KR0161261B1 - 신규 크산틴 유도체 및 이를 포함하는 제약학적 조성물 - Google Patents

신규 크산틴 유도체 및 이를 포함하는 제약학적 조성물 Download PDF

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마쉴러 하랄트
티오도르 빌케 롤프
유카나 요하네스
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하랄트 볼테
비이참-부엘휘잉 게젤샤후트 밋트 베슈렝크테르 하후트웅 운트 콤파니 코만디이트 게젤샤후트
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Abstract

내용 없음.

Description

신규 크산틴 유도체 및 이를 포함하는 제약학적 조성물.
본 발명은 약리 활성을 갖는 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 그러한 화합물의 제조 방법, 및 약품내에 그러한 화합물 및 조성물의 사용에 관한 것이다.
유럽 특허 출원, 공개번호 제 0,010,531호에는 폐쇄성 기도 질환 및 심장 질환의 치료를 위해 유용한 것으로 기술되는 특정의 3-알킬 크산틴이 공개되어 있다.
일본국 공개번호 55/136281 호에는 유용한 약리 성질을 갖는 특정의 1-(시클로프로필메틸)-3,7-디메틸크산틴이 공개되어 있다.
영국 특허 번호 제 1,441,562호에는 골격근을 통해 혈류를 증가시키는데 효과적인 것으로 기술된 특정의 7-(옥소알킬)-1,3-디알킬 크산틴이 공개되어 있다. 영국 특허 제 1,441,562호에는 또한 오로지 중간체로만 기술된 특정의 1,3-디알킬 크산틴이 공개되어 있다.
그 중 몇몇은 영국 특허 제 1,441,562호에 공개된 크산틴의 일반식 범위 내에 있으나 구체적으로 공개되지 않은 특정의 크산틴은 특히 유용한 약리 성질을 가지며 특히 우수한 대사 안정성을 보임이 발견되었다.
본 발명의 화합물은 저혈 골격근 내에서 산소 압력을 증가시키는데 활성이 있다. 이 성질은 저혈 골격근을 통해 영양혈류의 증가를 가져오며, 이는 결국 본 발명의 화합물을 간헐성 파행증과 같은 말초 혈관 질병의 치료를 위한 약제로 사용할 수 있음을 가리킨다.
본 발명의 화합물은 또한 뇌대사억제의 결과에 대항하는 보호효과를 갖는다. 본 발명의 화합물은 또한 일시적인 대뇌 저혈에 따르는 데이타의 획득 또는 검색을 향상시킨다. 그러므로 화합물은 뇌 노쇠, 다중-경색치매 및 알쯔하이머(Alzheimer)형 노인성치매를 포함한 학습, 기억 및 인식 기능장애와 관련된 뇌혈관 질환 및 뉴런(neuron) 변성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 뉴런 보호제 활성을 갖는 것으로 나타난다. 그러므로 그들은 심장정지, 발작 및 분만 동안 및/또는 수술로부터 야기되는 뇌저혈 현상 후에 기인하는 뇌저혈을 포함하는, 저혈 현상으로부터 야기되는 뉴런 변성과 관련된 질병의 예방에 유용하다. 또한, 본 화합물은 저혈에 따른 뇌기능 장해로부터 야기되는 기능 질환의 치료에 유용한 것으로 나타난다.
본 발명의 화합물은 또한 포스포디에스테라제 억제제로서 작용하고 시클릭 AMP 레벨을 상상시키므로 사람 또는 사람이 아닌 포유동물의 증식성 피부질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 기관지 확장기 활성을 가지므로 가역성 기도폐쇄증 및 천식과 같은 기도 질환의 치료에 유용한 것으로 나타낸다.
따라서 첫번째 측면에서, 본 발명은 일반식
Figure kpo00001
[여기서 R1및 R2는 각각 독립적으로 일반식
Figure kpo00002
(여기서 m은 0 또는 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고, A는 치환 또는 비치환 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타냄)의 부분을 나타내고; R3는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐 또는 상기된 일반식(a)의 부분임]의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 제공한다.
R1및 R2모두가 시클로헥실을 나타내고 R3는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐 또는 상기된 일반식(a)의 부분을 나타내는, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염의 부분군이 있다.
R1및 R2는 각각 독립적으로 일반식
Figure kpo00003
(여기서 m은 0 또는 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고, A는 치환 또는 비치환 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타냄)의 부분을 나타내고; R3는 수소, 치환 또는 비치환 C1-6알킬, 치환 또는 비치환 C2-6알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6알키닐 또는 상기된 일반식(a)의 부분을 나타내는, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염의 부분군이 있다.
상기된 일반식 (Ⅰ)에 있어서, R1및 R2값은 같거나 다를 수 있으나, R1및 R2값이 같은 것이 더 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 한 부분군은 R1및 R2가 각각 독립적으로 일반식 (a) (여기서 m은 0을 나타내고 R3는 치환 또는 비치환 알킬, 특히 C1-6알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 특히 C2-6알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 특히 C2-6알키닐, 또는 일반식 (Ⅰ) 내의 R3와 관련되어 정의된 일반식 (a)의 부분임)의 부분을 나타내는 것들이다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 한 부분군은 R1및 R2가 각각 독립적으로 일반식 (a) (여기서 m은 1, 2 또는 3을 나타내고, R3는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 특히 C1-6알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 특히 C2-6알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 특히 C2-6알키닐, 또는 일반식 (Ⅰ) 내의 R3에 관련되어 정의된 일반식 (a)의 부분임)의 부분을 나타내는 것들이다.
적합하게, A는 치환 또는 비치환 C3-8시클로알킬기, 특히 C3-5시클로알킬기 또는 C3-4시클로알킬기와 같은 C3-6시클로알킬기를 나타낸다.
특히, A는 치환 또는 특히 비치환 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기를 나타낸다.
그러므로, 더 특정하게, A는 비치환 C3-8시클로알킬기, 특히 비치환 C3-6시클로알킬기 예를 들면 비치환 C3-5시클로알킬기 또는 C3-4시클로알킬기와 같은, 비치환 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
바람직하게, A는 비치환 시클로부틸기를 나타낸다.
바람직하게, A는 비치환 시클로프로필기를 나타낸다.
그러므로 본 발명의 가장 바람직한 측면에 있어, R1및 R2모두 시클로 프로필메틸을 나타낸다.
적합하게, m은 0 또는 1을 나타낸다.
바람직하게, m은 0을 나타낸다.
바람직하게, m은 1을 나타낸다.
적합하게, R3는 수소를 나타낸다.
R3가 알킬기를 나타낼 때, 그것은 바람직하게 치환 알킬기이다.
R3가 일반식 (a)의 부분을 나타낼 때, 그것은 적합하게 A가 C3-8시클로알킬, 예를 들면 시클로프로필 메틸이고 m이 적합하게 1인 부분(a)이다.
적합하게, R3는 치환 또는 덜 바람직하게는, 비치환 C1-6알킬을 나타낸다.
R3로 바람직한 알킬기는 n-프로필 n-부틸, 또는 n-헥실기, 특히 n-프로필기를 포함한다.
임의의 알킬, 알케닐 또는 알킬닐기, 및 특히 임의의 알킬기를 위한 적합한 임의의 치환체는 옥소 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 아세탈 또는 케탈, 히드록시 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 에스테르, 할로겐 및 니트릴, 특히 옥소 및 히드록시 중에서 선택되는, 세 개 이하의 치환제, 바람직하게는, 한 개의 치환체를 포함한다.
임의의 알킬기를 위한 바람직한 임의의 치환체는 치환체가 알킬기의 두번째 탄소원자 상, 예를 들면, n-프로필기의 2-탄소 원자 상 또는 n-헥실기의 5-탄소 원자 상에 존재하는 것이다.
특별한 치환 알킬기는 2-옥소 또는 2-히드록시 n-프로필기, 3-옥소 또는 3-히드록시 n-부틸기 또는 5-옥소 또는 5-히드록시 n-헥실기, 또는 상기 옥소기의 상기 아세탈 또는 케탈 유도체 또는 상기 히드록시기의 상기 에스테르 유도체를 포함한다.
m이 0을 나타낼 때, 변수 R3의 바람직한 예는, 2-옥소프로필 및 2-히드록시프로필을 포함한다.
m이 1,2 또는 3을 나타낼 때, 변수 R3의 바람직한 예는 수소, 2-옥소프로필 및 2-히드록시프로필을 포함한다.
가장 바람직하게 R3는 2-옥소 프로필기를 나타낸다.
R3가 수소를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 제약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 것이다. 적합한 제약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염, 또는 에틸렌디아민으로 제공된 것과 같은 유기 아민염을 포함하는 제약학적으로 허용 가능한 염기 염이다.
제약학적으로 허용 가능한 염은 전형적인 방법을 사용하여 제조된다.
본원에 사용될 때 '시클릭 탄화수소 라디칼'이라는 용어는 각 고리 내에 C8이하, 적합하게 C6이하, 바람직하게는 C5이하, 예를 들면 C3, C4 또는 C5, 또는 C6을 포함하는 시클릭 탄화수소, 단일 고리 및 융합고리를 포함한다.
임의의 시클릭 탄화수소 라디칼을 위한 적합한 임의의 치환체는 알킬기 또는 할로겐 원자를 포함한다.
바람직한 형태에 있어, 시클릭 탄화수소 라디칼은 비치환된다.
본원에 사용될 때, '알킬'이란 용어는 C1-C12, 적합하게는 C1-C6, 예를 들면, C1, C2, C3또는 C4를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다.
본원에 사용될 때, '알케닐'이란 용어는 C2-C12, 적합하게는 C2-C6, 예를 들면, C2, C3또는 C4를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알케닐기를 포함한다.
본원에 사용될 때, '알키닐'이란 용어는 C2-C12, 적합하게는 C2-C6, 예를 들면, C2, C3또는 C4를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기를 포함한다.
임의의 옥소기를 위한 적합한 아세탈 유도체는 예를 들면 C1-6알카놀, 특히 에탄올에 의해 제공된 아세탈을 포함하는 제약학적으로 허용 가능한 아세탈 유도체를 포함한다.
임의의 옥소에 적합한 케토 유도체는 예를 들면 1,2-디히드록시 에탄 또는 1,3-디히드록시프로판에 의해 제공된 것들을 포함하는 제약학적으로 허용 가능한 아세탈기를 포함한다.
임의의 히드록시기의 적합한 에스테르 유도체는 예를 들면, C1-6카르복실산에 의해 제공된 것들을 포함하는 제약학적으로 허용 가능한 에스테르를 포함한다.
일반식 (Ⅰ) 또는 일반식 (Ⅰ') 중 특정의 화합물은 하나 이상의 입체 이성체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 단일 이성체로든 또는 그들의 혼합물로든 각각의 이들 형태를 포함한다.
본원에 사용될 때, '증식성 피부질환'이란 표현은 불완전한 조직 분화와 관련된, 표피, 진피 또는 그들에의 부속기 내의 가속화된 세포 분열을 특징으로 하는 무해성 및 악성 증식성 피부 질환을 의미한다. 그러한 질병은 사람의 건선, 과민성 피부염, 비특이성 피부염, 일차 자극성 접촉 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 피부의 기저 및 인부 세포암, 층판어린선, 표피박탈각화증, 악성 전기의 태양에 의한 표피 박탈, 비악성표피박탈, 좌창 및 지루 피부염 및 가축의 과민성 피부염 및 지루를 포함한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 제약학적으로 허용 가능한 형태로 있다. 제약학적으로 허용 가능한 형태는, 그 중에서도 특히, 희석제 및 담체와 같은 일반적인 제약학적 첨가제를 배제하고 일반적인 투여량에서 독성으로 생각되는 어떤 물질도 포함하지 않은 제약학적으로 허용 가능한 순도를 갖는 것을 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 순도는 일반적으로 정상적인 제약학적 첨가제를 배제한 적어도 50%, 바람직하게 75%, 더 바람직하게 90% 및 여전히 더 바람직하게는 95%일 것이다.
더욱이 본 발명은 일반식
Figure kpo00004
(여기서, R1a는 일반식 (Ⅰ)에 관련되어 정의된 R1또는 R1으로 전환가능한 기를 나타내고, R2a는 일반식 (Ⅰ)에 관련되어 정의된 R2또는 그들로 전환가능한 기를 나타냄)의 화합물을 일반식
Figure kpo00005
(여기서, R3a는 본 방법에 관련되어 위에서 정의된 R3또는 그들로 전환 가능한기를 나타내고, X는 이탈기를 나타냄)의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라 (ⅰ) 임의의 기 R1a를 R1으로 그리고/또는 R2a를 R2로 전환시키고; (ⅱ) R3a를 R3로 전환시키고; (ⅲ) 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 일반식 (Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키고; (ⅳ) 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 제조하는 것을 포함하는 임의의 단계들 중 하나 이상을 수행시키는 것으로 구성되는 방법으로, R3가 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐 또는 일반식 (Ⅰ)에 관련되어 위에서 정의된 일반식 (a)의 부분을 나타내는, 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
적합하게, X는 할로겐 원자, 바람직하게 염소 원자를 나타낸다.
일반식 (Ⅱ) 및 일반식 (Ⅲ) 간의 반응은 임의의 적합한 통상적인 조건하에서 수행될 수 있으며, 예를 들면 X가 할로겐 원자를 나타낼 때 반응은 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들면 나트륨 에톡시드, 또는 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기가 존재하는 가운데, 편리하게는 톨루엔과 같은 용매 내에서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 적합한 속도를 제공하는 임의의 온도, 예를 들면 60℃ 내지 130℃의 온도와 같은 고온에서 편리하게 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 일반식
Figure kpo00006
(여기서 R1a는 일반식 (Ⅰ)에 관련되어 정의된 R1또는 R1으로 전환가능한 기를 나타내고, R2a는 일반식 (Ⅰ)에 관련되어 정의된 R2또는 그들로 전환가능한 기를 나타내고, A1은 -NO 또는 -NH·CHO를 나타내고, A2는 -NH·CH3또는 -NH2를 나타내고, 단 A'이 -NO일 때 A2는 -NH·CH3이고 A1이 -NH·CHO일 때 A2는 NH2임)의 화합물의 탈수 환화시킨 후, 필요에 따라, (ⅰ) 임의의 기 R1a를 R1으로 그리고/또는 R2a를 R2로 전환시키고; (ⅱ) 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 일반식 (Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키고; (ⅲ) 필요하다면, 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 제조하는 것을 포함한 임의의 단계들 중 하나 이상을 수행시킴으로써, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일반식 (Ⅳ)의 화합물의 탈수 환화는 임의의 적합한 조건 하에서 수행될 수 있다. 바람직하게 생성된 물이 반응 혼합물로부터 제거되어, 반응이 일반적으로 180℃ 내지 190℃와 같은 100℃ 내지 200℃의 고온에서 수행되게 하는 조건이 선택된다.
본 방법의 한 측면에 있어, 특히 A1이 -NO이고 A2가 -NH·CH3일 때, 반응은 물-분리기를 사용하여 물이 제거되고, 용매의 환류 온도에서, 톨루엔과 같은 물과 혼화되지 않는 용매 내에서 수행된다.
R1a및 R2a로서 적합한 값은 각각 R1및 R2를 포함한다.
R1또는 R2각각으로 전환 가능한 적합한 기 R1a또는 R2a는 적절한 기 R1또는 R2의 보호 형태 또는 벤질기와 같은 질소 보호기를 포함한다.
R1a또는 R2a가 각각 R1또는 R2이외의 것을 나타낼 때, R1a의 R1으로 그리고 R2a의 R2로의 상술된 전환은 적절한 통상적인 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면 R1a(또는 R2a)이 벤질기와 같은 질소 보호기를 나타낼 때, 보호기는 촉매 수소첨가와 같은 적절한 통상적인 방법을 사용하여 제거되어, R1(또는 R2)의 형성이 실행될 수 있고, 결과의 생성물은 일반식
X-(CH2)m-A (V)
(여기서 A 및 m은 일반식 (Ⅰ)에 관련되어 정의된 것과 같고, X는 할로겐화물, 예를 들면 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 이탈기를 나타냄)의 화합물과 반응될 수 있다.
마지막 상술된 전환은 통상적인 알킬화 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
R1이 일반식 (a)의 불포화 탄화수소 라디칼을 나타낼 때, 바람직하게 R1a는 R1을 나타낸다.
특히, R2가 일반식 (a)의 비치환 탄화수소 라디칼을 나타낼 때, 바람직하게 R2a는 R2를 나타낸다.
R3a로 적합한 값은 R3를 포함한다.
기 R3로 전환 가능한 적합한 기 R3a는 기 R3의 보호 형태를 포함한다.
R3a가, 치환 알킬, 치환 알케닐 또는 치환 알키닐 또는 기 A가 치환 시클로알킬 라디칼인 일반식 (a)의 부분과 같은 R3값에 대해 R3로 전환 가능한 기를 나타내는 것이 특히 적합하다.
R3의 보호 형태는, 예를 들면 R3가 옥소알킬을 나타낼 때, 아세탈 또는 케탈 보호기, 또는 R3가 히드록시알킬을 나타낼 때 에스테르 보호기와 같은 통상적인 보호기를 혼입한 것들을 포함한다.
상술된 보호기는 적절한 통상적인 방법을 사용하여 제거될 수 있으며, 예를 들면, 케탈 또는 아세탈기는 약한 산 가수분해를 사용하여 제거될 수 있으며 에스테르 보호기는 약한 염기 가수분해의 사용으로 제거될 수 있다. 적절하게, 특히 R1및 R2가 서로 다른 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조를 위해, 일반식 (Ⅱ) 또는 일반식 (Ⅳ) 내의 R1a또는 R2a중 하나, 특히 R1a는 수소를 나타낼 수 있으며, 변수 R1a및 R2a는 독립적으로 적절한 R1및 R2로 전환될 수 있다.
R1및 R2가 서로 다른 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그들의 염을 제조하는 방법 중 한 바람직한 형태는 R1a및 R2a중 적어도 하나는 보호 질소기를 나타내는 상기된 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 탈수 환화시킨 후; 한 질소 보호기를 제거시키고 결과로 생성된 화합물을 상기된 일반식 (Ⅴ)의 화합물로 처리시킨 후; 필요하다면, (ⅰ) 임의의 기 R1a를 R1으로 그리고/또한 R2a를 R2로 전환시키고; (ⅱ) R3a를 R3로 전환시키고; (ⅲ) 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 일반식 (Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키고; (ⅳ) 필요하다면, 제약학적으로 허용가능한 그들의 염을 제조하는 것을 포함하는 임의의 단계들 중 하나 이상을 수행시키는 것으로 구성된다.
바람직하게, 일반식 (Ⅳ)의 화합물 내의 마지막 상술된 반응에 있어, R1a는 R1을 나타내고 R2a는 벤질을 나타낸다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 일반식 (Ⅰ)의 다른 화합물로의 상술된 전환은 (a) R3가 수소를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 R3가 수소 이외의 것인 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키고; (b) R3가 옥소알킬기를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 R3가 히드록시알킬기를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키고; (c) R3가 알케닐기를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 R3가 디히드록시알킬을 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 것과 같은, R3의 값을 다른 R3값으로 전환시키는 전환을 포함한다.
마지막 상술된 전환(a), (b) 및 (c)는 적절한 통상 조건을 수단으로 수행될 수 있다. 예를 들면 전환 (a)는 일반식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물들 간의 반응에 대해 위에서 논의된 조건 하에서 수행될 수 있다. 전환 (b)는 편리하게, 주위 온도에서, 메탄올과 같은 임의의 적합한 용매 내에서, 옥소알킬기를 붕수소화나트륨과 같은 적절한 환원제로 환원시킴으로써 수행될 수 있다.
상술된 전환(c)는 알케닐기를 가수분해로 개환되어 원하는 디히드록시알킬을 얻을 수 있는 에폭시드로 산화시키거나, 상기 알케닐기를 상기 디히드록시 화합물로 직접 산화시켜서 수행될 수 있다.
적합한 산화제는 과망간산 칼륨, t-부틸 과산화수소, 오스뮴 테트르옥시드 및 실버 벤조에이트를 포함하고, 에폭시드 개환은 수성 산 또는 염기로 처리시켜 편리하게 실행될 수 있다.
크산틴 질소 원자와 같은, 임의의 반응성 기 또는 원자의 보호는 전술된 공정 내의 임의의 적절한 단계에서 수행될 수 있다. 적합한 보호기는 보호되는 특정 기 또는 원자에 대해 당분야에서 편리하게 사용되는 것들을 포함하며, 예를 들면 크산틴 질소 원자에 대한 적합한 보호기는 벤질 및 상기된 것들을 포함하고, 옥소기는 케탈로서 보호될 수 있다.
보호기는 적절한 통상 방법을 사용하여 제조되고 제거될 수 있다.
예를 들면, N-벤질 보호기는 트리에틸아민과 같은 염기가 존재하는 가운데 일반식 (Ⅱ)의 적절한 화합물을 염화 벤질로 처리시켜 제조될 수 있다. N-벤질 보호기는, 편리하게 고온에서, 에탄올과 같은 적합한 용매 내에서, 활성 착콜 상의 팔라듐과 같은 적합한 촉매 상에서 촉매 수소 첨가시키거나 주위 온도에서 건조 벤젠 내의 무수 염화 알루미늄으로 처리시켜 제거될 수 있다.
또한, 옥소알킬기는 크실렌과 같은, 불활성 용매 내에서 적절한 알콜로 처리시키거나, 대안적으로 고온에서, p-톨루엔 술폰산과 같은 산 촉매가 존재하는 가운데, 용매로서 알콜을 사용함으로써 케탈기로서 보호될 수 있다. 케탈은 통상적인 산 가수분해 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
일반식 (Ⅱ)의 화합물은 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조를 위해 상기된 것과 유사한 방법을 사용하여 일반식 (Ⅳ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. R1a및 R2a가 각각 R1및 R2를 나타내는 일반식 (Ⅱ)의 특정의 화합물은 사실상 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
A1이 -NH·CHO를 나타내고 A2는 -NH2를 나타내는 일반식 (Ⅳ)의 화합물은 하기 반응 도식에 따라 일반식 (A)의 6-아미노 우라실로부터 적합하게 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
상기 식에서, R1a및 R2a는 일반식 (Ⅱ)에 관련되어 정의된 바와 같다.
적합하게, 상기 반응 도식에 사용된 반응 조건은 적절한 통상 조건이다. 본 방법의 바람직한 측면에 있어, (B) 및 (C)를 경유한, 6-아미노우라실(A)의, 상응하는 일반식(Ⅳ)의 화합물로의 전환 및 일반식 (Ⅳ)의 화합물의 일반식 (Ⅰ)의 화합물로의 환화는 적합하게 에이치. 브레데렉크 및 에이. 에덴호퍼 (H. Bredereck and A. Edenhofer), Chem. Beriche 88, 1306-1312 (1955)의 방법과 유사한 방법을 사용하여 현장에서 모두 수행한다.
일반식 (A)의 6-아미노우라실은 브이, 파페스크 및 이이. 에프. 스크로더 (V. Papesech and E. F. Schroder), J. Org. Chem., 16, 1879-90 (1951), 또는 요조 오츠카(Yozo Ohtsuka), Bull. Chem. Soc. 일본, 1973, 46(2), 506-9의 방법에 의해 자체로 제조될 수 있다.
A1이 -NO를 나타내고 A2는 -NH·CH3를 나타내는 일반식 (Ⅳ)의 화합물은 하기 반응 도식에 따라, 일반식 (D)의 6-클로로우라실로부터 편리하게 제조될 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1a및 R2a는 일반식 (Ⅱ)에 관련되어 정의된 바와 같다.
적합하게, 상기 도식에 사용된 반응 조건은 적절한 통상 조건, 예를 들면 에이치. 골드너지이. 디에츠 및 이이. 칼스텐 (H. Goldner, G. dietz and E. Carstens), Liebigs Abbakeb der Chemie, 691, 142-158(1965)의 방법에서 사용된 것들이다. 일반식 (D)의 6-클로로우라실도 또한 디에츠 일동의 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식 (Ⅱ)의 화합물은 중간체로서 유용하므로, 본 발명의 부분을 이룬다. 일반식 (Ⅱ)의 특정의 화합물, 특히 R1a가 R1을 나타내고, R2a는 벤질을 나타내고 R3a는 R3를 나타내는 일반식 (Ⅱ)의 화합물(적절한 부분군)은 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물과 비슷한 약리 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 일반식 (Ⅱ)의 화합물, 특히 적절한 부분군을 제공하고, 부가적으로 이들 화합물을 포함하는 제약학적 조성물 및 일반식 (Ⅰ)의 화합물에 관련되어 여기에 기술된 조성물, 방법 및 사용에 유사한 이들 화합물의 사용 및 치료 방법이 본원에 포함된다.
본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체로 구성되는 제약학적 조성물을 제공한다. 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 좌약, 재생가능한 분말, 또는 경구용 또는 살균 비경구용 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제재의 형태일 수 있다.
투여의 일관성을 얻기 위해서 본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 있는 것이 바람직하다.
경구 투여를 위한 단위 투여 제시 형태는 정제 및 캡슐일 수 있고, 결합제, 예를 들면 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸쓰 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들면, 락토즈, 슈가, 옥수수-전분, 칼슘, 인산염, 소르비톨 또는 글리신; 정제 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트; 붕해제, 예를 들면 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분글리콜레이트 또는 미소 결정성 셀루로즈; 또는 라우릴 술페이트와 같은 제약학적으로 허용 가능한 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.
고체 경구용 조성물은 블렌딩, 필링(Filling), 정제화 등의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 반복적인 블렌딩 조작으로 다량의 충전제를 사용하는 조성물을 통해 활성제를 분포시킬 수 있다.
그러한 조작은 물론 당분야에서 통상적인 것이다. 정제는 일반적인 제약학적 실행에 잘 알려진 방법에 따라, 특히 장용피로 코팅될 수 있다.
경구용 액체 제재는 예를 들면, 에멀션, 시럽, 또는 엘릭시르 형태로 있을 수 있거나, 재생을 위하여 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 제재는 현탁제, 예를 들면 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로즈, 젤라틴, 히드록시셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소첨가된 식용유; 에멀션 화제, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아라비아고무; 비-수성 비히클(식용유를 포함할 수 있음), 예를 들면, 아몬드유, 분별 증류된 코코넛유, 글리세린, 프로필렌글리콜, 또는 에틸 알콜의 에스테르와 같은 지성 에스테르; 방부제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 원한다면, 통상적인 풍미제 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제들을 함유할 수 있다.
비 경구 투여를 위해, 액체 단위 제형은 화합물 및 살균 비히클을 이용하여 제조되며, 사용 농도에 따라 비히클 내에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조함에 있어, 화합물은 주입을 위해 물 내에 용해되고, 적합한 작은 병 또는 암풀 내로 충전 및 밀봉시키기 전에 멸균 여과될 수 있다.
유리하게, 국부 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제도 비히클 내에 용해될 수 있다. 안정성을 증가시키기 위해, 조성물은 작은 병에 충전시킨 후 냉동될 수 있으며, 진공 하에서 물을 제거시킬 수 있다. 비경구용 현탁액은, 화합물이 용해되는 대신 비히클 내에 현탁되고 살균이 여과에 의해 수행될 수 없다는 것을 제외하고는, 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 유리하게, 계면활성제 또는 습윤제가 본 조성물 내에 포함되어 화합물의 균일한 분포를 촉진시킨다.
조성물은 투여 방법에 따라, 활성 물질, 0.1 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게 10 내지 60 중량%를 함유할 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염은, 통상적인 국소 부형제와 함께 국소 제재로서 투여될 수 있다.
국소 제재는 예컨대, 연고, 크림 또는 로션, 수태붕대, 겔, 겔스틱, 분무 및 에어로솔로 제공될 수 있으며, 연고 및 크림 내에 피부연화제, 약 침투를 돕기 위한 용매 및 방부제와 같은 적절한 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 제재는 크림 또는 연고 기재 및 로션에 대해 에탄올 또는 올레일 알콜과 같은, 상용가능한 통상적인 담체를 함유할 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 위해 사용될 수 있는 적합한 크림, 로션, 겔, 스틱, 연고, 분무 또는 에어로솔 제재는, 당 분야에 잘 알려진 통상적인 제재, 예를 들면 레오나드 힐 북스(Leonard Hill books)에 의해 출판된 해리의 화장품학(Harry's Cosmeticology), 레밍톤의 제약학 과학 (Remington's Pharmaceutical Sciences) 및 영국 및 미국 약전과 같은, 제약학 및 화장품학의 표준 교재에 기술된 제재이다.
적합하게, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염은 약 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게 약 1 내지 10 중량%, 예를 들면 2 내지 5 중량%의 제재를 포함할 것이다.
본 발명은 또한 환자에게 효과적이고, 무독성 양의 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 투여하는 것으로 구성되는 인간을 포함하는 포유 동물에 있어서의 뇌 노쇠에 관련된 질환 및/또는 뇌혈관 질환의 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 더욱이 환자에게 효과적이고, 무독성 양의 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 투여하는 것으로 구성되는, 인간을 포함하는 포유동물에 있어서의 뇌 노쇠, 다중경색 치매, 알쯔하이머형 노인성 치매를 포함하는 학습, 기억 및 인식 가능 장애에 관련된 뇌혈관 및 뉴런 변성 질환이 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 더욱이 환자에게 효과적이고, 무독성 양의 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 투여하는 것으로 구성되는 인간을 포함한 포유동물에 있어서의 말초 혈관 질환의 치료를 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 효과적이고, 무독성 양의 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 투여하는 것으로 구성되는, 포유동물 특히 사람에 있어서의 저혈 현상으로부터 생기는 질병의 치료를 위한 방법을 제공한다.
관련된 저혈 현상은 심박동 정지 및 발작으로 야기되는 뇌저혈을 포함하고 또한 수술로 인한 뇌 저혈을 포함한다.
출생 과정의 신생아에게도 일어날 수 있는 뇌 저혈 또한 언급될 수 있다.
한 측면에 있어, 저혈 현상으로부터 생긴 질환은 저혈 현상에 따르는 뉴런 변성과 관련된 질환을 포함한다.
별개이나 관련된 측면에 있어, 저혈 현상으로부터 생기는 질환은 연설 및 운동질환, 감각 중추 질환, 사회적 기술의 손실 및 후-저혈 기간과 관련된 기타 행동 질환과 같은, 저혈 현상에 따른 뇌 기능 장애로부터 생기는 기능성 질환을 포함한다.
다른 측면에 있어, 본 발명은 그러한 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 투여하는 것으로 구성되는 인간을 포함하는 포유동물에 있어서의 증식성 피부 질환의 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 그러한 치료가 필요한 포유 동물에게 유효량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 투여하는 것으로 구성되는, 사람을 포함하는 포유동물에 있어서의 가역성 기도 폐쇄증 및 치료를 위한 방법을 제공한다.
그러한 질환의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 질환의 심각성, 환자의 체중 및 화합물의 상대적인 효율성에 따라 대개의 방식으로 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로 적합한 단위 투여량은 0.5 내지 1000㎎, 예를 들면 0.5 내지 200㎎일 것이며, 그러한 단위 투여량은 일일 1회 이상, 예를 들면 일일 2 또는 3회, 70㎏ 성인에 대한 총 일일 투여량이 약 1 내지 1000㎎, (즉, 약 0.02 내지 20㎎/㎏/1일)이 되도록 투여될 수 있으며, 그러한 치료는 수 주 또는 몇 달 간 계속될 수 있다.
상기 투여량 범위에서, 본 발명의 화합물에 대해 어떠한 독물학적 효과도 나타나지 않는다.
또 다른 측면에 있어, 본 발명은 활성 치료 물질로서 사용하기 위한, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 제공한다.
본 발명은 더욱이 뇌 노쇠, 다중-경색치매 및 알쯔하이머형 노인성치매를 포함하는 학습, 기억 및 인식 기능 장애에 관련된 뇌 혈관 및 뉴런 변성 질환 및/또는 저혈 현상으로 인한 질환 및/또는 말초 혈관 질환 및/또는 증식성 피부질환 및/또는 가역성 기도 폐쇄 및/또는 천식의 치료에 사용하기 위한, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염을 제공한다.
다른 측면에 있어, 본 발명은 뇌 노쇠, 다중-경색치매 및 알쯔하이머형 노인성 치매를 포함하는 학습, 기억 및 인식기능 장애에 관련된 뇌 혈관 및 뉴런 변성 질환 및/또는 저혈 현상으로 인한 질환 및/또는 말초 혈관 질환 및/또는 증식성 피부질환 및/또는 가역성기도 폐쇄증 및/또는 천식의 치료를 위한 의약 제조를 위한, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염의 사용을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명의 예증하고 하기 제조는 그들의 중간체 제조를 예시한다.
[실시예 1]
[1,3-디-시클로프로필메틸 크산틴]
Chem. Berichte 88, 1306-1312, 1955에 기술된 유사한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로프로필메틸 크산틴을 제조했다: 1,3-디-시클로프로필메틸-6-아미노-우라실 20.2g(0.0855몰을 포름아미드 100㎖내에 용해시킨 다음 나트륨 아질산염 5.9g을 첨가시키고 60℃에서 포름산 13.4㎖를 교반시키면서 서서히 첨가시켰다. 황색에서 자색으로 색이 변화된 후, 혼합물을 100℃ 이하로 가열시키고 나트륨 디티오나이트(Na2S2O4) 3.1g을 소량씩 첨가시켰다.
이어서 혼합물을 180 내지 190℃로 가열시키고 이 온도에서 30분간 유지시켰다.
냉각시킨 후 침전물을 여과시키고, 물 50㎖로 세척시키고 톨루엔으로부터 재결정하였다.
수율 : 22.5g, 융점 203℃
Figure kpo00009
[실시예 2]
[1,3-디-시클로부틸메틸 크산틴]
실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 1,3-디시클로부틸메틸-6-아미노우라실로부터 1,3-디-시클로부틸메틸 크산틴을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로 단리시켰다. 융점 191℃
Figure kpo00010
[실시예 3]
[1,3-디-시클로펜틸메틸 크산틴]
실시예 1에 기술된 것과 비슷한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로펜틸메틸-6-아미노우라실로부터 1,3-디-시클로펜틸메틸 크산틴을 제조했다. 표제화합물을 결정성 고체로 단리시켰다. 융점 208℃
Figure kpo00011
[실시예 4]
[1,3-디-시클로헥실메틸 크산틴]
실시예 1에 기술된 것과 비슷한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로헥실메틸-6-아미노우라실로부터 1,3-디-시클로헥실메틸 크산틴을 제조했다. 표제화합물을 결정성 고체로 단리시켰다. 융점 237℃
Figure kpo00012
[실시예 5]
[1,3-디시클로프로필메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴]
영국 특허 제 1,441,562호에 공개된 것과 비슷한 방법을 사용하여 1,3-디-디시클로프로필메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴(융점 162℃)을 제조했다.
1,3-디-시클로프로필메틸 크산틴 5.2g(0.02 몰)을 톨루엔 50㎖, 트리에틸아민 4g 및 요오드화 나튜륨 24㎎과 5분간 환류시켰다. 이어서 클로로아세톤 3.7㎖을 반응 혼합물을 환류시키면서 3 시간에 걸쳐 이분하여 서서히 첨가시켰다. 냉각 후, 물 22㎖을 첨가시키고, 유기층을 분리시키고, 각각 2.5N 수산화나트륨 용액 20㎖로 두 번 세척했다.
이어서 유기 층을 물 50㎖로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다.
농축 후, 침전물을 여과하여 페트롤-에테르로 세척하였다.
수율 : 3.3g, 대략 52%
Figure kpo00013
[실시예 6]
[1.3-디-시클로부틸메틸-7-(2-옥소프로필)-2-크산틴]
실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로부틸메틸 크산틴 및 클로로아세톤으로부터 1.3-디-시클로부틸메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로 단리시켰다.
융점 155℃
Figure kpo00014
[실시예 7]
[1,3-디-시클로펜틸메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴]
실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로펜틸메틸 크산틴 및 클로로아세톤으로부터 1.3-디-시클로펜틸메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로 단리시켰다. 융점 144℃
Figure kpo00015
[실시예 8]
[1,3-디-시클로헥실메틸-7-(옥소프로필)-크산틴]
실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로헥실메틸 크산틴 및 클로로아세톤으로부터 1.3-디-시클로헥실메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로 단리시켰다.
융점 153℃
Figure kpo00016
[실시예 9]
[1,3-디-시클로펜틸메틸-7-(2-히드록시프로필)-크산틴]
1,3-디-시클로펜틸메틸-7-(옥소프로필)-크산틴을 메탄올 내에 용해시키고, 붕수소화나트륨 5 당량과 함께 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 용매를 진공 제거시키고 잔사를 디클로로메탄과 물 간에 배분시켰다. 이어서 유기층을 분리시키고 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용매를 제거시킨 후 표제화합물을 백색 결정성 고체로 무수 에탄올로부터 재결정하였다. 융점 139℃
Figure kpo00017
[실시예 10]
[1,3-디-시클로헥실 크산틴]
Liebigs Annalen der Cnemie 691, 142-158(1965)에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로헥실 크산틴을 제조했다:
a) 1,3-디-시클로헥실-6-클로로우라실: 1,3-디-시클로헥실-바르비투르산 2.9g(0.01 몰), 포스포릴클로라이드 20㎖, 및 오르토-인산(H3PO4) 0.1g의 혼합물을 교반시키면서 2시간 동안 환류시켰다. 증류에 의해 과량의 포스포릴 클로라이드를 제거시킨 후, 오일성 잔사를 얼음물로 처리시키고 디클로로메탄으로 추출하였다.
무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공에서 용매를 제거시킨 후, 조 오일성 1,3-디-시클로헥실-6-클로로-우라실 2.7g을 단리시켜 더 이상의 정제없이 사용했다.
b) 1,3-디-시클로헥실-6-메실아미노우라실: 오일성 1,3-디-시클로헥실-6-클로로-우라실을 무수 에탄올 10㎖ 내에 용해시키고 70℃에서 30분간 수성 메틸아민-용액(40% 중량/중량) 2.5㎖로 처리시켰다.
냉각 후, 혼합물을 교반시키면서 물 20㎖로 더 처리시켰으며, 침전물을 여과하고 뜨거운 메탄올 내에 용해시켰다. 약간의 불용성 물질을 제거시킨 후, 용액을 농축시키고 디에틸에테르로부터 1,3-디-시클로헥실-6-메틸아미노우라실을 결정화시켰다.
수율 : 0.7g, 대략 23%, 융점 222℃
c) 1.3-디-시클로헥실-크산틴: 아질산 나트륨 0.38g(0.0055 몰)을 에탄올 5.6㎖ 내에 용해시켰다. 1,3-디-시클로헥실-6-메틸아미노우라실 1.5g(0.005 몰)을 첨가시킨 후, 농 염산 0.54㎖을 교반된 혼합물 내에 적가시켰다.
1시간 동안 교반 시킨 후, 물 50㎖ 을 첨가시키고 생성물을 톨루엔 80㎖로 추출시켰다. 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 톨루엔 용액을 물-분리기 내에서 2 시간 동안 환류시켰다.
냉각된 용액을 1N 수산화나트륨 50㎖ 이어서 물 30㎖로 추출해주었다. 여과 후 수성상을 pH 2로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하여 물로 세척시켰다. 이어서 이 정제 공정을 반복시키고(즉, 생성물을 알카리에 용해시키고 산성 매질 내에서 결정화시킴), 생성물을 디에틸에테르로부터 두번 더 재결정했다. 수율 : 0.3g, 20% 융점 : 140℃
Figure kpo00018
[실시예 11]
[1,3-디-시클로헥실-7-(2-옥소프로필)-크산틴]
실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로헥실 크산틴 및 클로로아세톤으로부터 1,3-디-시클로헥실-7-(2-옥소프로필)-크산틴을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로서 단리시켰다. 융점 185℃
Figure kpo00019
[실시예 12]
[1,3-디-시클로부틸메틸-7-(2-히드록시프로필)-크산틴]
실시예 9에 기술된 것과 비슷한 방법으로 사용하여 1,3-디-시클로부틸메틸-7-(2-옥소-프로필)-크산틴으로부터 1,3-디-시클로부틸메틸-7-(2-히드록시프로필)-크산틴을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로서 단리시켰다.
융점 122℃
Figure kpo00020
[실시예 13]
[1,3-디-시클로부틸-크산틴]
실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로부틸-6-아미노우라실로부터 1,3-디-시클로부틸-크산틴을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로서 단리시켰다. 융점 173℃
Figure kpo00021
Figure kpo00022
넓은 S).
[실시예 14]
[1,3-디-시클로프로필메틸-7-n-프로필크산틴]
실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로프로필메틸 크산틴 및 1-클로로프로판으로부터 1,3-디-시클로프로필메틸-7-2-프로필크산틴을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로서 단리시켰다. 융점 67℃
[실시예 15]
[1,3-디-시클로부틸메틸-7-n-프로필 크산틴]
실시예 5에 기술된 것과 비슷한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로부틸메틸 크산틴 및 1-클로로프로판으로부터 1,3-디-시클로부틸메틸-7-n-프로필크산틴을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로서 단리시켰다. 융점 91℃
Figure kpo00024
[실시예 16]
[1,3,7-트리-시클로프로필메틸-크산틴]
실시예 5에 기술된 것과 비슷한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로프로필메틸 크산틴 및 시클로프로필클로로메탄으로부터 1,3-트리-시클로프로필메틸-크산틴을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로서 단리시켰다. 융점 78℃
Figure kpo00025
[실시예 17]
[1-(시클로프로필메틸)-3-시클로펜틸-7-(3-옥소부틸)-크산틴]
1-(시클로프로필메틸-7-(3-옥소부틸)-크산틴 5g을 디메틸포름아미드(DMF) 20㎖ 내 시클로펜틸 브로마이드 3.8g 및 탄산칼륨 3.5g 과 함께 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 염산으로 중화시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 물/에틸 아세테이트 내에 취하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이어서 생성물을 컬럼-크로마토그라피(에테르)에 의해 정제시켰다.
Figure kpo00026
[실시예 18]
[1-(시클로프로필메틸)-3-시클로펜틸크산틴]
1-(시클로프로필메틸)-3-시클로펜틸-7-(3-옥소부틸)-크산틴 600㎎을 실온에서 1시간 동안 10㎖ 에탄올 내 수산화칼륨 200㎎으로 처리시켰다. 이어서 용매를 증발시켰다. 물을 잔사에 첨가시키고 생성물을 에틸아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물로 세척시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 생성물을 아세톤으로부터 결정화시켰다. 융점 178℃
Figure kpo00027
계산치. C 61.30% H 6.61% N 20.42% O 11.66%
실측치. C 61.22% H 6.68% N 20.36% O 11.70%
[실시예 19]
[1-(시클로프로필메틸)-3-(시클로헥실메틸)-7-(2-옥소-프로필)크산틴]
1-(시클로프로필메틸)-7-(2-옥소프로필)크산틴 1.5g을 20㎖ DMF 내에 용해시킨 다음 탄산칼륨 825㎎ 및 브로모메틸 시클로 헥실 1.5㎖ 를첨가시켰다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 물을 첨가시키고 생성물을 에틸아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 에테르로부터 생성물을 결정화시켰다. 융점 144℃
Figure kpo00028
계산치 C 63.67 H 7.31 N 15.63 O 13.39
실측치 C 63.64 H 7.32 N 15.64 O 13.40
[실시예 20]
[1-(시클로프로필메틸)-3-시클로펜틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴]
실시예 19와 유사한 방법으로 1-시클로프로필메틸-7-(2-옥소프로필) 크산틴 및 시클로펜틸브로마이드로부터 표제 화합물을 제조했다. 생성물을 결정성 고체로서 수득하였다; 융점 155℃
Figure kpo00029
계산치 C 61.80 H 6.71 N 16.96 O 14.53
실측치 C 61.74 H 6.74 N 16.94 O 14.56
[실시예 21]
[1-(시클로프로필메틸)-3-시클로헥실메틸-7-(3-옥소-부틸)크산틴]
1-시클로프로필메틸-7-(3-옥소부틸)크산틴 5g을 5시간에 걸쳐 DMF 30㎖내의 브로모메틸시클로헥산 4.6㎖ 및 탄산칼륨 5.2g과 교반시킴에 의해 표제화합물을 제조했다. 용매를 증발시킨 후, 표제화합물을 컬럼 크로마토그라피(에테르)에 의해 정제시켰다.
[실시예 22]
[1-(시클로프로필메틸)-3-(시클로헥실메틸)크산틴]
실시예 21의 화합물 900㎎을 실온에서 한 시간 동안 에탄올 10㎖ 내의 수산화칼륨 200㎎으로 처리시킴으로써 본 화합물을 제조했다. 실시예 18과 비슷한 방식으로 표제화합물을 단리시켰다. 융점 181℃
Figure kpo00030
계산치 C 63.55 H 7.33 N 18.53 O 10.58
실측치 C 63.62 H 7.32 N 18.51 O 10.64
[제조 1]
[N,N'-시클로프로필메틸요소]
J. Org. Chem. 16, 1879-1890, (1951)에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, N,N'-디-시클로프로필메틸우레아(융점 124℃)를 제조했다:
물 800㎖내의 시클로프로필메틸아민-히드로클로라이드 68.2g (0.063 몰)을 물 100㎖ 내에 용해된 수산화나트륨 25g으로 처리시키고 혼합물을 -15℃로 냉각시켰다.
이어서 모세관을 통해 포스겐 33g을 교반시키면서 서서히 도입시켰다. 그 후 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 필요하다면, 0.1N HCl로 산성화 시킨 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출시켰다.
물로 세척시키고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 생성물을 수득하였다. 수율: 21g, 대략 40%.
수성상으로부터, 미반응 시클로프로필메틸아민-히드로 클로라이드 20g을 수득할 수 있다.
Figure kpo00031
[제조 2]
[N,N'-디-시클로부틸메틸 요소]
제조 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 시클로부틸 메틸아민으로부터 N,N'-디-시클로부틸메틸 요소를 제조했다. 표제 화합물을 결정성고체로서 단리시켰다. 융점 155℃
Figure kpo00032
[제조 3]
[N,N'-디-시클로펜틸메틸 요소]
제조 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 시클로 펜틸 메틸아민으로부터 N,N'-디-시클로펜틸메틸 요소를 제조했다. 표제 화합물을 결정성고체로서 단리시켰다. 융점 150℃
Figure kpo00033
[제조 4]
[N,N'-디-시클로헥실메틸 요소]
제조 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 시클로 헥실 메틸아민으로부터 N,N'-디-시클로헥실메틸 요소를 제조했다. 표제 화합물을 결정성고체로서 단리시켰다. 융점 159℃
Figure kpo00034
[제조 5]
[1,3-디-시클로프로필메틸-6-아미노우라실]
J. Org. Chem. 16, 1879-1890(1951)에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 1,3-디-시클로프로필메틸-6-아미노우라실을 제조했다.
N,N'-디-시클로프로필메틸-요소 22.6g(0.138몰)(제조 1로부터의)을 70℃에서 2시간 동안 아세트산 무수물 44㎖(0.43몰) 및 시아노아세트산 14g(0.165몰)으로 처리시켰다.
냉각 및 물 15㎖ 첨가 후, 50% NaOH/물-용액 40㎖을 교반시키면서 45℃에서 혼합물 상에 적가시켰다.
실온에서 1시간 동안 교반한 후, 강 알카리성 용액을 분리시키고 오일성 잔사를 물 40㎖로 조심스럽게 세척시켰다.
반 고체성 잔사를 메탄올 220㎖ 내에 용해시키고 교반 시키면서 물 1 리터 내로 적가시켰다. 그럼으로써 생성물을 결정화시켰다. 수율 : 22.5g, 대략 78.5, 융점 85 내지 95℃ (왁스 같음)
[제조 6]
[1,3-디-시클로펜틸메틸-6-아미노우라실]
제조 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 N,N'-디-시클로펜틸메틸 요소로부터 1,3-디-시클로펜틸메틸-6-아미노 우라실을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로 단리시켰다. 융점 108℃
Figure kpo00035
[제조 7]
[1,3-디-시클로헥실메틸-6-아미노우라실]
제조 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 N,N'-디-시클로헥실메틸 요소로부터 1,3-디-시클로헥실 메틸-6-아미노우라실을 제조했다. 표제 화합물을 결정성 고체로 단리시켰다. 융점 185℃
[제조 8]
[3-벤질-7-(3-옥소 부틸)크산틴]
3-벤질크산틴(Bull. Chem. Soc. 일본 1973, 46(2), 506.9) 93.3g을 DMF 1.7ℓ내에 용해시키고, 트리에틸아민 16㎖를 첨가시켰다. 이어서 메틸 비닐케톤 42.5㎖을 혼합물 내로 적가시키고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
Figure kpo00036
[제조 9]
[1-(시클로프로필메틸)-3-벤질-7-(3-옥소부틸)크산틴]
3-벤질-7-(3-옥소부틸)크산틴 6.2g을 DMF 120㎖ 내에 용해시켰다. 브로모메틸시클로프로판 5.8㎖ 및 탄산칼륨 6.8g을 첨가시켰다. 혼합물을 밤새 교반한 다음 물 내에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증발시키고 생성물을 컬럼 크로마토그라피(에테르)에 의해 정제시켰다.
Figure kpo00037
[제조 10]
[1-(시클로프로필메틸)-7-(3-옥소부틸)크산틴]
1-(시클로프로필메틸)-3-벤질-7-(3-옥소부틸)-크산틴 3.6g 을 60℃에서 12 시간 동안 2 바아에서 Pd/C 촉매 3g 을 사용하여 이소프로판 300㎖ 및 농 염산 1㎖ 내에서 수소첨가시켰다. 촉매를 여과해 내고, 용매를 증발시켜 생성물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시켰다.
Figure kpo00038
[제조 11]
[3-벤질-7-(2-옥소프로필)-크산틴]
3-벤질크산틴 24g을 디메틸술폭시드/에탄올(1.1) 300㎖ 내에 용해시켰다. 나트륨 에틸레이트 8g 및 클로로아세톤 18㎖를 첨가시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 3 부의 물 이어서 3 부의 에탄올로 세척시켰다.
Figure kpo00039
[제조 12]
[1-(시클로프로필메틸)-3-벤질-7-(2-옥소프로필)크산틴]
3-벤질-7-(2-옥소프로필)크산틴 18.1g을 70℃에서 3시간 동안 DMF 150㎖ 내의 브로모메틸 시클로프로판 11.4㎖ 및 탄산칼륨 9.2g으로 처리시켰다. 이 혼합물을 농축시키고 물을 첨가시키고 생성물을 에틸아세테이트로 추출했다. 용액을 농축시킨 후 생성물을 결정화시켰다. 융점 138℃.
Figure kpo00040
계산치 C 64.76 H 5.72 N 15.90 O 13.62
실측치 C 64.74 H 5.74 N 15.84 O 13.64
[제조 13]
[1-(시클로프로필메틸)-7-(2-옥소프로필)크산틴]
1-(시클로프로필메틸)-3-벤질-7-(2-옥소프로필)크산틴 3.6g을 에탄올 40㎖ 내에 용해시킨 다음 80℃로 가열시켰다. 농 염산 0.5㎖ 및 Pd/C 3g을 첨가시켰다. 이 혼합물을 수소 분위기 내에서 24시간 동안 교반한 후 촉매를 여과해 냈다. 냉각에 의해 생성물을 결정화시켰다. 아세톤으로부터 재결정화 시켰다. 융점 239℃.
Figure kpo00041
계산치 C 54.96 H 5.38 N 21.36 O 18.30
실측치 C 55.00 H 5.38 N 21.39 O 18.33
[약리학적 데이타]
[1. 시클릭 AMP 포스포디에스테라제의 억제방법]
사용 방법은 Biochem. J. 158, 603(1976)에서 아르크, 제이. 알. 에스. 및 뉴솔론, 이이. 에이.(Arch, J.R.S. and Newsholme, E.A)에 의해 기술된 것이 있다.
연막(buff coat)을 제거시키면서 반복해서 원심 분리시키고 등장 완충액(조성물 (mM) : NaCl 13.7, KCl 4, CaCl2·2H2O 1.8, Na2HPO4·12H2O 0.8, NaH2PO40.2, MgSO4·7H2O 0.7, 헤페스(Hepes) 3.4; pH 7.4)으로 세척시킴으로써, Na-시트레이트(16 mM; 0.1 ㎖/㎖ 혈액) 항응고된 혈액으로부터 적혈구를 수득하였다.
7mM 포스페이트 완충액 pH 7.4, 4 부피와 적혈구를 혼합시키고 음파파쇄(sonufication)(3·10초; 100W) 시킨 다음, 4200×g에서 30분간 원심분리시킴으로써, 포스포디에스테라제를 추출했다.
상기 참고문헌에 기술된 방사화학 방법을 사용하여 모든 상층물을 추출매질 내에 희석시키고 제조 6시간 내에 포스포디에스터라제 활성을 검정했다.
Figure kpo00042
Figure kpo00043
[2. 일시적인 대뇌 저혈 후의 거빌(Gerbils) 내에 있어 지효성 뉴런사 방법]
할로탄/니트러스 옥사이드 마취 하에서 양 경동맥의 폐쇄에 의해 어른숯 거빌 내에서 저혈을 생산했다.
수술 동안 동물을 따뜻한 담요 위에 놓았다. 저혈은 뉴런 변성 및 뇌 기능장애를 유도했다.
[결과]
2주 후 뇌를 절취하여 12㎛ 두께의 관상 조각을 뉴런 변성에 대해 광 현미경으로 검사했다.
세개의 군의 동물이 사용되었다.
1. 위조 결찰 대조군
2. 용매-처리 결찰 대조군
3. 화합물-치료 결찰 동물
결찰 1시간 전에 화합물을 투여했다.
[결과]
해마 CA1영역에서의 뉴런 손상 정도를 반영하는 조직 병리학 평점[HPS]의 평균치 SEM(n):
0=전혀 손상되지 않은 뉴런
1=약간의 괴사
2=중간점도의 괴사
3=심각한 괴사
4=완전한 괴사
Figure kpo00044
[결론]
화합물 실시예 1은 저혈로 인한 뉴런 변성을 상당히 방지했다.
[독물학 :]
임의의 전술 시험에서 어떠한 독물학적 효과도 나타나지 않았다.

Claims (12)

  1. 일반식
    Figure kpo00045
    [R1및 R2는 각각 독립적으로 일반식
    Figure kpo00046
    (여기서 m은 0 또는 1, 2 또는 3의 정수이고, A는 치환 또는 비치환 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타냄)의 부분을 나타내고; R3는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐 또는 상기 일반식 (a)의 부분을 나타냄]의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염.
  2. 제1항에 있어서, A가 치환 또는 비치환 C3-8시클로알킬기를 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 비치환 C3-6시클로알킬기를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 시클로프로필을 나타내는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1을 나타내는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 치환 C1-6알킬을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 2-옥소프로필기를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 수소를 나타내는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1,3-디-시클로프로필메틸 크산틴; 1,3-디-시클로부틸메틸 크산틴; 1,3-디-시클로펜틸메틸 크산틴; 1,3-디-시클로헥실메틸 크산틴; 1,3-디-시클로프로필메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴; 1,3-디-시클로부틸메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴; 1,3-디-시클로펜틸메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴; 1,3-디-시클로헥실메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴; 1,3-디-시클로펜틸메틸-7-(2-히드록시프로필)-크산틴; 1,3-디-시클로헥실 크산틴; 1,3-디-시클로헥실-7-(2-옥시프로필)-크산틴; 1,3-디-시클로부틸메틸-7-(2-히드록시프로필)-크산틴; 1,3-디-시클로부틸-크산틴; 1,3-디-시클로프로필메틸-7-n-프로필 크산틴; 1,3-디-시클로부틸메틸-7-n-프로필 크산틴; 및 1,3,7-트리-시클로프로필메틸-크산틴으로 구성되는 군 중에서 선택되는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염.
  10. 일반식
    Figure kpo00047
    (여기서, R1a는 일반식 (Ⅰ)에 관련되어 정의된 R1또는 R1으로 전환가능한 기를 나타내고, R2a는 일반식 (Ⅰ)에 관련되어 정의된 R2또는 그들로 전환가능한 기를 나타냄)의 화합물을 일반식
    Figure kpo00048
    (여기서, R3a는 이 방법에 관련되어 위에서 정의된 R3또는 그들로 전환 가능한기를 나타내고, X는 이탈기를 나타냄)의 화합물과 반응시킨 후, R1a, R2a및 R3a가 각각 R1, R2및 R3가 아닌 경우, R1a, R2a및 R3a를 각각 R1, R2, 및 R3로 전환시키는 단계로 구성됨을 특징으로 하는, 일반식 (Ⅰ)의 화합물(여기서 R3는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐 제1항에서 정의된 일반식 (a)의 부분을 나타냄) 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염의 제조방법.
  11. 일반식
    Figure kpo00049
    (여기서 R1a는 일반식 (Ⅰ)에 관련되어 정의된 R1또는 R1으로 전환가능한 기를 나타내고, R2a는 일반식 (Ⅰ)에 관련되어 정의된 R2또는 그들로 전환가능한 기를 나타내고, A1은 -NO 또는 -NH·CHO를 나타내고, A2는 -NH·CH3또는 -NH2를 나타내고, 단 A'이 -NO일 때 A2는 -NH·CH3이고 A1이 -NH·CHO일 때 A2는 NH2임)의 화합물을 탈수 환화시킨 후, R1a및 R2a가 각각 R1및 R2가 아닌 경우, R1a및 R2a를 각각 R1및 R2로 전환시키는 단계로 구성됨을 특징으로 하는, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염의 제조방법.
  12. 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그들의 염 및 제약학적으로 허용 가능한 담체로 구성되는 증식성 피부질환 치료용 제약학적 조성물.
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