JP2013535510A - 新規なアザ環式化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規な化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、本明細書において記載したとおりである］、本化合物を含む組成物及び本化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、特に糖尿病、代謝症候群及び肥満症の処置のためのホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013535510
［式中、
Ｒ１は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
あるいは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択され；
Ｒ２は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
あるいは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル及びベンジルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択され；
ｎは、０、１、２又は３である］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩を提供する。
白色脂肪組織（ＷＡＴ）の主要な生理的役割は、他の組織が必要とするときにエネルギーを供給することである。哺乳動物では、白色脂肪組織は、エネルギー過剰時にトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の形で予備燃料を蓄積する、主要なエネルギー貯蔵所である。ＴＡＧからの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の放出は、カテコールアミンにより刺激され、そしてインスリン、グルカゴン及びエピネフリンのようなホルモンにより調節される。トリグリセリドのホルモン調節性加水分解を担うと考えられる、ＷＡＴにおける最も重要な酵素は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）である。
循環非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の上昇を引き起こす脂肪細胞の脂肪分解の調節不全は、肥満症及び２型糖尿病の発症を包含する併存疾患を伴う。肥満又はインスリン抵抗性の対象者は、内臓脂肪組織貯蔵が増加している。これらの貯蔵は、高レベルのＨＳＬタンパク質を含有し、そしてこれらは、脂肪分解のインスリン介在性抑制に対して抵抗性であるため、脂肪分解活性の亢進を示す。このため、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血漿レベルが上昇し、これが、肝臓、膵臓及び筋肉のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積に起因して、インスリン抵抗性を更に悪化させる。即ち、ＨＳＬ活性増大に起因するＦＦＡの血漿レベルの上昇は、肥満症及び２型糖尿病の個体におけるインスリン抵抗性の一因となり、これを悪化させる。ＨＳＬの阻害により過剰な血漿ＦＦＡ及びトリグリセリドレベルを回復させると、肝臓、筋肉及び膵臓のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積が減少し、このため、肝臓でのグルコース産生が低下し、筋肉の脂肪酸酸化が増大し、そしてβ細胞機能が改善するだろう。
ＦＦＡの上昇は、アテローム動脈硬化症及び心筋機能不全を含む、心臓血管系疾患リスクの上昇をも伴う。さらに、高い脂肪分解活性及びＦＦＡの上昇は、高血圧ラットにおけるインスリン抵抗性の上昇及び高血圧を招く。ＦＦＡは、肝臓に集まり、そしてＴＡＧの産生を増大させ、そしてこれが超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に内包されて分泌される。したがって、ＨＳＬの活性を減少させることは、ＦＦＡの血中への放出を低下させ、ひいてはＴＡＧ合成のための肝臓へのＦＦＡの供給を制限するだろう。即ち、ＨＳＬ阻害薬は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置法として有益な効果を有するかもしれない。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、そして前述のこれらの塩及びエステル；並びに治療活性物質としてのこれらの使用；該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物、これらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬の製造方法；病気の治療又は予防のための該化合物、塩及びエステルの使用（特に、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防における使用）；並びに、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の製造のための該化合物、塩又はエステルの使用である。
用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子、そしてさらに特に１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、メチルブチル、ジメチルプロピル、エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチル、トリメチルプロピルおよびエチルメチルプロピルである。特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びジメチルプロピルである。更なる特定の例は、メチル及びプロピルである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子、特には３〜６個の炭素原子のシクロアルキル環を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。特定の例は、シクロプロピルである。
用語「アルキルシクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素原子がアルキルで置き換えられている、シクロアルキルを意味する。例は、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、ジメチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル及びジメチル−シクロヘキシルである。特定の例は、メチル−シクロプロピル及びジメチル−シクロプロピルである。
用語「シクロアルキルアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素原子がシクロアルキルで置き換えられている、アルキルを意味する。例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルメチルおよびシクロオクチルエチルである。特定の例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル及びシクロブチルエチルである。
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素原子がシクロアルキルで置き換えられている、アルコキシを意味する。例は、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ及びシクロオクチルメトキシである。
用語「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素原子がシクロアルキルアルコキシで置き換えられている、アルキルを意味する。例は、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル及びシクロオクチルメトキシエチルである。
用語「シクロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式：シクロアルキル−Ｏ−（ここで、用語シクロアルキルは、先に与えた意味を有する）を意味する。例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシである。
用語「シクロアルコキシアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子が、シクロアルコキシで置き換えられている、アルキルを意味する。例は、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル及びシクロオクチルオキシエチルである。
用語「アルキルシクロアルキルアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子が、アルキルシクロアルキルで置き換えられている、アルキルを意味する。例は、メチル−シクロプロピルメチル、ジメチル−シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピルエチル、ジメチル−シクロプロピルエチル、メチル−シクロブチルメチル、ジメチル−シクロブチルメチル、メチル−シクロブチルエチル、ジメチル−シクロブチルエチル、メチル−シクロペンチルメチル、ジメチル−シクロペンチルメチル、メチル−シクロペンチルエチル、ジメチル−シクロペンチルエチル、メチル−シクロヘキシルメチル、ジメチル−シクロヘキシルメチル、メチル−シクロヘキシルエチル、ジメチル−シクロヘキシルエチル、メチル−シクロヘプチルメチル、ジメチル−シクロヘプチルメチル、メチル−シクロヘプチルエチル、ジメチル−シクロヘプチルエチル、メチル−シクロオクチルメチル、ジメチル−シクロオクチルメチル、メチル−シクロオクチルエチル及びジメチル−シクロオクチルエチルである。
用語「ハロシクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子が、ハロゲン、特にフッ素で置き換えられている、先に定義したとおりのシクロアルキルを意味する。ハロシクロアルキルの例は、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル又はジフルオロシクロブチルである。
用語「ハロシクロアルキルアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子が、ハロシクロアルキルで置き換えられている、先に定義したとおりのアルキルを意味する。ハロシクロアルキルアルキルの例は、フルオロシクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルエチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルエチル、フルオロシクロブチルメチル、フルオロシクロブチルエチル、ジフルオロシクロブチルメチル又はジフルオロシクロブチルエチルである。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。特定の例は、フッ素又は塩素である。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子が、ハロゲン、特にフッ素で置き換えられている、先に定義したとおりのアルキルを意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル又はペンタフルオロエチルである。特定の例は、トリフルオロメチルである。
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子が、ヒドロキシで置き換えられている、先に定義したとおりのアルキルを意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルである。特定の例は、ヒドロキシエチル及びヒドロキシメチルプロピルである。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−で示される基を意味する。ここで用語アルキルは、先に与えられた意味を有する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert-ブトキシである。特定の例は、メトキシである。
用語「アルコキシアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子が、アルコキシで置き換えられている、先に定義したとおりのアルキルを意味する。例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル及びエトキシプロピルである。
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子が、ハロゲン、特にフッ素で置き換えられている、先に定義したとおりのアルコキシを意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ又はペンタフルオロエトキシである。特定の例は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルエトキシである。
用語「ヒドロキシアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子が、ヒドロキシで置き換えられている、先に定義したとおりのアルコキシを意味する。ヒドロキシアルコキシの例は、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシメチルプロポキシ及びジヒドロキシプロポキシである。
用語「アルコキシアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子が、アルコキシで置き換えられている、先に定義したとおりのアルコキシを意味する。例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ及びエトキシプロポキシである。
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子が、アルコキシアルコキシで置き換えられている、先に定義したとおりのアルキルを意味する。例は、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル及びエトキシプロポキシエチルである。
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、アルキルの１つ以上の水素原子が、ヒドロキシで置き換えられており、かつ、アルキルの１つ以上の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、先に定義したとおりのアルキル（ここで用語ヒドロキシ及びハロゲンは、先に与えた意味を有する）を意味する。ヒドロキシハロアルキルの例は、ヒドロキシトリフルオロエチル、ヒドロキシトリフルオロプロピル、ヒドロキシヘキサフルオロプロピルである。
用語「保護基」は、アミノ基又はヒドロキシ基のような官能基の反応性を阻止するために用いられる基を指す。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はベンジル（Ｂｎ）である。特定の保護基はベンジル（Ｂｎ）である。
保護基の開裂は、例えば、水素化、あるいは酸（例えば、ＨＣｌもしくはＴＦＡ）又は塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、当業者に公知の標準方法を用いて行うことができる。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩であって、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩を指す。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、特に塩酸と、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等のような有機酸とで形成される。更にこれらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製できる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を包含する。有機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等のような、第１級、第２級及び第３級アミン、天然の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の特に薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和化、例えば、水和化することもできる。溶媒和化は、製造過程において達成できるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性（水和）の結果として生じることもある。薬学的に許容しうる塩という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物をも包含する。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる均等物は、本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
本発明の一つの実施態様は、また、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に上記のとおりの式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容しうる塩、さらに特に上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
あるいは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択される、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、１〜３個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、トリフルオロメトキシフェニル又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシフェニルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
あるいは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル及びベンジルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択される、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明は、Ｒ２が、フェニル、ピリジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
あるいは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びベンジルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択される、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物にも関する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が、ピリジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
あるいは、アルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択される、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、ヒドロキシで置換されているピリジニル又はアルキルで置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２が、２−ヒドロキシピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニル又は２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジニルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、２−ヒドロキシピリジニルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２が、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニル又は２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジニルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明は、ｎが０である、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物にも関する。
上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下：
８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
その薬学的に許容しうる塩から選択される。
上記のとおりの式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、以下：
８−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
その薬学的に許容しうる塩から選択される
上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の１つの目的である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が、反応の間に生成された場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本願明細書に記載又は当業者にとって公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化など）によって、分離することができる。方法の以下の記載において用いられる置換基および指数は、本願明細書において示される意味を有する。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概略を記したように、当業者に公知であるか、又はAngew. Chem. Int. Ed. 1998、37、2046-2067に記載の遷移金属触媒によるアミノ化反応、例えば、パラジウム触媒によるアミノ化反応により、容易に入手できる。
Figure 2013535510
このように、式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｘは、ハロゲンであり、特にヨード又はブロモである］で示される化合物と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−（０）及びrac２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル（rac−ＢＩＮＡＰ）のような、触媒としてのパラジウム錯体と塩基としてのＮａｔＯＢｕとの存在下、トルエンのような適切な溶媒中で、高温で反応させることにより調製することができる。
あるいは式（Ｉ）の化合物は、求核置換反応（スキーム２）により調製することができる。即ち、適切な活性化された式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｘは、ハロゲン、特にクロロ又はフルオロである］と、ＮａＨのような塩基の存在下で、ＤＭＦ中で反応させる。
Figure 2013535510
一般式（ＩＩ）の化合物は、スキーム３に概略を記したように、段階的方法で容易に入手できる。例えば、市販されている１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルのような、一般式（ＩＶ）で示される適切な保護された化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような適切な塩基での処置によりアルキル化し、続いて１−ブロモ−２−メトキシエタン又は１−クロロ−２−メトキシエタンを求電子試薬として添加して、一般式（Ｖ）で示される化合物を得る。続く、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物の形成は、一般式（Ｖ）の化合物を、トルエンのような溶媒中、還流温度で、一般式（ＶＩ）で示されるアミン及び塩化ジメチルアルミニウムで処理することにより、達成することができる。あるいは、溶媒としてジオキサンを、また有機金属試薬としてトリメチルアルミニウムを使用することができる。続く脱保護により、一般式（ＩＩ）の化合物を得る。
Figure 2013535510
また、本発明の一つの実施態様は、式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での、特に塩基、特に水素化ナトリウム又はｔＢｕＯＮａの存在下、触媒としてのパラジウム錯体、特にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−（０）又はrac２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル（rac−ＢＩＮＡＰ）の存在下又は不在下、溶媒、特にトルエン又はＤＭＦ中、室温〜還流の温度での、式（ＩＩ）の化合物の反応を含む、先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物を調製する方法である。
Figure 2013535510
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、先に定義したとおりであり、そしてＸは、ハロゲン、特にヨウ素又は臭素である］。
特に、中間体は、以下：
８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
から選択される。
本発明のさらなる目的は、上記の方法のいずれかで製造された場合の、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を含む。
また、本発明の一つの目的は、治療活性物質としての使用のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
同様に、本発明の一つの目的は、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物である。
さらに、本発明の目的は、例えば、酵素ホルモン感受性リパーゼに関連する障害に起因する疾病の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明は、また、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用にも関する。
さらに、本発明の一つの実施態様は、循環器疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用にも関する。
さらに、本発明の一つの実施態様は、循環器疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
さらなる本発明の特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、循環器疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
さらに、本発明のさらなる特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
また、本発明の目的は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
さらに、本発明の一つの実施態様は、循環器疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
さらなる特定の本発明の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
アッセイ手順
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−Ｈｉｓ６の産生:
１）クローン化：市販のヒト脳ポリＡ＋ＲＮＡからｃＤＮＡを調製して、重複ＰＣＲ法において鋳型として使用することにより、３’−Ｈｉｓ６タグを持つ完全長ヒトＨＳＬ ＯＲＦを作成した。この完全長インサートを、ｐＦａｓｔ−ＢＡＣベクター中にクローニングして、幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。３’Ｈｉｓ６タグを持つ正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用することにより、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株ＤＨ１０ＢＡＣを形質転換した。生じたバクミドＤＮＡを使用することにより、タンパク質作成のための力価測定したバキュロウイルスストックを作成した。コードされたＨＳＬの配列は、Ｃ末端Ｈｉｓ６タグが追加されたSwissprotエントリーＱ０５４６９に一致する。
２）タンパク質精製：培養：５．５Ｌ、ヒト完全長ＨＳＬ−Ｈｉｓ６を高発現する５種の細胞、４８時間、２５μM Ｅ−６４を含有する。細胞数：１．７８ｘ１０１０細胞/ml、９０％生存。
細胞を解凍した。氷上で、細胞を、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mMＮａＣｌ、１０mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、２μgペプスタチン/ml、２μgロイペプチン/ml、２μgアンチパイン/mlを含有する基礎緩衝液（ｐＨ８．０、４℃）に３．７５×１０７細胞/mlを含む４７５mlの最終容量で懸濁した。３×３０秒間サニテーションを行い、Lubrol PXを加えて０．２％の最終濃度とし、次に４℃で１５分間撹拌し、２５ｋ×ｇで６０分間４℃で遠心分離した。可溶性タンパク質は前もって洗浄して平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen 30210）６０mlと混合して、次に４℃で４５分間垂直回転させ、１０００rpmで５分間遠心分離して、樹脂を５分間沈降させた。上清を除去し、０．２％ Lubrol PXを含有する基礎緩衝液５容量を用いて樹脂を遠心管内で洗浄した。再び遠心分離を行い、次に上清を廃棄した。樹脂を、ディスポーザブルフィルターユニット（Nalge 450-0080）中の０．８μm膜上に注ぎ、０．２％ Lubrol PXを含有する基礎緩衝液５容量で洗浄した。次にこれを６０mMイミダゾールを含有する基礎緩衝液（ｐＨ７．５、４℃）３０容量で洗浄した。タンパク質は、樹脂を緩衝液で４℃で３０分間垂直回転させることにより、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、２００mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール（ｐＨ７．５、４℃）５容量で溶出した。樹脂を０．２μm膜ディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP U02 RE）上に捕捉して、溶出液をリザーバーに集めた。溶出液は、３０ｋＭＷＣＯ遠心分離フィルター装置（Sartorius Vivascience Vivacell 100、VC1022）を用いて２０mlに濃縮した。次にこれを４℃で一晩、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、０．２mM ＥＤＴＡ、０．２mM ＤＴＴ（ｐＨ７．５、４℃）２Ｌに対して２回透析した。０．２２μmディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP00525）を用いてタンパク質を濾過した。タンパク質濃度は、２８０nmの吸光度から、２８０＝０．６７cm−１mg−１を用いて算出した。収量は全部で２３５mgであった。タンパク質を−８０℃で貯蔵した。
ヒトホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）酵素阻害アッセイ：
ＨＳＬ酵素活性は、三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（Aldrich、St. Louis、MO）を基質として用いる比色分析法により測定した。典型的には、１００mMＭＯＰＳ中の１．５mM三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（ＤＭＰＴ）、ｐＨ７．２、０．２mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡを４℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液にした。試験化合物（ＤＭＳＯ中の２mM原液）をＤＭＳＯで３倍に段階希釈した。化合物溶液を１．５mM ＤＭＰＴ含有溶液に２４倍希釈して、１８μl/ウェルで３８４ウェルマイクロプレート（Corning Costar）に加えた。ヒトＨＳＬ（１５μg/ml）を１２μl/ウェルで加えて、この反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ＋１．２％ＳＤＳ及び０．６％ Triton X-100中の１２mMジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）６μlを加えて、この混合物を室温で１５分間インキュベートした。生成物の産生量は、４０５nmの吸光度をEnvision Reader（PerkinElmer Life and Analytical Sciences、Shelton、CT）で読みとることによってモニターした。
細胞アッセイ：
以下のアッセイを利用して、無傷細胞（脂肪細胞）における脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した：
３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、成長培地（ＤＭＥＭ／１０％仔ウシ血清／１×抗生物質−抗真菌剤）２００μl中で２０，０００細胞／ウェルの密度で９５ウェルプレート内に蒔いてコンフルエントまで培養した。コンフルエントの４８時間後に、培地を除去し、そして細胞を分化培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ／１×抗生物質−抗真菌剤、それに加えて：１μM ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）ホスホジエステラーゼインヒビター、１μM デキサメタゾン、１μM ロシグリタゾン、１０μg／mL インスリン）で脂肪細胞に分化した。細胞を前記培地中で３日間インキュベートし、そして次に、培地を分化後培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ、それに加えて：１０μg／mL インスリン）に変え、そして細胞をその培地中でさらに３日間インキュベートした。次に、培地を維持培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ）に変えた。使用まで３日毎に、細胞に維持培地を与えた。脂肪分解アッセイは、９６ウェルプレート内での分化開始後、９〜１４日目に実施することができる。
脂肪分解アッセイを以下のように実施した。脂肪細胞をKrebs Ringer Bicarbonate Hepes緩衝液（ＫＲＢＨ）／３％ ＢＳＡ ２００μlで２回洗浄した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中１０mMであり、そして最初に、ＤＭＳＯ中５mMに希釈した。次に、それらをＤＭＳＯ中に連続的に５倍に希釈した（５mM〜３２０pM）。次に、各化合物をＫＲＢＨ／３％ ＢＳＡ中に２００倍に希釈した（最終０．５％ＤＭＳＯ）。得られた溶液は、２５μM〜最終１．６pMの範囲である。希釈された化合物 １５０μlを各ウェルに加え（三つ組で）、そして細胞を３７℃で３０分間プレインキュベートした。フォルスコリン（最終５０μM）をウェルに加え、そして細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。１００μlを、グリセリン分析のために、新しい９６ウェルプレート内に回収した。生成されたグリセリンの量を、グリセリン測定キット（Sigma）を使用して決定した。
Figure 2013535510
上記のとおりの式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はそのエステルは、ＩＣ５０値０．０００１uM〜１０００uMを有し、特定の化合物は、ＩＣ５０値０．００１uM〜５００uMを有し、さらに特定の化合物は、ＩＣ５０値、０．００１uM〜５uMを有する。これらの結果は、前記ＨＳＬ酵素阻害アッセイを用いて得られた（uMは、マイクロモル濃度を意味する）。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、製剤の形で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内（例えば、注射剤の剤形で）のように、非経口的に実施することができる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような補助剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
さらには、本医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩を、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、循環器疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のために使用することができる。用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせられる。一般に、経口投与の場合、例えば、同じ用量を含む、好ましくは１〜３個の個別用量に分割されている、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の一日量が適切であるべきである。しかし、上記の上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
調製例の場合は、エナンチオマーの混合物として得られ、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法又は当業者に既知の方法により、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
実施例
実施例１：８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
工程Ａ：１−ベンジル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013535510
ＴＨＦ１００ml中のジイソプロピルアミン（５．６８mL、０．０４０mol）の溶液に、−７８℃で、nBuli（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、２５．９mL、０．０４１mol）を滴下した。反応混合物を、−５℃に温め、そして撹拌を３０分間続けた。ＴＨＦ（２０mL）中の１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、０．０２０mol）の溶液を滴下し、そして撹拌をさらに３時間続け、その後でＴＨＦ（２０mL）中の１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（３．８２ｇ、０．０４０mol）の溶液を、−５℃で添加した。次に反応混合物を、室温に温まるにまかせ、そして撹拌を一晩続けた。反応混合物を、水でクエンチし、そして真空下で濃縮して、褐色の残留物を得て、これを酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌで抽出した。次に水層を合わせ、塩基性（１Ｎ ＮａＯＨで）とし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）で精製して、１−ベンジル−４−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．２ｇ、８４％）を、褐色の油状物として得た。MS(ESI): 306.3(MH+).
工程Ｂ：８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
トルエン（２００ml）中の１−ベンジル−４−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．２ｇ、０．０１７mol）及び４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４．５７ml、０．０３４mol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、塩化ジメチルアルミニウム（ヘプタン中の０．９Ｍ溶液、３７ml、０．０３４mol）を加え、そして混合物を４時間還流した。反応混合物を、室温に冷まし、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチし、そして混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）で精製して、８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI): 405.4(MH+).
工程Ｃ：２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
ＭｅＯＨ（４０ml）中の８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（３．１４ｇ、０．００７mol）、酢酸（５ml）及びパールマン触媒（０．４３mg）の混合物を、水素気圧下、室温で３時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させて、粗残留物を得て、これをジエチルエーテル（５０ml）でトリチュレートして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；酢酸塩を、白色の固体（１．４３ｇ、４９％）として得た。MS(ESI): 315.1(MH+).
酢酸塩は、以下の方法で遊離することができる。得られた残留物を、水に溶解し、そして溶液を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI): 315.1(MH+).
工程Ｄ：８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
密閉管に、４−ブロモ−３−フルオロベンゾトリフルオリド（４０mg、０．１６mmol）、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（５０mg、０．１６mmol）、ナトリウム tert−ブトキシド（１７mg、０．１８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−（０）（１５mg、０．０２mmol）、ＢＩＮＡＰ（５mg、０．０１mmol）及びトルエン（２）を、アルゴン下で入れた。密閉管を閉じ、そして油浴に浸漬し、そして８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷めるにまかせ、酢酸エチルに希釈し、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、明黄色の固体（５０mg、６６％）として得た。MS(ESI): 477.1(MH+)
実施例２：８−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載）と２−ブロモ−１−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI): 477.1(MH+)
実施例３：８−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載）と２−ブロモフルオロベンゼンとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。白色の固体。MS(ESI): 409.2(MH+)
実施例４：８−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載）と１−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI): 475.1(MH+)
実施例５：８−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載）と２−ブロモクロロベンゼンとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI): 425.1(MH+)
実施例６：８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載）と１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼンとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。白色の固体。MS(ESI): 427.1(MH+)
実施例７：８−（２−メトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載）と２−ブロモアニソールとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI): 421.0(MH+)
実施例８：８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載）と２−ブロモ−４−メチルアニソールとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI): 435.3(MH+)
実施例９：８−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載）と３−ブロモ−２−メトキシピリジンとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI): 422.1(MH+)
実施例１０：８−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載）と３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルピリジンとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI): 424.1(MH+)
実施例１１：８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載）と３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI): 422.1(MH+)
実施例１２：８−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載）と３−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オンとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI): 450.2(MH+)
実施例１３：８−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
ＤＣＭ（１mL）中の８−（２−メトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例７に記載、１６mg、０．０４mmol）の溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（１Ｍ、１１０uL、０．１２mmol）を滴下した。反応混合物を、室温に温め、そして撹拌を一晩続けた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、減圧下で蒸発させて、標記化合物を、白色の固体（９mg、６１％）として得た。MS(ESI): 407.4(MH+).
実施例１４：８−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例８に記載）と三臭化ホウ素との混合物から、実施例１３と同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI): 421.1(MH+)
実施例１５：８−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
アセトニトリル（２mL）中の８−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例９に記載、４０mg、０．０９５mmol）の溶液に、ＮａＩ（２８．５mg、０．１９mmol）を０℃で加えた。ＴＭＳＣｌ（２４uL、０．１９mmol）を加え、そして混合物を撹拌し、そして、一晩室温に温まるにまかせた。１Ｎ塩酸（１mL）、３８％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（０．５mL）、ブライン及びＥｔＯＡｃ（１０mL）を加え、そして、混合物を３０分間撹拌した。相を分離し、そして、水相を、さらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、減圧下で蒸発させて、標記化合物を、明緑色の固体（２５mg、６５％）として得た。MS(ESI): 408.3(MH+).
実施例１６：８−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
ＤＭＦ中（１mL）のＮａＨ（９mg、０．２４mmol）の懸濁液に、０℃で、２−（４−チフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程Ｃに記載、５０mg、０．１６mmol）の溶液を加え、そして撹拌を３０分間続けた。ＤＭＦ（０．５mL）中の２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ピリジン（３９mg、０．１９mmol）の溶液を加え、そして混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、ブライン、１Ｎ ＨＣｌそして再びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、減圧下で蒸発させて、標記化合物を、明黄色の固体（５８mg、７３％）として得た。MS(ESI): 498.2(MH+).
実施例１７：８−（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
メタノール（２mL）中の８−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（５８mg、０．１２mmol）の溶液に、パラジウム（０）（４mg）を加えた。反応混合物を、Ｈ２気圧下、４時間室温で撹拌し、そして続いて濾過した。濾液を、真空下で濃縮し、そして粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１１mg、２３％）を、白色の固体として得た。MS(ESI): 408.3(MH+)
実施例１８：８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2013535510
標記化合物を、２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１−ベンジル−４−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンとから、実施例１工程Ｂ〜Ｃと同様に調製した）と３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンとの混合物から、実施例１、工程Ｄと同様に調製した。明緑色の固体。MS(ESI): 450.1(MH+)
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013535510
    ［式中、
    Ｒ１は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
    あるいは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択され；
    Ｒ２は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
    あるいは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル及びベンジルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択され；
    ｎは、０、１、２又は３である］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
    あるいは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択される、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、１〜３個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ１が、トリフルオロメトキシフェニル又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
    あるいは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル及びベンジルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ２が、フェニル、ピリジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
    あるいは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びベンジルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ２が、ピリジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルであるか、
    あるいは、アルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、ピリジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ２が、２−ヒドロキシピリジニル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニル又は２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. ｎが０である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. 以下：
    ８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
    から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
  11. 以下：
    ８−（２−オキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
    ８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
    から選択される請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
  12. 式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（ＩＩ）の化合物の反応：
    Figure 2013535510
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、上記のとおりであり、そしてＸは、ハロゲンである］
    を含む、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法。
  13. 請求項１２記載の方法に従って製造される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  14. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  15. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  16. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
  17. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
  18. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  19. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に定義したとおりの化合物を投与することを含む方法。
  20. 先に記載の発明。
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