KR20130128366A - 아자사이클릭 화합물 - Google Patents

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KR20130128366A
KR20130128366A KR1020137003354A KR20137003354A KR20130128366A KR 20130128366 A KR20130128366 A KR 20130128366A KR 1020137003354 A KR1020137003354 A KR 1020137003354A KR 20137003354 A KR20137003354 A KR 20137003354A KR 20130128366 A KR20130128366 A KR 20130128366A
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장 악케르만
아우렐리아 콘트
다니엘 훈지케르
베르너 나이드하르트
마티아스 네테코벤
탄자 슐츠-가스흐
스탠리 워테이머
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 호르몬 민감성 리파아제의 억제제로서 사용하기 위한 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00044

상기 식에서,
R1, R2, R3및 A는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

아자사이클릭 화합물{NEW AZACYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 포유동물의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 당뇨병, 대사증후군 및 비만의 치료를 위한 호르몬 민감성 리파아제(HSL) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 또는 피라진일이거나, 이때 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 및 피라진일은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나, 이때 아미노 및 아미노알킬은 질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R2는 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 또는 피리다진일이거나, 이때 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 및 피리다진일은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이고;
A는 -(CH2)n-, -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
백색 지방 조직(WAT)의 주된 생리학적 역할은 다른 조직에서 에너지가 필요한 경우 이를 공급하는 것이다. 포유동물에서 백색 지방 조직은 에너지 과잉 시기 동안 트라이아실글리세롤(TAG)의 형태로 연료 비축물을 축적하는 주요 에너지 저장 축적부위(depot)이다. TAG로부터 유리 지방산(FFA)의 방출은 카테콜아민에 의해 자극되고 호르몬, 예컨대 인슐린, 글루카곤 및 에피네프린에 의해 조절된다. 호르몬-조절된 트라이글리세라이드의 가수분해를 담당하는 것으로 생각되는 WAT에서 가장 중요한 효소는 호르몬 민감성 리파아제(HSL)이다.
비-에스터화된 지방산(NEFA)의 순환을 증가시키는 지질 세포의 지방 분해에 대한 조절장애는 비만 및 공-이환율(co-morbidity)(유형 2 당뇨병의 발달 포함)과 관련된다. 비만인 또는 인슐린-내성 개체는 증가된 내장 지방 조직 축적부위를 갖는다. 이러한 축적부위는 증가된 수준의 HSL 단백질을 함유하고, 이것이 지방 분해의 인슐린-매개된 억제에 대해 내성을 갖기 때문에 강화된 지방 분해 활성을 나타낸다. 이는 FFA의 혈장 수준을 증가시키고 이로써 WAT 이외의 조직, 예컨대 간, 췌장 및 근육에서의 트라이글리세라이드의 축적으로 인한 인슐린 내성을 추가로 악화시킨다. 따라서, 증가된 HSL 활성으로 인한 FFA의 증가된 혈장 수준은 비만인 및 유형 2 당뇨병 환자에서의 인슐린 내성에 기여하고 이를 악화시킨다. HSL의 억제를 통해 과장된 혈장 FFA 및 트라이글리세라이드 수준을 회복하는 것은 WAT 이외의 조직, 예컨대 간, 근육 및 췌장에서의 트라이글리세라이드의 축적을 감소시켜 간 글루코스 생산량 감소, 근육 지방산 산화 증가 및 β-세포 기능 개선을 제공한다.
또한, 증가된 FFA는 증가된 심혈관 위험, 예컨대 죽상동맥경화증 및 심근 기능이상과 관련된다. 또한, 높은 지방 분해 활성 및 증가된 FFA는 고혈압 래트에서 증가된 인슐린 내성 및 고혈압을 야기한다. FFA는 간에 수집되어 TAG(이는, 극저밀도 지방단백질(VLDL) 내로 포장되어 분비됨)의 증가된 생산을 유발한다. 따라서, HSL의 활성을 감소시키는 것은 혈액으로의 FFA의 방출을 감소시켜 TAG 합성을 위한 간으로의 FFA 공급을 제한할 것이다. 따라서, HSL 억제제는, 비알콜성 지방간 질병(NAFLD) 및 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료에 이로운 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 목적은, 상기 화학식 I의 화합물, 및 이의 전술된 염 및 에스터; 치료 활성 성분으로서 이들의 용도; 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약학 조성물 또는 약제; 질병의 치료 또는 예방, 특히 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 메틸부틸, 다이메틸프로필, 에틸프로필, n-헥실, 메틸펜틸, 다이메틸부틸, 트라이메틸프로필 및 에틸메틸프로필이 있다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 다이메틸프로필이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다. 구체적인 예로는 사이클로프로필이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "알킬사이클로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 알킬에 의해 대체된 사이클로알킬을 의미한다. 예로는 메틸-사이클로프로필, 다이메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 다이메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸, 다이메틸-사이클로펜틸, 메틸-사이클로헥실 및 다이메틸-사이클로헥실이 있다. 구체적인 예로는 메틸-사이클로프로필 및 다이메틸-사이클로프로필이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬에 의해 대체된 알킬을 의미한다. 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로헵틸에틸, 사이클로옥틸메틸 및 사이클로옥틸에틸이 있다. 구체적인 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸 및 사이클로부틸에틸이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "알킬사이클로알킬알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 알킬사이클로알킬에 의해 대체된 알킬을 의미한다. 예로는 메틸-사이클로프로필메틸, 다이메틸-사이클로프로필메틸, 메틸-사이클로프로필에틸, 다이메틸-사이클로프로필에틸, 메틸-사이클로부틸메틸, 다이메틸-사이클로부틸메틸, 메틸-사이클로부틸에틸, 다이메틸-사이클로부틸에틸, 메틸-사이클로펜틸메틸, 다이메틸-사이클로펜틸메틸, 메틸-사이클로펜틸에틸, 다이메틸-사이클로펜틸에틸, 메틸-사이클로헥실메틸, 다이메틸-사이클로헥실메틸, 메틸-사이클로헥실에틸, 다이메틸-사이클로헥실에틸, 메틸-사이클로헵틸메틸, 다이메틸-사이클로헵틸메틸, 메틸-사이클로헵틸에틸, 다이메틸-사이클로헵틸에틸, 메틸-사이클로옥틸메틸, 다이메틸-사이클로옥틸메틸, 메틸-사이클로옥틸에틸 및 다이메틸-사이클로옥틸에틸이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 하이드록시알킬의 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필이 있다. 구체적인 예로는 하이드록시에틸 및 하이드록시메틸프로필이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬(이때, 알킬은 상기 제시된 의미를 갖는다)의 기를 의미한다. 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시가 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "알콕시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 알콕시에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시프로필이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 구체적인 예로는 불소 및 염소가 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예로는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 또는 펜타플루오로에틸이 있다. 구체적인 예로는 트라이플루오로에틸이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시를 의미한다. 할로알콕시의 예로는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 또는 펜타플루오로에톡시가 있다. 구체적인 예로는 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메틸에톡시가 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "하이드록시할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시에 의해 대체되고 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하고, 이때 용어 하이드록시 및 할로겐은 상기 주어진 의미를 갖는다. 하이드록시할로알킬의 예로는 하이드록시트라이플루오로에틸, 하이드록시트라이플루오로프로필 및 하이드록시헥사플루오로프로필이 있다.
단독으로 사용된 용어 "아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 아미노에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 아미노알킬의 예로는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필 및 아미노메틸프로필이 있다. 구체적인 예로는 아미노에틸 및 아미노프로필이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "카본일"은 -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "설폰일"은 -S(O)2- 기를 의미한다.
용어 "보호기"는 작용기, 예컨대 아미노 기 또는 하이드록시 기의 반응성을 차단하는데 사용되는 기를 지칭한다. 보호기의 예로는 t-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 또는 벤질(Bn)이 있다. 구체적인 보호기로는 t-부톡시카본일(Boc)이 있다.
보호기의 절단은 당해 분야의 숙련자에 의해 공지된 표준 방법, 예컨대 수소화에 의해, 또는 산, 예컨대 HCl 또는 TFA 또는 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것은 아니다. 상기 염은, 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산) 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)을 사용하여 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(예컨대, 자연발생적 치환된 아민), 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등)의 염을 포함한다. 특히 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화(예컨대, 수화)될 수 있다. 용매화는 제조 과정 도중에 수행되거나, 예를 들어 화학식 I의 초기 무수물의 흡습성의 결과(수화)로서 일어날 수 있다. 또한, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있는 화학식 I의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는 생리학적으로 허용되고 물질대사적으로 변화되기 쉬운 에스터 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발오일옥시메틸 에스터가 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 등가물(이는 상기 물질대사적으로 변하기 쉬운 에스터와 유사하게 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있음)도 본 발명의 범주 이내이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 협약에 따라, 상기 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 양태는 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 피라졸일, 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 피라졸일, 페닐 및 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 피라졸일, 페닐 또는 피리딘일이거나, 이때 피라졸일, 페닐 및 피리딘일은 알킬, 할로겐 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 또는 페닐이거나, 이때 피라졸일, 페닐 및 피리딘일은 알킬, 할로겐 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 페닐, 치환된 피라졸일, 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이거나, 이때 치환된 피라졸일, 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 알킬, 할로겐 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 R1이 알킬, 하나의 알킬로 치환된 피라졸일 또는 하나의 할로겐으로 치환된 페닐인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R1이 2,2-다이메틸프로필, 1-메틸-1H-피라졸-5-일 또는 클로로페닐인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R2가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 페닐 및 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R2가 할로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한 본 발명은 R2가 2,2,2-트라이플루오로에틸페닐, 트라이플루오로메톡시페닐 또는 1,1-트라이플루오로-2-메틸에톡시인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 R3이 수소, 알킬 또는 할로알킬인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R3이 수소 또는 알킬인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 R3이 수소 또는 메틸인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 A가 -C(O)-인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 A가 -S(O)2-인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 A가 -(CH2)n-인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 n이 1인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 Ia 또는 Ib 및 이들의 혼합물의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
[화학식 Ib]
Figure pct00003
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 하기 화학식 Ic 또는 Id 및 이들의 혼합물의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00004
[화학식 Id]
Figure pct00005
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 구체적인 예는
(5SR,6RS)-8-벤질-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-8-사이클로프로판설폰일-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-2-[4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-[4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6SR)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 및
(5RS,6SR)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
으로부터 선택된다.
또한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 구체적인 예는
(5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5RS,6RS)-8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 및
(5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-[4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
으로부터 선택된다.
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에서 도시된다. 이러한 반응 및 결과 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 반응 도중 생성된 경우, 상기 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화로 분리될 수 있다. 하기 공정의 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 본원에 제시된 의미를 갖는다.
하기 반응식 1은 본원에 기재된 반응에서 사용된 중간체의 합성을 기술한다.
[반응식 1]
Figure pct00006
출발 물질, 예컨대 시판중인 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 적절한 용매, 예컨대 DMF 중 적합한 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡사이드로 처리한 후 1-브로모-2-메톡시에탄을 첨가하여 화학식 II의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 II의 화합물은 메탄올 중 적절한 환원제, 예컨대 NaBH4를 사용하여 화학식 III(이때, R3은 수소임)의 화합물로 환원되거나, 적합한 탄소 친핵체, 예를 들어 화학식 R3MgX의 그리냐르(Grignard) 시약, 화학식 R3Li의 리튬 유도체 또는 아연 시약과 반응하여 화학식 III(이때, R3은 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬임)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 조건하에 적절한 용매 중에서 수행된다.
[반응식 2]
Figure pct00007
이어서, 2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 골격의 형성은 환류 온도에서 화학식 III의 화합물을 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 화학식 IX의 화합물 및 다이메틸알루미늄 클로라이드로 처리하여 화학식 IVa의 화합물, 화학식 IVb의 화합물 또는 이들의 혼합물을 수득함으로써, 상기 반응식 2에 요약된 바와 같이 달성될 수 있다. 다르게는, 다이옥산이 용매로서 사용될 수 있고 트라이메틸알루미늄이 유기금속 시약으로서 사용될 수 있다. 표준 수소화 조건에 의한 탈보호는 화학식 Va의 화합물, 화학식 Vb의 화합물 또는 이들의 혼합물을 제공한다. 이어서, 적절한 용매, 예컨대 THF, 메틸렌 클로라이드, DMF 등 중에서 염기, 예컨대 수소화 나트륨, 피리딘, 트라이에틸아민 또는 DMAP의 존재하에 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물 또는 이들의 혼합물을 수득한다. 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물 또는 이들의 혼합물(이때, A는 -C(O)-이고; R1은 아미노 또는 질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 아미노임)은 화학식 Va의 화합물, 화학식 Vb의 화합물 또는 이들의 혼합물로부터 제조될 수 있고, 화학식 VII의 화합물(이때, R4는 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬임)로부터 제조될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 용매, 예컨대 THF, 아세토니트릴 중에서 염기, 예를 들어 휘니그(Hunig) 염기 또는 트라이에틸아민 또는 DMAP의 존재하에 적절한 응축제, 예컨대 EDC, BOP 등과 함께 반응에 사용되어 A가 -C(O)-인 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물 또는 이들의 혼합물을 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다른 순서는 하기 반응식 3에 요약되어 있다. 화학식 I의 화합물(이때, R3은 H임)은 적절한 조건하에 다양한 산화제, 예컨대 옥살일 클로라이드/DMSO/아민 염기, TEMPO/NaOCl 또는 많은 다른 산화제로 산화되어 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 X의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 반응은 상기 기재된 바와 유사하게 수행될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00008
또한, 본 발명의 양태는 하기 반응 (a) 내지 (c)를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
화학식 I
Figure pct00009
(a) 하기 화학식 VI의 화합물의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(하기 반응식 a);
[반응식 a]
Figure pct00010
[상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 정의된 바와 같고;
X는 할로겐, 특히 A가 -C(O)- 또는 -S(O)2-인 경우 염소 및 A가 -(CH2)n-인 경우 요오드 또는 브롬이다]
특히 용매, 특히 THF(A가 -(CH2)n-인 경우) 및 피리딘(A가 -C(O)- 또는 -S(O)2-인 경우) 중에서 -78℃ 내지 실온에서 염기, 특히 수소화 나트륨(A가 -(CH2)n-인 경우) 및 피리딘(A가 -C(O)- 또는 -S(O)2-인 경우)의 존재하의 반응;
(b) 하기 화학식 VII의 화합물의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(하기 반응식 b);
[반응식 b]
Figure pct00011
[상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고;
R1은 질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 아미노 또는 아미노알킬이고;
A는 -C(O)-이다]
특히, 용매, 특히 THF 또는 DMF 중에서 실온 내지 160℃의 온도에서 염기, 특히 휘니그 염기 또는 트라이에틸아민의 존재하의 반응; 또는
(c) 하기 화학식 VIII의 화합물의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(하기 반응식 c);
[반응식 c]
Figure pct00012
[상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고;
A는 -C(O)-이다]
특히 용매, 특히 THF 또는 아세토니트릴 중에서 응축제, 특히 EDC 또는 BOP, 및 염기, 특히 DMAP 또는 트라이에틸아민의 존재하의 반응.
특정 중간체는 하기 화합물로부터 선택된다:
1-벤질-4-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
1-벤질-3-하이드록시-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5SR,6RS)-8-벤질-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5SR,6RS)-8-벤질-6-하이드록시-2-[-4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-[4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 및
1-벤질-3-하이드록시-4-(2-메톡시-에틸)-3-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터.
본 발명의 추가 목적은 기재된 방법 중 임의의 하나에 따라 제조된 상기한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 상기한 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 목적은 예컨대 효소 호르몬 민감성 리파아제와 관련된 질환과 연관된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 추가의 구체적인 양태는 유형 2 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 양태는 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 구체적인 양태는 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 구체적인 양태는 유형 2 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기한 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 상기한 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 구체적인 양태는 상기한 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 추가의 구체적인 양태는 상기한 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 유형 2 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이다.
분석 절차
전장( full length ) 인간 호르몬 민감성 리파아제- His 6 의 생산
(1) 클로닝: 시판되는 인간 뇌 폴리A+ RNA로부터 cDNA를 제조하고, 중첩(overlapping) PCR에서 주형으로 사용하여, 3'-His6 태그를 갖는 전장 인간 HSL ORF를 생성하였다. 이 전장 삽입체를 pFast-BAC 벡터 내로 클로닝하여, 여러 개의 단일 클론의 DNA-서열을 확인하였다. 3'-His6 태그를 갖는 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 균주 DH10BAC를 형질전환하였다. 생성된 백시미드(bacmid) DNA를 사용하여 단백질 생성을 위한 적정된(titered) 배큘로바이러스 원액을 생성하였다. 코딩된 HSL의 서열은 추가적인 C-말단 His6 태그를 갖는 스위스프로트 도입(Swissprot entry) Q05469와 일치하였다.
(2) 단백질 정제: 배지: 5.5 ℓ, 전장 인간 HSL-His6을 고발현하는 세포 5개, 48시간, 25 μM의 E-64 함유. 세포 계수: 1.78 x 1010 세포/㎖, 90% 생존.
세포를 해동시켰다. 얼음 상에서, 기본 완충제(10%의 글리세롤, 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 10 mM의 이미다졸, 10 mM의 2-머캅토에탄올, 2 ㎍의 펩스타틴/㎖, 2 ㎍의 류펩틴/㎖, 2 ㎍의 안티페인/㎖ 함유, pH 8.0, 4℃) 내에, 475 ㎖의 최종 부피로 3.75 x 107 세포/㎖를 갖도록 세포들을 현탁시켰다. 3 x 30초로 위생처리를 수행하고, 0.2%의 최종 농도로 루브롤(Lubrol) PX를 첨가한 후, 4℃에서 15분 동안 교반하고, 4℃에서 25k x g로 60분 동안 원심분리하였다. 가용성 단백질을 60 ㎖의 미리 세척되고 평형화된 Ni-NTA 아가로즈(Agarose)(퀴아겐(Qiagen) 30210)와 혼합한 후, 4℃에서 45분 동안 빙글빙글 회전하고, 1,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 수지를 5분 동안 침전하였다. 상청액을 제거하고, 상기 수지를 0.2%의 루브롤 PX를 함유하는 기본 완충제 5 부피를 사용하여 원심분리 용기 내에서 세척하였다. 다시 원심분리를 수행한 후, 상청액을 버렸다. 수지를 일회용 필터 유닛(낼지(Nalge) 450-0080) 내의 0.8 ㎛의 막 상에 붓고, 0.2%의 루브롤 PX를 함유하는 기본 완충제 5 부피를 사용하여 세척하였다. 이어서, 60 mM의 이미다졸을 함유하는 기본 완충제(pH 7.5, 4℃) 30 부피로 세척하였다. 5 부피의 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 200 mM의 이미다졸, 10 mM의 2-머캅토에탄올(pH 7.5, 4℃)을 사용하여, 4℃에서 30분 동안 상기 완충제로 수지를 빙글빙글 회전하여 단백질을 용출하였다. 상기 수지를 일회용 필터 유닛(밀리포어(Millipore) SCGP U02 RE)의 0.2 ㎛의 막 상에 포집하고, 용출물을 저장기 내에 수집하였다. 30k MWCO 원심성 필터 장치(사르토리우스 비바사이언스 비바셀(Sartorius Vivascience Vivacell) 100, VC1022)를 사용하여 상기 용출물을 20 ㎖로 농축하였다. 이어서, 밤새 4℃에서 2 ℓ의 10%의 글리세롤, 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 0.2 mM의 EDTA, 0.2 mM의 DTT(pH 7.5, 4℃)에 대해 2회 투석하였다. 0.22 ㎛의 일회용 필터 유닛(밀리포어 SCGP00525)을 사용하여 상기 단백질을 여과하였다. 280 nm에서의 흡광도로부터 상기 단백질의 농도를 계산하였다(280 = 0.67 cm-1 mg-1 사용). 수율은 총 235 mg였다. 상기 단백질을 -80℃에서 저장하였다.
인간 호르몬 민감성 리파아제( HSL ) 효소 억제 분석
기질로서 2,3-다이머캅토-1-프로판올 트라이부티레이트(알드리치(Aldrich), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)를 사용하는 비색계 분석에 의해 HSL 효소 활성을 측정하였다. 전형적으로, 100 mM의 MOPS 중의 1.5 mM의 2,3-다이머캅토-1-프로판올 트라이부티레이트(DMPT)(pH 7.2) 및 0.2 mg/㎖의 무-지방산 BSA를 4℃에서 초음파처리에 의해 균질 현탁액으로 제조하였다. 시험 화합물(DMSO 중의 2 mM의 원액)을 연속적으로 DMSO에 3배 희석하였다. 이 화합물 용액을 1.5 mM의 DMPT-함유 용액으로 24배 희석하고, 384-웰 마이크로플레이트(코닝 코스타(Corning Costar))에 18 ㎕/웰을 첨가했다. 12 ㎕/웰의 인간 HSL(15 ㎍/㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 37℃에서 20분 동안 배양하였다. 여기에 DMSO 중의 12 mM의 다이티오-비스-(2-나이트로벤조산)(DTNB) 6 ㎕, 1.2%의 SDS 및 0.6%의 트리톤(Triton) X-100을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 배양하였다. 엔비젼 판독기(Envision Reader)(퍼킨엘머 라이프 앤드 어낼리티컬 사이언시스(PerkinElmer Life and Analytical Sciences), 미국 코네티컷주 쉘톤 소재) 상에서 405 nm에서의 흡광도를 판독함으로써 생성물 생성을 모니터링하였다.
세포 분석
하기 분석을 사용하여 온전한 세포(지질 세포)에서의 지방 분해를 억제하는 화합물의 효과를 측정하였다.
3T3-L1 전(pre)-지질 세포를 합치(confluent) 상태가 될 때까지, 200 ㎕의 성장 배지(DMEM/10%의 소 혈청/1x 안티바이오틱-안티마이코틱(antibiotic-antimycotic)) 내에서 20,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트 내로 평판 배양하였다. 48시간의 후-합치 상태에서, 상기 배지를 제거하고, 분화 배지(DMEM/10%의 FBS/1x 안티바이오틱-안티마이코틱 플러스(Antibiotic-Antimycotic PLUS): 1 μM의 IBMX(3-이소부틸-1-메틸잔틴)(포스포다이에스터라제의 억제제), 1 μM의 덱사메타손(Dexamethasone), 1 μM의 로시글리타존(Rosiglitazone), 10 ㎍/㎖의 인슐린)를 사용하여, 세포들을 지질 세포로 분화시켰다. 상기 배지 내에서 세포를 3일 동안 배양한 후 상기 배지를 후-분화 배지(DMEM/10%의 FBS PLUS: 10 ㎍/㎖의 인슐린)로 교체하고, 세포들을 추가로 3일 동안 배양하였다. 이어서, 배지를 유지 배지(DMEM/10%의 FBS)로 교체하였다. 세포들은 사용 시까지 상기 유지 배지로 매 3일 동안 영양을 공급받았다. 96-웰 플레이트에서의 분화 개시 후 9 내지 14일 후에 지방 분해 분석을 수행하였다.
지방 분해 분석은 다음과 같이 수행하였다. 지질 세포를 200 ㎕의 크렙스 링거 바이카보네이트 헤프스 완충제(Krebs Ringer Bicarbonate Hepes Buffer; KRBH)/3%의 BSA로 2회 세척하였다. 시험 화합물의 농도는 DMSO 중의 10 mM이었고, 초기에 DMSO 중의 5 mM로 희석되었다. 이어서, 이를 연속적으로 DMSO에서 5배 희석하였다(5 mM에서 320 pM로). 이어서, 각각의 화합물을 KRBH/3%의 BSA(0.5%의 DMSO, 최종) 내로 200배 희석하였다. 생성된 용액은 25 μM 내지 1.6 pM 최종 범위였다. 150 ㎕의 희석된 화합물을 각각의 웰에 첨가하고(3회), 세포를 37℃에서 30분 동안 예비-배양하였다. 포르스콜린(Forskolin)(50 μM, 최종)을 웰에 첨가하고, 세포를 37℃에서 120분 동안 배양하였다. 글리세롤 분석을 위해 100 ㎕를 새로운 96-웰 플레이트에 수집하였다. 글리세롤 결정 키트(시그마(Sigma))를 이용하여 생성된 글리세롤의 양을 결정하였다.
Figure pct00013
상기한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.0001 μM 내지 1,000 μM의 IC50 값을 갖고, 구체적인 화합물은 0.001 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 보다 구체적인 화합물은 0.001 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 이러한 결과는 상기 HSL 효소 억제 분석을 사용하여 수득되었다(μM은 마이크로몰을 의미한다).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예컨대, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부로, 예컨대 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예컨대, 비강 스프레이의 형태로) 또는 직장으로(예컨대, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예컨대, 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 보조제로는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제로는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사 용액에 적합한 보조제로는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 있다.
좌제에 적합한 보조제로는, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 투여량은 광범위하게 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에 개별적인 조건에 정합될 것이다. 일반적으로, 경우 투여의 경우, 예를 들어 동일한 양으로 이루어질 수 있는 1 내지 3개의 개별 투여량으로 분할된, kg 체중 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 kg 체중 당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대, 개인 당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적절하다. 그러나, 상기 상한치는 처방되는 경우에 초과될 수 있음이 명백하다.
본 발명은 비제한적으로 하기 실시예에 의해 예시된다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 상기한 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 순수한 거울상 이성질체가 분리될 수 있다.
실시예
실시예 1: (5 SR ,6 RS )-8-벤질-6- 하이드록시 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8-다 이 아자- 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00014
단계 A: 1-벤질-4-(2- 메톡시 -에틸)-3-옥소-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00015
0℃에서 다이메틸폼아미드(50 mL) 중 1-벤질-3-피페리돈-4-카복실산 벤질 에스터(4.7 g, 18.9 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(4.23 g, 37.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 다이메틸폼아미드(10 mL) 중 1-브로모-2-메톡시-에탄(3.4 mL, 36.0 mmol)의 용액을 첨가한 후, 요오드화 나트륨(1.35 g, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 후, 밤새 50℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에터(50 mL)로 희석하고, 물(3 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:9 AcOEt/헵탄)로 정제하여 연갈색 오일(2.17 g, 38%)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 320.1(MH+).
단계 B: 1-벤질-3- 하이드록시 -4-(2- 메톡시 -에틸)-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00016
0℃에서 MeOH(5 mL) 중 1-벤질-4-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(774 mg, 2.42 mmol)의 용액에 수소화 붕소 나트륨(110 mg, 2.91 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH(1 N)로 급랭하고, 추가 NaOH(1 N) 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-벤질-3-하이드록시-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(610 mg, 78%)를 수득하였다. MS(ESI): 322.3(MH+).
이어서, 부분입체 이성질체 라세미체를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (3RS,4SR)-1-벤질-3-하이드록시-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(298 mg, 38%)(MS(ESI): 322.3(MH+)) 및 (3SR,4SR)-1-벤질-3-하이드록시-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(150 mg, 20%)(MS(ESI): 322.3(MH+))를 수득할 수 있다.
단계 C: (5 SR ,6 RS )-8-벤질-6- 하이드록시 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8-다 이 아자- 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00017
실온에서 아르곤 대기하에 톨루엔(5 ml) 중 (3RS,4SR)-1-벤질-3-하이드록시-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(618 mg, 1.92 mmol) 및 4-(트라이플루오로메톡시)아닐린(516 μL, 3.85 mmol)의 용액에 다이메틸알루미늄 클로라이드(헵탄 중 0.9 M 용액, 4.27 ml, 3.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화된 Na2SO4 수용액으로 급랭하고, 혼합물을 셀라이트(Celite: 등록상표)를 통해 여과하고, 감압하에 증발하였다. 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 AcOEt/헵탄)로 정제하여 백색 고체로서 (5SR,6RS)-8-벤질-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(620 mg, 77%)을 수득하였다. MS(ESI): 405.4(MH+).
실시예 2: (5 RS ,6 RS )-8-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-6- 하이드록시 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
단계 A: (5 SR ,6 RS )-6- 하이드록시 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00018
MeOH(20 ml) 중 (5SR,6RS)-8-벤질-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(293 mg, 0.70 mmol), 아세트산(1 ml) 및 펄맨(Pearlman) 촉매(195 mg)의 혼합물을 실온에서 H2의 기압하에 4시간 동안 교반하였다. 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 증발하여 물에 용해된 조질 잔사를 수득하고, 상기 용액을 NaOH(1 N)를 첨가하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발하여 회백색 고체로서 (5SR,6RS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다. MS(ESI): 331.2(MH+).
단계 B: (5 RS ,6 RS )-8-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-6- 하이드록시 -2-(4-트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00019
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(33 mg, 0.10 mmol)을 실온에서 피리딘(1 mL)에 용해하고, 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-설폰일 클로라이드(22 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 AcOEt에 용해하고, HCl(0.1 M) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발하여 조질 잔사를 수득하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(4:1 AcOEt/헵탄)로 정제하여 무색 고체(36 mg, 71%)로서 (5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다. MS(ESI): 505.1(MH+).
실시예 3: (5 RS ,6 RS )-8-(2- 클로로 -피리딘-3- 설폰일 )-6- 하이드록시 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00020
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(실시예 2의 단계 A에 기재됨) 및 2-클로로-피리딘-3-설폰일 클로라이드의 혼합물로부터 실시예 2의 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS(ESI): 506.0(MH+).
실시예 4: (5 RS ,6 RS )-6- 하이드록시 -8-(2- 트라이플루오로메톡시 - 벤젠설폰일 )-2-(4-트 라이플루오로메 톡시- 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00021
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(실시예 2의 단계 A에 기재됨) 및 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드의 혼합물로부터 실시예 2의 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS(ESI): 555.2(MH+).
실시예 5: (5 RS ,6 RS )-8- 사이클로프로판설폰일 -6- 하이드록시 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00022
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(실시예 2의 단계 A에 기재됨) 및 사이클로프로판설폰일 클로라이드의 혼합물로부터 실시예 2의 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS(ESI): 435.3(MH+).
실시예 6: (5 RS ,6 RS )-6- 하이드록시 -8-(2- 메틸 -프로판-1- 설폰일 )-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00023
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(실시예 2의 단계 A에 기재됨) 및 프로판-2-설폰일 클로라이드의 혼합물로부터 실시예 2의 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS(ESI): 451.2(MH+).
실시예 7: (5 RS ,6 RS )-8-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-6- 하이드록시 -2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 페닐 ]-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00024
단계 A: (5 SR ,6 RS )-8-벤질-6- 하이드록시 -2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-페닐]-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00025
(3RS,4SR)-1-벤질-3-하이드록시-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐아민)의 혼합물로부터 실시예 1의 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS(ESI): 419.3(MH+).
단계 B: (5 SR ,6 RS )-6- 하이드록시 -2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 페닐 ]-2,8-다 이 아자- 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00026
수소의 대기하에 (5SR,6RS)-8-벤질-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 펄만 촉매의 혼합물로부터 실시예 2의 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS(ESI): 329.2(MH+).
단계 C: (5 RS ,6 RS )-8-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-6- 하이드록시 -2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 페닐 ]-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00027
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(실시예 7의 단계 B에 기재됨) 및 2-클로로-벤젠설폰일 클로라이드의 혼합물로부터 실시예 2의 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS(ESI): 503.0(MH+).
실시예 8: (5 RS ,6 RS )-6- 하이드록시 -8-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 설폰일 )-2-[4-(2,2,2-트 라이플 루오로-에틸)- 페닐 ]-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00028
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (실시예 7의 단계 B에 기재됨) 및 2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일 클로라이드의 혼합물로부터 실시예 2의 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS(ESI): 473.2(MH+).
실시예 9: (5 RS ,6 RS )-8-(2,2- 다이메틸 -프로판-1- 설폰일 )-6- 하이드록시 -2-[4-(2,2,2-트 라이플 루오로-에틸)- 페닐 ]-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00029
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (실시예 7의 단계 B에 기재됨) 및 2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드의 혼합물로부터 실시예 2의 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS(ESI): 463.2(MH+).
실시예 10: (5 RS ,6 RS )-8-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-6- 하이드록시 -2-[-4-(( rac )-2,2,2-트 라이플 루오로-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00030
단계 A: (5 SR ,6 RS )-8-벤질-6- 하이드록시 -2-[-4-(( rac )-2,2,2- 트라이플루오로 -1-메틸- 에톡시 )- 페닐 ]-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00031
(3RS,4SR)-1-벤질-3-하이드록시-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터 및 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민의 혼합물로부터 실시예 1의 단계 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS(ESI): 449.2(MH+).
출발 물질인 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민의 제조:
(i) 아르곤 대기하에 아세토니트릴(50 ml) 중 1-플루오로-4-니트로-벤젠(4.24 g) 및 (rac)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(4.563 g)의 용액에 실온에서 Cs2CO3(13.04 g)을 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 이어서, 희석된 수성 HCL10으로 산성화하고, AcOEt와 물 사이에 배분하였다. 층을 분리하고, Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발 제거하여 갈색 오일(6.74 g)로서 (rac)-1-니트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸에톡시)-벤젠을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(ii) 메탄올(80 ml) 중 (rac)-1-니트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠(6.74 g)을 실온에서 Pd/C(10%, 500 mg) 상에서 수소 대기(대기압)하에 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 연황색 오일로서 목적 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(5.8 g)을 수득하였다. MS(ESI): 206.1(MH+).
단계 B: (5 SR ,6 RS )-6- 하이드록시 -2-[4-(( rac )-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 -에톡시)- 페닐 ]-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00032
수소의 대기하에 (5SR,6RS)-8-벤질-6-하이드록시-2-[4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 펄만 촉매의 혼합물로부터 실시예 2의 단계 A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체. MS(ESI): 359.1(MH+).
단계 C: (5 RS ,6 RS )-8-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-6- 하이드록시 -2-[4-(( rac )-2,2,2-트 라이플 루오로-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00033
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-[4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 2-클로로-벤젠설폰일 클로라이드의 혼합물로부터 실시예 2의 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS(ESI): 533.1(MH+).
실시예 11: (5 RS ,6 RS )-6- 하이드록시 -8-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 설폰일 )-2-[4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00034
(5SR,6RS)-6-하이드록시-2-[4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(실시예 10의 단계 B에 기재됨) 및 2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일 클로라이드의 혼합물로부터 실시예 2의 단계 B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS(ESI): 503.1(MH+).
실시예 12: rac -8-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8-다 이 아자- 스피로[4.5]데칸 -1,6- 다이온
Figure pct00035
10 mL의 환저 플라스크에서, 옥살일 클로라이드(46.1 mg, 31.8 μL, 356 μmol)를 DCM(5 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. DMSO(27.8 mg, 25.3 μL, 356 μmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 생성물을 15분 동안 교반하였다. DCM(1 mL) 중 8-(2-클로로페닐설폰일)-6-하이드록시-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1-온(124 mg, 246 μmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -40℃에서 교반하였다. 트라이에틸아민(74.6 mg, 103 μL, 737 μmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 mL)에 붓고, H2O(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% AcOEt)로 정제하여 회백색 고체(73 mg, 59%)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 503.1(MH+).
실시예 13: (5 RS ,6 RS )-8-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-6- 하이드록시 -6- 메틸 -2-(4-트라이플루오로메톡시- 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온 및 실시예 14: (5RS,6SR)-8-(2-클로로- 벤젠설폰일 )-6- 하이드록시 -6- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00036
아르곤하에 10 mL의 환저 플라스크에서, 세로스(III)-클로라이드 무수물(32.3 mg, 131 μmol)을 THF(2 ml)와 혼합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 빙욕에서 0℃로 냉각하고, 40분 동안 교반하였다. THF 중 rac-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,6-다이온(36.6 mg, 72.8 μmol)의 용액을 적가하였다. 교반을 35분 동안 계속한 후, 요오드화 메틸마그네슘(다이에틸 에터 중 3 M 용액, 43.7 μL, 131 μmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 0℃로부터 실온까지 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/H2O에 붓고, 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화된 NaCl로 세척하여 합하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/H2O 93:5:2)로 정제하여 연황색 고체로서 (5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(9.6 mg, 25%)(MS(ESI): 519.2(MH+)) 및 연황색 고체로서 (5RS,6SR)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온(7.4 mg, 20%)(MS(ESI): 519.2(MH+))을 수득하였다.
실시예 15: (5 RS ,6 SR )-8-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-6- 하이드록시 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00037
메탄올 중 rac-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,6-다이온(34 mg, 67.6 μmol)의 용액에 수소화 붕소 나트륨(2.81 mg, 74.4 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH(1 N)로 급랭하고, 추가 NaOH(1 N) 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체(5 mg, 15%)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 505.1(MH+).
실시예 A
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용하였다:
Figure pct00038
실시예 B
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용하였다:
Figure pct00039

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00040

    상기 식에서,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 또는 피라진일이거나, 이때 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 및 피라진일은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나, 이때 아미노 및 아미노알킬은 질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R2는 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 또는 피리다진일이거나, 이때 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 및 피리다진일은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이고;
    A는 -(CH2)n-, -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 피라졸일, 페닐 또는 피리딘일이거나, 이때 피라졸일, 페닐 및 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 또는 페닐이거나, 이때 피라졸일, 페닐 및 피리딘일은 알킬, 할로겐 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬, 하나의 알킬로 치환된 피라졸일 또는 하나의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 페닐 또는 피리딘일이거나, 이때 페닐 및 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 알킬 또는 할로알킬인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 알킬인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -C(O)-인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -S(O)2-인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -(CH2)n-인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (5SR,6RS)-8-벤질-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-8-사이클로프로판설폰일-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-2-[4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-[4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6SR)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-6-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 및
    (5RS,6SR)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
    으로부터 선택된 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (5RS,6RS)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5RS,6RS)-8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 및
    (5RS,6RS)-6-하이드록시-8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-[4-((rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온
    으로부터 선택된 화합물.
  15. (a) 하기 화학식 VI의 화합물의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(하기 반응식 a);
    (b) 하기 화학식 VII의 화합물의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(하기 반응식 b); 또는
    (c) 하기 화학식 VIII의 화합물의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(하기 반응식 c)
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    반응식 a
    Figure pct00041

    반응식 b
    Figure pct00042

    반응식 c
    Figure pct00043

    상기 식에서,
    R4는 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R1, R2, R3 및 A는 제 1 항에 정의된 바와 같되;
    반응식 b에서, R1은 질소 원자 상에서 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 아미노 또는 아미노알킬이고, A는 -C(O)-이고;
    반응식 c에서, A는 -C(O)-이다.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 15 항의 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방 방법.
  23. 상기한 바와 같은 발명.











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