫原子經鹵素替代。自代烷氧基之實 例係氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、三氟乙氧基、 三氟曱基乙氧基、三氟二曱基乙氧基或五氟乙氧基。特定 實例係三氟曱氧基及三氟甲基乙氧基。 術語「羥基鹵代炫基」單獨或組合表示如上文所定義之 跪基’其中烧基之一或多個氫原子經羥基替代且其中烧基 之一或多個氫原子經鹵素替代，其中術語羥基及鹵素具有 先前所給出之含義。羥基函代烷基之實例係羥基三氟乙 基、經基三氟丙基、經基六氟丙基。 術語「胺基」單獨表示-nh2基團。 術s吾「胺基烧基」單獨或組合表示如上文所定義之烧 基’其中一或多個氫原子經胺基替代。胺基烷基之實例係 胺基曱基、胺基乙基、胺基丙基及胺基曱基丙基。特定實 例係胺基乙基及胺基丙基》 術語「羰基」單獨或組合表示-C(O)-基團。 156940.doc 201204726 術語「磺醯基」單獨或組合表示_8(〇)2_基團。 術6吾「保濩基團」係指用於阻斷官能團（例如胺基或羥 基）之反應性之基團。保護基團之實例係第三丁氧基羰基 (Boc)、苄基氧基羰基（Cbz) '苐基曱氧基羰基或苄 基（Bn)。特疋保護基團係第三丁氧基羰基（B〇c)。 可使用熟習此項技術者已知之標準方法（例如，氫化或 在酸（例如，HC1或TFA)或鹼（例如，三乙胺）存在下）實施保 護基團之解離。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離 酸之生物有效性及性質且並非生物上或其他方面不期望者 之鹽。該鹽係由無機酸（例如，鹽酸、氫漠酸、硫酸、确 酸、磷酸及諸如此類，具體而言鹽酸）及有機酸（例如，乙 酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥 珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃 酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水揚酸、N_乙醯基半胱胺酸及 諸如此類）形成。另外，該等鹽可藉由向游離酸中添加無 機驗或有機鹼來製備^衍生自無機鹼之鹽包括但不限於鈉 鹽、鉀鹽、鐘鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。衍生自 有機鹼之鹽包括但不限於以下之鹽：一級胺、二級胺及三 級胺、包括天然存在之經取代胺在内的經取代胺、環胺及 鹼性離子交換樹脂（例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三 乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氩吡 °定、六氫°比啶、聚亞胺樹脂及諸如此類）❶式⑴化合物之 特定醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽、曱烷磺酸鹽及檸檬酸 156940.doc 201204726

，水合）》溶劑化過程 始無水之式⑴化合物 語醫藥上可接受之鹽 式（i)化合物亦可與溶劑化合（例如 可在製造過程中實施或可（例如）為初 因吸水特性所發生之結果（水合）。術 亦包括生理上可接受之溶劑合物。 「醫藥上可接受之醋」意指通式⑴化合物可在官能團上 衍化，以提供能夠在活體内重新轉化成母體化合物之衍生 物。該等化合物之實例包括生理上可接受且代謝不穩定之 醋衍生物’例如甲氧基甲基酿、甲基硫甲基醋及特戊醯氧 基甲基醋。另夕卜’類似於能夠在活體内產生通式⑴母體化 合物之對代謝不穩定之酯，通式⑴化合物之任一生理上可 接受之等效物皆處於本發明範嘴内。 式（I)化合物可含有一些不對稱中心且可呈光學純對映異 構體、對映異構體混合物（例如外消旋體）、光學純非對映 異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體外消旋體或 非對映異構體外消旋體混合物之形式存在。 根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有 「R」或「s」構型。 此外’本發明之一實施例係如上文所述之式⑴化合物及 其醫藥上可接受之鹽或酯，具體而言如上文所述之式⑴化 合物及其醫藥上可接受之鹽，更具體而言如上文所述之式 ⑴化合物。 本發明之又一實施例係如上文所述之式⑴化合物，其中 R1係烧基、環烷基、鹵代烷基、D比唑基、苯基或吼啶基 156940.doc •10- 201204726 或’其中吡唑基、苯基及吡啶基經1個至3個獨立地選自烷 基、環烧基、環烧基烧基、函素、函代院基、經基、經基 院基、烷氧基、烷氧基烷基、函代烷氧基及羥基鹵代烷基 之取代基取代。 本發明之特定實施例係如上文所述之式（I)化合物，其中 R係烧基、環烧基、_代院基、11比β坐基、苯基或。比咬基 或’其中吡唑基、苯基及吡啶基經1個至3個獨立地選自烷 基、處素及画代烷氧基之取代基取代。 本發明之特定實施例係如上文所述之式（I)化合物，其中 R1係烷基、環烷基、函代烷基或苯基 或’其中吡唑基、苯基及吡啶基經1個至3個獨立地選自烷 基、齒素及齒代烷氧基之取代基取代。 本發明之特定實施例係如上文所述之式（I)化合物，其中 R1係烷基、環烷基、！|代烷基、苯基、經取代吼唑基、經 取代苯基或經取代。比啶基，其中經取代。比唑基、經取代苯 基及經取代吡啶基經1個至3個獨立地選自烷基、函素及鹵 代烷氧基之取代基取代。 此外，本發明之特定實施例係如上文所述之式⑴化合 物’其中R1係烷基、經1個烷基取代之吡唑基或經1個鹵素 取代之苯基。 本發明之特定實施例係如上文所述之式（j)化合物，其中 R1係2,2-二曱基丙基、^曱基·1Η_吡唑_5_基或氣笨基。 本發明之又一實施例係如上文所述之式（1)化合物，其中 R2係苯基或η比咬基 156940.doc -11 - 201204726 或’其中苯基及吡啶基經1個至3個獨立地選自烷基、環烷 基、環院基烷基、函素、齒代烷基、羥基、羥基烷基、烷 氧基、院氧基烷基、_代烷氧基及羥基函代烷基之取代基 取代。 本發明之特定實施例係如上文所述之式⑴化合物，其中 R係經1個至3個獨立地選自齒代烷基及齒代烷氧基之取代 基取代之苯基。 本發明亦係關於如上文所述之式（I)化合物，其中R2係 2,2,2-三氟乙基苯基、三氟甲氧基苯基或^，卜三氟_2•甲基 乙氧基。 本發明之替代實施例係如上文所述之式（I)化合物，其中 R係氫、烧基或齒代烧基。 本發明之一特定實施例係如上文所述之式（I)化合物，其 中R3係氫或烧基。 本發明之又一實施例係如上文所述之式（I)化合物，其中 R3係氫或曱基。 本發明之一特定實施例係如上文所述之式（I)化合物，其 中 Α係-C(O)-。 本發明之又一特定實施例係如上文所述之式（I)化合物， 其中A係-s(0)2-。 本發明之替代實施例係如上文所述之式（I)化合物，其中 A係-(CH2)n-。 本發明亦係關於如上文所述之式（I)化合物，其中η係1。 此外，本發明之替代實施例係式（la)或（lb)之如上文所述 156940.doc -12· 201204726 之式（i)化合物及其混合物。 Rl PH r1\

r1\ Α·

本發明之又一特定實施例係式（Ic)或（Id)之如上文所述之 式⑴化合物及其混合物。

如上文所述之式（I)化合物之特定實例選自 (5SR，6RS)-8-苄基-6-經基-2-(4-三氟曱氧基_苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5 ]癸-1 -顯I， (5RS，6RS)-8-(2 -氯-苯續酿基）-6 -經基- 2-(4-三氟甲氧芙 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-8-(2 -乳-D比咬-3-續 3E 基）-6-經基-2-(4-三氟甲 氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-6-羥基- 8-(2-三氟曱氧基-苯續酿基）_2_(4_三 氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-i_酮； (5RS，6RS)-8-環丙烷磺醯基-6-羥基-2-(4-三氟甲氧基_苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-6-羥基-8-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基）_2_(4-三氟 曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺醯基）-6·羥基 _2-[4-(2,2,2-三氟 _ 156940.doc -13· 201204726 乙基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-6-羥基-8-(2-曱基-2H-吡唑-3-磺醯基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）_笨基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-8-(2,2-二甲基-丙烷-1-磺醯基）-6-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-8-(2-氣-苯磺醯基）-6-羥基-2-[4-((外消旋）-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）·苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸·“ 酮； (5RS，6RS)-6-羥基-8-(2-曱基-2Η-吡唑-3-磺醯基）_2-[4-((外消旋）-2,2,2-三氟-1-曱基·乙氧基）_苯基]-2,8-二氮雜·螺 [4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-8-(2-氣-苯磺醯基）-6-羥基-6-曱基-2-(4-三敦 曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6SR)-8-(2-氣-苯磺醯基）-6_羥基_6_甲基-2-(4-三氟 曱氧基-笨基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸酮；及 (5RS，6SR)-8-(2-氣苯磺醯基）_6_羥基_2_(4_三氟甲氧基_ 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮。 如上文所述之式（I)化合物之其他特定實例選自 (5RS，6RS)-8-(2 -氯-苯績醯基）_6 羥基 _2_[4_(2,2,2-三氟 _ 乙基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸嗣； (5RS，6RS)-6-經基-8-(2-曱基D比唑罐醯基）-2-卜 (2，2,2-三氟-乙基）-苯基]-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-8-(2,2 -二甲基-内貌小績醯基）_6_經基-2-[4_ (2,2,2-三氟-乙基）_苯基]-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸-1-酿I ;及 156940.doc •14- 201204726 (5RS，6RS)-6-羥基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺醯基）-2-[4-((外消旋）-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基苯基]-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮。 4 製造如上文所述之式（I)化合物之方法係本發明之標的 物。 本發明式（I)化合物之製備可以連續或合併合成途徑實 施。本發明之合成顯示於以下一般反應圖中。實施該反應 及純化所得產物所需之技術已為熟習此項技術者習知。在 於反應期間產生對映異構體或非對映異構體混合物之情形 下，此等對映異構體或非對映異構體可藉由本文所述或熟 習此項技術者習知之方法（例如對掌性層析或結晶）進行分 離。該等方法以下說明中所用之取代基及上下標具有本文 所給出之含義。 反應圖1闡述本文所述反應令所用中間體之合成。 156940.doc -15- 201204726 反應圖1

保護基團I

保護基團

保護基團>^^ (II)

KOtBu, Nal, DMF

Xa係鹵素，具體而言Br及I X係鹵素，具體而言C1及Br 烷基係(例如）甲基或乙基 保護基團係(例如)Bn 在適當溶劑（例如DMF)中用適宜鹼（例如第三丁醇鉀）處 理起始材料（例如市售1-苄基-3-側氧基六氫吡啶-4-甲酸曱 酯），隨後添加1-溴-2-曱氧基乙烷，得到通式（II)化合物。 然後可在甲醇中使用適當還原劑（例如NaBH4)將通式（II)化 合物還原成通式（III)化合物（其中R3係氫），或可使通式（II) 化合物與適宜碳親核試劑（例如，式R3MgX之格氏試劑 (Grignard reagent)、式R3Li之裡衍生物或鋅試劑）反應，得 到式（III)化合物（其中R3係烷基、環烷基或鹵代烷基）。該 反應可在適當溶劑中在熟習此項技術者習知之條件下實 施。 156940.doc •16- 201204726 反應圖2

Rl PH

R1-A-X (VI) R4-N=C=0(V!l)

R1-C02H (VIII)

(IVb) X係鹵素，具體而言Cl及Br 烷基係(例如)甲基或乙基 保護基團係(例如)Bn

隨後可如反應圖2中所概述藉由在溶劑（例如曱苯）中在 回流溫度下用通式（IX)化合物及二甲基氣化鋁處理通式 (III)化合物來形成2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮骨架，得到通式 (IVa)化合物、通式（IVb)化合物或其混合物。另一選擇 為，可使用二噁烷作為溶劑並使用三曱基鋁作為有機金屬 試劑。藉由標準氫化條件實施去保護，得到通式（Va)化合 物、通式（Vb)化合物或其混合物。隨後與通式（VI)化合物 在適當溶劑（例如THF、二氯甲烷、DMF或類似物）中在鹼 (例如氫化鈉、吡啶、三乙胺或DMAP)存在下反應，得到 156940.doc 17 201204726 通式（la)化合物、通式（lb)化合物或其混合物。通式（la)化 合物、通式（lb)化合物或其混合物（其中A係-C(O)-且R1係 胺基或在氮原子上經一個選自烷基、環烷基、烷基環烷 基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷 基之取代基取代之胺基）可自通式（Va)化合物、通式（Vb)化 合物或其混合物及通式（VII)化合物（其中R4係烷基、環烷 基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷 基或烷氧基烷基）來製備。通式（VIII)化合物可與存於溶劑 (例如THF)中之適當縮合試劑（例如EDC、BOP及諸如此 類）、乙腈及及驗（例如Hunigs驗或三乙胺或DMAP) —起用 於反應中，得到通式（la)化合物、通式（lb)化合物或其混合 物（其中A係-C(O)-)。 製備通式（I)化合物之替代順序概述於反應圖3中。可在 適當條件下用各種氧化劑（例如草醯氣/DMSO/胺鹼、 TEMPO/NaOCl或許多其他氧化劑）氧化通式（I)化合物（其中 R3係H)，得到通式（X)化合物。隨後可如上文所述以類似 方式將通式（X)化合物轉化為通式（I)化合物。 156940.doc -18 - 201204726 反應圖3

NaBH4 或 R3MgX, THF 或 R3Li, THF or

CF3TMS, TBAF 觸襯,THF

此外，本發明實施例係製備如上文所述之式（I)化合物之 方法

其包含 a)使式（V)化合物在式（VI)化合物存在下反應；

0 (V) 具體而言在鹼、尤其氳化鈉（倘若A係-(CH2)n-)及吡啶 (在倘若A係-C(0)-或-S(0)2-)存在下在溶劑、尤其THF(倘 156940.doc -19- 201204726 若A係-(CH2)n-)及叱啶（倘若A係-C(O)-或-S(0)2-)中在介於 -78°C與室溫之間之溫度下，其中R1、R2、R3及A係如上文 所定義且X係鹵素、尤其氯（倘若A係-C(O)-或-S(0)2-)及碘 或溴（倘若A係-(CH2)n-); b)使式（V)化合物在式（VII)化合物存在下反應；

具體而言在鹼（尤其Hunig鹼或三乙胺）存在下在溶劑（尤 其THF或DMF)中在介於室溫與160°C之間之溫度下，其中 R2、R3及R4係如上文所定義且R1係在氮原子上經一個選自 烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷 基、羥基烷基及烷氧基烷基之取代基取代之胺基或胺基烷 基且A係-C(O)-; c)使式（V)化合物在式（VIII)化合物存在下反應；

具體而言在縮合試劑（尤其EDC或BOP)及鹼（尤其DMAP 或三乙胺）存在下在溶劑（尤其THF或乙腈）中，其中R1、R2 及R3及A係如上文所定義且A係-C(O)-。 156940.doc -20- 201204726 特定中間體選自 1-苄基-4-(2-甲氧基-乙基）_3_側氧基_六氫吡啶_4_甲酸乙 酯； 1-苄基-3-經基-4-(2-曱氧基-乙基）_六氫β比啶-4-甲酸乙 酯； (5SR，6RS)-6-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮； (5SR，6RS)-8-苄基·6_羥基 _2_[4_(2 2,2 三氟-乙基）_苯基]_ 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5SR，6RS)-6-羥基 _2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5SR，6RS)-8-苄基-6-羥基-2-[-4-((外消旋）-2,2,2-三氟-l_ 甲基-乙氧基）-苯基]-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸_l·酮； (5SR’6RS)-6-羥基-2-[4-((外消旋）_2,2,2_三氟_卜甲基·乙 氧基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-l-_j ;及 1-苄基-3-羥基-4-(2-曱氧基-乙基）_3_三氟曱基-六氣0也 啶-4-曱酸乙酯。 本發明之又一標的物包含根據所述方法中之任一者製造 的如上文所述之式（I)化合物。 此外，本發明之標的物係如上文所述之式⑴化合物，其 用作治療活性物質。 同樣，本發明之標的物係包含如上文所述之式（I)化合物 及治療惰性載劑之醫藥組合物。 此外’本發明之標的物係如上文所述之式（I)化合物，其 156940.doc •21· 201204726 用於製備用於治療或預防由與（例如）酶激素敏感脂肪酶相 關之病症引起之疾病之藥劑。 本發明之特定實施例係如上文所述之式⑴化合物，其用 於製備用於治療或預防糖尿病、代謝症候群、血脂異常、 動脈粥樣硬化或肥胖症之藥劑。 此外’本發明之特定實施例係如上文所述之式⑴化合 物’其用於製備用於治療或預防心血管疾病、心肌功能障 礙、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪性肝炎之藥 劑。 本發明之又一特定實施例係如上文所述之式（I)化合物， 其用於製備用於治療或預防糖尿病之藥劑。 此外，本發明之又一特定實施例係如上文所述之式⑴化 合物’其用於製備用於治療或預防II型糖尿病之藥劑。 本發明亦係關於如上文所述之式（I)化合物之用途，其用 於製備用於治療或預防糖尿病、代謝症候群、血脂異常、 動脈粥樣硬化或肥胖症之藥劑。 此外，本發明之實施例係如上文所述之式⑴化合物之用 途’其用於製備用於治療或預防心血管疾病、心肌功能障 礙、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪性肝炎之藥 劑。 本發明之特定實施例係如上文所述之式（I)化合物之用 途’其用於製備用於治療或預防糖尿病之藥劑。 本發明之又一特定實施例係如上文所述之式（I)化合物之 用途，其用於製備用於治療或預防II型糖尿病之藥劑。 156940.doc •22· 201204726 此外，本發明之標的物係治療或預防糖尿病、代謝症候 群、血脂異常、動脈粥樣硬化或肥胖症之方法，該方法包 含投與有效量之如上文所述之式⑴化合物。 此外，本發明之實施例係治療或預防心血管疾病、心肌 功能障礙、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪性肝 炎之方法，該方法包含投與有效量之如上文所述之式（1)化 合物。 本發明之一特定實施例係用於治療或預防糖展病之方 法’該方法包含投與有效量之如上文所述之式⑴化合物。 本發明之又一特定實施例係用於治療或預防〗〗型糖尿病 之方法’該方法包含投與有效量之如上文所述之式⑴化合 物。 分析程序 人類全長激素敏感脂肪酶-His6之產生： 1) 選殖：cDNA係自市售人類腦聚a+ RNA製備且在重疊 PCR中用作模板以產生具有3’_HiS6標籤之全長人類hsl ORF。將此全長插入物選殖入pFast-BAC載體中且驗證一 些單一純系之DNA序列。使用來自具有3，His6標籤之適當 全長純系的DNA來轉化埃希氏大腸桿菌（E. c〇n)菌株 DH10BAC。使用所得杆粒DNA產生經滴定杆狀病毒原液 用於蛋白產生。經編碼HSL之序列與Swissprot記錄Q05469 一致，其中具有額外C末端His6-標籤。 2) 蛋白純化：培養物：5.5 L，表現人類全長HSL-His6之 High 5細胞，48小時’含有25 μΜ E-64。細胞計數： 156940.doc -23· 201204726 1.78χΙΟ1。個細胞/mi，90%存活》 使細胞解凍》在冰上，在4。(；下將細胞以3·75χ1〇7個細胞/ml 懸洋於含有 1 〇%甘油、25 mM Tris-Cl、300 mM NaCl、10 mM咪唾、l〇 mM 2_酼基乙醇、2 胃蛋白酶抑制素/mh 2 Mg亮抑蛋白酶肽/ml、2 pg抗蛋白酶素/ml之鹼緩衝液（pH 8.0)中’最終體積為475 ml。實施衛生處理3x30秒，添加 Lubrol PX至0.2%最終濃度，隨後在4〇C下攪拌15 min並於 25kxg、4C下離心60 min。使可溶蛋白與60 ml預先洗務且 平衡之犯-]^丁八複脂糖（(^§611 3 0210)混合，隨後在4。(3下翻 滾45 min ’於1〇〇〇 rpm下離心5 min且使樹脂沉澱5 min。 移除上清液，在離心管中使用含有0.2% Lubr〇l ρχ之5體積 驗緩衝液洗滌樹脂。再次實施離心，然後丟棄上清液。將 樹脂倒在可棄式過濾單元（Nalge 45〇_〇〇8〇)中之0.8 ^爪膜 上’並用含有0·2°Λ Lubrol PX之5體積鹼緩衝液洗滌。然後 在4°C下將其用含有60 mM咪唑之30體積鹼緩衝液（pH 7.5) 洗滌。在4°C下利用5體積的25 mM Tris-Cl、300 mM NaCM、200 mM咪唑、1〇 mM 2_巯基乙醇（pH 7 5)藉由使樹 脂與緩衝液在4°C下旋轉翻滾30 min來洗脫蛋白。將樹脂 捕獲於具有0.2 μιη膜之可棄式過滤單元（Millipore SCGP U02 RE)上並將洗脫液收集於容器中。使用3〇k MWCO離 心過遽裝置（Sartorius Vivascience Vivacell 100，VC1022)將

洗脫液濃縮至20 m卜然後在4°C下用2 L 10%甘油、25 mM

Tris-C卜 300 mM NaC卜 0.2 mM EDTA、0.2 mM DTT (pH 7.5，在4°C下）對其過夜透析兩次。使用〇 22 ^爪可棄式過 156940.doc •24· 201204726 濾單元（Millipore SCGP00525)過濾蛋白。自280 nm處之吸 光率使用280 = 0.67 cm-1 mg-1計算蛋白濃度。產量總計為 23 5 mg。將蛋白儲存於-80°C下。 人類激素敏感脂肪酶（HSL)酶抑制分析： 藉由比色分析使用2,3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯（Aldrich， St. Louis，MO)作為基質量測HSL酶活性。通常，存於100 mM MOPS (pH 7.2，0.2 mg/ml無脂肪酸BSA)中之 1.5 mM 2,3-二酼基-1-丙醇三丁酸酯（DMPT)藉由在4°C下超音波處 理成均質懸浮液來製備。將測試化合物（2 mM原液，存於 DMSO中）在DMSO中連續稀釋3倍。將化合物溶液在含有 1.5 mM DMPT之溶液中稀釋24倍並以18 μΐ/孔添加至384孔 微板（Corning Costar)中。每孔添加12微升人類HSL (15 pg/ml)並將反應混合物於37°C下培育20分鐘。添加6微升 存於DMSO中之I2 mM二硫-雙-(2-硝基苯曱酸）（DTNB)加 上1.2% SDS及0.6% Triton X-100且將混合物於室温下培育 15分鐘。藉由使用 Envision讀數器（PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT)讀取 405 nm處之吸光率來 監測產物產生。 細胞分析： 使用以下分析量測化合物在完好細胞（脂肪細胞）中抑制 脂解作用之效果。 以20,000個細胞/孔之密度將3T3-L1前脂肪細胞鋪於200 μΐ生長培養基（DMEM/10%牛血清/lx抗生素/抗真菌藥）中之 96孔板中直至鋪滿為止。在48小時鋪滿後，移去培養基並 156940.doc -25- 201204726 用分化培養基（DMEM/10% FBS/lx抗生素/抗真菌藥加上： 1 μΜ IBMX(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤）（磷酸二酯酶之抑制 劑）、1 μΜ地塞米松（Dexamethasone)、1 μΜ羅格列酮 (Rosiglitazone)、10 pg/ml膜島素）使細胞分化成脂肪細 胞。將細胞在該培養基中培育3天且然後將培養基更換為 分化後培養基（DMEM/10% FBS加上10 pg/ ml胰島素）並再 將細胞培育3天。然後將培養基更換為維持培養基 (DMEM/10% FBS)。每3天用維持培養基餵養細胞直至使用 為止。可在開始分化後第9至14天在96孔板中實施脂解分 析。 按以下方式實施脂解分析。用200 μΐ Krebs Ringer碳酸 氫鹽Hepes缓衝液（KRBH)/3% BSA洗滌脂肪細胞2次。測試 化合物係以10 mM存於DMSO中且首先將其在DMSO中稀 釋至5 mM。然後將其在DMSO中連續稀釋5倍（5 mM至320 pM)。然後將各化合物於KRBH/3% BSA中稀釋200倍（最終 為0.5% DMSO)。所得溶液在25 μΜ至最終1.6 pM範圍内。 向各孔中添加150 μΐ稀釋化合物（一式三份）並在37°C下將 細胞預培育30 min。向孔中添加福司柯林（Forskolin)(最終 5 0 μΜ)並在37°C下將細胞培育120分鐘。將100 μΐ收集於新 的96孔板中用於甘油分析。使用甘油測定套組（Sigma)測 定所產生甘油之量。 156940.doc •26- 201204726 實例 HSL人類 Ι〇50(μΜ) 1 0.06 2 0.01 3 0.02 4 0.01 5 0.16 6 0.09 實例 HSL人類 ICs〇 iwM) 7 0.02 8 0.03 9 0.03 10 0.02 —11 0.05

如上文所述之式（i)化合物及其 J镣艾之鹽或酯具 有介於0.0001 μΜ與1000 μΜ之間之IC5〇值，特定化合物星 有介於0.001 μΜ與500 μΜ之間之iCm值。其他特定化人物 具有介於0.001 μΜ與5 μΜ之間之1C：5◦值。該等結果已藉由 使用上述PISL·酶抑制分析獲得（μΜ意指微莫耳）。 曰 式⑴化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑(例如， 呈醫藥製劑形式該等醫藥製劑可以（例如）經口（例如， 乂錠劑&衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶 液、乳液或懸浮液形式）、經鼻（例如，以鼻腔喷霧劑形式） 或經直腸（例如，以栓劑形式）方式投與體内。然、而，該投 ”亦可以非經腸方式實現，例如，經肌内或經靜脈内（例 如，以注射溶液形式）。 式⑴化α物及其醫藥上可接受之鹽可與用於生產錢劑、 =錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之醫藥情性無機或有機 ^ 加Γ乳播、玉米殿粉或其衍生物、滑石粉、硬 一等均可用作（例如）錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠 曩之佐劑。 156940.doc -27· 201204726 軟明膠膠囊之適宜佐劑在 劉係（例如）植物油、蠟類、脂肪、 半固體物質及液態多元醇等。 “用於製備♦液及糖漿之適宜佐劑係(例如)水、多元醇、 簾糖、轉化糖、葡萄糖等。 用於注射溶液之適宜佐密 佐劑係（例如）水、醇、多元醇、甘 油、植物油等。 )天然油或硬化油、蝶類、 用於栓劑之適宜佐劑係（例如 脂肪、半固體及液態多元醇等。 此外’該等醫㈣劑可含有防腐劑、增溶劑、黏度增強 物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味 劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。 其亦可含有其他有治療價值的物質。 根據本發明，式⑴化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於 預防或㈣糖尿病、代謝症候群、血脂異常、動脈粥樣硬 化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能障礙、炎症、非酒精 性脂肪肝病或非酒精性脂肪性肝炎。劑量可在寬範圍内變 化且當然其應適於各特定情形之個體需要。一般而言，在 較佳約0·5 mg至4 經口投與約0.1 mg至20 mg/kg體重 mg/kg體重（例如，約30〇 mg/人）之日劑量情形下，適當時 分成1至3個單獨劑量（例如由相同量组成）較佳。然而y應 清楚’當出示上限值時，可能超出此數值。 下文藉由實例來闡釋本發明，該等實例沒有限制性。 若製備實例係以對映異構體混合物形式獲得時，可藉由 本文所述方法或藉由熟習此項技術者習知之方法（例如對 156940.doc -28- 201204726 莩性層析或結晶）分離得到純對映異構體。 實例 實例1 . (5SR，6RS)-8-苄基羥基·2·(4_三氟甲氧基-苯基） 2,8_二氮雜-螺[4.5】癸-1-酮

步驟A : 1-苄基-4-(2-甲氧基-乙基）_3_側氧基·六氫吼啶_4 甲酸乙酯

在0°C下向1-苄基-3-六氫°比咬酮-4-甲酸苄酯（4.7 g，18.9 mmol)於二甲基曱醯胺（50 mL)中之溶液中添加第三丁醇卸 (4.23 g，37.8 mmol)並將混合物升溫至室溫並繼續授拌3〇 分鐘。添加1->臭-2-曱氧基-乙烧（3.4 mL，36.0 mmol)於二甲 基甲醯胺（10 mL)中之溶液，隨後添加雄化鈉（1.35 g，9.0 mmol)。在80°C下將所得混合物加熱2小時，隨後在5〇。〇下 授拌過夜。冷卻後，將反應混合物用二乙趟（50 mL)稀 釋，用水（3 X 50 mL)、鹽水（5 0 mL)洗條’經硫酸鈉乾燥並 156940.doc -29- 201204726 在真空中濃縮’得到粗製殘餘物，藉由急驟管柱層析（1:9 AcOEt/庚烷）對其實施純化，得到淺褐色油狀標題化合物 (2.17 g，38%)。MS (ESI) : 320.1 (MH+)。 步縣B: 1-苄基-3-經基·4-(2-甲氧基-乙基）-六氫《比啶-4-甲 酸乙酯

在0°C下向1-苄基-4-(2-曱氧基-乙基）-3-側氧基-六氫吡 啶-4-曱酸乙酯（774 mg，2.42 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶 液中小心地添加硼氫化鈉（110 mg，2.91 mmol)並在室溫下 將反應混合物攪拌4 h。將反應混合物用1 n NaOH淬滅並 進一步用1 N NaOH及乙酸乙酯稀釋。分離出有機層，用 鹽水洗滌，乾燥（NazSOJ ’過濾並在真空中濃縮，得到粗 製殘餘物’藉由急驟管柱層析對其實施純化，得到白色固 體狀1-苄基-3-羥基-4-(2-曱氧基-乙基）_六氫吡啶_4_曱酸乙 酯（610 mg，78%)。MS (ESI) : 322.3 (MH+)。 隨後可藉由急驟管柱層析來分離非對映外消旋體，得到 (3尺8,4811)-1-节基-3-經基-4-(2-甲氧基-乙基）-六氫1>比咬_4_ 甲酸乙酯（298 mg， 38%) MS (ESI) : 322·3(ΜΗ+)及 (38尺，4811)-1-节基-3-經基-4-(2-曱氧基-乙基）-六氫》比咬-4-曱酸乙酯（150 mg，20%) MS (ESI) : 322.3 (ΜΗ+)。 步驟C : (5SR，6RS)-8-苄基-6-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_ 156940.doc •30· 201204726

在氬氣氛及室溫下向（3RS，4SR)-1-苄基-3-羥基-4-(2-曱 氧基-乙基）-六氫吡啶-4-甲酸乙酯（618 mg，1.92 mmol)及4-(二氟曱氧基）苯胺（516 μΐ^，3.85 mmol)於甲苯（5 ml)中之溶 液中添加二甲基氣化鋁（存於庚烷中之〇 9 μ溶液，4.27 ml ’ 3.85 mmol)並將混合物回流4小時。將反應混合物冷 卻至室溫並用Na2S04飽和水溶液淬滅並藉助celite®過濾 混合物並在減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析AcOEt/庚 院）來純化粗製殘餘物，得到白色固體狀（5Sr，6RS)-8-苄 基-6-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基广2,8_二氮雜·螺[45]癸_1β 酮（620 mg，77%)。MS (ESI) : 405.4 (MH+)。 實例2 : (5RS，6RS)-8-(2-氣-苯磺醯基）-6-經基-2-(4-三氟甲 氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺丨4.5]癸-1-酮 步驟A (5SR，6RS)-6-羥基_2·(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8-二氮 雜-螺[4.S]癸-1-酮 156940.doc •31- 201204726 HO,

H r 在室溫及H2(大氣壓力）下將（5SR，6RS)-8-苄基_6_羥基-2-(4-三氣曱氧基-苯基）-2,8 -二氣雜-螺[4.5]癸_1_酮（293 mg, 0.70 mmol)、乙酸（1 ml)及帕爾曼氏觸媒（pearlman，s catalyst) (195 mg)於MeOH (20 ml)中之混合物授拌4 h。藉 由過渡去除觸媒並蒸發滤液，得到粗製殘餘物，將其溶於 水中並用1 N NaOH使該溶液呈鹼性並用乙酸乙酯萃取。 將合併之有機萃取物乾燥（NajO4)，過濾並在減壓下蒸 發，得到灰白色固體狀（5SR，6RS)_6_羥基_2 (4_三氟甲氧 基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4 ^癸^酮。Ms (esi厂331 2 (MH+)。 步驟B (5RS，6RS)-8-(2_氣_苯項醯基）_6_經基_2_(4三氣甲 氧基-苯基）_2,8-二氣雜·螺[4.5】癸小酮

I56940.doc -32- 201204726 在室溫下將（5SR,6RS)-6-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4,5]癸-1_ 酮（33 mg，0.10 mmol)溶於吡啶（1 mL)中並添加1，3,5_三甲基_1/f_吡唑_4_磺醯基氣（22 mg, 0.10 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌過夜。在真空中濃 縮反應混合物並將所得殘餘物溶於Ac〇Et中並用0.1 M HC1 及鹽水洗滌。將有機層乾燥（Na2S〇4)，過濾並在減壓下蒸 發’得到粗製殘餘物，藉由急驟管柱層析（4:丨Ac〇Et/庚 烷）對其實施純化’得到（5118,6118)_8_(2_氯_苯磺醯基）_6_羥 基-2-(4-三氟曱氧基·苯基）_2,8_二氮雜酮，無 色固體（36 mg，71%)。MS (ESI) : 505.1 (MH+) 實例3 : (5RS，6RS)-8-(2-氣-吡啶-3-磺醯基）-6-羥基-2-(4-三 氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5】癸-1-酮

標題化合物係以與實例2步驟B類似之方式自（5SR，6RS> 6-羥基-2-(4-三氟曱氧基_苯基）_2,8_二氮雜-螺[4 5]癸_丨_酮 (闡述於實例2步驟A中）與2-氯-吡啶-3-磺醢基氣之混合物 進行製備。無色固體。MS (ESI) : 506.0 (MH+) 實例4 : (5RS，6RS)_6-羥基_8_(2_三氟甲氧基-苯磺醯基）_2_ 156940.doc -33· 201204726 (4 一氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜螺[45]癸4酮

F

^題化合物係以與實例2步驟B類似之方式自（5SR，6RS)_ 6經基三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 (閣述於實例2步驟A中）與2-三氟曱氧基-苯磺醯氣之混合物 進行製備。無色固體。MS (ESI) : 555.2 (MH+) 實例5 · (5Rs，6RS)-8-環丙烷磺醯基_6_羥基-2-(4_三氟甲氧 基-苯基）_2,8-二氮雜-螺[4.S]癸-1-酮

標題化合物係以與實例2步驟B類似之方式自（5SR，6RS)-6-經基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺[4.5]癸·丨_酮 (閣述於實例2步驟A中）與環丙烷磺醯氣之混合物進行製 備。無色固體。MS (ESI) : 435.3 (MH+) 實例 6 : (5RS，6RS)-6-羥基-8-(2-f 基-丙烷-1-磺醯基）-2-(4-二氟曱氧基-苯基）·2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 156940.doc -34· 201204726

F

標題化合物係以與實例2步驟B類似之方式自（5SR，6RS)-6-羥基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 (闡述於實例2步驟A中）與丙烷-2-磺醯基氣之混合物進行製 備。白色固體。MS (ESI) : 451.2 (MH+) 實例 7 : (5RS，6RS)-8-(2-氣-苯磺醢基）-6-羥基-2_[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮

F

步驟 A : (5SR，6RS)-8-苄基-6-羥基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）_ 苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮

F

156940.doc -35- 201204726 標題化合物係以與實例1步驟C類似之方式自（3RS，4SR)_ 1-苄基-3-經基-4-(2-甲氧基_乙基）_六氫比咬_4_甲酸乙酯與 4-(2,2,2-三氟-乙基）·苯基胺之混合物進行製備。淺黃色固 體。MS (ESI) : 419.3 (MH+) 步驟B : (5SR，6RS)-6-羥基_2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）_苯基卜 2，8_ —氛雜·螺[4·5】癸-1 -明

F

標題化合物係以與實例2步驟A類似之方式自（5SR 6RS)_ 8-节基-6-經基-2-[4-(2,2,2-三氟·乙基）_苯基]·2,8_二氮雜螺 [4.5]癸-1-酮與帕爾曼氏觸媒之混合物在氫氣氛下進行製 備。白色固體。MS (ESI) : 329.2 (ΜΗ+) 步驟 C : (5RS，6RS)-8-(2-氣-苯磺醯基）_6經基 _2_[4_(22,2_ 二氟-乙基）-苯基]-2,8-二氮雜·螺[4 5】癸酮

標題化合物係以與實例2步驟Β類似之方式自（5sr，6rs)_ 6-經基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）_苯基]_2,8_二氮雜-螺[4 5] 156940.doc -36 - 201204726 癸-1-嗣（闡述於實例7步驟B中）與2 -氣_本續酿氣之混合物 進行製備。無色固體。MS (ESI) : 503.0 (MH+) 實例8 : (5RS，6RS)-6-羥基-8-(2-甲基-2H·吡唑-3-磺醯基）_ 2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基】-2,8-二氮雜-螺【4.5】癸-1-酮

標題化合物係以與實例2步驟B類似之方式自（5SR，6RS)-6-經基_2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮（闡述於實例7步驟B中）與2-甲基-2H-吡唑-3-磺醯基 氣之混合物進行製備。淺黃色固體。MS (ESI) : 473.2 (MH+) 實例9 · (5RS，6RS)-8-(2,2-二甲基-丙烷_ι_磺醢基）_6_羥基-2-[4-(2,2,2-二氟-乙基）_苯基卜28-二氮雜_螺[4.5】癸_1_酮

標題化合物係以與實例2步驟B類似之方式 6-經基-2-[4-(2,2,2-三氣·乙基）_ 苯基]_2,8_二 癸-1- 癸-1-酮（闡述於實例7步驟B中）與2,2•二 基氣之混合物進行製備。淺黃色固體， 之方式自（5SR，6RS)--2,8-二氮雜-螺[4.5] 二甲基-丙烷-1-磺醯 (MH+) 實例10 : 0 MS (ESI) : 463.2 (5RS’6RS)_8-(2-氣-苯磺酿基）_6 156940.doc -37- 201204726 消旋）-2,2,2-三氟甲基·乙氧基）-苯基】-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮

步驟 A : (5SR，6RS)-8-苄基-6-羥基-2-【-4-((外消旋）-2,2,2· 三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物係以與實例1步驟C類似之方式自（3RS，4SR)-1-苄基-3-羥基-4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-曱酸乙酯與 (外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基胺之混合物進 行製備。淺黃色固體。MS (ESI) : 449.2 (MH+)。 起始材料（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基氯 之製備： 0在氬氣氛及室溫下向1-氟-4-硝基-苯（4.24 g)及（外消 旋）-1，1，1-三氟-丙-2-醇（4.563 g)於乙腈（5〇 ml)中之溶液中 添加Cs2C〇3 (13·04 g)並將混合物回流丨〇 h。然後將其用稀 HCL10水溶液酸化並分配於AcOEt與水之間。將各層分 離，經NajO4乾燥且然後蒸發掉溶劑，得到褐色油狀（外 消旋）-1-硝基-4-(2,2’2-三氟-丨_甲基乙氧基）_苯（6 74 g)，其 156940.doc -38· 201204726 未經進一步純化即使用。 ii)在室溫下在Pd/C (10%，500 mg)上在氫氣氛（大氣壓力） 下使存於曱醇（80 ml)中之（外消旋）<•硝基_4_(2,2,2_三氟_ . 1_甲基_乙氧基）-苯（6·74 g)氫化12 h。濾除觸媒並在真空中 濃縮濾液’得到淺黃色油狀預期（外消旋）_4_(2,2,2_三敗_卜 曱基-乙氧基）-苯基胺（5.8 g)。MS (ESI) : 206.1 (MH+)。 步驟 B ·· (5SR，6RS)-6-羥基-2-[4-((外消旋）_2,2,2_三氟—I 曱 基-乙氧基）-苯基卜2，8-二氮雜-螺[4.5】癸-1-網

標題化合物係以與實例2步驟A類似之方式自（5SR 6RS)_ 8-苄基-6-羥基-2-[4-((外消旋）-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_ 苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮與帕爾曼氏觸媒之混合物 在氫氣氣下進行製備。淺褐色固體。MS (ESI) : 3 59.1 (MH+) 步驟<^.(5只8,6只8)-8-(2-氣-苯橫酿基）_6-經基_2-[4-((外消 旋）-2,2,2-二氟-1-甲基-乙氧基）_苯基卜2,8_二氮雜螺[4.5] 癸-1-酮

寺示題化合物係以與實例2步驟B類似之方式自（5 SR，6RS)- 156940.doc •39· 201204726 6-經基-2-[4-((外消旋）-2,2,2·三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]-2,8-二氮雜-螺[45]癸-丨_酮與2-氯·苯磺醯氣之混合物進行 製備°淺黃色固體。MS (ESI) : 533.1 (ΜΗ+) 實例11 : (5RS，6RS)-6-羥基-8-(2-甲基-2孖-吡唑-3-磺醯基）-2_[4-((外消旋）-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-2,8-二氮 雜-螺【4.5]癸-1-萌

標題化合物係以與實例2步驟B類似之方式自（5SR，6RS)-6-經基-2-[4-((外消旋）-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮（闡述於實例1〇步驟B中）與2-曱 基-2/f-吡唑-3-磺醯基氣之混合物進行製備。淺黃色固體。 MS (ESI) : 503.1 (MH+) 實例12 :外消旋-8-(2-氣-苯磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺【4.5】癸烷-1,6-二酮

在10 mL圓底燒瓶中’將草醯氯（46.1 mg，31.8 μΐ，356 μηιοί)與DCM (5 mL)組合，得到無色溶液。在_78。(：下逐滴 添加 DMSO (27.8 mg，25.3 μΐ，356 μηιοί)。將反應攪拌 15 156940.doc -40- 201204726 min。添加8-(2-氯苯基磺醯基）-6-羥基-2-(4-(三氟曱氧基） 苯基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮（124 mg, 246 μπιοί)於 DCM (1 mL)中之溶液。在_4〇°c下將反應混合物攪拌3〇 min。逐 滴添加三乙胺（74.6 1^，1〇3 01，737只111〇1)並將反應混合物 加熱至室溫並搜拌3 h。將反應混合物倒入15 mL DCM中 並用ΗζΟ (2x10 mL)洗蘇。合併有機層，用鹽水洗滌，經 NaJO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析（〇至丨〇〇% AcOEt ’存於庚烷中）來純化粗製殘餘物，得到灰白色固體 狀標題化合物（73 mg，59%)。MS (ESI) : 503.1 (MH+)。 實例13 · (5RS，6RS)-8-(2 -氣-苯確醮基）-6-經基甲基_2_ (4-二敗甲氧基-苯基）_2,8_二氣雜··螺[4.5]癸-1-酮及實例 14 . (5RS，6SR)-8-(2-氣-苯橫酿基）-6-經基-6-甲基-2-(4-三 敗甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮

在氬下在10 mL圓底燒瓶中，將無水三氯化鈽（ΙΠ) (323 mg，131 pmol)與THF (2 mi)組合，得到白色懸浮液。在冰 浴中將該懸浮液冷卻至〇。〇並攪拌40 min。逐滴添加外消 旋-8-(2-氣-苯磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基_苯基）_2,8·二氮雜_ 螺[4.5]癸烷 _1>6_ 二酮（36 6 mg，72 8 ym〇1)KTHF 中之溶 液。繼續攪拌35 min，隨後逐滴添加甲基碘化鎂（存於二乙 趟中之3 M溶液，43.7卟131 μιη〇1)。在吖至室溫下將反 156940.doc -41- 201204726 應混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入冰/h2o中並添加飽 和NH4C1溶液並用EtOAc (3x20 mL)萃取。將有機層合併並 用飽和NaCl洗滌，合併並經Na2S04乾燥並在真空中濃縮。 藉由急驟管柱層析（Et0Ac/Me0H/H20 93:5:2)來純化粗製 殘餘物’得到淺黃色固體狀（5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺醯基）-6-羥基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）·2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸-1-酮（9.6 mg，25%) MS (ESI): 519.2 (ΜΗ+)及淺黃色固 體狀（5RS，6 SR)-8-(2 -氣-苯續酿基）-6 -經基-6-甲基-2-(4 -三 氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜·螺[4.5]癸-1·酮（7.4 mg，20%) MS (ESI) : 519.2 (MH+)。 實例15 (5RS，6SR)-8-(2 -氣-苯確酿基）-6-經基-2·(4-三氟曱 氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4·5】癸-1-酮

向外消旋-8-(2-氣-苯磺醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1,6-二酮（34 mg，67.6 Mmol)於甲烷 中之溶液中添加硼氫化鈉（2.81 mg，74 4 μιη〇1)。在室溫下 將反應混合物攪拌6 h。將反應混合物用i ν NaOH淬滅並 進一步用1 N NaOH及乙酸乙酯稀釋。分離出有機層，用 鹽水洗滌，乾燥（NhSO4)，過濾並在真空中濃縮，得到粗 製殘餘物’藉由急驟管柱層析對其實施純化，得到灰白色 固體狀標題化合物（5 mg，15%) MS (ESI) : 505.1 (MH+)。 156940.doc -42· 201204726

實例A 式（I)化合物可以原本已知之 之錠劑的活性成份： 方式用作製造具有以下組成 每粒鍵劑 200 mg 15 5 mg 25 mg 25 mg 20 mg 活性成份 微晶纖維素 玉米澱粉 滑石粉 羥丙基曱基纖維素 425 mg

實例B 式（I)化合物可*以原本已知之方式用作製造具有以下組成 之膠囊的活性成份· 每粒膠囊 活性成份 100.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 乳糖 95.0 mg 滑石粉 4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 me 220.0 mg •43- 156940.doc

Claims (1)

1. 201204726 七、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物

   其中 R1係烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環 烷基烷基、幽代烷基、胺基、胺基烷基、六氫吡啶 基、六氫°比嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、三唑 基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯基、吡 。定基、β比嗓基、嘴咬基或°荅°秦基 或，其中六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、咪吐 基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、 0塞。坐基、苯基、。比β定基、°比嗓基、，咬基及π答喚基經 1個至3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷 基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、鹵 素、鹵代烧基、經基、經基烧基、烧氧基、炫氧基炫 基、ii代院氧基及經基函代院基， 或，其中胺基及胺基烷基在氮原子上經1個至2個獨立 地選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烷基環烷 基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧 基烧基； R2係苯基、。比啶基、吼嗪基、嘧啶基或嗒嗪基 或’其中笨基、吼啶基、'«比嗪基、嘧啶基及嗒嗪基經 156940.doc 201204726 1個至3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、環烷 基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、鹵 素、齒代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷 基、代烷氧基及羥基齒代烷基； r3係氫、烷基、環烷基或鹵代烷基； A 係-(CH2)n-、-C(O)-或-S(0)2-; η為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 2. 如請求項1之化合物，其中R!係烷基、環烷基、鹵代烷 基、°比唑基、苯基或吼啶基 或’其中吡唑基、苯基及吡啶基經1個至3個獨立地選自 以下之取代基取代：烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵 素、齒代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷 基、齒代烷氧基及羥基函代烷基。 3. 如請求項1或2之化合物’其中R1係烷基、環烷基、鹵代 烷基或苯基 或’其中吡唑基、苯基及吡啶基經1個至3個獨立地選自 烧基、函素及函代烷氧基之取代基取代。 4. 如清求項1或2之化合物，其中R1係烧基、經1個烧基取 代之吡唑基或經丨個函素取代之苯基。 5. 如請求項1或2之化合物，其中R2係苯基或吼啶基 或’其中苯基及吡啶基經1個至3個獨立地選自以下之取 代基取代：烷基、環烷基、環烷基烷基、函素、_代烷 基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、齒代烷氧 156940.doc -2- 201204726 基及經基_代烧基。 6. 如請求項1或2之化合物，其中R2係經1個至3個獨立地選 自鹵代烷基及齒代烷氧基之取代基取代之苯基。 7. 如請求項1或2之化合物，其中R3係氫、烷基或鹵代烷 基。 8. 如請求項1或2之化合物，其中R3係氫或烷基。 9. 如請求項1或2之化合物，其中A係-C(O)-。 10. 如請求項1或2之化合物，其中A係-S(0)2-。 11. 如請求項1或2之化合物，其中A係-(CH2)n-。 12. 如請求項1或2之化合物，其中η為1。 13. 如請求項1或2之化合物，其選自 (5SR，6RS)-8-苄基-6-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-8-(2-氣-苯磺醯基）-6-羥基-2-(4-三氟曱氧 基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-8-(2-氣比啶-3-磺醯基）-6-羥基-2-(4-三氟 甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-6-赵基- 8-(2-三氟曱氧基-笨確醢基）-2-(4-三 氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-8-環丙烷磺醯基-6-羥基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜•螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-6-羥基-8-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基）-2-(4-三 氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-8-(2-氣-苯續醯基）-6-經基-2-[4-(2,2,2-三 156940.doc 201204726 氟-乙基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-6-羥基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺醯基）_2-[心 (2,2,2-二氟-乙基）-本基]-2,8-二氣雜-螺[4.5]癸-1_酮； (5RS，6RS)-8-(2,2-二曱基-丙烷」·確醯基）_6-經基_2-[4-(2,2,2-二氟-乙基）-本基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1_明； (5RS，6RS)-8-(2 -氣-笨續酿基）_6_經基_2-[4-((外消旋）-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸· 1-酮； (5RS，6RS)-6-羥基-8-(2-曱基-2H-吡唑-3-磺醯基）-2-[4_ ((外消旋）-2,2,2-三氟-1-曱基·乙氧基）_苯基]_2,8-二氮雜_ 螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6RS)-8-(2 -氯-苯續醯基）_6_羥基_6曱基_2-(4·三 氟i曱氧基-本基）-2,8 - 一氣雜-螺[4.5]癸-1-酮； (5RS，6SR)-8-(2 -氯-苯續醯基）_6_羥基·6甲基_2_(4_三 氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜·螺[4.5]癸_i_g同；及 (5RS，6SR)_8-(2_氣-苯續醯基）_卜經基_2_(4_三氟甲氣 基-苯基）-2,8-二IL雜-螺[4.5]癸-1-酮。 14.如請求項1或2之化合物，其選自 (5RS，6RS)-8-(2-氣-苯磺酿基）_6•經基 _2_[4 (2,2,2 三 氟-乙基）-苯基]-2,8-二氮雜_螺酮； (5RS’6RS)-6-經基-8-(2·曱基 _2Hm續醯基）_2_[4· (2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2,8_二氮雜_螺[4 5]癸小酮； (5RS，6RS)_8_(2,2_H 丙烧小伽基基·2从 (2,2,2-三氣-乙基）-苯基卜2,8•二氮雜-螺[45]癸小嗣；及 156940.doc -4- 201204726 (5RS，6RS)-6-羥基-8_(2-甲基·2Η-η比唑-3-磺醯基）_2_[4 ((外消旋）-2,2,2-三氟―卜甲基-乙氧基）_苯基]_2,8_二氮雜. 螺[4.5]癸-1-酮。 15. —種製備如請求項1至14中任一項之化合物之方法， 包含 ~ a)使式（V)化合物在式（VI)化合物存在下反應；

   b)使式（V)化合物在式（VII)化合物存在下反應；

   c)使式（V)化合物在式（VIII)化合物存在下反應；

   其中R1、R2、R3及A係如請求項1中所定義；其中在步驟 b)中R1係在氮原子上經1個選自烷基、環烷基、烷基環烷 基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基 烷基之取代基取代之胺基或胺基烷基，A係-C(O)-且R4 156940.doc 201204726 係烷基、環院基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷 基烧基、經基烧基或烧氧基烧基；其中在步驛c)中A 係-C(〇)- 〇 16. 17. 18. 19. 20. 如請求項1或2之化合物，其係根據如請求項丨5之方法製 造。 如請求項1或2之化合物，其用作治療活性物質。 一種醫藥組合物’其包含如請求項1至14中任一項之化 合物及治療惰性載劑。 一種如請求項1至14中任一項之化合物之用途，其用於 製備用於治療或預防糖尿病、代謝症候群、血脂異常、 動脈粥樣硬化或肥胖症之藥劑。 如請求項1或2之化合物，其用於治療或預防糖尿病、代 謝症候群、血脂異常、動脈粥樣硬化或肥胖症。 156940.doc 201204726 ， 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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