KR20130098153A - 호르몬-민감성 리파제 억제제로서 아자사이클릭 스피로유도체 - Google Patents

호르몬-민감성 리파제 억제제로서 아자사이클릭 스피로유도체 Download PDF

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KR20130098153A
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어렐리아 콘트
다니엘 훈지케르
베르너 나이드하르트
마티아스 네테코벤
탄자 슐츠-가슈
스탠리 워테이머
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 당뇨병, 대사증후군 및 비만의 치료를 위한 상기 화합물(HSL 억제제)을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00032

상기 식에서,
R1, R2 및 A는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

호르몬-민감성 리파제 억제제로서 아자사이클릭 스피로유도체{AZACYCLIC SPIRODERIVATIVES AS HSL INHIBITORS}
본 발명은 포유 동물의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 당뇨병, 대사증후군 및 비만의 치료를 위한 호르몬-민감성 리파제(HSL) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 또는 피리다진일이고, 이때 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 및 피리다진일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 및 피리다진일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
A는 -(CH2)n-, -C(O)- or -S(O)2-이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
백색 지방 조직(WAT)의 주된 생리학적 역할은, 다른 조직에서 에너지가 필요한 경우 이를 공급하는 것이다. 포유동물에서는, 백색 지방 조직이 에너지 과잉 시기 동안 트라이아실글리세롤(TAG) 형태로 연료 비축물을 축적하는 주요 에너지 저장 축적부위(depot)이다. TAG로부터 유리 지방산(FFA)의 방출은, 카테콜아민에 의해 자극되고 호르몬(예컨대, 인슐린, 글루카곤 및 에피네프린)에 의해 조절된다. 호르몬-조절된 트라이글리세라이드의 가수분해를 담당하는 것으로 생각되는 WAT에서 가장 중요한 효소는 호르몬-민감성 리파제(HSL)이다.
비-에스터화된 지방산(NEFA)의 순환을 증가시키는 지질 세포의 지방 분해에 대한 조절장애는 비만 및 공-이환율(co-morbidity)(유형 2 당뇨병의 발달 포함)과 관련된다. 비만인 또는 인슐린-내성 개체는, 증가된 내장 지방 조직 축적부위를 갖는다. 이러한 축적부위는 증가된 수준의 HSL 단백질을 함유하고, 이것이 지방 분해의 인슐린-매개된 억제에 대해 내성을 갖기 때문에 증가된 지방 분해 활성을 나타낸다. 이는, FFA의 혈장 수준을 증가시키며, 이로써 WAT 이외의 조직(예컨대, 간, 췌장 및 근육)에서의 트라이글리세라이드의 축적으로 인한 인슐린 내성을 추가로 악화시킨다. 따라서, 증가된 HSL 활성으로 인한 FFA의 증가된 혈장 수준은, 비만인 및 유형 2 당뇨병 환자에서의 인슐린 내성에 기여하고, 이를 악화시킨다. 따라서, HSL의 억제를 통해, 과장된 혈장 FFA 및 트라이글리세라이드 수준을 회복하는 것은, WAT 이외의 조직(예컨대, 간, 근육 및 췌장)에서의 트라이글리세라이드의 축적을 감소시켜, 간 글루코스 생산량 감소, 근육 지방산 산화 증가 및 β-세포 기능 개선을 제공한다.
증가된 FFA는 또한 증가된 심혈관 위험, 예컨대 죽상동맥경화증 및 심근 기능이상과 관련된다. 또한, 높은 지방 분해 활성 및 증가된 FFA는 고혈압 래트에서 증가된 인슐린 내성 및 고혈압을 야기하였다. FFA는 간에 수집되어, TAG(이는, 극저밀도 지방단백질(VLDL) 내로 포장되어 분비됨)의 증가된 생산을 유발한다. 따라서, HSL의 활성을 감소시키는 것이, 혈액으로의 FFA의 방출을 감소시켜, TAG 합성을 위한 간으로의 FFA 공급을 제한할 것이다. 따라서, HSL 억제제는, NAFLD(비알콜성 지방간 질병) 및 NASH(비알콜성 지방간염(steatohepatitis))의 치료에 이로운 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 목적은, 상기 화학식 I의 화합물, 및 이의 전술된 염 및 에스터; 치료 활성 성분으로서 이들의 용도; 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 약학 조성물 또는약제; 질병의 치료 또는 예방, 특히 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "알킬"이라는 용어는 1 내지 8개의 탄소 원자, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 메틸부틸, 다이메틸프로필, 에틸프로필, n-헥실, 메틸펜틸, 다이메틸부틸, 트라이메틸프로필 및 에틸메틸프로필이 있다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 다이메틸프로필이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 8개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 다이메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다. 구체적인 예로는 사이클로프로필이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "하이드록시"라는 용어는 -OH 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "하이드록시알킬"이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 하이드록시알킬의 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필이 있다. 구체적인 예로는 하이드록시에틸 및 하이드록시메틸프로필이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "알콕시"라는 용어는 식 알킬-O-(이때, "알킬"이라는 용어는 상기 제시된 의미를 가짐)의 기를 의미한다. 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시가 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로겐" 및 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 구체적인 예로는 불소 및 염소가 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예로는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 또는 펜타플루오로에틸이 있다. 구체적인 예로는 트라이플루오로에틸이 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시를 의미한다. 할로알콕시의 예로는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 또는 펜타플루오로에톡시가 있다. 구체적인 예로는 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로에톡시가 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "카본일"이라는 용어는 -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "설폰일"이라는 용어는 -S(O)2- 기를 의미한다.
용어 "보호기"는 작용기, 예컨대 아미노 기 또는 하이드록시 기의 반응성을 차단하는데 사용되는 기를 지칭한다. 보호기의 예로는 3급-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 또는 벤질(Bn)이 있다. 구체적인 보호기로는 3급-부톡시카본일(Boc)이 있다.
보호기의 분리는 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 수소화에 의해, 또는 산, 예컨대 HCl 또는 TFA 또는 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 수행될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것은 아니다. 상기 염은, 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산) 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)을 사용하여 형성된다. 또한, 이러한 염은, 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(예컨대, 자연발생적 치환된 아민), 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등)의 염이 포함된다. 특히 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화(예컨대, 수화)될 수 있다. 용매화는, 제조 과정 도중에 수행되거나, 예를 들어 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과(수화)로서 일어날 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물도 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"란 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있는 화학식 I의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는, 생리학적으로 허용되고 물질대사적으로 변화되기 쉬운 에스터 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발오일옥시메틸 에스터가 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 임의의 등가물(이는, 상기 물질대사적으로 변하기 쉬운 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있음)도 본 발명의 범주 이내이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물(예컨대, 라세미체), 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 협약에 따라, 상기 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 특히 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 보다 특히 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 페닐 및 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 R1이 알킬, 페닐, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 R1이 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태는 R1이 알킬인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 R1이 3급-부틸 또는 2,2-다이메틸프로필인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 대체적인 실시양태는 R1이 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 R1이 클로로페닐인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 R2가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 페닐 및 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 R2가 할로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 R2가 트라이플루오로에틸페닐 또는 트라이플루오로메톡시페닐인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 A가 -C(O)-인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태는 A가 -S(O)2-인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 A가 -(CH2)n-인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 n이 1인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
구체적인 화학식 I의 화합물의 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
8-벤질-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
8-프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
8-(3,3-다이메틸-부티르일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
8-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
8-에틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
8-부틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
8-(2,2-다이메틸-프로필)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
8-(2-클로로페닐설폰일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
8-(3,3-다이메틸부타노일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온; 및
8-(3,3-다이메틸부타노일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온.
또한, 구체적인 화학식 I의 화합물의 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
8-(2,2-다이메틸-프로필)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
8-(2-클로로페닐설폰일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온; 및
8-(3,3-다이메틸부타노일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온.
화학식 I의 화합물의 제조방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에서 도시된다. 이러한 반응 및 결과 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 반응 도중 생성된 경우, 상기 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 공정의 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 본원에 제시된 의미를 갖는다.
상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 약술된 바와 같이, 환류 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 및 다이메틸알루미늄 클로라이드와 가열함으로써 용이하게 입수된다. 또한, 폐환 반응은 용매로서 다이옥산 및 유기금속 시약으로서 트라이메틸알루미늄에서 수행될 수 있다. 이러한 변형은 화학식 I의 화합물에 접근하도록 허용한다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 대체 순서는 반응식 1에 약술된 바와 같이, 화학식 IIa의 화합물을 상기한 바와 같이 화학식 III의 화합물 및 다이메틸알루미늄 클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 IIa의 화합물에 대해 폐환 반응을 수행하여 화학식 Ia의 화합물을 수득한 후 작용화하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 것으로 구성된다. -78 ℃ 내지 실온에서 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 수소화 나트륨 또는 n-부틸리튬을 사용하여 화학식 IV의 화합물(이때 X는 할로겐이고, 특히 A가 -C(O)- 또는 -S(O)2-인 경우 Cl이고 A가 -(CH2)n-인 경우 요오드 또는 브롬이다)과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환을 수행할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
반응식 1에 사용되는 출발 물질은 당해 분야에 공지되고 반응식 2에 약술된 일반적인 반응 과정을 적용함으로써 시판 중인 화합물 또는 종래 문헌에 기술된 화합물로부터 제조될 수 있다.
따라서, 저온, 예컨대 -5 ℃에서 용매, 예컨대 THF 중에서 염기로서 LDA를 사용하여 화학식 V의 화합물(이때 보호기는 예컨대 Boc이다)을 1-브로모-2-메톡시-에탄과 함께 알킬화 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 이어서, 화학식 VI의 화합물은 실온에서 에틸 아세테이트/물 중 RuCl3/NaIO4에 의해 선택적으로 산화되어 화학식 VII의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 보호기가 Boc인 경우에 메틸렌 클로라이드 중 트라이플루오르아세트산과 같은 산에 의한 보호기를 제거하여 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 상기한 바와 유사하게, -78 ℃ 내지 실온에서 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 수소화 나트륨 또는 n-부틸리튬을 사용하여 화학식 IV의 화합물(이때 X는 할로겐이고, 특히 A가 -C(O)- 또는 -S(O)2-인 경우 Cl이고 A가 -(CH2)n-인 경우 요오드 또는 브롬이다)과 반응시켜 화학식 IIa의 화합물의 화학식 II의 화합물로의 전환을 수행할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00003
또한, 본 발명의 실시양태는 (a) 또는 (b)를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
화학식 I
Figure pct00004
(a) 하기 반응식 a에 기재된 바와 같은, 화학식 III의 화합물의 존재 하의 화학식 II의 화합물의 반응:
[반응식 a]
Figure pct00005
[상기 식에서,
R1, R2 및 A는 상기 정의된 바와 같고;
X는 할로겐, 특히 염소이다]
특히, 용매, 특히 톨루엔 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도, 특히 톨루엔의 환류 온도에서 화학식 Al(알킬)3 또는 Al(알킬)2X의 유기알루미늄 시약, 특히 다이메틸알루미늄 클로라이드 또는 트라이메틸알루미늄의 존재 하의 반응; 또는
(b) 하기 반응식 b에 기재된 바와 같은, 화학식 IV의 화합물의 존재 하의 화학식 Ia 화합물의 반응:
[반응식 b]
Figure pct00006
[상기 식에서,
R1, R2 및 A는 상기 정의된 바와 같고;
A는 할로겐, 특히 -C(O)- 또는 -S(O)2-인 경우 염소이고 A가 -(CH2)n-인 경우 요오드 또는 브롬이다]
특히, 용매, 특히 THF 중에서 -78 ℃ 내지 실온에서 염기, 특히 수소화 나트륨 또는 n-부틸리튬의 존재 하의 반응.
특정 중간체는 하기 화합물로부터 선택된다:
4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터;
4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터;
4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-1-프로필-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온; 및
2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온.
추가로, 본 발명의 목적은 기재된 임의의 공정 중 하나에 따라 제조된, 상기한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 목적은, 예컨대 효소 호르몬-민감성 리파제와 관련된 질환에 의해 유발된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태는 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태는 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 추가적인 구체적인 실시양태는 유형 2 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
추가로, 본 발명의 구체적인 실시양태는 유형 2 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기한 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 상기한 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 상기한 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이다.
추가로, 본 발명의 구체적인 실시양태는 상기한 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 유형 2 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이다.
분석 절차
전장( full length ) 인간 호르몬-민감성 리파제 - His 6 의 생산
(1) 클로닝: 시판되는 인간 뇌 폴리A+ RNA로부터 cDNA를 제조하고, 중첩(overlapping) PCR에서 주형으로 사용하여, 3'-His6 태그를 갖는 전장 인간 HSL ORF를 생성하였다. 이 전장 삽입체를 pFast-BAC 벡터 내로 클로닝하여, 몇몇 단일 클론의 DNA-서열을 확인하였다. 3'-His6 태그를 갖는 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli, E. coli) 균주 DH10BAC를 형질전환시켰다. 생성 백시미드(bacmid) DNA를 사용하여, 단백질 생성을 위한 적정된(titered) 배큘로바이러스 원액을 생성하였다. 코딩된 HSL의 서열은, 추가적인 C-말단 His6 태그를 갖는 스위스프로트 도입(Swissprot entry) Q05469와 일치하였다.
(2) 단백질 정제: 배양: 5.5 ℓ, 전장 인간 HSL-His6을 고발현하는 세포 5개, 48시간, 25 μM의 E-64 함유. 세포 계수: 1.78 x 1010 세포/㎖, 90 % 생존.
세포를 해동시켰다. 얼음 상에서, 기본 완충액(Base Buffer)(10 %의 글리세롤, 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 10 mM의 이미다졸, 10 mM의 2-머캅토에탄올, 2 ㎍의 펩스타틴/㎖, 2 ㎍의 류펩틴/㎖, 2 ㎍의 안티페인/㎖ 함유, pH 8.0, 4℃) 내에, 475 ㎖의 최종 부피 내에 3.75 x 107 세포/㎖를 갖도록 세포들을 현탁시켰다. 3×30초로 위생처리를 수행하고, 0.2 %의 최종 농도로 루브롤(Lubrol) PX를 첨가하고, 이어서 4 ℃에서 15분 동안 교반하고, 4 ℃에서 25k × g으로 60분 동안 원심분리하였다. 가용성 단백질을, 60 ㎖의 미리 세척되고 평형화된 Ni-NTA 아가로스(Agarose)(퀴아겐(Qiagen) 30210)와 혼합한 후, 4 ℃에서 45분 동안 빙글빙글 회전시키고, 1,000 rpm에서 5분 동안 원심분리시키고, 이어서 수지를 5분 동안 침전시켰다. 상청액을 제거하고, 상기 수지를, 0.2 %의 루브롤 PX를 함유하는 기본 완충액 5 부피를 사용하여 원심분리 용기 내에서 세척하였다. 다시 원심분리를 수행하고, 이어서 상청액을 버렸다. 수지를 일회용 필터 유닛(낼지(Nalge) 450-0080) 내의 0.8 ㎛의 막 상에 붓고, 0.2%의 루브롤 PX를 함유하는 기본 완충액 5 부피를 사용하여 세척하였다. 이어서, 60 mM의 이미다졸을 함유하는 기본 완충액(pH 7.5, 4℃) 30 부피로 세척하였다. 5 부피의 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 200 mM의 이미다졸, 10 mM의 2-머캅토에탄올(pH 7.5, 4 ℃)을 사용하여, 4 ℃에서 30분 동안 상기 완충액으로 수지를 빙글빙글 회전시켜 단백질을 용출시켰다. 상기 수지를 일회용 필터 유닛(밀리포어(Millipore) SCGP U02 RE)의 0.2 ㎛의 막 상에 포집하고, 용출물을 저장기 내에 수집하였다. 상기 용출물을, 30k MWCO 원심성 필터 장치(사르토리우스 비바사이언스 비바셀(Sartorius Vivascience Vivacell) 100, VC1022)를 사용하여 20 ㎖로 농축하였다. 이어서, 밤새도록 4 ℃에서, 2 ℓ의 10 %의 글리세롤, 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 0.2 mM의 EDTA, 0.2 mM의 DTT(pH 7.5, 4 ℃)에 대해 2회 투석하였다. 0.22 ㎛의 일회용 필터 유닛(밀리포어 SCGP00525)을 사용하여 상기 단백질을 여과하였다. 280 nm에서의 흡광도로부터 상기 단백질의 농도를 계산하였다(280 = 0.67 cm-1 mg-1 사용). 수율은 총 235 mg였다. 상기 단백질을 -80 ℃에서 저장하였다.
인간 호르몬-민감성 리파제 ( HSL ) 효소 억제 분석
기질로서 2,3-다이머캅토-1-프로판올 트라이부티레이트(알드리치(Aldrich), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)를 사용하는 비색계 분석에 의해, HSL 효소 활성을 측정하였다. 전형적으로, 100 mM의 MOPS 중의 1.5 mM의 2,3-다이머캅토-1-프로판올 트라이부티레이트(DMPT)(pH 7.2) 및 0.2 mg/㎖의 무-지방산 BSA를 4 ℃에서 초음파처리에 의해 균질 현탁액으로 제조하였다. 시험 화합물(DMSO 중의 2 mM의 원액)을 연속적으로 DMSO에 3배 희석하였다. 이 화합물 용액을, 1.5 mM의 DMPT-함유 용액으로 24배 희석하고, 384-웰 마이크로플레이트(코닝 코스타(Corning Costar))에 18 ㎕/웰을 첨가했다. 12 ㎕/웰의 인간 HSL(15 ㎍/㎖)을 가하고, 이 반응 혼합물을 37 ℃에서 20분 동안 배양하였다. 여기에, DMSO 중의 12 mM의 다이티오-비스-(2-나이트로벤조산)(DTNB) 6 ㎕, 1.2 %의 SDS 및 0.6 %의 트리톤(Triton) X-100을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 배양하였다. 엔비젼 판독기(Envision Reader)(퍼킨엘머 라이프 앤드 어낼리티컬 사이언시스(PerkinElmer Life and Analytical Sciences), 미국 코네티컷주 쉘톤 소재) 상에서 405 nm에서의 흡광도를 판독함으로써, 생성물 생성을 모니터링하였다.
세포 분석
하기 분석을 사용하여, 온전한 세포(지질 세포)에서의 지방 분해를 억제하는 화합물의 효과를 측정하였다.
3T3-L1 전(pre)-지질 세포를 합치(confluent) 상태가 될 때까지, 200 ㎕의 성장 배지(DMEM/10 %의 소 혈청/1x 안티바이오틱-안티마이코틱(antibiotic-antimycotic)) 내에서 20,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트 내로 평판 배양하였다. 48시간의 후-합치 상태에서, 상기 배지를 제거하고, 분화 배지(DMEM/10 %의 FBS/1x 안티바이오틱-안티마이코틱 플러스(Antibiotic-Antimycotic PLUS): 1 μM의 IBMX(3-이소부틸-1-메틸잔틴)(포스포다이에스터라제의 억제제), 1 μM의 덱사메타손(Dexamethasone), 1 μM의 로시글리타존(Rosiglitazone), 10 ㎍/㎖의 인슐린)를 사용하여, 세포들을 지질 세포로 분화시켰다. 상기 배지 내에서 세포를 3일 동안 배양하고, 이어서 상기 배지를 후-분화 배지(DMEM/10 %의 FBS PLUS: 10 ㎍/㎖의 인슐린)로 교체하고, 세포들을 추가로 3일 동안 배양하였다. 이어서, 상기 배지를 유지 배지(DMEM/10 %의 FBS)로 교체하였다. 세포들은, 사용 시까지 상기 유지 배지로 매 3일 동안 영양을 공급받았다. 96-웰 플레이트에서의 분화 개시 후 9 내지 14일 후에, 지방 분해 분석을 수행하였다.
상기 지방 분해 분석은 다음과 같이 수행하였다. 지질 세포를 200 ㎕의 크렙스 링거 바이카보네이트 헤프스 완충액(Krebs Ringer Bicarbonate Hepes Buffer; KRBH)/3 %의 BSA로 2회 세척하였다. 시험 화합물의 농도는 DMSO 중의 10 mM이었고, 초기에 DMSO 중의 5 mM로 희석되었다. 이어서, 이를 연속적으로 DMSO에서 5배 희석하였다(5 mM에서 320 pM로). 이어서, 각각의 화합물을 KRBH/3 %의 BSA(0.5 %의 DMSO, 최종) 내로 200배 희석하였다. 생성 용액은 25 μM 내지 1.6 pM 최종 범위였다. 희석된 화합물 150 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고(3회), 세포를 37 ℃에서 120분 동안 예비-배양하였다. 포르스콜린(Forskolin)(50 μM, 최종)을 웰에 첨가하고, 세포를 37 ℃에서 120분 동안 배양하였다. 글리세롤 분석을 위해, 100 ㎕를 수집하여 새로운 96-웰 플레이트에 두었다. 글리세롤 결정 키트(시그마(Sigma))를 이용하여, 생성된 글리세롤의 양을 결정하였다.
Figure pct00007
상기한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 0.0001 μM 내지 1,000 μM의 IC50 값을 갖고, 구체적인 화합물은 0.001 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 보다 구체적인 화합물은 0.001 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 이러한 결과는 상기 HSL 효소 억제 분석을 사용하여 수득되었다(μM은 마이크로몰을 의미한다).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예컨대, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부로, 예컨대 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예컨대, 비강 스프레이의 형태로) 또는 직장으로(예컨대, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예컨대, 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 보조제로는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 있다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관 질환, 심근 기능이상, 염증, 비알콜성 지방간 질병 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 투여량은 광범위하게 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에 개별적인 조건에 정합될 것이다. 일반적으로, 경우 투여의 경우, 예를 들어 동일한 양으로 이루어질 수 있는 1 내지 3개의 개별 투여량으로 분할된, kg 체중 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 kg 체중 당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대, 개인 당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적절하다. 그러나, 상기 상한치는 처방되는 경우에 초과될 수 있음이 명백하다.
본 발명은 비제한적으로 하기 실시예에 의해 예시된다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 상기한 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 순수한 거울상 이성질체가 분리될 수 있다.
실시예
실시예 1: 8-벤질-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1,7- 다이온
Figure pct00008
단계 A: 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터
Figure pct00009
LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2M 용액, 24.48 ml, 0.049 몰)를 아르곤의 대기하에 -5 ℃에서 THF(150 ml)에 첨가하고, 이어서, THF(100 ml) 중의 피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(6.3 g, 6 ml)를 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 0 ℃에서 1-브로모-2-메톡시-에탄(6.8 g)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하여 제거하고, 잔여물을 AcOEt 및 물 사이에서 분획하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조한 후, 농축하여 갈색 오일로서 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(8 g)를 수득하고, 이는 본질적으로 순수하고 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다. MS (ESI): 216.3 [(M-Boc)H+].
단계 B: 4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터
Figure pct00010
AcOEt (300 ml) 중의 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(13 g)를 아르곤의 대기하에 실온에서 물(300 ml) 중의 격렬하게 교반된 RuCl3xH2O(1.71 g) 및 NaIO4(44.078 g)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 물 및 AcOEt를 첨가하고, 상기 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 갈색 오일(8.78 g)로서 조질 생성물을 수득하고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다. MS (ESI): 352.17 (M+Na)+ 및 230.13 [(M-C5H8O2)H+].
단계 C: 4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00011
아르곤의 대기하에 다이클로로메탄(300 ml) 중에 용해된 4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(8.7 g)를 트라이플루오로아세트산(60.32 g, 39.11 ml)으로 처리하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 AcOEt 중에 용해하고, 상기 용액을 3M 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 실리카 젤(아세톤/CH2Cl2, 구배 0 내지 10 %) 상의 크로마토그래피를 사용하여 연갈색 점성 오일(1.49 g)로서 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI): 230.13 (MH+).
단계 D: 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
Figure pct00012
4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(2 g) 및 4-(트라이플루오르메톡시)아닐린(3.09 g)을 실온에서 아르곤의 대기하에 톨루엔(100 ml)중에 용해하고, 헥산(1 몰, 39.25 ml) 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드를 첨가하고 상기 혼합물을 8 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, AcOEt로 희석하고, 물(9 ml)로 켄칭하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하여 제거하였다. 잔여물을 실리카 젤 상에 흡착시키고 실리카 젤(아세톤/CH2Cl2, 구배 0 내지 40 %) 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온을 수득하였다. MS (ESI): 329.1(MH+).
단계 E: 8-벤질-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
펜탄(각 4 ml)으로 2회 세척한 NaH(오일 중의 0.093 g, 55 % 현탁액)에 아르곤의 대기하에 실온에서 THF(15 ml) 중의 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온(0.093 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 브로마이드(0.073 g)를 1회 분량으로 첨가하고, 상기 혼합물을 질량 분석기에 따라 전환이 종결될 때까지 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 3M 수성 HCl(몇 방울)로 켄칭하고, 용매를 증발하여 제거하고, 잔여물을 실리카 젤 상에 흡착시키고, 실리카 젤(AcoEt/헵탄, 구배 0 내지 50 %) 상의 크로마토그래피를 사용하여 백색 고체로서 목적 생성물(0.046 g)을 수득하였다. MS (ESI): 419.15(MH+).
실시예 2: 8-프로필-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1,7- 다이온
Figure pct00013
단계 A: 4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-1-프로필-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00014
펜탄(각 6 ml)으로 2회 세척한 NaH(오일 중의 0.38 g, 55 % 현탁액)에 아르곤의 대기하에 실온에서 THF(15 ml) 중의 4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.4 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모프로판(1.073 g)을 1회 분량으로 첨가하고, 상기 혼합물을 질량 분석기에 따라 전환이 종결될 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 3M 수성 HCl(5 방울)로 켄칭하고, 상기 반응 혼합물을 AcOEt 및 물 사이에서 분획하였다. 상기 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발하여 제거하여 연황색 반고체(0.2 g)로서 목적 생성물을 수득하고 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 바로 사용되었다. MS (ESI): 272.3(MH+).
단계 B: 8-프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-1-프로필-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.205 g) 및 4-(트라이플루오르메톡시)아닐린(0.268 g)을 실온에서 아르곤의 대기하에 톨루엔(15 ml) 중에 용해하였다. 헥산 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(헥산 중의 1 몰, 3.02 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 실리카 젤 상에 흡착시키고, 실리카 젤(용리액: AcOEt/CH2Cl2, 구배 0 내지 50 %, 이어서 AcOEt/헵탄: 70 %) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 점성 오일로서 목적 물질(0.072 g) 을 수득하였다. MS (ESI): 371.2(MH+).
실시예 3: 8-(2- 클로로 -벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
Figure pct00015
실시예 1의 단계 D의 생성물인 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온(0.105 g)을 건조한 THF(10ml) 중에 용해하고, 아르곤의 대기하에 -78 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 몰 용액, 0.22 ml)을 적가한 후, -78 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, THF(2ml) 중의 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드(0.074 g)를 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 냉각 배스를 제거하고, 75 분 동안 추가로 교반을 계속하여 반응 혼합물의 온도를 실온까지 증가시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 실리카 젤 상에 흡착시키고, 실리카 젤(AcOEt/헵탄, 구배 0 내지 30 %) 상의 크로마토그래피를 사용하여 회백색 고체로서 목적 생성물(0.051 g)을 수득하였다. MS (ESI): 503.0 (MH+).
실시예 4: 8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
Figure pct00016
상기 물질을 실시예 1, 단계 D의 생성물인 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온 및 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드로부터 실시예 3과 유사하게 백색 고체로서 제조하였다. MS (ESI): 466.1(M+NH4)+.
실시예 5: 8-(3,3-다이메틸-부티르일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
Figure pct00017
상기 물질을 실시예 1, 단계 D의 생성물인 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온 및 3,3-다이메틸-부티르일 클로라이드로부터 실시예 3과 유사하게 백색 고체로서 제조하였다. MS (ESI): 427.1 (MH+).
실시예 6: 8- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1,7- 다이온
Figure pct00018
상기 물질을 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온 및 메틸 요오다이드로부터 실시예 1, 단계 E와 유사하게 황색 반고체로서 제조하였다. MS (ESI): 343.1 (MH+).
실시예 7: 8-에틸-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1,7- 다이온
Figure pct00019
상기 물질을 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온 및 에틸 요오다이드로부터 실시예 1, 단계 E와 유사하게 회백색 고체로서 제조하였다. MS (ESI): 357.1 (MH+).
실시예 8: 8-부틸-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -1,7- 다이온
Figure pct00020
상기 물질을 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온 및 1-브로모-부탄으로부터 실시예 1, 단계 E와 유사하게 백색 고체로서 제조하였다. MS (ESI): 385.1 (MH+).
실시예 9: 8-(2,2-다이메틸- 프로필 )-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
Figure pct00021
상기 물질을 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온 및 네오펜틸 요오다이드로부터 실시예 1, 단계 E와 유사하게 회백색 반고체로서 제조하였다. MS (ESI): 399.1 (MH+).
실시예 10: 8-(2- 클로로페닐설폰일 )-2-(4-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 페닐 )-2,8-다 이아자스피로[4.5] 데칸-1,7- 다이온
Figure pct00022
단계 A: 2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
Figure pct00023
상기 물질을 4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1.03 g), 다이메틸알루미늄 클로라이드(헥산 중의 0.9 M, 20 ml) 및 4-(2,2,2-트라이플루오르에틸)아닐린(1.2 g)으로부터 실시예 1, 단계 D와 유사하게 백색 고체(0.72 g)로서 제조하였다. MS (ESI): 327.13 (MH+).
단계 B: 8-(2-클로로페닐설폰일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
상기 물질을 2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온 및 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드로부터 실시예 3과 유사하게 백색 고체로서 제조하였다. MS (ESI): 501.08 (MH+).
실시예 11: 8-(3,3- 다이메틸부타노일 )-2-(4-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 페닐 )-2,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -1,7- 다이온
Figure pct00024
상기 물질을 실시예 10, 단계 A의 생성물인, 2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온 및 3,3-다이메틸-부티르일 클로라이드로부터 실시예 3과 유사하게 백색 고체로서 제조하였다. MS (ESI): 425.2 (MH+).
실시예 12: 8-(3,3- 다이메틸부타노일 )-2-(4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 페닐 )-2,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -1,7- 다이온
Figure pct00025
단계 A: 2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
Figure pct00026
상기 물질을 4-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1 g), 다이메틸알루미늄 클로라이드(헥산 중의 1 M, 17.4 ml) 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민(1.25 g)으로부터 실시예 1, 단계 D와 유사하게 연갈색 고체(0.685 g)로서 제조하였다. MS (ESI): 343.12 (MH+).
단계 B: 8-(3,3-다이메틸부타노일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
상기 물질을 2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온 및 3,3-다이메틸-부티르일 클로라이드로부터 실시예 3과 유사하게 백색 고체로서 제조하였다. MS (ESI): 441.19 (MH+).
실시예 A
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용하였다:
Figure pct00027
실시예 B
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용하였다:
Figure pct00028

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00029

    상기 식에서,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 또는 피리다진일이고, 이때 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 및 피리다진일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R2는 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 또는 피리다진일이고, 이때 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딜 및 피리다진일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    A는 -(CH2)n-, -C(O)- or -S(O)2-이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 페닐 및 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 페닐, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 페닐 또는 피리딘일이고, 이때 페닐 및 피리딘일은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 하이드록시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -C(O)-인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -S(O)2-인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -(CH2)n-인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    8-벤질-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
    8-프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
    8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
    8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
    8-(3,3-다이메틸-부티르일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
    8-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
    8-에틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
    8-부틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
    8-(2,2-다이메틸-프로필)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
    8-(2-클로로페닐설폰일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
    8-(3,3-다이메틸부타노일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온; 및
    8-(3,3-다이메틸부타노일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    8-(2,2-다이메틸-프로필)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1,7-다이온;
    8-(2-클로로페닐설폰일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온; 및
    8-(3,3-다이메틸부타노일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)페닐)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-1,7-다이온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. (a) 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(하기 반응식 a); 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 Ia의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(하기 반응식 b)
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    반응식 a
    Figure pct00030

    반응식 b
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    R1, R2 및 A는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    X는 할로겐이다.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 13 항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  17. 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 당뇨병, 대사증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방 방법.
  21. 상기한 바와 같은 발명.
KR1020127029833A 2010-04-15 2011-04-12 호르몬-민감성 리파제 억제제로서 아자사이클릭 스피로유도체 KR20130098153A (ko)

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