DE69106651T2 - KS-505-Derivate. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft KS-505-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Die Verbindungen bewirken eine Hemmung der zyklischen Nucleotid-Phosphodiesterase, und man nimmt an, daß sie als Arzneimittel und als Zwischenprodukte dafür nützlich sind.
- Die zyklische Nucleotid-Phosphodiesterase (hier nachstehend als PDE bezeichnet) ist ein Enzym, das zyklisches Adenosin-3',5'-monophosphat (hier nachstehend als cAMP bezeichnet) und zyklisches Guanosin-3',5'-monophosphat (hier nachstehend als cGMP bezeichnet) zu Adenosin-5'-monophosphat bzw. Guanosin-5'-monophosphat abbaut.
- cANP und cGMP sind wichtige, physiologisch aktive Substanzen, von denen man annimmt, daß sie am Kontraktionsmechanismus beispielsweise der glatten Bronchial- und Blutgefäßmuskeln, am Mechanismus der Blutplättchen-Aggregation und Zellproliferation etc. beteiligt sind.
- Es ist bekannt, daß eine Substanz, die PDE hemmen kann, die Konzentration von cAMP und cGMP in vivo erhöht und daher beispielsweise eine die Bronchien erweiternde, die glatten Muskeln entspannende, kardiotonische und die Hormonsekretion beschleunigende Wirkung zeigt und eine Hemmung der Plättchen- Aggregation bewirkt. Eine derartige Substanz ist daher als Arzneimittel nützlich.
- EP-0 372 986 offenbart die Verbindung KS-505, die Formel (III) wiedergibt:
- Die vorliegende Erfindung stellt KS-505-Derivate der Formel (I) bereit:
- in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (II) bedeutet
- und X, Y und Z nachstehendes bedeuten: wenn X OCH&sub3; bedeutet, sind Y und Z zusaininengenoinmen =O, und wenn Z OCH&sub3; bedeutet, sind X und Y zusammengenommen -O-, mit der Maßgabe, daß wenn R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, R² ein Wasserstoffatom ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Beispiele für Verbindungen, die Formel (I) [hier nachstehend als Verbindungen (I) bezeichnet) wiedergibt, sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt. Tabelle 1 Verbindung Formel (II) Tabelle 2 Verbindung Formel (II)
- Pharmazeutisch verträgliche Salze von KS-505-Derivaten werden beispielsweise mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen gebildet. Beispiele für geeignete organische Basen sind primäre Amine, beispielsweise Methylamin, Ethylamin und Anilin, sekundäre Amine, beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Piperazin, und tertiäre Amine, beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin und Pyridin. Beispiele für geeignete anorganische Basen sind Alkalimetalle, beispielsweise Natrium und Kalium, und Erdalkalimetalle, beispielsweise Magnesium und Calcium.
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften von KS-505- Derivaten sind nachstehend in den Tabellen 3 und 4 dargestellt.
- Die Daten wurden unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Apparaturen erhalten.
- NMR : Bruker AM-400
- MS : Hitachi M-80B (SIMS-Verfahren, positive und negative Modi)
- IR : Shimadzu IR-27G, CHCl&sub3;-Lösungsverfahren
- Smp : Yanagimoto's Schmelzpunkt-Micro-Meßgerät
- TLC : Dünnschichtchromatographie [Art 5744, Merck Inc.; Entwicklungsläsungsmittel, Chloroform : Methanol (20:1 (Vol./Vol.)] Tabelle 3 Verbindung SIMS Schmelzpunkt TLC Anmerkungen: * durch negativen Modus gemessen ** durch das KBr-Tabletten-Verfahren gemessen Tabelle 4 Verbindung Chloroform-d-Lösung Tabelle 4 (Fortsetzung) Verbindung Chloroform-d-Lösung Anmerkungen: * Peak, der dem α- oder β-Isomer der Methoxygruppe entspricht ** Lösungsmittelgemisch aus Chloroform-d-methanol-d&sub4;
- Die PDE-hemmende Aktivität von ausgewählten Verbindungen ist im Versuchsbeispiel dargestellt.
- Ein gemäß dem Verfahren von Kakiuchi et al. [Biochem. J. 146 (1975), 109-120] aus Rinder-Großhirnrinde partiell gereinigtes PDE-Präparat wurde im Experiment verwendet. 50 µl einer in Dimethylsulfoxid gelösten Testverbindung wurden 500 µl eines Reaktionsgemisches zugesetzt, das 80 mM Imidazolhydrochloridpuf fer (pH-Wert 6,9), 3 mM Magnesiumsulfat, 0,3 mM Dithiothreit, 100 mM Natriumchlorid, 50 µM Calciumchlorid, 1,2 mM cAMP, 4 E/ml Calmodulin (1 E ist die Menge, die bei einer PDE- Konzentration von 26 mE/ml eine 50 % Stimulierung von PDE bewirkt) und 26 mE/ml PDE (1 E ist die Menge, die 1 µmol cAMP in einer Minute hydrolysiert) umfaßte.
- Die Umsetzung wurde 30 Minuten bei 30ºC durchgeführt und anschließend durch 5-minütiges Erhitzen auf 100ºC beendet. Anschließend wurden 6 µmol Manganchlorid und 0,2 E 5'- Nucleotidase (1 E ist die Menge, die 1 µmol Phosphorsäure in einer Minute erzeugt) dem Reaktionsgemisch zugesetzt und die Umsetzung 30 Minuten bei 30ºC durchgeführt.
- Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 3 ml 10 % Perchlorsäure beendet. Das gebildete anorganische Phosphat wurde gemäß dem Verfahren von Ames [Methods in Enzyinology 8 (1966), 115-116, Academic Press] quantitativ bestimmt.
- Die prozentuale Hemmung (I %) der PDE-Aktivität, die gemäß der nachstehenden Gleichung berechnet wird, ist in Tabelle 5 dargestellt.
- Prozentuale Hemmung = (A-B)/A x 100 (%)
- A: die Menge anorganischen Phosphats, die in Abwesenheit einer Testverbindung gebildet wird
- B: die Menge anorganischen Phosphats, die in Anwesenheit einer Testverbindung gebildet wird Tabelle 5 Testverbindung Verbindung
- Das Herstellungsverfahren für KS-505-Derivate wird nachstehend erläutert.
- Die Ausgangsverbindung KS-505 ist als Verbindung bekannt, die die vorstehend dargestellte Formel (III) wiedergibt. KS-505 besitzt eine γ-Hydroxy-γ-lacton-artige Struktur und kann ein Derivat mit einer chemisch äquivalenten Struktur bilden, die die nachstehend dargestellte Formel (IV) wiedergibt. Die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) bilden normalerweise ein Gemisch, das sich im Gleichgewicht befindet, wobei sich jedoch, beispielsweise in Abhängigkeit vom Säuregehalt einer Lösung, das Mischungsverhältnis ändert.
- Der Begriff KS-505 betrifft hier nachstehend die Verbindung der Formel (III), die Verbindung der Formel (IV) oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV).
- Die Verbindungen der Formel (I) können gemäß den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen Ia FVerbindungen der Formel (I), in der R¹ CH³ und R² eine Gruppe der Formel (II) ist] können hergestellt werden, indem KS-505 mit Diazomethan in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird. Als Säure können beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure verwendet werden. Im Vergleich zu KS-505 werden 0,001 bis 10 Äquivalente der Säure und 10 bis 1000 Äquivalente Diazomethan verwendet. Die Umsetzung wird bei 0 bis 30ºC durchgeführt und ist nach 10 Minuten bis 15 Stunden beendet.
- Die Verbindungen Ib [Verbindungen der Formel (I), in der sowohl R¹ als auch R² Wasserstoffatome sind] können hergestellt werden, indem KS-505 mit einer Säure in Methanol umgesetzt wird. Als Säure können beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure verwendet werden. Die Säurekonzentration in der Reaktionslösung ist 0,1 bis 2 N. Die Umsetzung wird bei 30 bis 70ºC durchgeführt und ist nach 15 Minuten bis 15 Stunden beendet.
- Die Verbindungen Ic [Verbindungen der Formel (I), in der R¹ CH³ und R² ein Wasserstoffatom ist] können gemäß Verfahren 1 hergestellt werden, ausgenommen, daß anstelle von KS-505 die im Verfahren 2 erhaltene Verbindung Ib verwendet wird.
- Die Verbindungen Ic können ebenfalls gemäß Verfahren 2 hergestellt werden, ausgenommen, daß anstelle von KS-505 die im Verfahren I erhaltene Verbindung Ia verwendet wird.
- In der vorstehend beschriebenen Reaktionslösung ist KS- 505 üblicherweise ein Gleichgewichtsgemisch der Verbindung der Formel (III) und der Verbindung der Formel (IV), die zur Verbindung der Formel (III) chemisch äquivalent ist. Daher werden die Verbindungen Ia, Ib und Ic üblicherweise als Gemische der Verbindung mit der γ-Methoxy-γ-lacton-artigen Struktur, in der X und Y zusammengenommen -O- bilden und Z OCH&sub3; ist, und der Verbindung mit einer γ-Ketocarbonsäuremethylester- artigen Struktur, in der X OCH&sub3; ist und Y und Z zusammengenommen =O bilden, erhalten.
- Nach Abschluß der Umsetzung in jedem vorstehend beschriebenen Verfahren wird die Reaktionslösung konzentriert, gegebenenfalls nach einer Neutralisierung, und anschließend mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat, Chloroform oder Diethylether, extrahiert. Der Extrakt wird beispielsweise mit Wasser, einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat oder einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nach einer Trocknung beispielsweise über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. In einer anderen Ausführungsform wird die Reaktionslösung konzentriert und der Rückstand beispielsweise durch Kieselgel-Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, präparative Hochleistungsflüssigkeitschromatographie oder Umkristallisierung gereinigt.
- Bestimmte erfindungsgemäße Ausführungsformen sind in den nachstehend beschriebenen Beispielen erläutert.
- KS-505 (296 mg, 0,27 mmol) wurde in 90 ml Methanol gelöst, der Lösung 1 µl Essigsäure zugesetzt und anschließend gerührt. Der Lösung wurden 25 ml Diazomethan-Ether-Lösung [bis (N-Methyl-N-nitroso) terephthalamid (18 g)/Ether (80 ml)] zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 25ºC gerührt und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie [150 ml Kieselgel; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol, deren Verhältnis allmählich von 20 : 1 auf 10 : 1 (Vol./Vol.) verringert wurde] gereinigt, wobei 216 mg (70 %) Verbindung 1 als farbloses Pulver erhalten wurden.
- KS-505 (306 mg, 0,28 mmol) wurde in 45 ml 0,3 % Chlorwasserstoffsäure-Methanol gelöst. Der Lösung wurden 30 ml Diazomethan-Ether-Lösung, die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden war, zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 25ºC gerührt. Die Reinigung wurde gemäß Beispiel 1 durchgeführt, wobei 107 mg (33 %) Verbindung 4 und 49 mg (15 %) Verbindung 1 als farblose Pulver erhalten wurden.
- Verbindung 1 (51,2 mg, 0,045 mmol) wurde in 30 ml 0,1 N Chlorwasserstoffsäure-Methanol gelöst. Die Lösung wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel anschließend unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch präparative Kieselgel-Dünnschichtchromatographie [Art 5744 (20 x 20 x 0,25 cm, Merck Inc.), Entwicklungslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 20 : 1 (Vol./Vol.)] gereinigt, wobei 21,6 mg (51 %) Verbindung 5 und 6,8 mg (16 %) Verbindung 2 als farblose Pulver erhalten wurden.
- Verbindung 4 (4,2 mg, 3,7 µmol) wurde in 2 ml 10 Chlorwasserstoffsäure-Methanol gelöst und die Lösung 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reinigung wurde gemäß Beispiel 3 durchgeführt, wobei 2,6 mg (75 %) Verbindung 5 und 0,5 mg (15 %) Verbindung 2 erhalten wurden.
- Ein Gemisch (77 mg, 0,068 mmol) der Verbindungen 1 und 4 wurde in 10 ml 10 % Chlorwasserstoffsäure-Methanol gelöst. Die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reinigung wurde gemäß Beispiel 3 durchgeführt, wobei 34,6 mg (55 %) Verbindung 5 und 13,9 mg (22 %) Verbindung 2 erhalten wurden.
- KS-505 (200 mg, 0,18 mmol) wurde in 20 ml 10 % Chlorwasserstoffsäure-Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel anschließend unter erniedrigtem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie [100 ml Kieselgel; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol, deren Verhältnis allmählich von 20 : 1 auf 10 : 1 (Vol./Vol.) verringert wurde] gereinigt, wobei 72,9 mg (44 %) Verbindung 6 und 23,8 mg (14 %) Verbindung 3 als farblose Pulver erhalten wurden.
- Verbindung 6 (3,2 mg, 3,5 µmol) wurde in 1 ml Methanol gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Diazomethan-Ether-Lösung, die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden war, zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei 25ºC gerührt. Die Reinigung wurde gemäß Beispiel 3 durchgeführt, wobei 2,7 mg (83 %) Verbindung 5 erhalten wurden.
Claims (7)
1. KS-505-Derivat
der Formel (I)
in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
der Formel (II) bedeutet:
und X, Y und Z nachstehendes bedeuten: wenn X OCH&sub3;
bedeutet, sind Y und Z zusammengenommen =O, und wenn Z
OCH&sub3; bedeutet, sind X und Y zusammengenommen -O-; mit
der Maßgabe, daß wenn R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom wiedergibt- oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X OCH&sub3; bedeutet und Y
und Z zusammengenommen =O darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z OCH&sub3; bedeutet und X
und Y zusammengenommen -O- bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Salz hergestellt
wird mit Methylamin, Ethylamin, Anilin, Dimethylamin,
Diethylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,
Piperazin, Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin,
Pyridin, Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, anwendbar
als Arzneimittel.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 4 als Arzneimittel oder als Zwischenprodukt dafür.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels mit
PDE-hemmender Wirkung.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD., TOKIO/TOKYO, JP |
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