CN102844316B - 作为hsl抑制剂的氮杂环螺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的化合物，其中R1、R2和A如本文所描述，包含所述化合物的组合物，以及用于治疗糖尿病、代谢综合征和肥胖症的化合物(HSL-抑制剂)。

Description

作为HSL抑制剂的氮杂环螺衍生物
本发明涉及用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗糖尿病、代谢综合征和肥胖症的激素敏感脂酶(HSL)的抑制剂。
本发明提供具有通式(I)的新化合物
其中
R1是烷基，环烷基，卤代烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，唑基，异唑基，噻唑基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或哒嗪基，或者，其中哌啶基，哌嗪基，吗啉基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，唑基，异唑基，噻唑基，苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基被独立地选自烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基和羟基卤代烷基的一至三个取代基取代；
R2是苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或哒嗪基，或者，
其中苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基被独立地选自烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基和羟基卤代烷基的一至三个取代基取代；
A是-(CH2)n-、-C(O)-或-S(O)2-；
n是0、1或2；
或其药用盐。
白脂肪组织(WAT)的主要生理作用是在其他组织需要能量时提供能量。在哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量储存库，在能量过剩时以三酰甘油(TAG)的形式积累能量储存。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放受儿茶酚胺刺激并受激素类如胰岛素，胰高血糖素和肾上腺素调节。据信在WAT中对于甘油三酯的激素调节水解起作用的最重要的酶是激素敏感脂酶(HSL)。
导致升高的循环未酯化脂肪酸(NEFA)的脂肪细胞脂解的调节障碍与肥胖症和包括2型糖尿病发展的复合病变有关。肥胖或抗胰岛素的受检者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的HSL蛋白，并表现出提高的脂解活性，原因在于它们对于胰岛素介导的脂解抑制有耐性。这导致提高的游离脂肪酸(FFA)血浆水平，其进一步加剧了胰岛素抗性，这归因于甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、胰和肌肉中的累积。因此，由于提高的HSL活性所致的提高的FFA血浆水平促成并使肥胖和2型糖尿病个体的胰岛素抗性恶化。通过抑制HSL来恢复过高的血浆FFA和甘油三酯水平将减少甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、肌肉和胰中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌肉脂肪酸氧化并改善β-细胞功能。
升高的FFA也与增加的心血管风险有关，包括动脉粥样硬化和心肌功能障碍。此外，高脂解活性和升高的FFA导致高血压大鼠中的增加的胰岛素抗性和高血压。FFA聚集在肝中并且导致增加的TAG产生，该TAG被包裹到分泌的极低密度脂蛋白(VLDL)中。因此，HSL活性的降低将减少FFA向血液中的释放，从而限制供应到肝中用于TAG合成的FFA。因此，HSL抑制剂可能具有治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的有益效果。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于疾病的治疗或预防的用途，尤其是在糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能不良、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的治疗或预防中的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能不良、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎用药物的用途。
术语″烷基″，单独或组合地，表示具有1到8个碳原子、特别是具有1到6个碳原子，更特别是具有1到4个碳原子的直链或支链烷基。实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，甲基丁基，二甲基丙基，乙基丙基，正己基，甲基戊基，二甲基丁基，三甲基丙基和乙基甲基丙基。具体的实例有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和二甲基丙基。
术语″环烷基″，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子并且尤其具有3至6个碳原子的环烷基环。实例有环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基。具体的实例是环丙基。
术语″羟基″，单独或组合地，表示-OH基团。
术语″羟基烷基″，单独或组合地，表示如以上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被羟基取代。羟基烷基的实例有羟甲基，羟乙基，羟丙基，羟甲基丙基和二羟基丙基。具体的实例是羟乙基和羟甲基丙基。
术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语烷基具有之前给出的含义。实例有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
术语″卤素″和″卤代″，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘。具体实例有氟或氯。
术语″卤代烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。卤代烷基的实例有氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基或五氟乙基。具体实例是三氟乙基。
术语″卤代烷氧基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。卤代烷氧基的实例有氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基或五氟乙氧基。具体实例有三氟甲氧基和三氟乙氧基。
术语″羰基″，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
术语″磺酰基″，单独或组合地，表示-S(O)2-基团。
术语“保护基”是指用于阻断官能团如氨基或羟基的反应性的基团。保护基的实例有叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴基甲氧羰基(Fmoc)或苄基(Bn)。具体的保护基是叔丁氧羰基(Boc)。
可以使用本领域技术人员已知的标准方法诸如氢化或在酸例如HCl或TFA，或碱例如三乙胺的存在下来进行保护基的断裂。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐由以下酸形成：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备这些盐。来源于无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚氨树脂等。具体的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
式(I)化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中进行，或者可以例如由于最初无水的式(I)化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语药用盐还包括生理学上可接受的溶剂化物。
“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都属于本发明的范围内。
式(I)化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以具有“R”或“S”构型。
本发明的实施方案同样是如上所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，尤其是如上所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更尤其是如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明的另一个实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷基，环烷基，卤代烷基，苯基或吡啶基，或者，其中苯基和吡啶基被独立地选自烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基和羟基卤代烷基的一至三个取代基取代。
本发明具体的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷基，苯基或被一至三个卤素取代的苯基。
本发明具体的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷基或被一至三个卤素取代的苯基。
本发明具体的实施方案还是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷基。
本发明具体的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是叔丁基或2，2-二甲基丙基。
本发明备选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是被一至三个卤素取代的苯基。
本发明具体的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是氯苯基。
在本发明另一个实施方案中的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是苯基或吡啶基，或者，其中苯基和吡啶基被独立地选自烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基和羟基卤代烷基的一至三个取代基取代。
在本发明具体的实施方案中的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是被独立地选自卤代烷基和卤代烷氧基的一至三个取代基取代的苯基。
本发明还涉及如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是三氟乙基苯基或三氟甲氧基苯基。
本发明具体的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是-C(O)-。
本发明另一个具体的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是-S(O)2-。
本发明的实施方案还是如上所述的根据式(I)的化合物，其中A是-(CH2)n-。
本发明具体的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中n是1。
式(I)化合物的具体实例选自：
8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-乙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-丁基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(2，2-二甲基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(2-氯苯基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(3，3-二甲基丁酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮；和
8-(3，3-二甲基丁酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮。
式(I)化合物的更特别的实例选自：
8-(2，2-二甲基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(2-氯苯基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮；和
8-(3，3-二甲基丁酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮。
用于制备式(I)化合物的方法是本发明的目的。
本发明式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如手性色谱法或结晶法分离这些对映体或非对映异构体。以下方法描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
如在方案1中所概述的，如上所述的式(I)化合物可通过将式(II)化合物与通式(III)的化合物和二甲基氯化铝在溶剂如甲苯中在回流温度加热来容易地获得。闭环反应也可以在作为溶剂的二烷和作为有机金属试剂的三甲基铝中进行。该转化允许获得通式(I)的化合物。
制备通式(I)的化合物并且如在方案1中所概述的备选的顺序由以下组成：首先进行式(IIa)化合物的闭环反应，如上所述通过将其与通式(III)的化合物和二甲基氯化铝反应，从而产生通式(Ia)的化合物，然后将通式(Ia)的化合物官能化以产生通式(I)的化合物。通式(Ia)的化合物到通式(I)的化合物的转化可以通过以下反应实现：与通式(IV)的化合物，其中X是卤素，尤其在A是-C(O)-或-S(O)2-的情况下是Cl，并且在A是-(CH2)n-的情况下是碘或溴，在溶剂如THF中并与碱如氢化钠或正丁基锂，在-78℃至RT的温度反应。
方案1
烷基例如是甲基或乙基
X是卤素
用于方案1的起始物料可以由市售化合物或描述于文献中的化合物应用本领域中已知的或概述于方案2中的一般反应程序制备。
因此，利用LDA作为碱在溶剂如THF中在低温如-5℃，其中保护基例如是Boc的化合物(V)与1-溴-2-甲氧基-乙烷的烷基化生成式(VI)的化合物。然后，通式(VI)的化合物可以用RuCl3/NaIO4在乙酸乙酯/水中在RT选择性地氧化以产生通式(VII)的化合物。随后利用酸如在保护基是Boc的情况中利用在二氯甲烷中的三氟乙酸去除保护基，则产生通式(IIa)的化合物。式(IIa)化合物向式(II)化合物的转变可以如上所述类似地通过以下反应实现：与通式(IV)的化合物，其中X是卤素，尤其在A是-C(O)-或-S(O)2-的情况下是Cl，并且在A是-(CH2)n-的情况下是碘或溴，在溶剂如THF中，并与碱如氢化钠或正丁基锂，在-78℃至RT的温度反应。
方案2
X是卤素
烷基例如是甲基或乙基
保护基例如是Boc
本发明的实施方案还是制备如上所述的式(I)化合物的方法，
所述方法包括：
a)式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；
尤其是在式Al(烷基)3或Al(烷基)2X的有机铝试剂的存在下，尤其是在二甲基氯化铝或三甲基铝的存在下，在溶剂尤其是甲苯中，在RT至溶剂的回流之间的温度，尤其是在甲苯的回流温度，其中R1、R2和A如上所定义并且X是卤素，尤其是氯；
或者
b)式(Ia)化合物在式(IV)化合物存在下的反应；
尤其是在碱，尤其是氢化钠或正丁基锂的存在下，在溶剂尤其是THF中，在-78℃至RT的温度，其中R1、R2和A如上所定义并且X是卤素，尤其在A是-C(O)-或-S(O)2-的情况下是Cl，并且在A是-(CH2)n-的情况下是碘或溴。
具体的中间体选自：
4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯；
4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯；
4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯；
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-1-丙基-哌啶-4-甲酸乙酯；
2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮；和
2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮。
本发明的另一个目的包括如上所述的根据式(I)的化合物，其根据所述方法中的任一种制备。
本发明的目的还是如上所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样地，本发明的目的是药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的目的还是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防由例如与酶激素敏感脂酶相关的紊乱引起的疾病。
本发明具体的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
本发明具体的实施方案还是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防心血管疾病，心肌功能不良，炎症，非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎。
本发明的另一个具体实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备用于治疗或预防糖尿病的药物。
本发明再另一个具体实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物。
本发明还涉及如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的药物中的用途。
本发明的实施方案还有如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防心血管疾病，心肌功能不良，炎症，非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的药物中的用途。
本发明具体的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防糖尿病的药物的用途。
本发明的另一个具体实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。
本发明的目的还是用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是用于治疗或预防心血管疾病，心肌功能不良，炎症，非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明具体的实施方案是用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明另一个具体实施方案是用于治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
测定程序
人全长激素敏感脂酶-His6的制备：
1)克隆：由商品人脑polyA+RNA制备cDNA并且在重叠PCR中用作模板以产生具有3’-His6标记的全长人HSL ORF。将此全长嵌入物克隆到pFast-BAC载体中并且检验若干单个克隆物的DNA序列。来自正确全长克隆具有3’His6标记的DNA用于转化E.coli株DH10BAC。所得杆粒DNA用于产生效价的用于蛋白质产生的杆状病毒原种。编码HSL的序列符合Swissprot条目Q05469，具有额外C-末端His6-标记。
2)蛋白质纯化：培养：5.5L，表达人全长HSL-His6的High 5细胞，48小时，含有25μM E-64。细胞数：1.78x 1010个细胞/ml，90％存活。
将细胞解冻。在冰上，将细胞悬浮在4℃的pH 8.0的含有下列各项的碱缓冲液中：10％甘油，25mM Tris-Cl，300mM NaCl，10mM咪唑，10mM 2-巯基乙醇，2μg胃蛋白酶抑制剂/ml，2μg亮肽素/ml，2μg抗痛素/ml，最终体积为475ml，具有3.75x 107个细胞/ml。以3x 30秒完成卫生处理，添加Lubrol PX直至0.2％的最终浓度，接着在4℃搅拌15分钟并且在4℃以25k x g离心60分钟。将可溶性蛋白质与60ml预洗涤且平衡的Ni-NTA琼脂糖(Qiagen 30210)混合，接着在4℃颠倒翻滚45分钟，1000rpm离心5分钟并且使树脂沉降5分钟。移除上清液，将树脂在离心容器中用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。再次进行离心，然后废弃上清液。将树脂倾倒在一次性的过滤器单元(Nalge450-0080)中的0.8μm膜上，并且用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。然后在4℃将其用30体积的pH 7.5的含有60mM咪唑的碱缓冲液洗涤。用4℃、pH 7.5的5体积的25mM Tris-Cl、300mM NaCl、200mM咪唑、10mM 2-巯基乙醇，通过在4℃用缓冲液将树脂颠倒翻滚30分钟将蛋白质洗脱。树脂被捕获在0.2μm膜一次性过滤器单元(Millipore SCGP U02RE)上并且洗脱物被收集在储器中。使用30k MWCO离心过滤器装置(Sartorius Vivascience Vivacell 100，VC1022)将洗脱物浓缩至20ml。然后将其两次相对于4℃、pH 7.5的2L的10％甘油、25mMTris-Cl、300mM NaCl、0.2mM EDTA、0.2mM DTT在4℃渗析过夜。使用0.22μm一次性过滤器单元(Millipore SCGP00525)过滤蛋白质。利用280＝0.67cm-1mg-1，从280nm的吸光率计算蛋白质浓度。收率为总计235mg。将蛋白质在-80℃储存。
人激素敏感脂酶(HSL)酶抑制试验：
使用2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(Aldrich，St.Louis，MO)作为底物通过比色试验测量HSL酶活性。典型地，1.5mM的2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(DMPT)，在100mM MOPS，pH 7.2，0.2mg/ml无脂肪酸BSA中，通过在4℃超声至均匀的悬浮液来制备。将试验化合物(2mM原液，在DMSO中)连续地在DMSO中稀释3倍。将化合物溶液在含有1.5mMDMPT的溶液中稀释24倍，并且以每一个孔为18ul加入384-孔微量培养板(Corning Costar)中。每一个孔加入12微升的人HSL(15ug/ml)，并且将反应混合物在37℃培育20分钟。加入6微升的在DMSO(加1.2％SDS和0.6％Triton X-100)中的12mM二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)，并且将混合物在室温培育15分钟。通过在Envision Reader (PerkinElmer Lifeand Analytical Sciences，Shelton，CT)上读取405nm处的吸光率监控产物的产生。
细胞试验：
下列试验用于测量化合物在完整细胞(脂肪细胞)中抑制脂解的作用。
将3T3-L1前成脂肪细胞以在200ul生长培养基(DMEM/10％小牛血清/1x抗生素-抗真菌剂)中在20,000个细胞/孔的密度加入96-孔板中直至汇合。在汇合后48小时，将培养基移除并且用分化培养基(DMEM/10％FBS/1x抗生素-抗真菌剂加上：1uM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)磷酸二酯酶的抑制剂，1uM地塞米松，1uM罗西利宗，10ug/ml胰岛素)将细胞分化为脂肪细胞。将细胞在所述培养基中培育3天，然后将介质换成分化后培养基(DMEM/10％FBS加上：10ug/ml胰岛素)并且将细胞培育另外3天。然后将培养基换成维持培养基(DMEM/10％FBS)。每3天用维持培养基喂养细胞直至使用。可以在96孔板中分化开始后第9-14天进行脂解试验。
脂解试验如下进行。将脂肪细胞用200ul Krebs Ringer BicarbonateHepes缓冲液(KRBH)/3％BSA洗涤2次。试验化合物以10mM在DMSO中，并且首先稀释至5mM在DMSO中。然后将它们连续地在DMSO中稀释5倍(5mM至320pM)。然后将每个化合物在KRBH/3％BSA中稀释200倍(最终0.5％DMSO)。最终所得溶液在25uM至1.6pM的范围内。将150ul稀释的化合物加入到每个孔中(一式三份)，并且将细胞在37℃预培育30分钟。将Forskolin(最终50uM)加入孔中，并且将细胞在37℃培育120分钟。将100ul收集到新的96-孔板中用于甘油分析。所产生的甘油的量使用甘油测量试剂盒(Sigma)测定。
如上所述的式(I)化合物和它们的药用盐或酯具有0.0001uM至1000uM的IC50值，特别的化合物具有在0.001uM至500uM之间的IC50值，更特别的化合物具有在0.001uM至5uM之间的IC50值。这些结果已经通过使用上述HSL酶抑制试验获得(uM表示微摩尔浓度)。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内服：从口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液的形式)，从鼻(例如以鼻喷雾的形式)或从直肠(例如以栓剂的形式)。然而，用药也可以在肠胃外实现，如肌肉内或静脉内(例如注射溶液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅剂处理，用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的制备。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅剂。
合适的用于软明胶胶囊的辅剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于溶液和糖浆剂的制备的辅剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射溶液的辅剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
根据本发明，式(I)化合物及其药用盐可以用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能不良、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎。剂量可以在宽的范围内变化，并且将毫无疑问地适合每种特定情况下的个体需求。通常，在口服的情况下，每1kg体重为约0.1mg至20mg、优选每1kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单独剂量，应当是适合的。然而，将清楚的是，当明确指示时可以超过以上给出的上限。
以下通过非限制性的实施例示例本发明。
在制备实施例是以对映体混合物的形式获得时，可以通过本文中所述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性色谱法或结晶来分离纯的对映体。
实施例
实施例1：8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
步骤A)：4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在-5℃在氩气氛下将LDA(在THF/庚烷/乙基苯中的2M溶液，24.48ml，0.049mol)加入到THF(150ml)中，然后逐滴加入在THF(100ml)中的哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(6.3g，6ml)并将混合物在0℃搅拌2小时。然后在0℃加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(6.8g)并将混合物在RT搅拌过夜。将溶剂蒸发掉，将残余物在AcOEt和水之间分配。将各层分离，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩，产生4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(8g)，为褐色油状物，其基本是纯的，并不经进一步纯化地用于下一步中。MS(ESI)：216.3[(M-Boc)H+]。
步骤B)：4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在RT在氩气氛下将在AcOEt(300ml)中的4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(13g)加入到RuCl3xH2O(1.71g)和NaIO4(44.078g)在水(300ml)中的剧烈搅拌的溶液中。将该混合物在RT剧烈搅拌30分钟。然后加入水和AcOEt并将各层分离。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，产生粗产物，为褐色油状物(8.78g)，其不经进一步纯化地用于下一反应步骤中。MS(ESI)：352.17(M+Na)+和230.13[(M-C5H8O2)H+]
步骤C)：4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯
在氩气氛下将溶解在二氯甲烷(300ml)中的4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(8.7g)用三氟乙酸(60.32g，39.11ml)处理并在RT搅拌3小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在AcOEt中，然后将其用3M NaOH水溶液、盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将溶剂在真空中去除并在硅胶上对残余物进行色谱分离(丙酮/CH2Cl2，梯度0至10％)，产生所需产物，为浅褐色粘性油状物(1.49g)。MS(ESI)：230.13(MH+)。
步骤D)：2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
在氩气氛下，在RT，将4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯(2g)和4-(三氟甲氧基)苯胺(3.09g)溶解在甲苯(100ml)中，加入在己烷中的二甲基氯化铝(1摩尔浓度，39.25ml)并将该混合物回流8小时。然后将反应混合物冷却至RT，用AcOEt稀释，用水(9ml)猝灭，用MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将残余物吸附在硅胶上并通过在硅胶上的急骤色谱法进行纯化(丙酮/CH2Cl2，梯度从0至40％)，产生2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮，为浅褐色固体。MS(ESI)：329.1(MH+)。
步骤E)：8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
在RT，在氩气氛下，向用戊烷洗涤过两次(各4ml)的NaH(0.093g，在油中的55％悬浮液)加入在THF(15ml)中的2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮(0.093g)并将混合物在RT搅拌20分钟。然后一次性加入苄基溴(0.073g)并将混合物在RT搅拌3h直到根据质谱转化完成。反应用3M HCl水溶液(几滴)猝灭，将溶剂蒸发掉并将残余物吸附在硅胶上并在硅胶上进行色谱分离(AcoEt/庚烷，梯度从0至50％)，产生所需产物(0.046g)，为白色固体。MS(ESI)：419.15(MH+)。
实施例2：8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
步骤A)：4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-1-丙基-哌啶-4-甲酸乙酯
在RT，在氩气氛下，向用戊烷洗涤过两次(各6ml)的NaH(0.38g，在油中的55％悬浮液)加入在THF(15ml)中的4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯(0.4g)并将混合物在RT搅拌5分钟。然后一次性加入1-溴丙烷(1.073g)并将混合物在RT搅拌过夜直到根据质谱转化完成。将反应用3M HCL水溶液(5滴)猝灭，然后将反应混合物在AcOEt和水之间分配。分离各层，将有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发掉，产生所需产物，为浅黄色半固体(0.2g)，其不经进一步纯化地直接用于下一步。MS(ESI)：272.3(MH+)。
步骤B)：8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
在RT，在氩气氛下，将4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-1-丙基-哌啶-4-甲酸乙酯(0.205g)和4-(三氟甲氧基)苯胺(0.268g)溶解在甲苯(15ml)中。加入在己烷中的二甲基氯化铝(1摩尔浓度，在己烷中，3.02ml)并将混合物回流过夜。然后将反应混合物冷却至RT，加入水(1ml)并将混合物在RT搅拌15分钟。在真空中除去溶剂，将残余物吸附在硅胶上并通过硅胶上的急骤色谱法进行纯化(洗脱液：AcOEt/CH2Cl2，梯度从0至50％，然后用AcOEt/庚烷：70％)，产生所需物质(0.072g)，为粘性浅黄色油状物。MS(ESI)：371.2(MH+)。
实施例3：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
将2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮(0.105g)，实施例1步骤D)的产物，溶解在无水THF(10ml)中，在氩气氛下冷却至-78℃，用正丁基锂(1.6摩尔浓度溶液，在己烷中，0.22ml)逐滴处理，然后在-78℃搅拌20分钟。然后逐滴加入在THF(2ml)中的2-氯苯磺酰氯(0.074g)，将混合物在-78℃搅拌15分钟，移去冷却浴并继续搅拌另外75分钟，允许反应混合物的温度升至RT。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物吸附在硅胶上并在硅胶上进行色谱分离(AcOEt/庚烷，梯度从0至30％)，产生所需产物(0.051g)，为灰白色固体。MS(ESI)：503.0(MH+)。
实施例4：8-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
类似于实施例3，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮(实施例1步骤D)的产物)和2-甲基-丙-1-磺酰氯制备该物质，为白色固体。MS(ESI)：466.1(M+NH4)+。
实施例5：8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
类似于实施例3，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮(实施例1步骤D)的产物)和3，3-二甲基-丁酰氯制备该物质，为白色固体。MS(ESI)：427.1(MH+)。
实施例6：8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
类似于实施例1步骤E)，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮和甲基碘制备该物质，为黄色半固体。MS(ESI)：343.1(MH+)。
实施例7：8-乙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
类似于实施例1步骤E)，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮和乙基碘制备该物质，为灰白色固体。MS(ESI)：357.1(MH+)。
实施例8：8-丁基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
类似于实施例1步骤E)，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮和1-溴-丁烷制备该物质，为白色固体。MS(ESI)：385.1(MH+)。
实施例9：8-(2，2-二甲基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮
类似于实施例1步骤E)，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮和新戊基碘制备该物质，为灰白色半固体。MS(ESI)：399.1(MH+)。
实施例10：8-(2-氯苯基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮
步骤A)：2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮
类似于实施例1步骤D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯(1.03g)、二甲基氯化铝(0.9M，在己烷中，20ml)和4-(2，2，2-三氟乙基)苯胺(1.2g)制备该物质，为白色固体(0.72g)。MS(ESI)：327.13(MH+)。
步骤B)：8-(2-氯苯基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮
类似于实施例3)，由2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮和2-氯苯磺酰氯制备该物质，为白色固体。MS(ESI)：501.08(MH+)。
实施例11：8-(3，3-二甲基丁酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮
类似于实施例3)，由2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮(实施例10步骤A)的产物)和3，3-二甲基-丁酰氯制备该物质，为白色固体。MS(ESI)：425.2(MH+)。
实施例12：8-(3，3-二甲基丁酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮
步骤A)：2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮
类似于实施例1步骤D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯(1g)、二甲基氯化铝(1M，在己烷中，17.4ml)和4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基胺(1.25g)制备该物质，为浅褐色固体(0.685g)。MS(ESI)：343.12(MH+)。
步骤B)8-(3，3-二甲基丁酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮
类似于实施例3)，由2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮和3，3-二甲基-丁酰氯制备该物质，为白色固体。MS(ESI)：441.19(MH+)。
实施例A
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作制备具有下列组成的片剂的活性成分：
实施例B
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作制备具有下列组成的胶囊的活性成分：

Claims (11)

1.式(I)化合物
其中
R1是C1-8烷基，苯基或被一至三个卤素取代的苯基；
R2是被独立地选自卤代(C1-8烷基)和卤代(C1-8烷氧基)的一至三个取代基取代的苯基；
A是-(CH2)n-，-C(O)-或-S(O)2-；
n是0、1或2；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-8烷基或被一至三个卤素取代的苯基。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A是-C(O)-。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A是-S(O)2-。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A是-(CH2)n-。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中n是1。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-乙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-丁基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(2，2-二甲基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(2-氯苯基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(3，3-二甲基丁酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮；和
8-(3，3-二甲基丁酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮。
8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
8-(2，2-二甲基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1，7-二酮；
8-(2-氯苯基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮；和
8-(3，3-二甲基丁酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1，7-二酮。
9.制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；
或者
b)式(Ia)化合物在式(IV)化合物存在下的反应；
其中R1、R2和A如权利要求1中所定义，并且X是卤素。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
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