CN102971320A - 新型氮杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、R3和A如本文中所述，包含所述化合物的组合物以及用作激素敏感脂酶的抑制剂的化合物。

Description

新型氮杂环化合物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗糖尿病、代谢综合征和肥胖症的激素敏感脂酶(HSL)的抑制剂。
本发明提供新的式(I)化合物：
其中，
R1是烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00002706604700012
唑基、异
Figure BDA00002706604700013
唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，
或者，其中哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00002706604700014
唑基、异
Figure BDA00002706604700015
唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基和羟基卤代烷基，
或者，其中氨基和氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R2是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，
或者，其中苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基和羟基卤代烷基；
R3是氢、烷基、环烷基或卤代烷基；
A是-(CH2)n-、-C(O)-或-S(O)2-；
n是0、1或2；
或其药用盐。
白脂肪组织(WAT)的主要生理作用是在其他组织需要时提供能量。在哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量储存库，在能量过剩时以三酰甘油(TAG)的形式积累能量储存。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放受儿茶酚胺刺激并受激素类如胰岛素、胰高血糖素和肾上腺素调节。据信在WAT中负责甘油三酯的激素调节水解的最重要的酶是激素敏感脂酶(HSL)。
导致升高的循环非酯化脂肪酸(NEFA)的脂肪细胞脂解的失调与肥胖症和包括形成2型糖尿病的并存病有关。肥胖或胰岛素抗性受试者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的HSL蛋白，并表现出增强的脂解活性，因为它们对于脂解的胰岛素介导抑制有耐受性。这导致提高的游离脂肪酸(FFA)血浆水平，其进一步加剧了胰岛素抗性，这归因于甘油三酯在不同于WAT的组织如肝、胰脏和肌肉中的累积。因此，由于提高的HSL活性所致的升高的FFA血浆水平促成并使肥胖和2型糖尿病个体的胰岛素抗性恶化。通过抑制HSL来恢复过高的血浆FFA和甘油三酯水平将减少甘油三酯在不同于WAT的组织如肝、肌肉和胰脏中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌肉脂肪酸氧化并且改善β-细胞功能。
升高的FFA也与增加的心血管风险有关，包括动脉粥样硬化和心肌功能障碍。此外，高脂解活性和升高的FFA在高血压大鼠中导致增加的胰岛素抗性和高血压。FFA聚集在肝中并且导致增加的TAG产生，该TAG被包裹到分泌的极低密度脂蛋白(VLDL)中。因此，HSL活性的降低将减少FFA向血液中的释放，从而限制供应到肝中用于TAG合成的FFA。因此，HSL抑制剂可能具有治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的有益效果。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于疾病的治疗或预防的用途，尤其是在糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎的治疗或预防中的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途。
术语″烷基″，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子、特别是具有1至6个碳原子，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，甲基丁基，二甲基丙基，乙基丙基，正己基，甲基戊基，二甲基丁基，三甲基丙基和乙基甲基丙基。特别的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和二甲基丙基。
术语″环烷基″，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子并且尤其是具有3至6个碳原子的环烷基环。实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。特别的实例是环丙基。
术语″烷基环烷基″，单独或组合地，表示环烷基，其中一个或多个氢原子被烷基替代。实例是甲基-环丙基、二甲基-环丙基、甲基-环丁基、二甲基-环丁基、甲基-环戊基、二甲基-环戊基、甲基-环己基和二甲基-环己基。特别的实例是甲基-环丙基和二甲基-环丙基。
术语″环烷基烷基″，单独或组合地，表示烷基，其中一个或多个氢原子被环烷基替代。实例是环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基、环庚基乙基、环辛基甲基和环辛基乙基。特别的实例是环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基和环丁基乙基。
术语″烷基环烷基烷基″，单独或组合地，表示烷基，其中一个或多个氢原子被烷基环烷基替代。实例是甲基-环丙基甲基、二甲基-环丙基甲基、甲基-环丙基乙基、二甲基-环丙基乙基、甲基-环丁基甲基、二甲基-环丁基甲基、甲基-环丁基乙基、二甲基-环丁基乙基、甲基-环戊基甲基、二甲基-环戊基甲基、甲基-环戊基乙基、二甲基-环戊基乙基、甲基-环己基甲基、二甲基-环己基甲基、甲基-环己基乙基、二甲基-环己基乙基、甲基-环庚基甲基、二甲基-环庚基甲基、甲基-环庚基乙基、二甲基-环庚基乙基、甲基-环辛基甲基、二甲基-环辛基甲基、甲基-环辛基乙基和二甲基-环辛基乙基。
术语″羟基″，单独或组合地，表示-OH基团。
术语″羟基烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被羟基替代。羟基烷基的实例是羟甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟甲基丙基和二羟基丙基。特别的实例是羟基乙基和羟甲基丙基。
术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式-O-烷基的基团，其中术语烷基具有之前给出的含义。实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语″烷氧基烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被烷氧基替代。实例是甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。
术语″卤素″和″卤代″，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘。特别的实例是氟或氯。
术语″卤代烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素替代。卤代烷基的实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基或五氟乙基。特别的实例是三氟乙基。
术语″卤代烷氧基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素替代。卤代烷氧基的实例是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基或五氟乙氧基。特别的实例是三氟甲氧基和三氟甲基乙氧基。
术语″羟基卤代烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子被羟基替代，并且其中该烷基的一个或多个氢原子被卤素替代，其中术语羟基和卤素具有之前给出的含义。羟基卤代烷基的实例是羟基三氟乙基、羟基三氟丙基、羟基六氟丙基。
术语″氨基″单独地表示-NH2基团。
术语″氨基烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被氨基替代。氨基烷基的实例是氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基和氨基甲基丙基。特别的实例是氨基乙基和氨基丙基。
术语″羰基″，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
术语″磺酰基″，单独或组合地，表示-S(O)2-基团。
术语“保护基”是指用于阻断官能团如氨基或羟基的反应性的基团。保护基的实例是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)或苄基(Bn)。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
可以使用本领域技术人员已知的标准方法如氢化或在酸例如HCl或TFA，或碱例如三乙胺存在下来进行保护基的断裂。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐与以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚氨树脂等。特别的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
式(I)的化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中实现，或者可以例如由于最初无水的式(I)化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语药用盐还包括生理学上可接受的溶剂化物。
“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
而且，本发明的一个实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯，尤其是根据如上所述的式(I)的化合物及其药用盐，更特别是根据如上所述的式(I)的化合物。
本发明的另一个实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中R1是烷基、环烷基、卤代烷基、吡唑基、苯基或吡啶基，
或者，其中吡唑基、苯基和吡啶基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基和羟基卤代烷基。
本发明的一个特别实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中R1是烷基、环烷基、卤代烷基、吡唑基、苯基或吡啶基，
或者，其中吡唑基、苯基和吡啶基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、卤素和卤代烷氧基。
本发明的一个特别实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中R1是烷基、环烷基、卤代烷基或苯基，
或者，其中吡唑基、苯基和吡啶基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、卤素和卤代烷氧基。
本发明的一个特别实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中R1是烷基、环烷基、卤代烷基、苯基、取代吡唑基、取代苯基或取代吡啶基，其中取代吡唑基、取代苯基和取代吡啶基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、卤素和卤代烷氧基。
而且，本发明的一个特别实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中R1是烷基、被一个烷基取代的吡唑基或被一个卤素取代的苯基。
本发明的一个特别实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中R1是2，2-二甲基丙基、1-甲基-1H-吡唑-5-基或氯苯基。
在本发明的另一个实施方案中是根据如上所述的式(I)的化合物，其中R2是苯基或吡啶基，
或者，其中苯基和吡啶基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基和羟基卤代烷基。
在本发明的一个特别实施方案中是根据如上所述的式(I)的化合物，其中R2是被一至三个独立地选自卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基。
本发明还涉及根据如上所述的式(I)的化合物，其中R2是2，2，2-三氟乙基苯基、三氟甲氧基苯基或1，1，1-三氟-2-甲基乙氧基。
本发明的一个备选实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中R3是氢、烷基或卤代烷基。
本发明的一个特别实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中R3是氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中R3是氢或甲基。
本发明的一个特别实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中A是-C(O)-。
本发明的另一个特别实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中A是-S(O)2-。
本发明的一个备选实施方案是根据如上所述的式(I)的化合物，其中A是-(CH2)n-。
本发明还涉及根据如上所述的式(I)的化合物，其中n是1。
而且，本发明的一个备选实施方案是式(Ia)或(Ib)的根据如上所述的式(I)化合物及其混合物。
Figure BDA00002706604700071
本发明的另一个特别实施方案是式(Ic)或(Id)的根据如上所述的式(I)化合物及其混合物。
Figure BDA00002706604700081
如上所述的式(I)化合物的具体实例选自以下各项：
(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-环丙烷磺酰基-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6SR)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
(5RS，6SR)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
如上所述的式(I)化合物另外的特别实例选自以下各项：
(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
用于制备如上所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如手性色谱法或结晶法分离这些对映体或非对映异构体。以下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
方案1描述了在本文所述的反应中使用的中间体的合成。
方案1
Figure BDA00002706604700101
Xa是卤素，尤其是Br和I
X是卤素，尤其是Cl和Br
烷基例如是甲基或乙基
保护基例如是Bn
将起始物料如商购的1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸甲酯用合适的碱如叔丁醇钾在适当的溶剂如DMF中处理，随后加入1-溴-2-甲氧基乙烷以生成通式(II)的化合物。然后可以使用适当的还原剂如NaBH4在甲醇中将通式(II)的化合物还原为通式(III)的化合物，其中R3是氢，或者通式(II)的化合物可以与合适的碳亲核试剂，例如，式R3MgX的格氏试剂、式R3Li的锂衍生物或锌试剂反应以得到式(III)的化合物，其中R3是烷基、环烷基或卤代烷基。所述反应在适当的溶剂中在本领域技术人员已知的条件下进行。
方案2
Figure BDA00002706604700111
X是卤素，尤其是Cl和Br
烷基例如是甲基或乙基
保护基例如是Bn
随后的2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮主链的形成可以如方案2中所概述的实现：通过用通式(IX)的化合物和二甲基氯化铝在溶剂如甲苯中在回流温度处理通式(III)的化合物，得到通式(IVa)、(IVb)的化合物或其混合物。备选地，二烷可以被用作溶剂并且三甲基铝作为有机金属试剂。通过标准氢化条件的去保护得到通式(Va)、(Vb)的化合物或它们的混合物。随后与通式(VI)的化合物在适当的溶剂如THF、二氯甲烷、DMF等中在碱如氢化钠、吡啶、三乙胺或DMAP存在下的反应生成通式(Ia)、(Ib)的化合物或它们的混合物。通式(Ia)、(Ib)的化合物或它们的混合物，其中A是-C(O)-并且R1是氨基或在氮原子上被一个选自烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基的取代基取代的氨基，可以制备自通式(Va)、(Vb)的化合物或它们的混合物和通式(VII)的化合物，其中R4是烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基。通式(VIII)的化合物可以用于与适当的缩合剂如EDC、BOP等一起在溶剂如THF、乙腈和碱例如Hunigs碱或三乙胺或DMAP中的反应，得到通式(Ia)、(Ib)的化合物或它们的混合物，其中A是-C(O)-。
用于制备通式(I)的化合物的一种备选顺序概述在方案3中。通式(I)的化合物，其中R3是H，可以用各种氧化剂如草酰氯/DMSO/胺碱、TEMPO/NaOCl或很多其他氧化剂在适当的条件下氧化，得到通式(X)的化合物。随后通式(X)的化合物向通式(I)的化合物的转化可以与如上所述类似地实现。
方案3
Figure BDA00002706604700121
而且，本发明的一个实施方案是一种用于制备如上所定义的式(I)化合物的方法，
Figure BDA00002706604700122
所述方法包括：
a)式(V)的化合物在式(VI)的化合物存在下的反应；
Figure BDA00002706604700131
尤其是在碱存在下，特别地在A是-(CH2)n-的情况下在氢化钠存在下，以及在A是-C(O)-或-S(O)2-的情况下在吡啶存在下，在溶剂中，特别地在A是-(CH2)n-的情况下在THF中，以及在A是-C(O)-或-S(O)2-的情况下在吡啶中，在-78℃至室温的温度下，其中R1、R2、R3和A如上所定义，并且X是卤素，特别地在A是-C(O)-或-S(O)2-的情况下是氯，以及在A是-(CH2)n-的情况下是碘或溴；
b)式(V)的化合物在式(VII)的化合物存在下的反应；
Figure BDA00002706604700132
尤其是在碱存在下，特别地在Hunig碱或三乙胺存在下，在溶剂中，特别地在THF或DMF中，在室温至160℃的温度下，其中R2、R3和R4如上所定义，并且R1是在氮原子上被一个选自以下各项中的取代基取代的氨基或氨基烷基：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基，并且A是-C(O)-；
或者
c)式(V)的化合物在式(VIII)的化合物存在下的反应；
Figure BDA00002706604700133
尤其是在缩合剂，特别是EDC或BOP，和碱，特别是DMAP或三乙胺存在下，在溶剂，特别是THF或乙腈中，其中R1、R2和R3和A如上所定义，并且A是-C(O)-。
特别的中间体选自以下各项：
1-苄基-4-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
(5SR，6RS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5SR，6RS)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-[-4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5SR，6RS)-6-羟基-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-乙基)-3-三氟甲基-哌啶-4-甲酸乙酯。
本发明的另一个目的包括根据所述方法中的任一种制备的如上所述的根据式(I)的化合物。
而且，本发明的一个目的是如上所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样地，本发明的一个目的是药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
而且，本发明的一个目的是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防由例如与酶激素敏感脂酶相关的紊乱引起的疾病。
本发明的一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
而且，本发明的一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎。
本发明的另一个具体实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防糖尿病。
而且，本发明另一个具体实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病。
本发明还涉及如上所述的根据式(I)的化合物用于制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
而且，本发明的一个实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。
本发明一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病。
本发明的另一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病。
而且，本发明的一个目的是一种用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
而且，本发明的一个实施方案是一种用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明一个特别实施方案是一种用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明另一个特别实施方案是用于治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
测定程序
人全长激素敏感脂酶-His6的制备：
1)克隆：cDNA制备自商品人脑polyA+RNA并且在重叠PCR中用作模板以产生具有3’-His6标记的全长人HSL ORF。将此全长嵌入物克隆到pFast-BAC载体中并且检验若干单个克隆物的DNA序列。来自具有3’His6标记的正确全长克隆的DNA用于转化大肠杆菌(E.coli)株DH10BAC。所得杆粒(bacmid)DNA用于产生用于蛋白质产生的效价的杆状病毒原种。编码的HSL的序列符合Swissprot条目Q05469，具有额外的C-末端His6-标记。
2)蛋白质纯化：培养：5.5L，表达人全长HSL-His6的High 5细胞，48小时，含有25μM E-64。细胞数：1.78x1010个细胞/ml，90％存活。
将细胞解冻。在冰上，将细胞悬浮在4℃的pH 8.0的含有下列各项的碱缓冲液(Base Buffer)中：10％甘油，25mM Tris-Cl，300mM NaCl，10mM咪唑，10mM 2-巯基乙醇，2μg胃蛋白酶抑制剂/ml，2μg亮肽素/ml，2μg抗痛素/ml，最终体积为475ml，具有3.75x107个细胞/ml。以3x30秒完成卫生处理，添加Lubrol PX至0.2％的最终浓度，接着在4℃搅拌15分钟并且在4℃以25kxg离心60分钟。将可溶性蛋白质与60ml预洗涤且平衡的Ni-NTA琼脂糖(Qiagen 30210)混合，接着在4℃颠倒翻滚45分钟，1000rpm离心5分钟并且使树脂沉降5分钟。移除上清液，将树脂在离心容器中用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。再次进行离心，然后抛弃上清液。将树脂倾倒在一次性的过滤器单元(Nalge 450-0080)中的0.8μm膜上，并且用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。然后在4℃将其用30体积的pH 7.5的含有60mM咪唑的碱缓冲液洗涤。用在4℃、pH 7.5的5体积的25mM Tris-Cl、300mMNaCl、200mM咪唑、10mM 2-巯基乙醇，通过在4℃用缓冲液将树脂颠倒翻滚30分钟将蛋白质洗脱。树脂被捕获在0.2μm膜一次性过滤器单元(Millipore SCGP U02 RE)上并且洗脱液被收集在储器中。使用30k MWCO离心过滤器装置(Sartorius Vivascience Vivacell 100，VC1022)将洗脱液浓缩至20ml。然后将其两次相对于4℃、pH 7.5的2L的10％甘油、25mMTris-Cl、300mM NaCl、0.2mM EDTA、0.2mM DTT在4℃渗析过夜。使用0.22μm一次性过滤器单元(Millipore SCGP00525)过滤蛋白质。利用280＝0.67cm-1mg-1，从在280nm的吸光率计算蛋白质浓度。收率总计为235mg。将蛋白质在-80℃储存。
人激素敏感脂酶(HSL)酶抑制试验：
使用三丁酸2，3-二巯基-1-丙酯(Aldrich，St.Louis，MO)作为底物，通过比色试验测量HSL酶活性。典型地，1.5mM的三丁酸2，3-二巯基-1-丙酯(DMPT)，在100mM MOPS，pH 7.2，0.2mg/ml无脂肪酸的BSA中，通过在4℃超声至均匀的悬浮液来制备。将试验化合物(2mM原液，在DMSO中)系列地在DMSO中稀释3倍。将化合物溶液在含有1.5mMDMPT的溶液中稀释24倍，并且以每一个孔为18ul加入384-孔微量培养板(Corning Costar)中。每一个孔加入12微升的人HSL(15ug/ml)，并且将反应混合物在37℃温育20分钟。加入6微升的在DMSO(加1.2％SDS和0.6％Triton X-100)中的12mM二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)，并且将混合物在室温温育15分钟。通过在Envision读数器(PerkinElmer Lifeand Analytical Sciences，Shelton，CT)上读取在405nm处的吸光率监控的产物产生。
细胞试验：
下列试验用于测量化合物在完整细胞(脂肪细胞)中抑制脂解的作用。
将3T3-L1前成脂肪细胞以在200ul生长培养基(DMEM/10％小牛血清/1x抗生素-抗真菌剂)中的20,000个细胞/孔的密度加入96-孔板中直至汇合。在汇合后48小时，将培养基移除并且用分化培养基(DMEM/10％FBS/1x抗生素-抗真菌剂加上：1uM磷酸二酯酶的IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)抑制剂，1uM地塞米松，1uM罗西利宗，10ug/ml胰岛素)将细胞分化为脂肪细胞。将细胞在所述培养基中温育3天，然后将介质改变为分化后培养基(DMEM/10％FBS加上：10ug/ml胰岛素)并且将细胞温育另外3天。然后将培养基改变为维持培养基(DMEM/10％FBS)。每3天用维持培养基喂养细胞直至使用。可以在96孔板中分化开始后第9-14天进行脂解试验。
脂解试验如下进行。将脂肪细胞用200ul Krebs林格碳酸氢盐(RingerBicarbonate)Hepes缓冲液(KRBH)/3％BSA洗涤2次。试验化合物为10mM，在DMSO中，并且初始稀释至5mM，在DMSO中。然后将它们系列地在DMSO中稀释5倍(5mM至320pM)。然后将每个化合物在KRBH/3％BSA中稀释200倍(最终0.5％DMSO)。所得溶液在25uM至最终1.6pM的范围内。将150ul稀释的化合物加入到每个孔中(一式三份)，并且将细胞在37℃预温育30分钟。将Forskolin(最终50uM)加入孔中，并且将细胞在37℃温育120分钟。将100ul收集到新的96-孔板中用于甘油分析。所产生的甘油的量使用甘油测定试剂盒(Sigma)测定。
Figure BDA00002706604700181
如上所述的式(I)化合物和它们的药用盐或酯具有0.0001uM至1000uM的IC50值，特别的化合物具有在0.001uM至500uM之间的IC50值，更特别的化合物具有在0.001uM至5uM之间的IC50值。这些结果已经通过使用上述HSL酶抑制试验获得(uM表示微摩尔浓度)。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部地给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内或静脉内(例如以注射液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机佐剂处理，用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的制备。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的佐剂。
合适的用于软明胶胶囊的佐剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于溶液剂和糖浆剂的制备的佐剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射液的佐剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的佐剂例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
根据本发明，式(I)化合物及其药用盐可以用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎。剂量可以在宽的范围内变化，并且将当然地适合每种特定情况下的个体需求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，应当是适合的。然而，将清楚的是，当显示被指出时，可以超过以上给出的上限。
以下通过非限制性的实施例示例本发明。
在制备实施例是作为对映体混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性色谱法或结晶来分离纯的对映体。
实施例
实施例1：(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700201
步骤A：1-苄基-4-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA00002706604700202
在0℃，向1-苄基-3-哌啶酮-4-甲酸苄酯(4.7g，18.9mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(4.23g，37.8mmol)，并将混合物温热至室温，并继续搅拌30分钟。加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(3.4mL，36.0mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，随后加入碘化钠(1.35g，9.0mmol)。将所得的混合物在80℃加热2小时，随后在50℃过夜搅拌。冷却后，将反应混合物用二乙醚(50mL)稀释，用水(3x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗剩余物，将该粗剩余物通过急骤柱色谱(1∶9AcOEt/庚烷)纯化，得到作为淡褐色油状物的标题化合物(2.17g，38％)。MS(ESI)：320.1(MH+)。
步骤B：1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA00002706604700203
在0℃，向1-苄基-4-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯(774mg，2.42mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中小心加入硼氢化钠(110mg，2.91mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用1N NaOH猝灭并进一步用1N NaOH和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到粗剩余物，将该粗剩余物通过急骤柱色谱纯化，得到作为白色固体的1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(610mg，78％)。MS(ESI)：322.3(MH+)。
随后可以通过急骤柱色谱分离非对映体外消旋物，得到(3RS，4SR)-1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(298mg，38％)MS(ESI)：322.3(MH+)和(3SR，4SR)-1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(150mg，20％)MS(ESI)：322.3(MH+)。
步骤C：(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700211
在氩气氛下，在室温，向(3RS，4SR)-1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(618mg，1.92mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(516μL，3.85mmol)在甲苯(5ml)中的溶液中加入二甲基氯化铝(0.9M溶液，在庚烷中，4.27ml，3.85mmol)，并将混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温，并用饱和Na2SO4(aq)溶液猝灭，并将该混合物通过过滤，并在减压下蒸发。将粗剩余物通过急骤柱色谱(1∶1AcOEt/庚烷)纯化，得到作为白色固体的(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(620mg，77％)。MS(ESI)：405.4(MH+)。
实施例2：(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤A(5SR，6RS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700221
将(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(293mg，0.70mmol)、乙酸(1ml)和Pearlman催化剂(195mg)在MeOH(20ml)中的混合物，在室温在大气压力的H2下搅拌4h。通过过滤除去催化剂并将滤液蒸发，得到粗剩余物，将该粗剩余物溶解在水中，并用1N NaOH使溶液为碱性，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发，生成作为灰白色固体的(5SR，6RS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。MS(ESI)：331.2(MH+)。
步骤B：(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700222
在室温，将(5SR，6RS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(33mg，0.10mmol)溶解在吡啶(1mL)中，并加入1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(22mg，0.10mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，并将所得的剩余物溶解在AcOEt中，并用0.1MHCl和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发，得到粗剩余物，将该粗剩余物通过急骤柱色谱(4∶1AcOEt/庚烷)纯化，生成作为无色固体的(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(36mg，71％)。MS(ESI)：505.1(MH+)
实施例3：(5RS，6RS)-8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700231
类似于实施例2步骤B，由(5SR，6RS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例2步骤A中描述的)和2-氯-吡啶-3-磺酰氯的混合物制备标题化合物。无色固体。MS(ESI)：506.0(MH+)
实施例4：(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基- 苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于实施例2步骤B，由(5SR，6RS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例2步骤A中描述的)和2-三氟甲氧基-苯磺酰氯的混合物制备标题化合物。无色固体。MS(ESI)：555.2(MH+)
实施例5：(5RS，6RS)-8-环丙烷磺酰基-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700241
类似于实施例2步骤B，由(5SR，6RS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例2步骤A中描述的)和环丙烷磺酰氯的混合物制备标题化合物。无色固体。MS(ESI)：435.3(MH+)
实施例6：(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基- 苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700242
类似于实施例2步骤B，由(5SR，6RS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例2步骤A中描述的)和丙烷-2-磺酰氯的混合物制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：451.2(MH+)
实施例7：(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700251
步骤A：(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700252
类似于实施例1步骤C，由(3RS，4SR)-1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯和4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基胺)的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：419.3(MH+)
步骤B：(5SR，6RS)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700253
类似于实施例2步骤A，由(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和Pearlman催化剂的混合物在氢气氛下制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：329.2(MH+)
步骤C：(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于实施例2步骤B，由(5SR，6RS)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例7步骤B中描述的)和2-氯-苯磺酰氯的混合物制备标题化合物。无色固体。MS(ESI)：503.0(MH+)
实施例8：(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟 -乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700262
类似于实施例2步骤B，由(5SR，6RS)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例7步骤B中描述的)和2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰氯的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：473.2(MH+)
实施例9：(5RS，6RS)-8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟 -乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700263
类似于实施例2步骤B，由(5SR，6RS)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例7步骤B中描述的)和2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰氯的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：463.2(MH+)
实施例10：(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-[-4-((外消旋)-2，2，2-三氟 -1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700271
步骤A：(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-[-4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700272
类似于实施例1步骤C，由(3RS，4SR)-1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯和(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：449.2(MH+)。
制备起始物料，(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺：
i)在氩气氛下，在室温，向1-氟-4-硝基-苯(4.24g)和(外消旋)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(4.563g)在乙腈(50ml)中的溶液中加入Cs2CO3(13.04g)，并将混合物回流10h。然后，用稀HCL10水溶液酸化，并分配在AcOEt和水之间。分离各层，用Na2SO4干燥，然后使溶剂蒸发，得到作为褐色油状物的(外消旋)-1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯(6.74g)，其在不经进一步纯化下使用。
ii)在室温，在Pd/C(10％，500mg)上，在氢气氛(大气压力)下，将在甲醇(80ml)中的(外消旋)-1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯(6.74g)氢化12h。滤除催化剂，并将滤液在真空下浓缩，得到所需的作为淡黄色油状物的(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺(5.8g)。MS(ESI)：206.1(MH+)。
步骤B：(5SR，6RS)-6-羟基-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于实施例2步骤A，由(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和Pearlman催化剂的混合物在氢气氛下制备标题化合物。淡褐色固体。MS(ESI)：359.1(MH+)
步骤C：(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于实施例2步骤B，由(5SR，6RS)-6-羟基-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-氯-苯磺酰氯的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：533.1(MH+)
实施例11：(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-[4-((外消 旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700283
类似于实施例2步骤B，由(5SR，6RS)-6-羟基-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(在实施例10步骤B中描述的)和2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰氯的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：503.1(MH+)
实施例12：外消旋-8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸烷-1，6-二酮
Figure BDA00002706604700291
在10mL圆底烧瓶中，将草酰氯(46.1mg，31.8μl，356μmol)与DCM(5mL)合并，得到无色溶液。在-78℃逐滴加入DMSO(27.8mg，25.3μl，356μmol)。将反应搅拌15min。加入8-(2-氯苯基磺酰基)-6-羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(124mg，246μmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物在-40℃搅拌30min。逐滴加入三乙胺(74.6mg，103μl，737μmol)，并将反应混合物加热至室温，并搅拌3h。将反应混合物倒入15mL DCM中，并用H2O(2x10mL)洗涤。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将粗剩余物通过急骤色谱(0至100％AcOEt，在庚烷中)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(73mg，59％)。MS(ESI)：503.1(MH+)。
实施例13：(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基- 苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和实施例14：(5RS，6SR)-8-(2-氯-苯磺酰 基)-6-羟基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700292
在氩气下，在10mL圆底烧瓶中，将无水氯化铈(III)(32.3mg，131μmol)与THF(2ml)合并，得到白色混悬液。将该混悬液在冰浴中冷却至0℃，并搅拌40min。逐滴加入外消旋-8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1，6-二酮(36.6mg，72.8μmol)在THF中的溶液。继续搅拌35min，随后逐滴加入甲基碘化镁(3M溶液，在二乙醚中，43.7μl，131μmol)。将反应混合物从0℃至室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/H2O中，并加入饱和NH4Cl溶液，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层合并，并用饱和NaCl洗涤，合并并用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将粗剩余物通过急骤柱色谱(EtOAc/MeOH/H2O 93∶5∶2)纯化，得到作为淡黄色固体的(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(9.6mg，25％)，MS(ESI)：519.2(MH+)，和作为淡黄色固体的(5RS，6SR)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(7.4mg，20％)，MS(ESI)：519.2(MH+)。
实施例15(5RS，6SR)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002706604700301
向外消旋-8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1，6-二酮(34mg，67.6μmol)在甲醇中的溶液中加入硼氢化钠(2.81mg，74.4μmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。将反应混合物用1N NaOH猝灭，并进一步用1N NaOH和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到粗剩余物，将该粗剩余物通过急骤柱色谱纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(5mg，15％)MS(ESI)：505.1(MH+)。
实施例A
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作用于制备具有下列组成的片剂的活性成分：
Figure BDA00002706604700311
实施例B
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作用于制备具有下列组成的胶囊的活性成分：
Figure BDA00002706604700312

Claims (23)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA00002706604600011
其中，
R1是烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure FDA00002706604600012
唑基、异
Figure FDA00002706604600013
唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，或者，其中哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异
Figure FDA00002706604600015
唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基和羟基卤代烷基，
或者，其中氨基和氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R2是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，
或者，其中苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基和羟基卤代烷基；
R3是氢、烷基、环烷基或卤代烷基；
A是-(CH2)n-、-C(O)-或-S(O)2-；
n是0、1或2；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是烷基、环烷基、卤代烷基、吡唑基、苯基或吡啶基，
或者，其中吡唑基、苯基和吡啶基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基和羟基卤代烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是烷基、环烷基、卤代烷基或苯基，
或者，其中吡唑基、苯基和吡啶基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、卤素和卤代烷氧基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1是烷基、被一个烷基取代的吡唑基或被一个卤素取代的苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是苯基或吡啶基，
或者，其中苯基和吡啶基被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基和羟基卤代烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2是被一至三个独立地选自卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R3是氢、烷基或卤代烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R3是氢或烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中A是-C(O)-。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中A是-S(O)2-。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中A是-(CH2)n-。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中n是1。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，所述化合物选自以下各项：
(5SR，6RS)-8-苄基-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-环丙烷磺酰基-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6SR)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
(5RS，6SR)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，所述化合物选自以下各项：
(5RS，6RS)-8-(2-氯-苯磺酰基)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(5RS，6RS)-8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
(5RS，6RS)-6-羟基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-[4-((外消旋)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
15.一种用于制备根据权利要求1至14中任一项的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(V)的化合物在式(VI)的化合物存在下的反应；
Figure FDA00002706604600041
b)式(V)的化合物在式(VII)的化合物存在下的反应；
Figure FDA00002706604600042
或者
c)式(V)的化合物在式(VIII)的化合物存在下的反应；
Figure FDA00002706604600043
其中R1、R2、R3和A如权利要求1所定义；其中在步骤b)中，R1是在氮原子上被一个选自以下各项中的取代基取代的氨基或氨基烷基：烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基，A是-C(O)-并且R4是烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；其中在步骤c)中，A是-C(O)-。
16.根据权利要求15所述的方法制备的根据权利要求1至14中任一项的化合物。
17.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至14中任一项的化合物和治疗惰性载体。
19.根据权利要求1至14中任一项的化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症的用途。
20.根据权利要求1至14中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
21.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
22.一种用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至14中任一项的化合物。
23.如上所述的发明。
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