CN101115741A - 3,4-二氢-1h-异喹啉-2-羧酸5-氨基吡啶-2-基酯 - Google Patents
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Abstract
新的式(I)化合物，含有它们的药物组合物及其在治疗和/或预防与激素敏感脂酶相关的疾病和障碍中的用途。更特别地，该化合物用于治疗和/或预防疾病和障碍，所述的疾病和障碍中调节激素敏感脂酶的活性是有利的。
Description
发明领域
本发明涉及在下面权利要求1中提及的新的化合物，涉及包含这些化合物的药物组合物，涉及这些化合物作为药物组合物的用途，并涉及采用这些化合物和组合物的治疗方法。式I化合物显示出对激素敏感脂酶的强的抑制。因此，该化合物可用于治疗和/或预防与激素敏感脂酶相关的疾病和障碍。
发明背景
哺乳动物系统的总能量平衡需要高水平的调节以确保适当底物在适当时间的可用性。血糖水平在餐后状态期间上升，在2-3小时内恢复到餐前水平。在这2-3小时期间，胰岛素促进骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖摄取并减少游离脂肪酸(FFA)从脂肪细胞释放，以确保这两种底物不会相互竞争。当血糖水平下降时，血浆FFA的上升是多种组织从利用葡萄糖转换为利用脂肪所必需的。
在胰岛素耐受性个体中，FFA水平不会响应胰岛素而下降(而在正常个体中它们会响应胰岛素而下降)，阻止了骨骼肌、脂肪组织和肝脏对葡萄糖的正常利用。此外，在胰岛素敏感度和血浆FFA水平之间存在负相关。
激素敏感脂酶(HSL)是在脂肪组织、巨噬细胞、肌肉、肾上腺、睾丸和胰岛中表达的酶(Kraemer和Shen，J.Lipid Res.2002，43，1585-1594)。在脂肪细胞中，HSL催化甘油三酯转化成甘油和脂肪酸。通过这种酶的调节，循环FFA的水平受到调节。在餐后阶段胰岛素引起HSL失活随后导致血浆FFA水平下降，之后当胰岛素浓度降低时该酶激活并在吸收后期间使儿荼酚胺上升。HSL的激活导致血浆FFA的增加，因而它们在禁食过程中成为主要的能量来源。
HSL的激活-失活主要通过cAMP-蛋白激酶A和AMP-依赖性激酶途径调节。存在化合物如烟酸及其衍生物，它们减少通过这些途径的HSL的激活并引起脂解作用减少，脂解作用导致FFA水平降低。在FFA升高的患者中发现，这些药物对葡萄糖利用和过量的甘油三酯合成的正常化具有有益效果。但是，由于体内的其它过程利用这些途径，这些药物具有严重的副作用。
本发明的目的是克服或改善现有技术的至少一个不利之处，或提供有用的替代物，例如
I)提供抑制HSL的脂解活性的化合物和药物组合物，或
II)提供具有良好药物特性例如可溶性、生物利用率、特异性等的化合物。
定义
在本文中，术语“卤素”指选自F、Cl、Br和I的原子。
在本文中，术语“C1-6-烷基”指具有1-6个碳原子的饱和的、分支的或直链烃基。代表性实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。
在本文中，术语“C2-6-烷基”指具有2-6个碳原子的饱和的、分支的或直链烃基。代表性实例包括(但不限于)乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。
在本文中，术语“C1-6-烷氧基”指其中C1-6-烷基是如上定义的式-O-C1-6-烷基基团。代表性实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基等。
在本文中，术语“C3-6-烷氧基”指式-O-C3-6-烷基基团，其中C3-6-烷基是具有3-6个碳原子的饱和的、分支的或直链烃基。C3-6-烷氧基的代表性实例包括(但不限于)正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基等。
如在此使用的，术语“C2-6-链烯基”表示具有2-6个碳原子和至少一个双键的烯族不饱和的分支或直链烃基。这种基团的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。在所述的链烯基部分中，两个“游离的”键可以连接至相同的原子(通常称为螺环化合物)或者它们可以连接至两个不同的原子。
如在此使用的，术语“游离的键”指所考虑的基团与另一个基团连接的位置。
如在此使用的，术语“C3-13-环烷基”表示具有3-13个碳原子(优选3-10个碳原子)的饱和的单-、二-、三-或螺碳环基团。代表性实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、二环[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基(norpinyl)、降冰片烷基(norbonyl)、降蒈烷基(norcaryl)、金刚烷基等。
如在此使用的，术语“杂环基”表示饱和的3至13元单环，所述的单环含有选自氮、氧、硫、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的一个或多个杂原子。代表性实例是吖丙啶基(例如，吖丙啶-1-基)、氮杂环丁烷基(例如，氮杂环丁烷-1-基和氮杂环丁烷-3-基)、氧杂环丁基(oxetanyl)、吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)、咪唑烷基(例如咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基和咪唑烷-4-基)、唑烷基(例如唑烷-2-基、唑烷-3-基和唑烷-4-基)、噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基和噻唑烷-4-基)、异噻唑烷基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、高哌啶基(homopiperidinyl)(例如，高哌啶-1-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基和高哌啶-4-基)、哌嗪基(例如，哌嗪-1-基和哌嗪-2-基)、吗啉基(例如，吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基)、硫代吗啉基(例如，硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基和硫代吗啉-4-基)、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉基、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)、四氢噻吩基、四氢-1，1-二氧噻吩基、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基)、四氢噻喃基(例如，2-四氢噻喃基)、1，4-二烷基、1，3-二烷基等。杂环基也意指含有选自氮、氧、硫、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的一个或多个杂原子的饱和的6至13元二环。代表性实例是八氢吲哚基(例如，八氢-吲哚-1-基、八氢吲哚-2-基、八氢吲哚-3-基和八氢吲哚-5-基)、十氢喹啉基(例如十氢喹啉-1-基、十氢喹啉-2-基、十氢喹啉-3-基、十氢喹啉-4-基和十氢喹啉-6-基)、十氢喹喔啉基(例如，十氢喹喔啉-1-基、十氢喹喔啉-2-基和十氢喹喔啉-6-基)等。杂环基还意指含有选自氮、氧、硫、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的一个或多个杂原子并具有一个或两个桥的饱和的6至13元环。代表性实例是3-氮杂二环[3.2.2]壬基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、颠茄碱基(atropinyl)、莨菪碱基(tropinyl)，奎宁环基、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛基等。杂环基还意指含有选自氮、氧、硫、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的一个或多个杂原子并含有一个或多个螺原子的饱和的6至13元环。代表性实例是1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷基(例如，1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基和1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基(例如，1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)、8-氮杂螺[4.5]癸烷基(例如，8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基和8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)、2-氮杂螺[5.5]十一烷基(例如，2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷基(例如，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基和2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)、2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷基(例如，2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷基(例如，1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-1-基、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基和1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)等。
如在这里使用的，术语“芳基”表示为单环、二环或多环的芳香碳环体系，例如苯基、联苯、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯、甘菊环、亚联苯基等。芳基也意包括上面列举的芳香碳环体系的部分氢化的衍生物。这种部分氢化的衍生物的非限制性实例是1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。
如在此使用的，术语“芳氧基”表示经由氧原子连接的芳基，例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
如在此使用的，术语“杂芳基”表示含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的芳香杂环体系，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫茚基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯异唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基(diazepinyl)、吖啶基等。杂芳基还旨在包括上面列举的杂环体系的部分氢化的衍生物。这种部分氢化的衍生物的非限制性实例是2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢异喹啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、吲哚满基、唑烷基、唑啉基、氧氮杂基等。
如在此使用的，术语“卤-C1-4-烷基”指在任意碳原子处用任意卤素取代一次或多次的C1-4-烷基。代表性实例是三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
如在此使用的，术语“卤-C1-4-烷氧基”指在任意碳原子处用任意卤素取代一次或多次的C1-4-烷氧基。代表性实例是三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
如在此使用的，术语“环体系”包括芳香环和非芳香环部分，其可以是单环的、二环的或多环的，并且它们包含具有选自氮、氧和硫的0个、一个或多个杂原子的部分。这种环体系的非限制性实例是芳基、C3-8-杂环基和杂芳基。
如在此使用的，术语“杂环体系”包括芳香以及非芳香环部分，其可以是单环的、二环的或多环的，并且在它们的环结构中包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。这种杂环体系的非限制性实例是C3-8-杂环基和杂芳基。
某些上文中定义的术语可以不止一次出现于结构式中，并且在这样出现时每个术语应该是与另一个相互独立地定义。
如在此使用的，术语“任选取代”表示所述的基团未经或经一个或多个指定的取代基取代。当所考虑的基团经多于一个取代基取代时，所述的取代基可以是相同的或不同的。
如在此使用的，术语“任选共价结合”表示所述的取代基彼此非共价结合或者所述取代基通过共价键彼此直接连接。这种任选共价结合的取代基的非限制性实例是-N-乙基-正丙基，其假设取代基即乙基和正丙基可任选共价结合，其可以是-N-乙基-正丙基、1-哌啶基、3-甲基-1-吡咯烷基或2，3-二甲基-1-azetidyl。
术语“氧代”应该表示基团＝O(键连接至相同的原子)。
术语“硫代”应该表示基团＝S(键连接至相同的原子)。
基团-S(＝O)2(OH)也可以称为磺酸基。
巯基也可以称为硫烷基。
如在此使用的，术语“疾病”、“病症”和“障碍”可以互换使用来表示不是人正常生理状态的患者的状态。
如在此使用的，术语“治疗”表示处理和看护已经患有疾病、病症或障碍的患者，以及在所述的疾病、病症或障碍临床发作之前处理和看护具有患该疾病、病症或障碍风险的个体。治疗目的是对抗疾病、病症或障碍，以及对抗疾病、病症或障碍的发展。治疗包括施用活性化合物来预防或延缓症状或并发症发作，并消除或控制疾病、病症或障碍以及减轻与疾病、病症或障碍相关的症状或并发症。
如在此使用的，术语“有效量”指足以使得对患者的治疗较于不治理有效的剂量。
如在此使用的，术语“调节”表示影响，即调节参数，表示以期望的方式改变该参数。实例是调节β细胞的胰岛素分泌和调节游离脂肪酸的血浆水平。
如在此使用的，术语“药物”表示适合用于施用药学活性化合物给患者的药物组合物。
如在此使用的，术语“可药用”指适合于正常的药学应用，即在患者中不产生有害事件等。
发明描述
在一个方面，本发明涉及在下面权利要求1中定义的式I化合物。
本发明的特定实施方案、方面和特征在下面的实施方案a)以及以下各项中阐述：
a)如在下面权利要求1中定义的式I化合物。
b)根据实施方案a)的式I化合物，其中R1是氢。
c)根据上述实施方案任意之一的式I化合物，其中R2是氢、烷氧基、或卤素，优选氢、溴、氯、氟或甲氧基。
d)根据上述实施方案的式I化合物，其中R2是氢或烷氧基，优选甲氧基。
e)根据上述实施方案任意之一的式I化合物，其中R3是氢、卤素或烷氧基，优选氢、氯、氟或甲氧基。
f)根据上述实施方案任意之一的式I化合物，其中R3是氢或烷氧基，优选甲氧基。
g)根据上述实施方案任意之一的式I化合物，其中R4是氢。
h)根据上述实施方案任意之一的式I化合物，其中R5是氢。
i)根据上述实施方案任意之一的式I化合物，其中R6是氢。
j)根据上述实施方案任意之一的式I化合物，其中R7是氢。
k)根据上述实施方案任意之一的式I化合物，其中R8是氢。
l)根据上述实施方案任意之一的式I化合物，其中R8是氢，并且R9是在噻唑环中由一个或两个烷氧基取代的4，5-二氢噻唑基，优选为4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基、4，4-二乙基-4，5-二氢噻唑-2-基或4-乙基-4-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基。
m)根据上述实施方案任意之一的式I化合物，其中R9是由C3-13-环烷基任选取代的C3-8-杂环基。
n)根据上述实施方案任意之一的式I化合物，其中R9是3-硫代-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-2-基。
o)根据上述实施方案(有扩展的可能)任意之一的式I化合物，其中R8与R9以及与邻近的氮原子一起为C3-8-杂环基，其任选由氧代、C1-6-烷基，优选由甲基和/或C3-13-环烷基取代。
p)根据上述实施方案(有扩展的可能)任意之一的式I化合物，其中R8与R9以及与邻近的氮原子一起为哌啶基(1-哌啶基)或哌嗪基，例如1-哌嗪基，它们的每一个用一个或多个下列基团：氧代和烷基任选取代，其中在哌啶基或哌嗪基环的相同位置的两个烷基取代基可以一起形成环(使其为螺环化合物)。
q)根据上述实施方案(有扩展的可能)任意之一的式I化合物，其中R8与R9并与邻近的氮原子一起为4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶基、2，4-二氧代-3-氮杂-螺[5.5]十-烷-3-基、4，4-二乙基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶基、4-乙基-4-甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶基、7，9-二氧代-8-氮杂-螺[4.5]十烷-8-基、4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶基、4-甲基-2，6-二氧代哌嗪-1-基、4-乙基-2，6-二氧代哌嗪-1-基、4-异丁基-2，6-二氧代哌嗪-1-基、4，4-二甲基-2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶基、4-异丙基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶基或3，3-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶基。
r)根据上述实施方案(有扩展的可能)任意之一的式I化合物，其中R8与R9并与邻近的氮原子一起为4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶基或7，9-二氧代-8-氮杂螺[4.5]十烷-8-基。
显然，当R8与R9以及邻近的氮原子一起表示C3-8-杂环基时，有关C3-8-杂环基的上述定义可以适用，前提是所述基团在所考虑的位置上具有氮原子。
式I化合物能够通过本身已知的方法或与已知方法类似的方法制备。例如，可以参考下列关于生产氨基甲酰氯的方法的出版物：使用在甲苯中的三光气、吡啶，可以参考：Yasuo Koga，Yoshito Kihara，Minoru Okada，Yoshihiro Inoue，Shirou Tochizawa，Kazuyuki Toga，Kazue Tachibana，Yukio Kimura，Takao Nishi和Hiroyoshi Hidaka，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8(12)，1471-1476。使用在四氢呋喃中的光气、三乙胺，可以参考：Pingsheng Zhang和Robert E.Gawley，Tetrahedron Lett.1992，33(21)，2945-2948。也参见：Laurent Lemoucheux，Jacques Rouden，Méziane Ibazizene，FranckSobrio和Marie-Claire Lasne，J.Org.Chem.2003，68(19)，7289-7297。
在另一方面，本发明涉及含有式I化合物的药物组合物，更准确地来说涉及与可药用载体或稀释剂一起的根据本发明的化合物的上述特定实施方案任意之一的化合物或其可药用盐。
本发明的进一步特定实施方案、方面和特征是下面的实施方案i)以及以下各项：
i)如在此描述的单位剂量形式的药物组合物，所述的药物组合物包含约0.05-2000mg，优选约0.1-500mg并且甚至更优选约1.0-100mg根据本发明的所述化合物或其可药用盐。
ii)如在此描述的用作药物的药物组合物，所述的药物用于抑制激素敏感脂酶对甘油三酯、甘油二酯、胆固醇酰基酯或类固醇酰基酯的脂解活性，所述的组合物包含与可药用载体或稀释剂一起的根据本发明的化合物或其可药用盐。
iii)如在此描述的，用于经口施用的药物组合物。
iv)如在此描述的药物组合物，其用于经鼻、经皮肤、肺或肠胃外施用。
v)根据本发明的化合物用于制备药物组合物的用途。
vi)根据本发明的化合物用于抑制激素敏感脂酶的用途。
vii)根据本发明的化合物用于制备抑制激素敏感脂酶对甘油三酯、甘油二酯、胆固醇酰基酯或类固醇酰基酯的脂解活性的药物组合物的用途。
viii)根据本发明的化合物的用途，其用于制备治疗或预防任何下列障碍的药物组合物，所述障碍中希望a)调节游离脂肪酸、甘油、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、胰岛素和/或葡萄糖的血浆水平；和/或b)调节细胞内的甘油三酯和胆固醇酯的储备，调节脂肪酸、脂肪酸酯例如甘油二酯、磷脂酸、长链酰基-CoA，s以及柠檬酸酯或丙二酰-CoA的细胞内水平；和/或c)增加脂肪组织、骨骼肌、肝脏或胰腺β细胞的胰岛素敏感性；和/或d)调节胰腺β细胞的胰岛素分泌。
ix)上述的用途，其中所述的障碍选自胰岛素耐受性、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢X综合征、葡萄糖耐量降低、高血糖症、血脂障碍(dyslipidemia)、肥胖症、动脉粥样硬化、高血压、脂蛋白代谢异常和它们的任何组合。
x)根据本发明的化合物用于制备治疗和/或预防血脂障碍的药物组合物的用途。
xi)根据本发明的化合物用于制备治疗和/或预防高脂血症的药物组合物的用途。
xii)根据本发明的化合物用于制备治疗和/或预防高血糖症的药物组合物的用途。
xiii)根据本发明的化合物用于降低HbA1c的用途。
xiv)根据本发明的化合物用于制备治疗和/或预防葡萄糖耐量降低的药物组合物的用途。
xv)根据本发明的化合物用于制备治疗和/或预防代谢X综合征的药物组合物的用途。
xvi)根据本发明的化合物用于制备治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物组合物的用途。
xvii)根据本发明的化合物用于制备延缓或预防葡萄糖耐量降低发展成2型糖尿病的药物组合物的用途。
xviii)根据本发明的化合物用于制备延缓或预防非胰岛素依赖性2型糖尿病发展成胰岛素依赖性2型糖尿病的药物组合物的用途。
xix)根据上面指出的任意之一的用途，其中可使用其它的抗糖尿病药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物或食欲调节药物。
xx)根据上面指出的任意之一的用途，其中也可使用二甲双胍。
xxi)用于治疗和/或预防2型糖尿病的药物组合物的制备。
xxii)如在此描述的治疗患者障碍的方法，其中激素敏感脂酶的活性期望受到调节，该方法包括施用给需要它的患者治疗有效量的根据本发明的化合物或其可药用盐。
xxiii)如在此描述的治疗患者障碍的方法，其中期望激素敏感脂酶的活性得以降低，该方法包括施用给需要它的患者治疗有效量的根据本发明的化合物或其可药用盐。
xxiv)上述的方法，其中所述的施用通过经口、经鼻、经皮肤、肺或肠胃外途径完成。
xxv)上述的方法，其中所述的障碍选自胰岛素耐受性、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢X综合征、葡萄糖耐量降低、高血糖症、血脂障碍、肥胖症、动脉粥样硬化、高血压、脂蛋白代谢异常和任何它们的组合。
xxvi)上述方法的任意之一，其中该化合物的治疗有效量是每天约0.05-2000mg，优选约0.1-500mg，并且甚至更优选约1.0-100mg的所述化合物。
xxvii)上述方法的任意之一，其中施用其它的抗糖尿病药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物或食欲调节药物给患者。
xxviii)上述方法的任意之一，其中也施用二甲双胍给患者。
本发明还包括式I化合物的可药用盐。这种盐包括可药用酸加成盐、可药用盐、可药用金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括蚁酸、醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸(bismethylene salicylic)、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、磷酸甘油、酮戊二酸等。可药用无机酸或有机酸加成盐的其它实例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的可药用盐，在此将其通过引用作为参考。金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、钙盐等。胺和有机胺的实例包括铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、N-苯甲基苯乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、胍等。阳离子氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。
无论什么情况下都可适用的酸加成盐通过在溶剂如乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二烷等中用强酸处理来制备。也可以使用溶剂的混合物。
构成本发明部分的式I化合物的多种多晶型物可以通过在不同条件下结晶式I化合物而制备。例如，使用普遍使用的不同溶剂或它们的混合物用于再结晶；在不同温度下结晶；在结晶过程中用不同的冷却模式，从非常快地冷却到非常慢地冷却。多晶型物还可以通过加热或熔化化合物，随后逐渐冷却或快速冷却来获得。多晶型物的存在可以通过固相探头(solid probe)NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描热量分析法、粉末X射线衍射或其它此类技术测定。
本发明还包括式I化合物的前药，在施用时，其在变成活性药学物质之前通过代谢过程进行化学转化。一般而言，这种前药将是式I化合物的官能衍生物，其容易在体内转化成需要的式I化合物。用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法例如在“Design ofProdrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述。
本发明还包括式I化合物的活性代谢产物。
本发明也涉及药物组合物，所述的药物组合物含有作为活性成分的至少一种式I化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体或稀释剂。
此外，本发明涉及式I化合物或它们的互变异构体形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的可药用盐或其可药用溶剂化物用于制备药物组合物的用途，所述的药物用于治疗和/或预防其中需要降低血浆FFA水平的障碍，例如上述病症。
在另一方面，本发明涉及治疗和/或预防2型糖尿病、胰岛素耐受性、代谢X综合征、葡萄糖耐量降低、血脂障碍和脂蛋白代谢异常的方法。
在更进一步的方面，本发明涉及一种或多种式I化合物，或其可药用盐用于制备药物组合物的用途，所述的药物组合物用于治疗和/或预防2型糖尿病、胰岛素耐受性、代谢X综合征、葡萄糖耐量降低、血脂障碍和脂蛋白代谢异常。
在更进一步的方面，式I化合物可用于延缓或预防葡萄糖耐量降低发展成2型糖尿病。
在更进一步的方面，式I化合物可用于延缓或预防非胰岛素依赖性2型糖尿病发展成胰岛素依赖性2型糖尿病。
在另一方面，式I化合物降低甘油三酯水平并从而可用于治疗和/或预防疾病和障碍例如糖尿病和/或肥胖症。
仍然在另一个方面，式I化合物可用于治疗高血糖症、HbA1c水平上升、高胰岛素血症、1.5型糖尿病、成年人中潜伏的自身免疫性糖尿病、成年型糖尿病、β-细胞凋亡、血色素沉着症诱导的糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖受损、代谢X综合征、胰岛素耐受性、脂质耐受性降低(impaired lipid tolerance)、囊性纤维化相关的糖尿病(cystic fibrosis related diabetes)、多囊性卵巢综合征和妊娠糖尿病。
在另一方面，式I化合物用于治疗肥胖症、血脂障碍、糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、间歇性跛行(atherosclerosis oblitterens)、心血管疾病、心肌病、心脏肥大、左心室肥大、冠心病、早期冠心病、心脏功能不全、运动耐受性(exercise tolerance)、慢性心力衰竭、轻度慢性心力衰竭、心律不齐、心律紊乱、晕厥(syncopy)、心脏病发作、心肌梗塞、Q波心肌梗死、中风、急性冠状动脉综合征、心绞痛、不稳定心绞痛、心脏旁路再闭塞、舒张期功能障碍、收缩期功能障碍、无Q波型心肌坏死(non-Q-wave cardiac necrosis)、手术后代谢改变(catabolic changes after surgery)、急性胰腺炎和过敏性肠综合征。
依然在另一方面，式I化合物可用于治疗糖尿病性视网膜病、背景性视网膜病、增殖前视网膜病、增殖性视网膜病、黄斑水肿、白内障、肾病、肾病综合征、糖尿病性肾病变、微白蛋白尿、大量白蛋白尿(macroalbuminuria)、神经病、糖尿病性神经病、末端对称性多发感觉运动神经病变和糖尿病性自主神经病。
依然在另一方面，式I化合物用于增加患者的β细胞数量、增加患者的β细胞大小或刺激β细胞增殖、调节需要它的患者的β细胞功能和胰岛素分泌，这些方法包括施用有效量的式I化合物给需要它的患者。
本发明化合物还可用于减少有此需要的患者的体重。
本发明化合物也可用于上述疾病的体重中性(weight neutraltreatment)治疗。
本发明化合物还可用于使有此需要的患者中的脂肪重新分布。
本发明化合物还可用于使有此需要的患者重新分布躯干的脂肪。
本发明化合物还可用于减少或预防躯干性肥胖。
本发明化合物也可用于减小餐后血清脂质的偏差。
本发明化合物还可用于治疗脂肪酸氧化障碍例如MCAD。
依然在另一方面，式I化合物用于治疗其中胆固醇是先兆的疾病、病症或障碍。这些疾病、病症或障碍可能涉及睾酮，例如男性避孕、睾酮水平过高、PCOS和前列腺癌。它们还可能涉及皮质醇或促肾上腺皮质激素，例如库欣病。
本发明化合物还可用于治疗癌症。因此，式I化合物可以用于治疗胰岛素瘤(胰岛细胞瘤)，例如恶性胰岛素瘤和多发性胰岛素瘤、脂肪细胞癌，例如脂瘤癌。
本发明化合物还可用于治疗嗜铬细胞瘤(phaechromocytoma)和具有增加的儿茶酚胺分泌的其它疾病。
本发明化合物也可用于治疗前列腺癌，例如腺癌。
依然在另一方面，式I化合物可用于治疗肝脏脂肪变性。
依然在另一方面，式I化合物可用于治疗肝硬化。
依然在另一方面，式I化合物可用于治疗AIDS或AIDS的相关疾病、病症或障碍。
依然在另一方面，式I化合物可用于治疗脂肪代谢障碍。
依然在另一方面，式I化合物可用于治疗乳酸酸中毒。
然而，在另一方面，本发明化合物可用于治疗CNS疾病、病症或障碍。
因此，本发明化合物可用于治疗帕金森病、阿耳茨海默氏病、ADHD(注意力不集中的过度反应症)、进食障碍例如食欲过盛和厌食症、抑郁症、焦虑症、认知记忆障碍、年龄相关性认知减退、轻度认知缺损和精神分裂症。
然而在另一方面，本发明化合物可用于治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、全身炎症反应综合征、脓毒症等。
式I化合物还可以与一种或多种其它药理活性物质组合施用，所述的药理活性物质例如选自减肥药、抗糖尿病剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防由糖尿病产生或与其相关的并发症的药剂，以及用于治疗和/或预防由肥胖症产生或与其相关的并发症和障碍的药剂。
因此，在本发明的进一步方面，式I化合物可以与一种或多种减肥药或食欲调节剂组合施用。
这种制剂可以选自CART(可卡因安非他明调节的转录产物)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、阿立新拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质素释放因子)激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂、urocortin激动剂、β3激动剂、MSH(黑素细胞-刺激激素)激动剂、MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂、CCK(胆囊收缩素)激动剂、血清素重吸收抑制剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂、经混合的血清素和去甲肾上腺素化合物、5HT(血清素)激动剂、蛙皮素激动剂、神经节肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂、RXR(视黄醇类X受体)调节剂或TR β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，减肥药是瘦素。
在另一个实施方案中，减肥药是右旋安非他明或安非他明。
在另一个实施方案中，减肥药是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
依然在另一个实施方案中，减肥药是西布曲明。
在进一步的实施方案中，减肥药是奥利斯特。
在另一个实施方案中，减肥药是马吲哚或芬特明。
合适的抗糖尿病剂包括胰岛素、exendin-4、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)及其衍生物，例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些(在此将其通过引用作为参考)，以及口服活性的降血糖药。
口服活性的降血糖药优选包括磺脲类、双胍、氯茴苯酸类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂(例如在Novo Nordisk A/S以及Agouron Pharmaceuticals公司的WO 99/01423中公开的那些)、GLP-1激动剂、钾通道开放剂(例如在WO 97/26265和WO 99/03861(NovoNordisk A/S所有) 中公开的那些，在此将其通过引用作为参考)，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、涉及刺激糖异生和/或糖原分解的肝脏酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、调节脂质代谢的化合物例如抗高血脂剂和降血脂药如HMG CoA抑制剂(他汀类药物)、减少食物摄取的化合物、RXR激动剂和作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的制剂。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在进一步的实施方案中，式I化合物与磺脲类，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特(glicazide)组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与双胍，例如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类，例如瑞格列奈或色那列奈组合施用。
在进一步的实施方案中，式I化合物与α葡萄糖苷酶抑制剂，例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的制剂，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈组合施用。
此外，式I化合物可以与那格列奈组合施用。
依然在另一个实施方案中，式I化合物与抗高血脂剂或降血脂药剂，例如考来烯胺、考来替泊、安妥明、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右甲状腺素组合施用。
在进一步的实施方案中，式I化合物与多于一种的上述化合物组合施用，例如与磺脲类和二甲双胍、磺脲类和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺脲类、胰岛素和二甲双胍、胰岛素、胰岛素和洛伐他汀等组合。
此外，式I化合物可以与一种或多种抗高血压剂组合施用。抗高血压剂的实例是β-阻滞剂(例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔)、ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂(如贝那普利、卡托普利、alatriopril、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利)、钙通道阻滞剂(如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米)，以及α阻滞剂(如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪)。可进一步参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
应该理解，式I化合物与一种或多种上述化合物，以及任选一种或多种其它药理活性物质的任何合适的组合可以认为是在本发明范围内。
本发明化合物可以以单次剂量或多次剂量单独施用或与可药用载体或赋形剂组合施用。根据本发明的药物组合物可以根据常规技术例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些技术，与可药用载体或稀释剂以及任何其它已知的佐剂和赋形剂一起制备。该组合物可以常规的形式，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液剂、混悬剂或局部施用剂出现。
药物组合物可以特定地配制用于通过任何合适的途经施用，所述的途径是例如经口的、经直肠的、经鼻的、肺部的、局部(包括口颊和舌下)、经皮肤的、脑池内的、腹膜内的、阴道和肠胃外的(包括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内和皮内)途径，优选经口途径。应该理解，优选途径将取决于需治疗的患者的一般状态和年龄、要治疗的病症的性质和选择的活性成分。
用于经口施用的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊剂、片剂、糖锭剂(dragee)、丸剂、锭剂、粉剂和粒剂。如果需要，它们可以制备成具有包衣(例如肠溶衣)或者可以制备它们而使得可提供活性成分的控制释放，例如根据本领域已知方法的持续释放或延长释放。
用于经口施用的液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括无菌含水和不含水的可注射溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及可在使用前在无菌可注射溶液或分散剂中重构的无菌粉剂。储库可注射制剂也考虑在本发明范围内。
其它合适的施用形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片剂、植入剂等。
化合物的治疗剂量将取决于施用频率和方式、受治患者的性别、年龄、体重和一般状态以及要治疗的病症的性质和严重度和要治疗的任何同时存在的疫病和对本领域那些技术人员明显的其它因素。制剂可以方便地通过本领域那些技术人员已知的方法以单位剂量形式存在。在一个实施方案中，单位剂量形式的组合物包含约0.05-2000mg，优选约0.1-500mg的式I化合物及其可药用盐。
依然在进一步的实施方案中，药物组合物用于经口、经鼻、经皮肤、经肺或肠胃外施用。
对于肠胃外途径，例如静脉内、鞘内、肌肉内和类似的施用，剂量通常约为经口施用采用剂量的一半的量级。
本发明化合物通常作为游离物质或其可药用盐来利用。一个实例是具有游离碱效用的化合物的酸加成盐。当本发明化合物含有游离碱时，这种盐通过用化学当量的可药用酸(例如无机和有机酸)处理该化合物的游离碱溶液或混悬液以常规方式制备。代表性实例是上面提及的。具有羟基的化合物的生理学可接受盐包括与合适的阳离子(例如钠或铵离子)结合的所述化合物的阴离子。
对于肠胃外施用，可以采用无菌含水溶液、含水丙二醇或者芝麻油或花生油中的式I化合物的溶液。如果需要，这种含水溶液应该经适当缓冲并且该流体稀释剂首先应该用足够的盐水或葡萄糖使得其是等渗的。含水溶液特别适合静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。采用的无菌含水介质都容易通过本领域那些技术人员已知的标准技术获得。
合适的可药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌含水溶液和多种有机溶剂。合适的载体的实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、白明胶、乳糖、白土、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油一酯和脂肪酸甘油二酯、脂肪酸季戊四醇酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样地，载体或稀释剂可以包括任何单独的或与蜡混合的本领域已知的持续释放材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。该制剂还可以包括湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或增香剂。
通过将本发明化合物和可药用载体组合而形成的药物组合物则容易以适合于公开的施用途径的多种剂型施用。该制剂可以通过药学领域中已知的方法方便地以单位剂量形式存在。
适合于经口施用的本发明制剂可以作为分离的单元(例如胶囊剂或片剂)存在，每个单元含有预先确定量的活性成分，并且其可以包含合适的赋形剂。这些制剂可以是粉剂或粒剂形式，作为含水或不含水液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油型或油包水型液体乳胶。
如果将固体载体用于经口施用，可以将制剂压成片、以粉末或小颗粒剂形式装入硬明胶胶囊中或者它可以是锭片或锭剂形式。固体载体的量将会变化很大但通常会是约25mg至1g。
如果使用明胶体载体，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软胶囊剂或无菌可注射液体例如含水或不含水的液体混悬剂或溶液剂。
可通过常规压片技术制备的典型片剂可包含具有下列成分的核：5mg活性化合物(作为游离化合物或其盐)、1.5mg胶体二氧化硅(Aerosil)、70mg微晶纤维素(Avicel)、具有约9mg HPMC和约0.9mg Mywacett 9-40T(酰化的甘油一酯，用作薄膜包衣的增塑剂)包衣的7.5mg经修饰的羧甲基纤维素(Ac-Di-Sol)和硬脂酸镁(适量)。
本发明化合物可以施用给哺乳动物患者，尤其是需要它的人。这样的哺乳动物还包括动物，即家畜(例如家养宠物)和非家畜(例如野生动物)。
在本发明的进一步方面，式I化合物可以与另外的药理活性物质组合施用，所述的另外的药理活性物质是例如抗糖尿病剂或其它药理活性物质，包括用于治疗和/或预防胰岛素耐受性和疾病(其中胰岛素耐受性是病理学机理)的其它化合物。
此外，式I化合物可以与抗肥胖剂或食欲调节剂组合施用。
药理学方法
可以体外评估式I化合物抑制HSL的效能(efficacy)和效强(potency)，并且这种评估可以如下面描述的完成。
测定法
激素敏感脂酶(HSL)
材料：激素敏感脂酶由瑞典Lund University的Dr.Cecilia Holm提供或使用Dr.Holm采用的试剂和方法通过Novo Nordisk生产和纯化。使用的底物是：来自Amersham，Buckinghamshire，U.K.catNo.TRA191的3H-标记的三油酸甘油酯(TO)；5-20 Ci/mmol溶解于甲苯中、三油酸甘油酯(Sigma，Cat.No.T-1740)、通过常规方法由Novo Nordisk(NN)制备的荧光染料标记的甘油三酯(顺式-十八碳-9-烯酸2-[12-(7-硝基苯并[1，2，5]二唑-4-基氨基)十二烷酰基氧基]-1-顺式-十八碳-9-烯酰基氧甲基乙酯)，以及与AmershamPharmacia Biotech，UK合作制备并在WO 01/073442中描述的1，3-(二[3H]-硬脂酸甘油酯)，2-(PEG-生物素)甘油。磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰肌醇(PI)来自Sigma(St Luis MO，产品号分别为P-3556和P-5954)。所有的其它试剂是商品级的并且可从多个商业来源获得。
方法。
3190.1：用于测定样品浓度为10μM的化合物对激素敏感脂酶的抑制百分比的测定法。
将含有荧光染料标记的甘油三酯和磷脂的脂乳剂用作标准浓度高度纯化HSL(12μg/mL起始浓度，相当于600ng/mL的终浓度)的底物。加入BSA作为产物受体。荧光染料从脂质相到水(BSA)相的转移改变了荧光染料的荧光特性。这种改变可以在激发波长为450nm而发射波长为545nm的荧光计上监控。
在加入底物(100μL)前，在25℃下预孵育化合物和HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA缓冲液)30分钟。在37℃下，孵育120分钟后测量形成的产物的量。
结果作为相对于非抑制性样品(无化合物)的百分比活性给出。
3190.2：用于测定化合物抑制激素敏感脂酶的IC50值的测定法。化合物的标准浓度是100μM和5倍稀释(相当于10μM终浓度的起始浓度和5倍稀释)。
将含有荧光染料标记的甘油三酯和磷脂的脂乳剂用作标准浓度的高度纯化的HSL(12μg/mL起始浓度，相当于600ng/mL的终浓度)的底物。加入BSA作为产物受体。荧光染料从脂质相到水(BSA)相的转移改变了荧光染料的荧光特性。这种改变可以在激发波长为450nm而发射波长为545nm的荧光计上监控。
在加入底物(100μL)前，在25℃下预孵育化合物和HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA缓冲液)30分钟。在37℃下，孵育120分钟后测量形成的产物的量。
结果作为在4PL拟合获得的活性数据后的IC50值给出。
下表显示了式I的某些化合物的IC50值：
| 在实施例编号中制备的化合物 | IC50值，μM |
| 1 | 0.4 |
| 3 | 0.04 |
| 4 | 0.4 |
简称
在下面的实施例中，下列术语旨在具有下面的通用含义：g是克，h是小时，mg是毫克，MHz是兆赫，min是分钟，mmol是毫摩尔，mL是毫升，ppm是百万分率，psi是磅/平方英寸，APCI是大气压化学电离，ESI是电喷射离子化，m/z是质荷比，Mp是熔点，MS是质谱法，HPLC是高效液相色谱，RP是反相，HPLC-MS是高效液相色谱质谱法，NMR是核磁共振光谱学，tr是保留时间，DMSO-d6是六氘二甲基亚砜。
HPLC-MS
使用下列仪器：
-Hewlett Packard系列1100 G1312A Bin Pump
-Hewlett Packard系列1100柱室
-Hewlett Packard系列1100 G1315A DAD二极管阵列检测器
-Hewlett Packard系列1100 MSD
-Sedere 75蒸发光散射检测器
仪器通过HP Chemstation软件控制。
HPLC泵连接至两个洗脱液贮液器，该贮液器含有：
A：水中的0.05％TFA
B：乙腈中的0.05％TFA
在40℃下，通过将适宜量的样品(优选为1μl)注射至柱上，用乙腈梯度洗脱而进行分析。
在DAD后，将其分流以约1mL/min进入ELS以及0.5mL/min进入MS。
使用的HPLC条件、检测器设置和质谱仪设置如下：
方法A：
柱Waters Xterra MS C185μm 3mm id×50mm
梯度：在7.5分钟内以1.5ml/分钟的5％-100％的乙腈线性梯度
检测210nm(从DAD模拟输出)
ELS(从ELS模拟输出)
MS离子化模式API-ES，扫描100-1000amu，步长为0.1amu
方法B：
柱Waters Xterra MS C18 5μm 3mm id×50mm
梯度在3.5分钟内以2.7ml/分钟的5％-95％的乙腈线性梯度
检测210nm(从DAD模拟输出)
ELS(从ELS模拟输出)
MS离子化模式API-ES，扫描100-1000amu，步长为0.1amu
实施例1
3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯
将3，4-二氢-1H-异喹啉-2-碳酰氯(7.83g，40.0mmol)加入至搅拌的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶基-2，6-二酮(9.37g，40.0mmol)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(4.49g，40.0mmol)的溶液中。搅拌1.5h后，过滤该溶液并加入水至滤出液中。通过抽吸分离黄色沉淀物并在真空烘箱中干燥。用乙酸乙酯/庚烷结晶产生标题化合物(9.68g，产率为62％)。Mp：156-158℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(s，6-H)，2.70(s，4H)，2.97(q，2H)，3.82(t，1H)，3.91(t，1H)，4.73(s，1H)，4.87(s，1H)，7.11-7.29(m，5H)，7.52(dd，1 H)，8.11(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝394(M+H)+；tr＝3.91min。
实施例2
6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯
用注射器将碳酰氯(20％于甲苯中，5mL)缓慢加入至搅拌的二氯甲烷中的6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶基-2，6-二酮(234mg，1.00mmol)和N，N，-二异丙基乙胺(0.19g，1.1mmol)的溶液中。在室温下搅拌1h后，在真空中蒸发溶剂并将残留物再溶解于二氯甲烷中。在0℃下，将该溶液缓慢加入至二氯甲烷(4mL)中的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(213mg，0.92mmol)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.11g，1.00mmol)溶液中。在搅拌过夜后，用水萃取该溶液两次。蒸发二氯甲烷层并通过制备型HPLC纯化残留物。用乙酸乙酯再结晶产生标题化合物(10mg，产率为2.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(s，6H)，2.70(s，4H)，2.88(q，2H)，3.80(t，1H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(t，1H)，4.67(s，1H)，4.79(s，1H)，6.62(d，1H)，6.67(s，1H)，7.28(m，1H)，7.52(dd，1H)，8.11(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝454(M+H)+；tr＝3.24min。
实施例3
3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(7，9-二氧代-8-氮杂螺[4.5]十烷-8-基)吡啶-2-基酯
步骤A：
将4，4-四亚甲基戊二酸酐(25g，149mmol)加入至搅拌的二氯甲烷(150mL)中的5-氨基-2-甲氧基吡啶(18.45g，149mmol)溶液中。在室温下搅拌3h后，缓慢加入亚硫酰氯(16.2mL，1.5当量)。在室温下搅拌3.5h后，加入二乙醚(500mL)并通过抽吸分离粉红色固体物质，用二乙醚将其彻底洗涤并在真空烘箱中干燥过夜，产生8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7，9-二酮盐酸盐(46.5g，产率为101％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55(m，4H)，1.68(m，4H)，2.77(s，4H)，3.89(s，3H)，6.91(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.92(d，1H)，9.12(br.s，1H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝275(M+H)+；tr＝1.45min。
步骤B：
在180℃下的kugelrohr烘箱中加热8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7，9-二酮盐酸盐10-15分钟。
将粗产物8-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7，9-二酮用于下一步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52(m，4H)，1.67(m，4H)，2.70(s，4H)，6.33(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.30(d，1H)，11.73(br.s，1H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝261(M+H)+；tr＝1.01min。
步骤C：
将3，4-二氢-1H-异喹啉-2-碳酰氯(8.61g，44.0mmol)加入至N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的8-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7，9-二酮(10.41g，40.0mmol)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(4.94g，44.0mmol)的混合物中。在室温下搅拌过液后，加入水并通过抽吸分离固体物质。将固体物质溶解于二氯甲烷中，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中使其蒸发。用乙酸乙酯/庚烷使残留物再结晶，随后用纯的乙酸乙酯使其第二次结晶而产生标题化合物(7.92g，产率为47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65(m，4H)，1.79(m，4H)，2.79(s，4H)，2.97(q，2H)，3.82(t，1H)，3.91(t，1H)，4.73(s，1H)，4.86(s，1H)，7.10-7.30(m，5H)，7.51(dd，1H)，8.10(d，1H).；HPLC-MS(方法A)：m/z＝420(M+H)+；tr＝3.71min。
实施例4
3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(3-硫-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-2-基氨基)-吡啶2-基酯
步骤A：
在40psi H2-压强下，于Parr仪器中用催化量的10％Pd/C使乙酸乙酯(50mL)中的5-硝基-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基)吡啶(9.78g，40.7mmol)溶液氢化5h。
通过硅藻土过滤除去催化剂并在真空中除去溶剂，留下6-(2-三甲基硅烷基乙氧基)吡啶-3-基胺(8.14g，产率为95％)油状产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(m，2H)，3.32(br.s，2H)，4.22(m，2H)，6.50(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.59(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝183(M-CH2CH2+H)+，211(M+H)+；tr＝2.54min。
步骤B：
在0℃下，将6-(2-三甲基硅烷基乙氧基)吡啶-3-基胺(3.00g，14.26mmol)加入至搅拌的二氯甲烷(40mL)中的二-2-吡啶基硫羰碳酸酯溶液(3.32g，14.26mmol)中。在室温下搅拌2h后，将溶解于少量二氯甲烷中的(1-氨基-1-环戊基)甲醇(1.64g，14.26mmol)以一份加入。在搅拌过夜后，通过在真空中蒸发来除去大多数溶剂并通过快速柱层析(SiO2，3∶7的乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物。在40℃下将产物用少许庚烷搅拌、过滤并在真空烘箱中干燥过夜，产生1-(1-羟甲基-环戊基)-3-[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基)吡啶-3-基]硫脲(3.44g，产率为66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.07(s，9H)，1.12(m，2H)，1.61-1.99(m，9H)，3.79(s，2H)，4.35(t，2H)，6.22(br.s，1H)，6.73(d，1H)，7.87(br.s，1H)，7.97(d，1H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝368(M+H)+；tr＝2.03min。
步骤C：
在-20℃下，将亚硫酰氯(1.19ml，16.32mmol)加入至二氯甲烷(10ml)中的1-(1-羟甲基-环戊基)-3-[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基)吡啶-3-基]硫脲溶液(3.00g，8.16mmol)中。在-20℃下继续搅拌30min。额外加入少许二氯甲烷。在40℃下通过抽吸分离固体物质并在真空烘箱中干燥过夜，产生(3-硫-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-2-基氨基)-[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基)吡啶-3-基]胺，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤D：
将三氟乙酸(0.5mL)加入至二氯甲烷(50mL)中的(3-硫-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-2-基氨基)-[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基)吡啶-3-基]胺悬浮液中。搅拌3h后，在真空中蒸发溶剂并在50℃下于真空烘箱中干燥残留物，产生5-(3-硫-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-2-基氨基)吡啶-2-醇(1.1g，产率为54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77(m，2H)，1.97(m，4H)，2.12(m，2H)，3.41(s，1H)，6.25(d，1H)，7.59(m，2H)，12.45(br.s，1H)，12.73(br.s，1H)；HPLC-MS(方法B)：m/z＝250(M+H)+；tr＝0.84min。
步骤E：
将3，4-二氢-1H-异喹啉-2-碳酰氯(117mg，0.60mmol)加入至N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的5-(3-硫-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-2-基氨基)吡啶-2-醇(0.10g，0.4mmol)和1，4-二氮杂二环-[2.2.2]辛烷(0.7g，0.6mmol)溶液中。在室温下搅拌该溶液3h。通过快速柱层析(SiO2，二氯甲烷，随后是1∶4的乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化产生标题化合物(40mg，产率为30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.67-1.92(m，8H)，2.95(m，2H)，3.24(s，2H)，3.81(t，1H)，3.91(t，1H)，4.72(s，1H)，4.87(s，1H)，7.07(d，1H)，7.10-7.22(m，4H)，7.49(d，1H)，8.10(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝409(M+H)+；tr＝2.83min。
在该实施例步骤A中的起始材料已经根据ChristosPapageorgiou，Gian Camenisch和Xaver Borer，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11(12)，1549-1552合成。
在该实施例中的“螺噻唑啉”已经根据如P.W.Manley和U.Quast，J.Med.Chem.1992，35，2327-2340描述的稍做修改的方法合成。
类似地如上文中描述，可以制备下面的42种式I化合物：
[A]7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[B]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(2，4-二氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-2-基酯，其分子式为：
[C]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二乙基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[D]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-乙基-4-甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[E]7-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(7，9-二氧代-8-氮杂-螺[4.5]十烷-8-基)吡啶-2-基酯，其分子式为：
[F]7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(7，9-二氧代-8-氮杂-螺[4.5]十烷-8-基)吡啶-2-基酯，其分子式为：
[G]6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(7，9-二氧代-8-氮杂-螺[4.5]十烷-8-基)吡啶-2-基酯，其分子式为：
[H]6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(7，9-二氧代-8-氮杂-螺[4.5]十烷-8-基)吡啶-2-基酯，其分子式为：
[I]7-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[J]7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[K]6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[L]6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[M]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基酯，其分子式为：
[N]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(4，4-二乙基-4，5-二氢噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基酯，其分子式为：
[O]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(4-乙基-4-甲基-4，5-二氢噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基酯，其分子式为：
[P]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(4-甲基-2，6-二氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基酯，其分子式为：
[Q]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(4-乙基-2，6-二氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基酯，其分子式为：
[R]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(4-异丁基-2，6-二氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基酯，其分子式为：
[S]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[T]7-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[U]7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[V]6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[W]6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[X]6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[Y]7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[Z]6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[AA]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-异丙基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[BB]7-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-异丙基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[CC]7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-异丙基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[DD]6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-异丙基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[EE]6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-异丙基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[FF]6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-异丙基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[GG]7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-异丙基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[HH]6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4-异丙基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[II]3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸3，3-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[JJ]7-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸3，3-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[KK]7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸3，3-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[LL]6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸3，3-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[MM]6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸3，3-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[NN]6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸3，3-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[OO]7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸3，3-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
[PP]6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸3，3-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯，其分子式为：
Claims (14)
1.通式(I)化合物或其可药用盐，或其可药用溶剂化物，或任何互变异构体形式、立体异构体、立体异构体的混合物包括外消旋混合物，或多晶型物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7彼此独立，各自表示氢、羟基、巯基、氨基、-CONH2、-CSNH2、-NH-CO-NH2、-NH-CS-NH2、卤素、-S(＝O)2(OH)、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、芳基、杂芳基、C3-8-杂环基和C3-13-环烷基，其中羟基、巯基、氨基、-CONH2、-NH-CO-NH2、-NH-CS-NH2、-CSNH2、-S(＝O)2(OH)、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、芳基、杂芳基、C3-8-杂环基和C3-13-环烷基的每一个可以由一个或多个取代基任选取代，所述的取代基独立地选自羟基、巯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、卤素、氨基、-S(＝O)2(OH)、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、芳基、杂芳基、C3-8-杂环基和C3-13-环烷基，其中羟基、巯基、-S(＝O)2(OH)、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、芳基、杂芳基、C3-8-杂环基和C3-13-环烷基的每一个可以由一个或多个取代基任选取代，所述的取代基独立地选自羟基、巯基、氧代、卤素、氨基、-S(＝O)2(OH)、卤-C1-4-烷基、卤-C1-4-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、芳基、杂芳基、C3-8-杂环基和C3-13-环烷基；以及R8是氢并且R9表示由一个或多个取代基任选取代的C3-8-杂环基，所述的取代基独立地选自羟基、巯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、卤素、氨基、-S(＝O)2(OH)、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、芳基、杂芳基、C3-8-杂环基和C3-13-环烷基，或者R8和R9以及相邻氮原子一起表示由一个或多个取代基任选取代的C3-8-杂环基，所述的取代基独立地选自羟基、巯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、卤素、氨基、-S(＝O)2(OH)、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、芳基、杂芳基、C3-8-杂环基和C3-13-环烷基。
2.根据权利要求1的化合物，所述的化合物选自3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯、6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(7，9-二氧代-8-氮杂螺[4.5]十烷-8-基)吡啶-2-基酯和3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-(3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-2-基氨基)吡啶-2-基酯或其可药用盐。
3.根据权利要求1的化合物，所述的化合物分别为上文中明确提及的任意式I化合物，优选在实施例1中明确提及的化合物，即3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯。
4.根据上述实施方案a)至r)任意一项或化合物[A]至[PP]任意之一的化合物。
5.式I化合物或其可药用盐作为药物的用途(或用作药物的式I化合物或其可药用盐)。
6.根据权利要求5的用途，其中式I化合物分别是上文中明确提及的任意化合物，优选在实施例1中明确提及的化合物，即3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯。
7.式I化合物或其可药用盐用于制备治疗上文中提及的任一疾病的药物的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中式I化合物分别是上文中明确提及的任意化合物，优选在实施例1中明确提及的化合物，即3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-基酯。
9.药物组合物，所述的药物组合物含有如在上述化合物权利要求任意一项中定义的化合物及可药用载体或稀释剂。
10.根据上述实施方案i)至iv)任意一项的药物组合物。
11.根据上述实施方案v)至xx)任意一项的用途。
12.根据上述实施方案xxi)的制剂。
13.根据上述实施方案xxii)至xxviii)任意一项的方法。
14.在此描述的任意新的特征或特征的组合。
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