CN103068826A - 新型氮杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2和n如本发明中所述，包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

Description

新型氮杂环化合物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗糖尿病、代谢综合征和肥胖症的激素敏感脂酶(HSL)的抑制剂。
本发明提供新的式(I)化合物：
其中
R1是咪唑基，吡唑基，三唑基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，
或者选自被一至三个取代基取代的咪唑基，吡唑基，三唑基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧基烷基，环烷氧基，环烷氧基烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基和羟基卤代烷基；
R2是咪唑基，吡唑基，三唑基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，
或者选自被一至三个取代基取代的咪唑基，吡唑基，三唑基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧基烷基，环烷氧基，环烷氧基烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，羟基卤代烷基和苄氧基；
n是0，1，2或3；
及其药用盐。
白脂肪组织(WAT)的主要生理作用是在其他组织需要时提供能量。在哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量储存库，在能量过剩时以三酰甘油(TAG)的形式积累能量储存。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放受儿茶酚胺刺激并受激素类如胰岛素、胰高血糖素和肾上腺素调节。据信在WAT中负责甘油三酯的激素调节水解的最重要的酶是激素敏感脂酶(HSL)。
导致升高的循环未酯化脂肪酸(NEFA)的脂肪细胞脂解的调节障碍与肥胖症和包括2型糖尿病发展的复合病变有关。肥胖或抗胰岛素的受试者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的HSL蛋白，并表现出提高的脂解活性，原因在于它们对于胰岛素介导的脂解抑制有耐性。这导致提高的游离脂肪酸(FFA)血浆水平，其进一步加剧了胰岛素抗性，这归因于甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、胰和肌肉中的累积。因此，由于提高的HSL活性所致的提高的FFA血浆水平促成并使肥胖和2型糖尿病个体的胰岛素抗性恶化。通过抑制HSL来恢复过高的血浆FFA和甘油三酯水平将减少甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、肌肉和胰中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌肉脂肪酸氧化并改善β-细胞功能。
升高的FFA也与增加的心血管风险有关，包括动脉粥样硬化和心肌功能障碍。此外，高脂解活性和升高的FFA导致高血压大鼠中的增加的胰岛素抗性和高血压。FFA聚集在肝中并且导致增加的TAG产生，该TAG被包裹到分泌的极低密度脂蛋白(VLDL)中。因此，HSL活性的降低将减少FFA向血液中的释放，从而限制将FFA供应到肝中用于TAG合成。因此，HSL抑制剂可能具有治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的有益效果。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于疾病的治疗或预防的用途，尤其是在糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的治疗或预防中的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎用药物的用途。
术语″烷基″，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子、特别是具有1至6个碳原子，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，甲基丁基，二甲基丙基，乙基丙基，正己基，甲基戊基，二甲基丁基，三甲基丙基和乙基甲基丙基。特别的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和二甲基丙基。更特别的实例是甲基和丙基。
术语″环烷基″，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子并且尤其是具有3至6个碳原子的环烷基环。实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。特别的实例是环丙基。
术语″烷基环烷基″，单独或组合地，表示环烷基，其中一个或多个氢原子被烷基代替。实例是甲基-环丙基、二甲基-环丙基、甲基-环丁基、二甲基-环丁基、甲基-环戊基、二甲基-环戊基、甲基-环己基和二甲基-环己基。特别的实例是甲基-环丙基和二甲基-环丙基。
术语″环烷基烷基″，单独或组合地，表示烷基，其中一个或多个氢原子被环烷基代替。实例是环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基、环庚基乙基、环辛基甲基和环辛基乙基。特别的实例是环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基和环丁基乙基。
术语″环烷基烷氧基″，单独或组合地，表示烷氧基，其中一个或多个氢原子被环烷基代替。实例是环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。
术语″环烷基烷氧基烷基″，单独或组合地，表示烷基，其中一个或多个氢原子被环烷基烷氧基代替。实例是环丙基甲氧基甲基、环丙基甲氧基乙基、环丁基甲氧基甲基、环丁基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环己基甲氧基甲基、环己基甲氧基乙基、环庚基甲氧基甲基、环庚基甲氧基乙基、环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。
术语″环烷氧基″，单独或组合地，表示式环烷基-O-的基团，其中术语环烷基具有之前给出的含义。实例是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
术语″环烷氧基烷基″，单独或组合地，表示烷基，其中一个或多个氢原子被环烷氧基代替。实例是环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丁氧基甲基、环丁氧基乙基、环戊氧基甲基、环戊氧基乙基、环己氧基甲基、环己氧基乙基、环庚氧基甲基、环庚氧基乙基、环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
术语″烷基环烷基烷基″，单独或组合地，表示烷基，其中一个或多个氢原子被烷基环烷基代替。实例是甲基-环丙基甲基、二甲基-环丙基甲基、甲基-环丙基乙基、二甲基-环丙基乙基、甲基-环丁基甲基、二甲基-环丁基甲基、甲基-环丁基乙基、二甲基-环丁基乙基、甲基-环戊基甲基、二甲基-环戊基甲基、甲基-环戊基乙基、二甲基-环戊基乙基、甲基-环己基甲基、二甲基-环己基甲基、甲基-环己基乙基、二甲基-环己基乙基、甲基-环庚基甲基、二甲基-环庚基甲基、甲基-环庚基乙基、二甲基-环庚基乙基、甲基-环辛基甲基、二甲基-环辛基甲基、甲基-环辛基乙基和二甲基-环辛基乙基。
术语″卤代环烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的环烷基，其中一个或多个氢原子被卤素，尤其是氟代替。卤代环烷基的实例是氟环丙基、二氟环丙基、氟环丁基或二氟环丁基。
术语″卤代环烷基烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤代环烷基代替。卤代环烷基的实例是氟环丙基甲基、氟环丙基乙基、二氟环丙基甲基、二氟环丙基乙基、氟环丁基甲基、氟环丁基乙基、二氟环丁基甲基或二氟环丁基乙基。
术语″卤素″和″卤代″，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘。特别的实例是氟或氯。
术语″卤代烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素，尤其是氟代替。卤代烷基的实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基或五氟乙基。特别的实例是三氟甲基。
术语″羟基″，单独或组合地，表示-OH基团。
术语″羟烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被羟基代替。羟烷基的实例是羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟甲基丙基和二羟基丙基。特别的实例是羟乙基和羟甲基丙基。
术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语烷基具有之前给出的含义。实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。特别的实例是甲氧基。
术语″烷氧基烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被烷氧基代替。实例是甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。
术语″卤代烷氧基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素，尤其是氟代替。卤代烷氧基的实例是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基或五氟乙氧基。特别的实例是三氟甲氧基和三氟甲基乙氧基。
术语″羟基烷氧基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被羟基代替。羟基烷氧基的实例是羟基乙氧基、羟基丙氧基、羟甲基丙氧基和二羟基丙氧基。
术语″烷氧基烷氧基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被烷氧基代替。实例是甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。
术语″烷氧基烷氧基烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被烷氧基烷氧基代替。实例是甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。
术语″羟基卤代烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被羟基代替，并且其中烷基的一个或多个氢原子被卤素代替，其中术语羟基和卤素具有之前给出的含义。羟基卤代烷基的实例是羟基三氟乙基、羟基三氟丙基、羟基六氟丙基。
术语“保护基”是指用于阻断官能团如氨基或羟基的反应性的基团。保护基的实例是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)或苄基(Bn)。特别的保护基是苄基(Bn)。
可以使用本领域技术人员已知的标准方法如氢化或在酸例如HCl或TFA，或碱例如三乙胺存在下来进行保护基的断裂。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐与以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
式(I)的化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中实现，或者可以例如由于最初无水的式(I)化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语药用盐还包括生理学上可接受的溶剂化物。
“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明的一个实施方案还是根据如上所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯，尤其是根据如上所述的式(I)的化合物及其药用盐，更特别是根据如上所述的式(I)的化合物。
本发明的另一个实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，或者选自被一至三个取代基取代的苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧基烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基和羟基卤代烷基。
本发明的一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是被一至三个卤代烷氧基取代的苯基。
本发明的一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是三氟甲氧基苯基或2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基苯基。
在本发明的另一个实施方案中是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，或者选自被一至三个取代基取代的苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧基烷基，环烷氧基，环烷氧基烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，羟基卤代烷基和苄氧基。
本发明还涉及如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是苯基，吡啶基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，
或者选自被一至三个取代基取代的苯基，吡啶基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和苄氧基。
本发明的一个备选实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是吡啶基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，或者选自被一至三个取代基取代的吡啶基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基和羟基。
本发明的一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是被羟基取代的吡啶基或被烷基取代的2-氧代-1，2-二氢-吡啶基。
本发明的另一个实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是2-羟基吡啶基，1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶基或2-氧代-1-丙基-1，2-二氢-吡啶基。
本发明的一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是2-羟基吡啶基。
本发明的另一个实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶基或2-氧代-1-丙基-1，2-二氢-吡啶基。
本发明还涉及如上所述的根据式(I)的化合物，其中n是0。
如上所述的式(I)化合物的特别实例选自：
8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氟-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(6-苄氧基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(6-羟基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
及其药用盐。
如上所述的式(I)化合物的更特别的实例选自：
8-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
及其药用盐。
用于制备如上所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如手性色谱法或结晶法分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
如方案1中概述，通过本领域技术人员已知的或在Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，2046-2067中提及的过渡金属催化的胺化反应例如钯催化的胺化反应，易于获得式(I)的化合物。
方案1
Figure BDA00002831006600101
X是卤素，优选Br或I
因此，式(I)的化合物可以在作为催化剂的钯络合物如三(二亚苄基丙酮)二钯-(0)和外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(rac-BINAP)和作为碱的NatOBu存在下，在适当溶剂如甲苯中在升高的温度下，通过通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应制备，其中X是卤素，特别是碘或溴。
备选地，式(I)的化合物可以通过亲核置换反应(方案2)制备。因此，在碱如NaH存在下在DMF中，合适的活化的式(II)化合物与通式(III)的化合物反应，其中X是卤素，特别是氯或氟。
方案2
Figure BDA00002831006600102
X是卤素，优选Cl或F
通式(II)的化合物易于以如方案3概述的分步方法获得。例如，合适的保护的通式(IV)的化合物如可商购的1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯在适当溶剂如THF中通过用合适碱如二异丙氨基锂处理，接着加入作为亲电试剂的1-溴-2-甲氧基乙烷或1-氯-2-甲氧基乙烷进行烷基化，得到通式(V)的化合物。随后通式(VII)的化合物的形成可以通过在溶剂如甲苯中在回流温度下，用通式(VI)的胺和二甲基氯化铝处理通式(V)的化合物而实现。备选地，可以使用二
Figure BDA00002831006600111
烷作为溶剂并且三甲基铝作为有机金属试剂。随后脱保护得到通式(II)的化合物。
方案3
Figure BDA00002831006600112
X是卤素，优选Cl或Br
烷基是例如甲基或乙基
Prot是保护基，例如Bn
本发明的一个实施方式还是制备如上所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物存在下反应；
尤其是在碱，特别是氢化钠或tBuONa存在下，在存在或不存在作为催化剂的钯络合物，特别是三(二亚苄基丙酮)二钯-(0)或外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(rac-BINAP)的情况下，在溶剂，特别是甲苯或DMF中，在室温至回流之间的温度下，其中R1，R2和n如上所定义并且X是卤素，特别是碘或溴。
特别的中间体选自：
8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
本发明的另一个目的包括根据所述方法中的任一种制备的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明的一个目的还是如上所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样地，本发明的一个目的是药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个目的还是如上所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防由例如与酶激素敏感脂酶相关的紊乱引起的疾病的用途。
本发明还涉及如上所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的用途。
本发明的一个实施方案还是如上所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
本发明的一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病的用途。
本发明的另一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防II型糖尿病的用途。
本发明还涉及如上所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
本发明的一个实施方案还是如上所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
本发明的一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病。
本发明的另一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病。
本发明的一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
本发明的一个特别实施方案还是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
本发明的另一个特别实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防糖尿病。
本发明的另一个特别实施方案还是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防II型糖尿病。
本发明的一个目的还是一种用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明的一个实施方案还是一种用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明一个特别实施方案是一种用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明的另一个特别实施方案是用于治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
测定程序
人全长激素敏感脂酶-His6的制备：
1)克隆：cDNA由商品人脑polyA+RNA制备并且在重叠PCR中用作模板以产生具有3’-His6标记的全长人HSL ORF。将此全长嵌入物克隆到pFast-BAC载体中并且检验若干单个克隆物的DNA序列。来自具有3’His6标记的正确全长克隆的DNA用于转化E.coli株DH10BAC。所得杆粒DNA用于产生用于蛋白质产生的效价的杆状病毒原种。编码HSL的序列符合Swissprot条目Q05469，具有额外C-末端His6-标记。
2)蛋白质纯化：培养：5.5L，表达人全长HSL-His6的High5细胞，48小时，含有25μM E-64。细胞数：1.78x1010个细胞/ml，90％存活。
将细胞解冻。在冰上，将细胞悬浮在4℃的pH8.0的含有下列各项的碱缓冲液中：10％甘油，25mM Tris-Cl，300mM NaCl，10mM咪唑，10mM2-巯基乙醇，2μg胃蛋白酶抑制剂/ml，2μg亮肽素/ml，2μg抗痛素/ml，最终体积为475ml，具有3.75x107个细胞/ml。以3x30秒完成卫生处理，添加Lubrol PX至0.2％的最终浓度，接着在4℃搅拌15分钟并且在4℃以25k x g离心60分钟。将可溶性蛋白质与60ml预洗涤且平衡的Ni-NTA琼脂糖(Qiagen 30210)混合，接着在4℃颠倒翻滚45分钟，1000rpm离心5分钟并且使树脂沉降5分钟。移除上清液，将树脂在离心容器中用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。再次进行离心，然后废弃上清液。将树脂倾倒在一次性的过滤器单元(Nalge 450-0080)中的0.8μm膜上，并且用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。然后将其用30体积的4℃的pH7.5的含有60mM咪唑的碱缓冲液洗涤。用4℃、pH7.5的5体积的25mM Tris-Cl、300mM NaCl、200mM咪唑、10mM2-巯基乙醇，通过在4℃用缓冲液将树脂颠倒翻滚30分钟将蛋白质洗脱。树脂被捕获在0.2μm膜一次性过滤器单元(Millipore SCGP U02RE)上并且洗脱液被收集在储器中。使用30k MWCO离心过滤器装置(Sartorius Vivascience Vivacell100，VC1022)将洗脱液浓缩至20ml。然后将其两次相对于4℃、pH7.5的2L的10％甘油、25mM Tris-Cl、300mMNaCl、0.2mM EDTA、0.2mM DTT在4℃渗析过夜。使用0.22μm一次性过滤器单元(Millipore SCGP00525)过滤蛋白质。利用280＝0.67cm-1mg-1，从280nm处的吸光率计算蛋白质浓度。收率为总计235mg。将蛋白质在-80℃储存。
人激素敏感脂酶(HSL)酶抑制试验：
使用2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(Aldrich，St.Louis，MO)作为底物通过比色试验测量HSL酶活性。典型地，1.5mM的2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(DMPT)，在100mM MOPS，pH7.2，0.2mg/ml无脂肪酸BSA中，通过在4℃超声至均匀的悬浮液来制备。将试验化合物(2mM原液，在DMSO中)连续地在DMSO中稀释3倍。将化合物溶液在含有1.5mMDMPT的溶液中稀释24倍，并且以每一个孔为18ul加入384-孔微量培养板(Corning Costar)中。每一个孔加入12微升的人HSL(15ug/ml)，并且将反应混合物在37℃培育20分钟。加入6微升的在DMSO(加1.2％SDS和0.6％Triton X-100)中的12mM二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)，并且将混合物在室温培育15分钟。通过在Envision Reader(PerkinElmer Lifeand Analytical Sciences，Shelton，CT)上读取405nm处的吸光率监控产物的产生。
细胞试验：
下列试验用于测量化合物在完整细胞(脂肪细胞)中抑制脂解的作用。
将3T3-L1前成脂肪细胞以在200ul生长培养基(DMEM/10％小牛血清/1x抗生素-抗真菌剂)中20,000个细胞/孔的密度加入96-孔板中直至汇合。在汇合后48小时，将培养基移除并且用分化培养基(DMEM/10％FBS/1x抗生素-抗真菌剂加上：1uM磷酸二酯酶的IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)抑制剂，1uM地塞米松，1uM罗西利宗，10ug/ml胰岛素)将细胞分化为脂肪细胞。将细胞在所述培养基中培育3天，然后将介质换成分化后培养基(DMEM/10％FBS加上：10ug/ml胰岛素)并且将细胞培育另外3天。然后将培养基换成维持培养基(DMEM/10％FBS)。每3天用维持培养基喂养细胞直至使用。可以在96孔板中分化开始后第9-14天进行脂解试验。
脂解试验如下进行。将脂肪细胞用200ul Krebs Ringer BicarbonateHepes缓冲液(KRBH)/3％BSA洗涤2次。试验化合物以10mM在DMSO中，并且首先稀释至5mM在DMSO中。然后将它们连续地在DMSO中稀释5倍(5mM至320pM)。然后将每个化合物在KRBH/3％BSA中稀释200倍(最终0.5％DMSO)。最终所得溶液在25uM至1.6pM的范围内。将150ul稀释的化合物加入到每个孔中(一式三份)，并且将细胞在37℃预培育30分钟。将Forskolin(最终50uM)加入孔中，并且将细胞在37℃培育120分钟。将100ul收集到新的96-孔板中用于甘油分析。所产生的甘油的量使用甘油测量试剂盒(Sigma)测定。
Figure BDA00002831006600161
如上所述的式(I)化合物和它们的药用盐或酯具有0.0001uM至1000uM的IC50值，特别的化合物具有0.001uM至500uM的IC50值，更特别的化合物具有0.001uM至5uM的IC50值。这些结果已经通过使用上述HSL酶抑制试验获得(uM表示微摩尔浓度)。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内或静脉内(例如以注射液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅料处理，用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。
合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
根据本发明，式(I)化合物及其药用盐可以用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，应当是适合的。然而，将清楚的是，当明确指示时，可以超过以上给出的上限。
以下通过非限制性的实施例示例本发明。
在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性色谱法或结晶来分离纯的对映异构体。
实施例
实施例1  8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600181
步骤A：1-苄基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA00002831006600182
向在-78℃的二异丙胺(5.68mL，0.040mol)在100ml THF中的溶液中逐滴加入nBuli(1.6M溶液，在己烷中，25.9mL，0.041mol)。将反应混合物温热至-5℃并继续搅拌30分钟。在-5℃，逐滴加入1-苄基哌啶-4-甲酸乙酯(5.00g，0.020mol)在THF(20mL)中的溶液并继续再搅拌3小时，接着加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(3.82g，0.040mol)在THF(20mL)中的溶液。然后使反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭并在真空下浓缩，得到褐色剩余物，将其用乙酸乙酯稀释并萃取1NHCl。然后合并水层，使其成碱性(用1N NaOH)并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到粗剩余物，其通过急骤柱色谱法(1∶1AcOEt/庚烷)纯化，得到1-苄基-4-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.2g，84％)，为褐色油状物。MS(ESI)：306.3(MH+)。
步骤B：8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600183
在室温，在氩气氛下，向1-苄基-4-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.2g，0.017mol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(4.57ml，0.034mol)在甲苯(200ml)中的溶液中，加入二甲基氯化铝(0.9M溶液，在庚烷中，37ml，0.034mol)，并将混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和Na2SO4(aq)溶液猝灭，并且将混合物通过
Figure BDA00002831006600191
过滤并在减压下蒸发。粗剩余物通过急骤柱色谱法(1∶3AcOEt/庚烷)纯化，得到8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，为白色固体。MS(ESI)：405.4(MH+)。
步骤C：2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600192
将8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(3.14g，0.007mol)、乙酸(5ml)和皮尔曼(Pearlman)催化剂(0.43mg)在MeOH(40ml)中的混合物在室温在大气压的H2下搅拌3小时。通过过滤除去催化剂并蒸发滤液，得到粗剩余物，其用二乙醚(50ml)研磨，得到2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；乙酸盐，为白色固体(1.43g，49％)。MS(ESI)：315.1(MH+)。
可以用以下方式使所述乙酸盐游离：将所得剩余物溶解在水中，将溶液用1N NaOH制成碱性并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发，得到2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，为灰白色固体。MS(ESI)：315.1(MH+)。
步骤D：8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
在氩气下将密封管装入4-溴-3-氟三氟甲苯(40mg，0.16mmol)、2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(50mg，0.16mmol)、叔丁醇钠(17mg，0.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯-(0)(15mg，0.02mmol)、BINAP(5mg，0.01mmol)和甲苯(2)。封闭该密封管，浸没在油浴中并加热至80℃历时15小时。使反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯中稀释，过滤，并在真空下浓缩，得到粗剩余物，其通过急骤柱色谱法纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(50mg，66％)。MS(ESI)：477.1(MH+)
实施例2  8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600201
类似于实施例1步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中)和2-溴-1-氟-4-三氟甲基-苯的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：477.1(MH+)
实施例3  8-(2-氟-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA00002831006600202
类似于实施例1步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中)和2-溴氟苯的混合物制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：409.2(MH+)
实施例4  8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600211
类似于实施例1步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中)和1-溴-3-三氟甲氧基-苯的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：475.1(MH+)
实施例5  8-(2-氯-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA00002831006600212
类似于实施例1步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中)和2-溴氯苯的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：425.1(MH+)
实施例6  8-(2，6-二氟-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA00002831006600213
类似于实施例1步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中)和1-溴-2，6-二氟苯的混合物制备标题化合物。白色固体。MS(ESI)：427.1(MH+)
实施例7  8-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA00002831006600221
类似于实施例1步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中)和2-溴苯甲醚的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：421.0(MH+)
实施例8  8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600222
类似于实施例1步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中)和2-溴-4-甲基苯甲醚的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：435.3(MH+)
实施例9  8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600223
类似于实施例1步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中)和3-溴-2-甲氧基吡啶的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：422.1(MH+)
实施例10  8-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基）-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，8-二氮杂 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600231
类似于实施例1步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中)和3-溴-2-氟-5-甲基吡啶的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：424.1(MH+)
实施例11  8-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600232
类似于实施例1步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中)和3-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：422.1(MH+)
实施例12  8-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于实施例1步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中)和3-溴-1-丙基-1H-吡啶-2-酮的混合物制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：450.2(MH+)
实施例13  8-(2-羟基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA00002831006600242
向在-78℃的8-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例7中，16mg，0.04mmol)在DCM(1mL)中的溶液中逐滴加入三溴化硼(1M，110uL，0.12mmol)。将反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3猝灭并用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发，得到标题化合物，为白色固体(9mg，61％)。MS(ESI)：407.4(MH+)。
实施例14  8-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600243
类似于实施例13，由8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例8中)和三溴化硼的混合物制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI)：421.1(MH+)
实施例15  8-(2-羟基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600251
向在0℃的8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例9中，40mg，0.095mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入NaI(28.5mg，0.19mmol)。加入TMSCl(24uL，0.19mmol)，并搅拌混合物，允许其温热至室温过夜。加入1N氢氯酸(1mL)、38％亚硫酸氢钠水溶液(0.5mL)、盐水和EtOAc(10mL)，并将混合物搅拌30分钟。分离各相，并将水相用另外的EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发，得到标题化合物，为淡绿色固体(25mg，65％)。MS(ESI)：408.3(MH+)。
实施例16  8-(6-苄氧基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600252
向在0℃的NaH(9mg，0.24mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中加入2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例1步骤C中，50mg，0.16mmol)的溶液并继续搅拌30分钟。加入2-苄氧基-6-氟-吡啶(39mg，0.19mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水、1N HCl洗涤并再次用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体(58mg，73％)。MS(ESI)：498.2(MH+)。
实施例17  8-(6-羟基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA00002831006600261
向8-(6-苄氧基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(58mg，0.12mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入钯(0)(4mg)。将反应混合物在室温在大气压的H2下搅拌4小时，接着过滤。将滤液在真空下浓缩并将粗剩余物通过急骤柱色谱法纯化，得到标题化合物(11mg，23％)，为白色固体。MS(ESI)：408.3(MH+)
实施例18  8-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于实施例1步骤D，由2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(类似于实施例1步骤B-C制备自1-苄基-4-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯和4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺)和3-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮的混合物制备标题化合物。淡绿色固体。MS(ESI)：450.1(MH+)
实施例A
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作用于制备具有下列组成的片剂的活性成分：
实施例B
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作用于制备具有下列组成的胶囊的活性成分：
Figure BDA00002831006600272

Claims (20)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA00002831006500011
其中，
R1是咪唑基，吡唑基，三唑基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，
或者选自被一至三个取代基取代的咪唑基，吡唑基，三唑基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧基烷基，环烷氧基，环烷氧基烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基和羟基卤代烷基；
R2是咪唑基，吡唑基，三唑基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，
或者选自被一至三个取代基取代的咪唑基，吡唑基，三唑基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧基烷基，环烷氧基，环烷氧基烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，羟基卤代烷基和苄氧基；
n是0，1，2或3；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，或者选自被一至三个取代基取代的苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧基烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基和羟基卤代烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是被一至三个卤代烷氧基取代的苯基。
4.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1是三氟甲氧基苯基或2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，
或者选自被一至三个取代基取代的苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基烷氧基烷基，环烷氧基，环烷氧基烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基，卤代环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，羟基卤代烷基和苄氧基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2是苯基，吡啶基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，
或者选自被一至三个取代基取代的苯基，吡啶基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和苄氧基。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2是吡啶基或2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，
或者选自被一至三个取代基取代的吡啶基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，所述取代基独立地选自烷基和羟基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2是2-羟基吡啶基，1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶基或2-氧代-1-丙基-1，2-二氢-吡啶基。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中n是0。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，所述化合物选自：
8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氟-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(6-苄氧基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(6-羟基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
及其药用盐。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，所述化合物选自：
8-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
8-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
及其药用盐。
12.一种制备根据权利要求1至11中任一项的化合物的方法，所述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；
Figure FDA00002831006500041
其中R1，R2和n如上所定义并且X是卤素。
13.根据权利要求12所述的方法制备的根据权利要求1至11中任一项的化合物。
14.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至11中任一项的化合物和治疗惰性载体。
16.根据权利要求1至11中任一项的化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的用途。
17.根据权利要求1至11中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
18.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
19.一种用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至11中任一项定义的化合物。
20.如上所述的发明。
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