JP5886282B2 - 新規なアザ環状化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジルもしくはピリダジニルであるか、又は、
ここでピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又は、
ここでアミノ及びアミノアルキルが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される1〜2個の置換基により窒素原子上で置換されており;
R2は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジルもしくはピリダジニルであるか、又は、
ここでフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり;
Aは、−(CH2)n−、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
nは、0、1又は2である]で示される新規な化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
ここでピラゾリル、フェニル及びピリジニルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、上記のとおりの式(I)による化合物である。
ここでピラゾリル、フェニル及びピリジニルは、アルキル、ハロゲン及びハロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、上記のとおりの式(I)による化合物である。
ここでピラゾリル、フェニル及びピリジニルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、上記のとおりの式(I)による化合物である。
(5SR,6RS)−8−ベンジル−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−シクロプロパンスルホニル−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−2−[4−((rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−[4−((rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6SR)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
(5RS,6SR)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
から選択される。
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−[4−((rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
から選択される。
b)式(VII)で示される化合物の存在下での、式(V)で示される化合物の反応:
あるいは
c)式(VIII)で示される化合物の存在下での、式(V)で示される化合物の反応:
1−ベンジル−4−(2−メトキシ−エチル)−3−オキソ−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
(5SR,6RS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5SR,6RS)−8−ベンジル−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5SR,6RS)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5SR,6RS)−8−ベンジル−6−ヒドロキシ−2−[−4−((rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5SR,6RS)−6−ヒドロキシ−2−[4−((rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−3−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
から選択される。
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−His6の産生:
1)クローン化:市販のヒト脳ポリA+RNAからcDNAを調製して、重複PCR法において鋳型として使用することにより、3’−His6タグを持つ完全長ヒトHSLORFを作成した。この完全長インサートを、pFast−BACベクター中にクローニングして、幾つかの単一クローンのDNA配列を検証した。3’His6タグを持つ正しい完全長クローンからのDNAを使用することにより、大腸菌(E.coli)株DH10BACを形質転換した。生じたバクミドDNAを使用することにより、タンパク質作成のための力価測定したバキュロウイルスストックを作成した。コードされたHSLの配列は、C末端His6タグが追加されたSwissprotエントリーQ05469に一致する。
HSL酵素活性は、三酪酸2,3−ジメルカプト−1−プロパノール(Aldrich, St. Louis, MO)を基質として用いる比色分析法により測定した。典型的には、100mM MOPS中の1.5mM三酪酸2,3−ジメルカプト−1−プロパノール(DMPT)(pH7.2)、0.2mg/ml脂肪酸不含BSAを4℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液にした。試験化合物(DMSO中の2mM原液)をDMSOで3倍に段階希釈した。化合物溶液を1.5mM DMPT含有溶液に24倍希釈して、18μl/ウェルで384ウェルマイクロプレート(Corning Costar)に加えた。ヒトHSL(15μg/ml)を12μl/ウェルで加えて、この反応混合物を37℃で20分間インキュベートした。DMSO+1.2% SDS及び0.6% Triton X-100中の12mMジチオ−ビス−(2−ニトロ安息香酸)(DTNB)6μlを加えて、この混合物を室温で15分間インキュベートした。生成物の産生量は、405nmの吸光度をEnvision Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT)で読みとることによってモニターした。
以下のアッセイを利用して、無傷細胞(脂肪細胞)における脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した。
工程A:(5SR,6RS)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
i)アセトニトリル(50ml)中の1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(4.24g)及び(rac)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(4.563g)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、Cs2CO3(13.04g)を加え、そして混合物を10時間還流した。これを次にHCL 10希釈水溶液で酸性化し、そして、AcOEtと水とに分配した。層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして次に溶媒を蒸発除去し、(rac)−1−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)−ベンゼンを、褐色の油状物(6.74g)として得て、これをさらに精製することなく用いた。
標記化合物を、(5SR,6RS)−6−ヒドロキシ−2−[4−((rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例10工程Bに記載)と塩化2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニルとの混合物から、実施例2工程Bと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI): 503.1(MH+)
式(I)の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
R1は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジルもしくはピリダジニルであるか、又は、
ここでピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているか、又は、
ここでアミノ及びアミノアルキルが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される1〜2個の置換基により窒素原子上で置換されており;
R2は、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり;
Aは、−(CH2)n−、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
nは、0、1又は2である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ピラゾリル、フェニルもしくはピリジニルであるか、又は、
ピラゾリル、フェニル及びピリジニルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1記載の化合物。 - R1が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルもしくはフェニルであるか、又は、
ピラゾリル、フェニル及びピリジニルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1又は2記載の化合物。 - R1が、アルキル、1個のアルキルで置換されているピラゾリル又は1個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R 3 が、水素、アルキル又はハロアルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R 3 が、水素又はアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、−C(O)−である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、−S(O) 2 −である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、−(CH 2 ) n −である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- nが、1である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 以下:
(5SR,6RS)−8−ベンジル−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−シクロプロパンスルホニル−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−2−[4−((rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−[4−((rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6SR)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−6−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
(5RS,6SR)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
から選択される請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。 - 以下:
(5RS,6RS)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(5RS,6RS)−8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−6−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
(5RS,6RS)−6−ヒドロキシ−8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−[4−((rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
から選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。 - a)式(VI)で示される化合物の存在下での、式(V)で示される化合物の反応;
b)式(VII)で示される化合物の存在下での、式(V)で示される化合物の反応;
又は
c)式(VIII)で示される化合物の存在下での、式(V)で示される化合物の反応;
[式中、R 1 、R 2 、R 3 及びAは、請求項1で定義したとおりであり;工程b)において、R 1 は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから選択される1個の置換基により窒素原子上で置換されているアミノ又はアミノアルキルであり、Aは、−C(O)−であり、そしてR 4 は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;工程c)において、Aは、−C(O)−である]を含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物の調製方法。 - 治療的活性物質としての使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
- 糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための請求項15記載の医薬組成物。
- 糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
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