JPH04112889A - Ks―505誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産 土の1
この発明は新規化合物KS−505の誘導体に関する。
本化合物はサイクリックヌクレオチドホスホジェステラ
ーゼ阻害作用を有するので医薬品およびそれらの中間体
として有用である。
ーゼ阻害作用を有するので医薬品およびそれらの中間体
として有用である。
」米立返l
サイクリックヌクレオチドホスホジェステラーゼ(以下
PDEという)は、サイクリックアデノシン−3°、5
°−モノリン酸(以下cAMPという)及びサイクリッ
クグアノシン−3°5°−モノリン酸(以下cGMPと
いう)を分解して、それぞれアデノシン−5°−モノリ
ン酸及びグアノシン−5゛−モノリン酸を生成する酵素
である。
PDEという)は、サイクリックアデノシン−3°、5
°−モノリン酸(以下cAMPという)及びサイクリッ
クグアノシン−3°5°−モノリン酸(以下cGMPと
いう)を分解して、それぞれアデノシン−5°−モノリ
ン酸及びグアノシン−5゛−モノリン酸を生成する酵素
である。
cAMP及びcGMPは重要な生理活性物質で、例えば
気管支、血管などの平滑筋や心筋の収締、血小板の凝集
、細胞の増殖等に関与するといわれている。
気管支、血管などの平滑筋や心筋の収締、血小板の凝集
、細胞の増殖等に関与するといわれている。
このPDEを団害する物質は、生体内のc A M P
及U c G M Pの濃度を上昇させ、その結果、
例えば気管支拡張作用、平滑筋弛緩作用、強心作用、ホ
ルモン分泌促進作用、血小板の凝集抑制作用等を生じる
ことが知られており、医薬品として有用である。
及U c G M Pの濃度を上昇させ、その結果、
例えば気管支拡張作用、平滑筋弛緩作用、強心作用、ホ
ルモン分泌促進作用、血小板の凝集抑制作用等を生じる
ことが知られており、医薬品として有用である。
明が解 しようとする課題
先に本発明者は、次式(Il+で表される微生物起源の
新規物質KS−505を開示した(特願昭63−311
441号、特願平1−319922号)。
新規物質KS−505を開示した(特願昭63−311
441号、特願平1−319922号)。
本発明は、KS−505がら、よりすくれたPDE朋害
作用をもつ物質を銹導することができるという知見に基
づいている。故に、この発明の目的は、新規物質KS−
505の銹導体を提供することにある。本誘導体はPD
E阻害作用をもつので、医薬品またはその中間体として
有用である。
作用をもつ物質を銹導することができるという知見に基
づいている。故に、この発明の目的は、新規物質KS−
505の銹導体を提供することにある。本誘導体はPD
E阻害作用をもつので、医薬品またはその中間体として
有用である。
課題を解゛するための手段
本発明により、式(1)で表されるKS−505の銹導
体が提供される。
体が提供される。
c式中R’は水素原子またはメチル基を表し、R2は水
素原子または式 (II)の化合物を表す。
素原子または式 (II)の化合物を表す。
X、Y、ZLt、XがOCH,(7)ときYとZとは一
体になって二〇を表し、ZがOCH3のときXとYとは
一体になって一〇−を表す。ただしR1が水素原子のと
きR2は水素原子を表す。]式([)の化合物の例を下
記の第1表および第2表に示す。
体になって二〇を表し、ZがOCH3のときXとYとは
一体になって一〇−を表す。ただしR1が水素原子のと
きR2は水素原子を表す。]式([)の化合物の例を下
記の第1表および第2表に示す。
第 1 表
■
CI 。
Hs
式fill
第 2
表
CH。
式(目)
CH。
l」
本発明による誘導体の理化学的性質は、後記第3表及び
第4表に示される。
第4表に示される。
本発明による誘導体を、例えば次の方法で製造すること
ができる。
ができる。
原料となる化合物KS−505は前記式(III)で表
わされる。KS−505は後記蚕考例によって得ること
ができる。KS−505は、γ−ヒドロキシーγ−ラク
トン型の構造を有しており、化学的に等価の下記式(I
VIで表される構造をとることもできる。溶液中で両者
は平衡の関係を保っているが、混合比は、例えば溶媒の
酸性度によって変化する。
わされる。KS−505は後記蚕考例によって得ること
ができる。KS−505は、γ−ヒドロキシーγ−ラク
トン型の構造を有しており、化学的に等価の下記式(I
VIで表される構造をとることもできる。溶液中で両者
は平衡の関係を保っているが、混合比は、例えば溶媒の
酸性度によって変化する。
以下の記載においてKS 505を引用する場合、と
くに規定しない限り、式([1) 、式([V)又は式
(III) と式(IVIの混合物を引用するものとす
る。
くに規定しない限り、式([1) 、式([V)又は式
(III) と式(IVIの混合物を引用するものとす
る。
化合物(ll は、以下の工程に従って製造することが
できる。
できる。
(工程l)
式 [1)において、R1がCH,で、R2が式fII
)である化合物Taは、KS−505を酸存在下、ジア
ゾメタンと反応させることにより得ることができる。酸
としては一塩化水素、酢酸、パラトルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸等が用いられる。酸はKS−505に
対して0001〜10等量、ジアゾメタンはKS−50
5に対して10〜1000等量用いられる。反応は0〜
30℃で行なわれ、10分〜15時間で終了する。
)である化合物Taは、KS−505を酸存在下、ジア
ゾメタンと反応させることにより得ることができる。酸
としては一塩化水素、酢酸、パラトルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸等が用いられる。酸はKS−505に
対して0001〜10等量、ジアゾメタンはKS−50
5に対して10〜1000等量用いられる。反応は0〜
30℃で行なわれ、10分〜15時間で終了する。
(工程2)
式 (I)において、R1及びR2がともにHである化
合物1bは、KS−505をメタノール中、酸で処理す
ることにより得ることができる。酸としては塩化水素、
硫酸、リン酸等が用いられる。
合物1bは、KS−505をメタノール中、酸で処理す
ることにより得ることができる。酸としては塩化水素、
硫酸、リン酸等が用いられる。
反応液中の酸の濃度は0.1〜2Nである。反応は30
〜70℃で行なわれ、15分〜15時間で終了する。
〜70℃で行なわれ、15分〜15時間で終了する。
(工程3)
式 (Ilにおいて、R’がCH,で、R2がHである
化合物Icは、KS−505の代わりに、工程2で得ら
れる化合物1bを用いる以外は、工程lと同様の方法で
得ることができる。
化合物Icは、KS−505の代わりに、工程2で得ら
れる化合物1bを用いる以外は、工程lと同様の方法で
得ることができる。
(工程4)
化合物1cは、KS−505の代わりに工程lで得られ
る化合物Iaを用いる以外は工程2と同様の方法で得る
こともできる。
る化合物Iaを用いる以外は工程2と同様の方法で得る
こともできる。
上記工程においで、KS−505として式(III)で
表わされる化合物を用いる場合は、化合物1a、Ib及
びIcはいずれもXとYとが一体になって二〇であり、
2がOCR,であるγ−ヒドロキシーγ−ラクトン型の
構造を有する化合物が得られる。また、KS−505と
して式(IV)で表わされる化合物を用いる場合は、化
合物1a、Ib及びIcは、いずれもXがOCH、であ
り、ZとYとが一体になって=Oであるγ−ケトカルホ
ン酸メチルエステル型の構造を有する化合物が得られる
。さらに、KS−505として式(III)と式(IV
)で表わされる化合物の混合物を用いる場合は、γ−ヒ
ドロキシーγ−ラクトン型の構造を有する化合物とγ−
ケトカルボン酸メチルエステル型の構造を有する化合物
の混合物が得られる。
表わされる化合物を用いる場合は、化合物1a、Ib及
びIcはいずれもXとYとが一体になって二〇であり、
2がOCR,であるγ−ヒドロキシーγ−ラクトン型の
構造を有する化合物が得られる。また、KS−505と
して式(IV)で表わされる化合物を用いる場合は、化
合物1a、Ib及びIcは、いずれもXがOCH、であ
り、ZとYとが一体になって=Oであるγ−ケトカルホ
ン酸メチルエステル型の構造を有する化合物が得られる
。さらに、KS−505として式(III)と式(IV
)で表わされる化合物の混合物を用いる場合は、γ−ヒ
ドロキシーγ−ラクトン型の構造を有する化合物とγ−
ケトカルボン酸メチルエステル型の構造を有する化合物
の混合物が得られる。
上記各工程の終了後、必要に応じて反応液を中和後、濃
縮し、酢酸エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル等
の非水溶性溶媒で抽出する。抽出層を水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウム等で乾燥した後、溶媒を留去する。又は反応液をそ
のまま濃縮して、シリカゲルによるカラムクロマトグラ
フィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロ
マトグラフィー、再結晶等により精製することができる
。
縮し、酢酸エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル等
の非水溶性溶媒で抽出する。抽出層を水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウム等で乾燥した後、溶媒を留去する。又は反応液をそ
のまま濃縮して、シリカゲルによるカラムクロマトグラ
フィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロ
マトグラフィー、再結晶等により精製することができる
。
次に、実施例及び試験例により、本発明を説明する。
大溝d引±
化合物1の製造法
K S −505、(296m g、0.27mmal
lを90mj2のメタノールに溶解し、酢酸1μ℃を加
えて撹拌した。この溶液に、25mgのジアゾメタン−
エーテル溶液[ビス(N−メチル−N−ニトロソ)テレ
フタルアミド(18g)/エーテル(80mg)]を加
え、25℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、
得られた残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[
シリカゲル150mfl、展開溶媒はクロロホルム・メ
タノールの組成比を20=1から10:1(v/v)ま
で徐々に変化させる]により精製し、無色粉末の化合物
lを216mg (70%)得た。
lを90mj2のメタノールに溶解し、酢酸1μ℃を加
えて撹拌した。この溶液に、25mgのジアゾメタン−
エーテル溶液[ビス(N−メチル−N−ニトロソ)テレ
フタルアミド(18g)/エーテル(80mg)]を加
え、25℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、
得られた残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[
シリカゲル150mfl、展開溶媒はクロロホルム・メ
タノールの組成比を20=1から10:1(v/v)ま
で徐々に変化させる]により精製し、無色粉末の化合物
lを216mg (70%)得た。
友爽史ユ
化合物4及び化合物lの製造法
306mg (0,28mmo l)のK S −50
5を45mj2の03%塩酸−メタノールに溶解した。
5を45mj2の03%塩酸−メタノールに溶解した。
この溶液に、実施例1と同様に調製したジアゾメタン−
エーテル溶液30mj2を加え、25℃て2時間撹拌し
た。実施例1と同様に精製し、無色粉末の化合物4を1
07mg (33%)及び無色粉末の化合物lを49m
g (15%)得た。
エーテル溶液30mj2を加え、25℃て2時間撹拌し
た。実施例1と同様に精製し、無色粉末の化合物4を1
07mg (33%)及び無色粉末の化合物lを49m
g (15%)得た。
及亙勇A
化合物5及び化合物2の製造法
51.2mg (0,045mmol)の化合物lを3
0mffのO,IN塩酸−メタノールに溶解し、14時
間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して得られた残漬を
分取シリカゲル薄層クロマトグラフ−t−[Art
5744 (20x20xO,25crn、メルク社
製)、展開溶媒:クロロホルム:メタノール=20 :
1 (v/v)コにより精製し、無色粉末の化合物5
を21.6mg(51%)、及び無色粉末の化合物2を
68mg(16%)得た。
0mffのO,IN塩酸−メタノールに溶解し、14時
間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して得られた残漬を
分取シリカゲル薄層クロマトグラフ−t−[Art
5744 (20x20xO,25crn、メルク社
製)、展開溶媒:クロロホルム:メタノール=20 :
1 (v/v)コにより精製し、無色粉末の化合物5
を21.6mg(51%)、及び無色粉末の化合物2を
68mg(16%)得た。
(1区
化合物5及び化合物2の製造法
4.2mg (3,1μmo 1)の化合物4を2mA
の10%塩酸−メタノールに溶解し、13時間加熱還流
した。実施例3と同様に精製し、化合物5を2.6mg
(75%)及び化合物2を0.5mg (15%)得
た。
の10%塩酸−メタノールに溶解し、13時間加熱還流
した。実施例3と同様に精製し、化合物5を2.6mg
(75%)及び化合物2を0.5mg (15%)得
た。
割P胆
化合物5及び化合物2の製造法
77mg (0,068mmo l)の化合物l及び化
合物4の混合物を10%塩酸−メタノール10mlに溶
解し5時間加熱還流した。実施例3と同様に精製し、化
合物5を34.6mg (55%)及び化合物2を13
.9mg (22%)得た。
合物4の混合物を10%塩酸−メタノール10mlに溶
解し5時間加熱還流した。実施例3と同様に精製し、化
合物5を34.6mg (55%)及び化合物2を13
.9mg (22%)得た。
大J1江旦
化合物6及び化合物3の製造法
200mg (0,18mmol)のKS−505を2
0mAの10%塩酸−メタノールに溶解し、7時間加熱
還流した。溶媒を減圧下留去して得られた残漬をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル100mβ
、展開溶媒はクロロホルム:メタノールの組成比を20
=1から10:l(v/v)まで徐々に変化させる]に
より精製し、無色粉末の化合物6を72.9mg(44
%)、及び無色粉末の化合物3を238mg(14%)
得た。
0mAの10%塩酸−メタノールに溶解し、7時間加熱
還流した。溶媒を減圧下留去して得られた残漬をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル100mβ
、展開溶媒はクロロホルム:メタノールの組成比を20
=1から10:l(v/v)まで徐々に変化させる]に
より精製し、無色粉末の化合物6を72.9mg(44
%)、及び無色粉末の化合物3を238mg(14%)
得た。
K嵐廻ユ
化合物5の製造法
3.2mg (3,5%mo 1)の化合物6を1mg
のメタノールに溶解し、実施例1と同様に調製したジア
ゾメタン−エーテル溶液1mρを加え25℃で40分間
撹拌した。実施例3と同様に精製し、化合物5を2.7
mg (83%)得た。
のメタノールに溶解し、実施例1と同様に調製したジア
ゾメタン−エーテル溶液1mρを加え25℃で40分間
撹拌した。実施例3と同様に精製し、化合物5を2.7
mg (83%)得た。
実施例で得られた化合物の物理化学的性質を第3表及び
第4表に示す。各化合物の物理化学データは次の機器に
よってij、11定した。
第4表に示す。各化合物の物理化学データは次の機器に
よってij、11定した。
N M Rプルツカ−AM−400
MS :日立M−80B (SIMS法、ポジティブ及
びネガティブモート) IR:動性IR−27G、 CHCβ、溶液性融点
:柳本ミクロ融点測定装置 TLC:薄層クロマトグラフィー[Art5744、メ
ルク社、展開溶媒:クロ ロホルム:メタノール(20:l)コ 第3表 第4表 注)* ネ$ [+134+ m/z 1135 (M”+(イ) m/z 931 (M”+H) (9+6) m/z 917 (M”+H) m/z 1l10 )/z 899 Rf=O,]9 Rf=0.39 計=0.29 Rf =0.25 Rf=0.47 +TL/2885 Rf =0.32(
M”+H−MeOH) m/z 915 (M−−Hl” ネガティブモートで測定。
びネガティブモート) IR:動性IR−27G、 CHCβ、溶液性融点
:柳本ミクロ融点測定装置 TLC:薄層クロマトグラフィー[Art5744、メ
ルク社、展開溶媒:クロ ロホルム:メタノール(20:l)コ 第3表 第4表 注)* ネ$ [+134+ m/z 1135 (M”+(イ) m/z 931 (M”+H) (9+6) m/z 917 (M”+H) m/z 1l10 )/z 899 Rf=O,]9 Rf=0.39 計=0.29 Rf =0.25 Rf=0.47 +TL/2885 Rf =0.32(
M”+H−MeOH) m/z 915 (M−−Hl” ネガティブモートで測定。
KBr錠剤法で測定。
1585、 1440. 1385. 1350゜+3
20. 1280. 1165. 1045゜+440
. 1390. 1350. +320゜1280、
1+60. 1140. 1095゜1580、 1
464. +440. 1320゜1280、 11
60. +135. 1095゜1440、 139
0. 1350. 1320゜1280、 1160.
1140. 1095゜1485、 1450. 1
385. 1310゜+270. I240. 11
90.1155゜1480、 1445. 13g5.
1320゜1270、 1160. 1130. 10
50゜1035、 10+0.950.900■ 10.7゜ 21.4 49.6 61.9 +4.2. 15.6 16.6 16,8 17,6
18.0 19.022.1. 22,2 24,2
28,1 32.9. 33,5 35,138.4
. 38.6.4]、6 x3. 41.7. 41
.8.42.1゜50.9.5+、8. 5+、9.
52.6. 52.7. 57.7.60,362.0
.62.8.63.2.63.4. 7+、5.73.
9.75.31(15,8,117,6120,8,1
27,1,+28.7. +36.0゜19.6 2
0,6 36.8. 37.2゜ 42.7.429 60.7 X2 80.5 82.5 156.7 169.6 21.5.22.0.22.2゜23.8.28.1.
32.9.33.6.35.1.36.8.37.2゜
38.2.38.6.40.4.41,6 41.7
41.8 x2. 41.9.42.5,42.8x2
゜49.1.5+、1. 5+、8. 51.9.52
.6. 57.5.60.2.60.4.6+、9.6
2,162.9. 63,3 63.4. 77.0
80.6 117.6 120.9. 127.2.
128.721.4.22.0.22.2.24.2.
28.2.33.0.33.6.35.2.36.8.
37.2゜38.2.3g、7. 40.4. 41.
7 x2. 4+、9. 42.Ox2. 42.
4. 42.8゜42.9.48.7.5+、9 X2
. 52.7. 57.6.60.3 X2. 6
2.0.62,162.9.63.2.63.3.76
.7.80.6. 117.’5. 120.9.
+27.1. 128.7+36.0. +56.8
. 169.8. +73.3. +79.7,1
96.74 10.7. +4.2. 15.6.
+6.6 x2. 17.6. 18.0. 1
8.6. +9.6.20.621.5.22.1.
22.2.24.2.28.4.32.9.34.1.
35.2.36.6.37.2゜3g、1.38.4.
3g、6. 41.6 x2. 41.7 x2.
41.8.42.1.42.8゜42.9.49.6
.50.9. 50.9”、 51.1”、 51.6
. 5+、7.52.7.57.8.59.9゜60.
7 x2. 62.0.62.2.62.9. 63
.3.63.4.71.5.73.7.75.3゜8D
、4.82.5.87.3. +05.8. 108
.6. 121.1. 123.2. +23.7.
126.1138.5”、 138.6’、 +
54.41. 154.5”、 +67.8. 17
0.0. +73.1. 174.2第 4 表(続
き) 36.8 42、5゜ 600゜ 770゜ 37.3.38.2.38.6.40.4.4+、7
X2. 41.8.4+、9 X2゜42.8 x2
. 49.0.50.9.5+、1.51.7 x2
. 57.6.59.9’。
20. 1280. 1165. 1045゜+440
. 1390. 1350. +320゜1280、
1+60. 1140. 1095゜1580、 1
464. +440. 1320゜1280、 11
60. +135. 1095゜1440、 139
0. 1350. 1320゜1280、 1160.
1140. 1095゜1485、 1450. 1
385. 1310゜+270. I240. 11
90.1155゜1480、 1445. 13g5.
1320゜1270、 1160. 1130. 10
50゜1035、 10+0.950.900■ 10.7゜ 21.4 49.6 61.9 +4.2. 15.6 16.6 16,8 17,6
18.0 19.022.1. 22,2 24,2
28,1 32.9. 33,5 35,138.4
. 38.6.4]、6 x3. 41.7. 41
.8.42.1゜50.9.5+、8. 5+、9.
52.6. 52.7. 57.7.60,362.0
.62.8.63.2.63.4. 7+、5.73.
9.75.31(15,8,117,6120,8,1
27,1,+28.7. +36.0゜19.6 2
0,6 36.8. 37.2゜ 42.7.429 60.7 X2 80.5 82.5 156.7 169.6 21.5.22.0.22.2゜23.8.28.1.
32.9.33.6.35.1.36.8.37.2゜
38.2.38.6.40.4.41,6 41.7
41.8 x2. 41.9.42.5,42.8x2
゜49.1.5+、1. 5+、8. 51.9.52
.6. 57.5.60.2.60.4.6+、9.6
2,162.9. 63,3 63.4. 77.0
80.6 117.6 120.9. 127.2.
128.721.4.22.0.22.2.24.2.
28.2.33.0.33.6.35.2.36.8.
37.2゜38.2.3g、7. 40.4. 41.
7 x2. 4+、9. 42.Ox2. 42.
4. 42.8゜42.9.48.7.5+、9 X2
. 52.7. 57.6.60.3 X2. 6
2.0.62,162.9.63.2.63.3.76
.7.80.6. 117.’5. 120.9.
+27.1. 128.7+36.0. +56.8
. 169.8. +73.3. +79.7,1
96.74 10.7. +4.2. 15.6.
+6.6 x2. 17.6. 18.0. 1
8.6. +9.6.20.621.5.22.1.
22.2.24.2.28.4.32.9.34.1.
35.2.36.6.37.2゜3g、1.38.4.
3g、6. 41.6 x2. 41.7 x2.
41.8.42.1.42.8゜42.9.49.6
.50.9. 50.9”、 51.1”、 51.6
. 5+、7.52.7.57.8.59.9゜60.
7 x2. 62.0.62.2.62.9. 63
.3.63.4.71.5.73.7.75.3゜8D
、4.82.5.87.3. +05.8. 108
.6. 121.1. 123.2. +23.7.
126.1138.5”、 138.6’、 +
54.41. 154.5”、 +67.8. 17
0.0. +73.1. 174.2第 4 表(続
き) 36.8 42、5゜ 600゜ 770゜ 37.3.38.2.38.6.40.4.4+、7
X2. 41.8.4+、9 X2゜42.8 x2
. 49.0.50.9.5+、1.51.7 x2
. 57.6.59.9’。
60.2.62.0”、 62.1’、62.2”、
62.3”、 62.9.63.3.63,480.4
”、 80.5″、108.7.121.1”、 12
1.2”、 123.2.123.7”。
62.3”、 62.9.63.3.63,480.4
”、 80.5″、108.7.121.1”、 12
1.2”、 123.2.123.7”。
20.7 21.5.22.0.22.2.24.1.
28.4.33.0.34.2.35.3゜37.3.
3B、2.38.7.40.3.41.7.41.9.
42.0.42.4.42.8゜48.8.50.9.
5+、1.5+、7.51.8.57.6.59.9.
60.3.62.1゜62.3”、 62.9.63.
3x2.69.3.77.4.80.4. 108.7
.121.2゜123.8. 126.1.138.5
”、 138.6”、 154.5”、 154.6”
、 167.8’。
28.4.33.0.34.2.35.3゜37.3.
3B、2.38.7.40.3.41.7.41.9.
42.0.42.4.42.8゜48.8.50.9.
5+、1.5+、7.51.8.57.6.59.9.
60.3.62.1゜62.3”、 62.9.63.
3x2.69.3.77.4.80.4. 108.7
.121.2゜123.8. 126.1.138.5
”、 138.6”、 154.5”、 154.6”
、 167.8’。
36.8゜
62、2”。
123、2゜
167、9″。
詰」(例
代表的な化合物のPDE朋害活性を次の方法により試験
した。
した。
PDEは、堤内らの方法[バイオケミカル・ジャーナル
(Bioche+++、 J、) 146.109−1
20f1975)]に従い、牛大脳皮質から部分精製し
た標品を用いた。ジメチルスルホキシドに溶解した被検
化合物溶液50μ氾を、80mMイミダゾール塩酸緩衝
液(pH6,9) 、3mM硫酸マグネシウム、0.3
mMジチオスライトール、100mM塩化ナトリウム−
150μMの塩化カルシウム、12mMのcAMP、4
U / m Q (7)カルモデユリン(lU=26
mLl/mj2のPDE存在下でPDEの最大活性の5
0%を活性化するli)、26mLJ/ m 1のPD
E (lU=1分間にIμmolのcAMPを分解する
量)を含む反応混合液500μΩに添加し、30℃で3
0分間反応させた。
(Bioche+++、 J、) 146.109−1
20f1975)]に従い、牛大脳皮質から部分精製し
た標品を用いた。ジメチルスルホキシドに溶解した被検
化合物溶液50μ氾を、80mMイミダゾール塩酸緩衝
液(pH6,9) 、3mM硫酸マグネシウム、0.3
mMジチオスライトール、100mM塩化ナトリウム−
150μMの塩化カルシウム、12mMのcAMP、4
U / m Q (7)カルモデユリン(lU=26
mLl/mj2のPDE存在下でPDEの最大活性の5
0%を活性化するli)、26mLJ/ m 1のPD
E (lU=1分間にIμmolのcAMPを分解する
量)を含む反応混合液500μΩに添加し、30℃で3
0分間反応させた。
100℃で5分間加熱することにより反応を停止させ、
次に塩化マンガン6μmolと5”−ヌクレオチダーゼ
0.2U (lU=1分間に14tLI+olのリン酸
を生成する量)とを添加した後、30℃で30分間反応
させた。lO%過塩素酸3mρを添加して反応を停止さ
せた後、生成した無機リン酸をエイムス(Amesl
の方法Cメソッド・イン・エンザイモロジー(Meth
od in Enzymologyl 8巻、115−
116頁、1966年、アカデミツク・プレス(Aca
demic Press) ]に従って定量した。
次に塩化マンガン6μmolと5”−ヌクレオチダーゼ
0.2U (lU=1分間に14tLI+olのリン酸
を生成する量)とを添加した後、30℃で30分間反応
させた。lO%過塩素酸3mρを添加して反応を停止さ
せた後、生成した無機リン酸をエイムス(Amesl
の方法Cメソッド・イン・エンザイモロジー(Meth
od in Enzymologyl 8巻、115−
116頁、1966年、アカデミツク・プレス(Aca
demic Press) ]に従って定量した。
次の式によって算出したPDE阻害率(1%)を第5表
に示す。
に示す。
阻害率= (A−B)/AX 100 (%)A、被検
化合物非存在下の無機リン酸生成量B、被検化合物存在
下の無機リン酸生成量第 5 表 A−1%(9μ/n+i!。
化合物非存在下の無機リン酸生成量B、被検化合物存在
下の無機リン酸生成量第 5 表 A−1%(9μ/n+i!。
KS−50570%
化合物1 48%
化合物3 70%
八 6 54%
髪JL例
種菌としてストレプトミセス・アルゲンテオルス (
Streptomyces argenteolus
l A −2(FERM−BP−2065)株を用
いる6種培地として、グルコース1.Og/d氾、可溶
性澱粉1.0g/dQ、肉エキス(極東製薬工業社製)
0.3g/dQ、酵母エキス(大五栄養化学社製)0.
5g/dρ、ペプトン(デイフコ社製)0.5g/dQ
、炭酸カルシウム0.2g/dβの組成を有する培地(
pH7,2)を用いた。
Streptomyces argenteolus
l A −2(FERM−BP−2065)株を用
いる6種培地として、グルコース1.Og/d氾、可溶
性澱粉1.0g/dQ、肉エキス(極東製薬工業社製)
0.3g/dQ、酵母エキス(大五栄養化学社製)0.
5g/dρ、ペプトン(デイフコ社製)0.5g/dQ
、炭酸カルシウム0.2g/dβの組成を有する培地(
pH7,2)を用いた。
種培地1−0mβを入れた試験管に菌株を植菌し、28
℃で5日間振盪培養した。この培養液4mQを上記組成
の種培地40mβを入れた300mβ容量三角フラスコ
に植菌し、28℃で2日間振盪培養した。さらにこの培
養液40m12を上記組成の種培地360mj2に植菌
し、28℃で2日間振盪培養した。こうして得られた種
培養液18βを下記組成の発酵培地18氾を入れた30
βジャーファーメンタ−に植菌した。
℃で5日間振盪培養した。この培養液4mQを上記組成
の種培地40mβを入れた300mβ容量三角フラスコ
に植菌し、28℃で2日間振盪培養した。さらにこの培
養液40m12を上記組成の種培地360mj2に植菌
し、28℃で2日間振盪培養した。こうして得られた種
培養液18βを下記組成の発酵培地18氾を入れた30
βジャーファーメンタ−に植菌した。
発酵培地の組成ニ
ゲルコース0.5g/d℃、マルトース4.0g/d
ff、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸1.
Og/d℃、硫酸マグネシウム7水塩0.05g/d氾
、大豆粉1.5g/d氾、ファーマメディア(ブロクタ
ー・アンド・ギャンブル社、米国)1.5g/df2、
炭酸カルシウム0 、5 g / d 12 (p H
7、0)。
ff、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸1.
Og/d℃、硫酸マグネシウム7水塩0.05g/d氾
、大豆粉1.5g/d氾、ファーマメディア(ブロクタ
ー・アンド・ギャンブル社、米国)1.5g/df2、
炭酸カルシウム0 、5 g / d 12 (p H
7、0)。
培養は28℃で5日間通気撹拌下に行なった(通気it
: 18ρ/分、回転数: 300 rpm)。
: 18ρ/分、回転数: 300 rpm)。
培養終了後、培養液の遠心分離(7000rpmlによ
って得られた上清液を吸着樹脂ダイヤイオンHP−20
(三菱化成社製)を充填した2Qのカラムに通塔し、6
42の水、6βの50%メタノール、10℃のメタノー
ルを順次に用いて洗浄した後、10J2の1%アンモニ
アを含むメタノールで溶出した。1%アンモニアを含む
メタノール画分を集めて減圧下に濃縮すると約2.7g
の褐色油状物が得られた。この褐色油状物をlomρの
クロロホルム/メタノール/エタノール/水(10:4
:4:l)の混合溶媒に溶解し、同一組成の混合溶媒で
充填した500rr+12のシリカゲル(ワコーゲルC
−200、和光純薬工業社製)カラムの上端に供給し、
同一組成の混合溶媒1500mj2を用いて展開し、次
いでメタノール1000mgを用いで展開した。
って得られた上清液を吸着樹脂ダイヤイオンHP−20
(三菱化成社製)を充填した2Qのカラムに通塔し、6
42の水、6βの50%メタノール、10℃のメタノー
ルを順次に用いて洗浄した後、10J2の1%アンモニ
アを含むメタノールで溶出した。1%アンモニアを含む
メタノール画分を集めて減圧下に濃縮すると約2.7g
の褐色油状物が得られた。この褐色油状物をlomρの
クロロホルム/メタノール/エタノール/水(10:4
:4:l)の混合溶媒に溶解し、同一組成の混合溶媒で
充填した500rr+12のシリカゲル(ワコーゲルC
−200、和光純薬工業社製)カラムの上端に供給し、
同一組成の混合溶媒1500mj2を用いて展開し、次
いでメタノール1000mgを用いで展開した。
得られた液を集めて減圧下で濃縮すると15gの褐色油
状物が得られた。この褐色油状物を4m℃のクロロホル
ム/メタノール/エタノール/水(10・4:4:l)
の混合溶媒に溶解した後、同一組成の混合溶媒を用いて
充填した200rnJ2のシリカゲル(ワコーゲルC−
200、和光純薬工業社製)カラムの上端に供給し、同
一組成の混合溶媒を用いて展開した。溶出液を10mβ
ずつ分取し、活性画分17から42番を集めて減圧下で
濃縮すると約460mgの褐色油状物が得られた。この
褐色油状物を約50mβの10%メタノールに懸濁し、
2N塩酸を用いてpH2に調整した後、400mgずつ
の酢酸エチルを用いて3回抽出し、酢酸エチル層を集め
て減圧下で濃縮乾固すると266mgの褐色固体が得ら
れた。
状物が得られた。この褐色油状物を4m℃のクロロホル
ム/メタノール/エタノール/水(10・4:4:l)
の混合溶媒に溶解した後、同一組成の混合溶媒を用いて
充填した200rnJ2のシリカゲル(ワコーゲルC−
200、和光純薬工業社製)カラムの上端に供給し、同
一組成の混合溶媒を用いて展開した。溶出液を10mβ
ずつ分取し、活性画分17から42番を集めて減圧下で
濃縮すると約460mgの褐色油状物が得られた。この
褐色油状物を約50mβの10%メタノールに懸濁し、
2N塩酸を用いてpH2に調整した後、400mgずつ
の酢酸エチルを用いて3回抽出し、酢酸エチル層を集め
て減圧下で濃縮乾固すると266mgの褐色固体が得ら
れた。
この褐色固体を1mρのクロロホルム/メタノール/エ
タノール/水(10:4:4:l)の混合溶媒に溶解し
た後、同一組成の混合溶媒で充填した50mj2のシリ
カゲル(ワコーゲルC−300、和光純薬工業社製)カ
ラムの上端に供給し、同一組成の混合溶媒を用いて展開
した。溶出液を5mlずつ分取し、KS−505を含む
画分番号13から25の両分を集めて減圧下で濃縮する
と約256mgの淡褐色固体が得られた。この淡褐色固
体を1mρのクロロホルム/メタノール/エタノール/
水(10:4:4:l)の混合溶媒に溶解した後、同一
組成の混合溶媒を用いて平衡化したローパーカラム (
Lichroprep 5i60 ;サイズB、メルク
社製)の一端に供給した。
タノール/水(10:4:4:l)の混合溶媒に溶解し
た後、同一組成の混合溶媒で充填した50mj2のシリ
カゲル(ワコーゲルC−300、和光純薬工業社製)カ
ラムの上端に供給し、同一組成の混合溶媒を用いて展開
した。溶出液を5mlずつ分取し、KS−505を含む
画分番号13から25の両分を集めて減圧下で濃縮する
と約256mgの淡褐色固体が得られた。この淡褐色固
体を1mρのクロロホルム/メタノール/エタノール/
水(10:4:4:l)の混合溶媒に溶解した後、同一
組成の混合溶媒を用いて平衡化したローパーカラム (
Lichroprep 5i60 ;サイズB、メルク
社製)の一端に供給した。
同一組成の混合溶媒1000mβで展開し、次いでクロ
ロホルム/メタノール/エタノール/水(10: 4
: 4 : 2)の混合溶媒900m氾を用いて展開し
た。クロロホルム/メタノール/エタノール/水の混合
溶媒で溶出した溶出液を10mgずつ分取し、KS−5
05を含む両分番号14か634の両分を集めて′a縮
乾固すると56mgの淡黄色粉末が得られた。
ロホルム/メタノール/エタノール/水(10: 4
: 4 : 2)の混合溶媒900m氾を用いて展開し
た。クロロホルム/メタノール/エタノール/水の混合
溶媒で溶出した溶出液を10mgずつ分取し、KS−5
05を含む両分番号14か634の両分を集めて′a縮
乾固すると56mgの淡黄色粉末が得られた。
この淡黄色粉末をメタノール/水/酢酸の混合液28m
g、に溶解し、下記の条件で分取用高速液体クロマトグ
ラフィーを繰り返し行なった。
g、に溶解し、下記の条件で分取用高速液体クロマトグ
ラフィーを繰り返し行なった。
装@:LC6Aシステム(動性製作所)カラム:加圧カ
ラム分離システムRCM8x10を用い、ラジアルパッ
ク(8φ× 100mm)にツバパックC,8(OD34μm)を充
填した[共に商品名、ウ ォーターズ社製(米国〉コ。
ラム分離システムRCM8x10を用い、ラジアルパッ
ク(8φ× 100mm)にツバパックC,8(OD34μm)を充
填した[共に商品名、ウ ォーターズ社製(米国〉コ。
?8fi液:メタノール10.2M酢酸アンモニウム緩
衝液(pH7,0)=7 : 3 サンプル量:1mg/回 流 量:3.0mβ/分 保持時間3分から43分の画分を分取し、減圧下で濃縮
後、凍結乾燥させることにより白色粉末を40mg得た
。これを1規定塩酸20mJILに溶解し、酢酸エチル
各60mβを用い3回抽出を行なった。有機層を合わせ
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
上溶媒を留去することにより、KS−505の白色粉末
を33mg得た。
衝液(pH7,0)=7 : 3 サンプル量:1mg/回 流 量:3.0mβ/分 保持時間3分から43分の画分を分取し、減圧下で濃縮
後、凍結乾燥させることにより白色粉末を40mg得た
。これを1規定塩酸20mJILに溶解し、酢酸エチル
各60mβを用い3回抽出を行なった。有機層を合わせ
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
上溶媒を留去することにより、KS−505の白色粉末
を33mg得た。
なお、精製工程中のKS−505の検出は、蛍光剤入り
のシリカゲルプレート[シリカゲル60F21I4プレ
ート、アルド5715(メルク社製)] とクロロホル
ム/メタノール/エタノール/水(10: 4 : 4
: 2)の溶媒系とを用いて薄層クロマトグラフィー
を行なった後、254nmの紫外線を照射することによ
り行なった。
のシリカゲルプレート[シリカゲル60F21I4プレ
ート、アルド5715(メルク社製)] とクロロホル
ム/メタノール/エタノール/水(10: 4 : 4
: 2)の溶媒系とを用いて薄層クロマトグラフィー
を行なった後、254nmの紫外線を照射することによ
り行なった。
肛胛曳力I
KS−505誘導体は、サイクリックヌクレオチドホス
ホジェステラーゼを阻害することから、強心剤、血管拡
張剤として有用であり、またサイクリックアデノシン−
3°、5°−モノリン酸やサイクリックグアノシン−3
°、5°−モノリン酸の研究用試薬としても有用である
。
ホジェステラーゼを阻害することから、強心剤、血管拡
張剤として有用であり、またサイクリックアデノシン−
3°、5°−モノリン酸やサイクリックグアノシン−3
°、5°−モノリン酸の研究用試薬としても有用である
。
特許出願人 協和醗酵工業株式会社
Claims (1)
- (1)式( I )で表されるKS−505誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R^1は水素原子又はメチル基を表し、R^2
は水素原子又は式(II)の化合物を表す。 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) X、Y、Zは、XがOCH_3のときYとZとは一体に
なって=Oを表し、ZがOCH_3のときXとYとは一
体になって−O−を表す。ただしR^1が水素原子のと
きはR^2は水素原子を表す]
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2234173A JPH04112889A (ja) | 1990-09-04 | 1990-09-04 | Ks―505誘導体 |
EP91114293A EP0480152B1 (en) | 1990-09-04 | 1991-08-26 | KS-505 derivatives |
DE69106651T DE69106651T2 (de) | 1990-09-04 | 1991-08-26 | KS-505-Derivate. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2234173A JPH04112889A (ja) | 1990-09-04 | 1990-09-04 | Ks―505誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04112889A true JPH04112889A (ja) | 1992-04-14 |
Family
ID=16966815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2234173A Pending JPH04112889A (ja) | 1990-09-04 | 1990-09-04 | Ks―505誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
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EP (1) | EP0480152B1 (ja) |
JP (1) | JPH04112889A (ja) |
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Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0372986B1 (en) * | 1988-12-09 | 1993-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Compound ks-505 and a process for producing the same |
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1990
- 1990-09-04 JP JP2234173A patent/JPH04112889A/ja active Pending
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1991
- 1991-08-26 DE DE69106651T patent/DE69106651T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-26 EP EP91114293A patent/EP0480152B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
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EP0480152B1 (en) | 1995-01-11 |
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