DE2535048A1 - Nitrosoharnstoffderivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Nitrosoharnstoffderivate und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
(Die Prioritäten aus den japanischen Patentanmeldungen
Nr. 90266/74 vom 8.August 1974, Nr.124319/74 vom 30.Oktober 1974 und
Nr.31131/75 vom 17.März 1975 werden in Anspruch genommen.)
Die Erfindung betrifft neue Nitrosoharnstoffderivate, die eine
starke Wirkung gegen Leukämie und ÜJumoren aufweisen und sich durch
eine geringe Toxizität auszeichnen? sie sind daher zur therapeutischen
Behandlung dieser Krankheitszustände geeignet. Die
Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nitrosoharnstoffderivate sowie deren Verwendung
für pharmazeutische Zwecke.
Es sind bereits viele Chemikalien vorgeschlagen worden, die eine
hemmende Wirkung gegenüber der Ausbreitung von Leukämie und Tumoren aufweisen, die jedoch alle hinsichtlich der Wirkung und/
oder der Toxizität nicht befriedigend sind.
609808/1055
Eingesandte Modelle werden nach 2 Monaten, falls nidit zurückgefordert, vernichtet. Mündliche Abreden, insbesondere durch Fernsprecher, bedürfen schriftlicher
Bestätigung. — Die in Rechnung gestellten Kosten sind mit Rechnungsdatum ohne Abzug fällig. — Bei verspäteter Zahlung werden Bankzinsen berechnet.
Gerichtsstand und Erfüllungsort Bremen. Bremer Bank, Bremen, Nr. 25100 58 · Die Sparkasse In Bremen, Nr. 104 5855 · AIIg. Deutsche Credit-Anstalt, Bremen, Nr. 202 598 · Postscheckkonto: Hamburg 339 52-202
~ 2 - 5.8.75
Bs konnte jetzt gefunden werden, daß bestimmte neue Nitrosoharnstoffderivate,
die im folgenden näher definiert werden, eine ausgezeichnete inhibierende Wirkung gegenüber Leukämie und
Tumoren aufweisen und dabei eine durch in vivo Versuche bewiesene geringe loxizität aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß neue Nitrosoharnstoffderivate
der Formel
]n (I)
In der vorstehenden formel bedeutet A. eine Glycoeylgruppe,
den einwertigen Rest eines Methylglucosids, von welchem die 2-Hydtroxygruppe entfernt worden ist, den einwertigen Rest des
Alditols, von welchem die 2-Hydroxygruppe entfernt worden ist,
eine N-substituierte Carbamoyloxyalkylgruppe oder eine Hydroxylsubstituierte
Cyclohexylgruppe, wenn η die Zahl 1 bedeutet;
A kann auch den vierwertigen Rest des Ribostamycins, von welchem
4 Aminogruppen entfernt worden sind, darstellen, wenn η = 4 ist, während R eine niedere Alkylgruppe oder eine Halogen-substituierte
niedere Alkylgruppe darstellt, wobei jedoch R keine Methylgruppe sein kann, wenn A eine Glycosylgruppe ist.
Wenn A eine Glycosylgruppe darstellt, kann es sich dabei nicht nur um die von Monose, sondern auch um die von Biose abgeleitete
Form handeln, außerdem auch um ein Deoxyderivat. Stellt A einen einwertigen Rest des Methylglucosids dar, so kann dieser in Form
des Deoxyderivates vorliegen.
Eine erste Gruppe der erfindungsgemäßen neuen Nitrosoharnstoffderivate
umfaßt Verbindungen der Eormel
1 " FO
A1 - ΉΕΟΈ^ (Ia)
A1 - ΉΕΟΈ^ (Ia)
609808/1055
- 3 - 5.8.1975
2535CU8
in welcher A eine ß-D-Glucopyranosylgruppe (der Einfachheit
halber im folgenden als GGP-Gruppe bezeichnet) und H eine
Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Halogensubstituierte
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen.
Typische Beispiele für Verbindungen der Formel Ia sind folgende:
1-Athyl-3-(GGP)-I-nitrosoharnstoff;
1-(GGP))-3-Nitroso-3-n-propylharnstoff J;
1-n-Butyl-3-(GGP)-1-ü"itrosoharnstoff;
1-(2-Chloräthyl)-3-(GGP)-I-nitrosoharnstoff.
Die zweite Gruppe der besonders geeigneten Vertreter der Verbindungen
der !Formel I entsprechen der Formel Ib
9 " NO
hT - NHCN "^ (Ib)
\ ρ
in welcher A- eine Mannopyranosylgruppe (im folgenden der Einfachheithalber
als MP-Gruppe bezeichnet) oder eine Galactopyranosylgruppe (im folgenden der Einfachheithalber als GLP-
Gruppe bezeichnet) und R eine Alkylgruppe oder eine Halogensubstituierte
Alkylgruppe mit jeweils 1.-4 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
Typische Beispiele für Verbindungen der Formel Ib sind folgende:
1 -(2-Chloräthyl)-3-(MP)-1 -nitrosoharnstof f;;
1-(2-Chloräthyl)-3-(GLP)-1-nitrosoharnstoff.
Bei den hier in Betracht gezogenen Mannopyranosylgruppen und
Galactopyranosylgruppen handelt es sich jeweils um die ß-D-Gruppen.
Eine dritte Gruppe der bevorzugten Verbindungen der Formel I entspricht der Formel Ic
6(19808/1055
- 4 - 5.8.75
k° - ΉΕΟΉτΤ^ (Ic)
" NO
in welcher k/ eine G-lycosylgruppe oder eine Hydroxyl-sub-
2
stituierte Cyclohexylgruppe und R eine Alkylgruppe oder eine Halogen-substituierte Alkylgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
stituierte Cyclohexylgruppe und R eine Alkylgruppe oder eine Halogen-substituierte Alkylgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
In den Verbindungen der Formel Ic kann die Glycosylgruppe beispielsweise
eine Arabinosyl-, Xylosyl-, Lyxosyl-, Talosyl-, Idosyl-, Gulosyl-, Altrosyl- oder Allosylgruppe sein und die
Hydroxyl-substituierte Oyclohexylgruppe kann aus einer Monohydroxycyclohexylgruppe,
zum Beispiel einer 2-, 3- oder 4-Hydroxycyclohexylgruppe,
einer Diiiydroxycyclohexylgruppe, zum Beispiel einer 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxycyclohexylgruppe,
einer Trihydroxycyclohexylgruppe, zum Beispiel
2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 3,4,5- oder 3,4,6-Trihydroxycyclohexylgruppe
oder einer Tetrahydroxycyclohexylgruppe, zum Beispiel einer 2,3,4,5-, 2,3,4,6- oder 2,3,5,6-Tetrahydroxycyclohexylgruppe
bestehen.
Typische Beispiele für Verbindungen der Formel Ic sind
1-Methyl-1-nitroso-3-(ß-D-xylopyranosyl)harnstoff;
1 -(2:-Chloräthyl )A -nitroso-3-( ß-D-xylopyranosyl )harnstof f;
1-( 1,3/2IT-Dihydroxycyclohexyl)-3-methyl-3-nitrosoharnstoff;
1-(2-Ghloräthyl)-3-(1,3/2N-dihydroxycyclohexyl)-1-nitrosoharnstoff.
Eine vierte Gruppe τοη bevorzugten Verbindungen der Formel I
entspricht der Formel Id
^ (Id)
60 9808/105
5.8.75
in welcher A eine Mannopyranosylgruppe, einen Methyl-2,6-dideoxy-glucopyranosidrest
der Formel
GH
OCH,
oder einen Methyl-2-deoxy-6-0-mesyl-ß-D-glucopyranosidrest
der Formel
CH2OMs
Y"
-0
OHX
OH H
OCH-
in welcher Ms eine Mesylgruppe darstellt, "bedeutet. Typische Beispiele für Verbindungen der Formel Id sind :
1- (ß-i)-Mannopyranosyl) -3-methyl-;5-nitrosoharns t of f;
Methyl-2,6-dideoxy-2-(N' -methyl -N -1—nitrosoureido) -ß-D-glucopyranosid;
Methyl-2-deoxy-6-0-mesyl-2-(U'-methyl-N'-nitrosoureido) ■
ß-D-glucopyranosid.
609808/1055
- 6 - 5.8.75
Eine fünfte Gruppe von "bevorzugten Verbindungen der Formel I
entspricht der Formel Ie
O
A5 - NHGN<- (Ie)
A5 - NHGN<- (Ie)
5 2
in.welcher A eine Pentahydroxy-cyclonexylgruppe und R eine
Alkylgruppe oder eine Halogen-substituierte Alkylgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Ein typisches Beispiel für eine Verbindung der Formel Ie ist 1-(2-Ghloräthyl)-1-nitroso-3-(iN,3,5/2,4,6-pentahydroxycyclohexyl)-
harnstoff.
Eine sechste Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel I entspricht der Formel If
0
A6 - NHGN<^ 2 (If)
A6 - NHGN<^ 2 (If)
in welcher A eine von Biose abgeleitete Glycosylgruppe und
ο
R eine Alkylgruppe oder Halogen-substituierte Alkylgruppe mit
R eine Alkylgruppe oder Halogen-substituierte Alkylgruppe mit
1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Als von Biose abgeleitete Glycosylgruppe kommt eine Maltosyl-y
Lactosyl-, Suorosyl-, Gellobiosyl-, Trehalosyl-, Gentiobiosyl-,
Melibiosyl-, Turanosyl-, Sophorosyl- oder Isosucrosylgruppe infrage.
Typische Beispiele für Verbindungen der Formel If sind: 1-(ß-H-MaltosylJ-3-methyl-3-NH;
1-(2-Ghloräthyl)-3-(ß-D-maltosyl)-r-NH;. (NH = Harnstoff)
1.-( ß-D-Lactosyl) -3-methyl-3-NH;
1 - (2-Chloräthyl)-3- (ß-D-lactosyl) -1;-HH
609808/1055
- 7 - 5.8.75
■Eine siebente Gruppe von bevorzugten Verbindungen der formel I
entspricht der Formel Ig
A' - NHCN< (Ig)
•7
in welcher A den einwertigen Rest eines Alditols bezeichnet,
aus welchem die 2-Hydroxygruppe entfernt worden ist und welches
der Formel entspricht:
CH0OH
GH-ι
(OHOH)11
GH2OH ;
GH2OH ;
in der vorstehenden Formel hat η die Bedeutung O oder stellt, eine
2
Zahl von 1 bis 3 dar und R bedeutet eine Halogen-substituierte
Zahl von 1 bis 3 dar und R bedeutet eine Halogen-substituierte
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
7
Der einwertige Rest des Alditols, A , kann von Tritol, Tetritol,
Der einwertige Rest des Alditols, A , kann von Tritol, Tetritol,
Pentitol oder Hexitol abgeleitet sein.
Typische Beispiele für Verbindungen der Formel Ig sind:
N-Carbamoyl-N'-(2-chloräthyl)-N'-nitroso-D-glucosaminol
und
N-Carbamoyl-N' -(2-chloräthyl )-E? -nitroso-D^-galactosaminol.
Eine achte Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel I entspricht der Formel Ih
Il
A8-
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- 8 - 5.8.75
In der vorstehenden Formel bedeutet A eine K-substituierte
Oarbamoyloxyalkylgruppe der Formel
Q
- R5 - NHOUHB:4';
R ist 'dabei eine Alkylengruppe mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen und
Έ7 und R stellen Alkylgruppen oder Halogen-substituierte Alkyl gruppen
mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar.
3 Il
Die Alkylengruppe R kann aus Äthylen, Trimethylen, Propylen,
Tetramethylen, 1,2-Dimethyläthylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen,
2-Methyltetramethylen, 1,2-Dimethyltrimethylen
oder 1,3-Dimethyltrimethylen bestehen.
Typische Beispiele für Verbindungen der Formel Ih sind:
(N-Carbamoyl-ir' -methyl-N' -ni tros ο) - (0-carbamoyl-me thyl) äthanolamin
und
[H-Carbamoyl-ET' - (2i-chloräthyl) -Έ' -nitroso ]- (0-carbamoyl-
[H-Carbamoyl-ET' - (2i-chloräthyl) -Έ' -nitroso ]- (0-carbamoyl-
N'-2-chloräthyl)-äthanolamin.
Eine neunte Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel I entspricht der Formel Ii
Ay - HHCT^ (Ji)
Q Ο
in welcher A eine ö-Deoxy-glucopyranosylgruppe und R eine
Alkylgruppe oder eine Halogen-substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Typische Beispiele für eine Verbindung der Formel Ii sind:
1-(6-Deoxy-ß-D-gluoopyranosyl)-3-methyl-3-nitrosoharnstoff
und
1-(2-Chloräthyl)-3-(6-deoxy-ß-D-glueopyranosyl)-1-nitroso-
harnstoff.
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- 9 - 5.8.75
2 5 3 b G U 8
Eine zehnte Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel I
entsprioht der Formel Ij
m " NO A1U Ε—NHCIT
in welcher A einen vierwertigen Rest des Ribostamyoins
der Formel
OH
bedeutet; in der Formel ist R eine Alkylgruppe oder eine
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- 1.0 - 5.8.75
Die erfindungsgemäßen neuen Nitrosoharnstoffderivate der !Formel I
zeichnen sich, wie weiter vorn bereits gesagt worden ist, durch eine hohe hemmende Wirkung gegen leukämie und Tumoren "bei sehr
geringer Toxizität aus.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören infolgedessen auch pharmazeutische
Präparate, in welchen ein Nitrosoharnstoffderivat der
Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial oder Verdünnungsmittel vorliegt. Bei den pharmazeutischen
Präparaten kann es sich um solche bekannter Art handeln. Art und Zusammensetzung des pharmazeutisch akzeptablen
Trägermateriales oder Verdünnungsmittels hängt dabei von der Art der Verabreichung, z.B. oral oder parenteral, ab. Das Präparat
kann in !Formen für die Injektion oder die orale Verabreichung vorliegen, beispielsweise in !Form von Ampullen, Kapseln, Tabletten,
Pulvern, Körnchen u.a.
Die chemotherapeutische Wirkung verschiedener Nitrosoharnstoffderivate
der !Formek I gemäß vorliegender Erfindung gegenüber
Leukämie L 12TiO bei Mäusen wurde mit folgenden Methoden und Materialien geprüft:
geprüfte Verbindungen
Nr. der Verbindung Name
1-(2-Chloräthyl)-3-(ß-D-glucopyranosyl)-
1-nitrosoharnstoff
Tr- (2-Ghloräthyl) -3- (ß-D-mannopyranosyl) -
1-nitrosoharnstoff
1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(ß-D-xylopyra-
nosyl)hamstoff
1-(2-Ohloräthyl)-3-(1,3/2N-dihydroxy-
eyclohexyl)-1-nitrosoharnstoff
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- 11 - 5.8.75
1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(1N,3,5/2,4,6-
pentahydroxycyclohexyl )harnstof f
Methyl-2,6-dideoxy-2-(N' -metiiyl-Nf -
nitrosoureido)-ß-D-glucopyranosid
γ 1 ■_ (2-Chloräthyl) -3- (ß-D-galactopyranosyl) -
1 -nitrosoharnstoff
1 -(2-Chloräthyl) -3- (ß-D-lactosyl )-1-
nitrosoharnstoff
9 N-Garbamoyl-N' - (2-chloräthyl) -Uf -
nitroso-D-glucosaminol
10 Daunomycin (Referenz 1)
1-(ß-D-Grlucopyranosyl)-3-methyl-3-
nitrosoliarnstoff (Referenz 2)
N-Garbamoyl-li' -me thyl-N' -nitroso-D-glucosaminol
(Referenz 3)
Pur die Versuche benutzte Tiere
L· BDE1-MaUSe (etwa 6 Wochen alt; Körperge-
wicht: 22 _ T g); jede Yersuchsgruppe "bestand aus 2 männlichen Mäusen.
B BDI.j-Mäuse (etwa 7 Wochen alt; Körperge
wicht: 21 __ 2g); jede Versuchsgruppe bestand
aus 3 männlichen Mäusen.
C BDP-Mäuse ('etwa 7 Wochen alt; Körperge
wicht: 22 * 2g); jede Versuchsgruppe bestand aus 2 männlichen Mäuseno
D BDF-Mäuse (etwa 6 Wochen alt;, Körperge
wicht: 21 _ 2g); jede Versuchsgruppe bestand
aus 3 männlichen Mäusen.
E BDP1-MaUSe (etwa 6 Wochen alt; Körperge
wicht 20 + Tg)); jede Versuchs gruppe bestand
aus 3 weiblichen Mäusen.
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- 12 - 5.8.75
]? BDP1 -Mäuse (etwa 6 Wochen alt;; Körpergewicht:
21 1g )> Jede Versuchsgruppe "bestand aus
3 männlichen Mäusen.
Zum Impfen bei den Versuchen "benutzte Tumorzellen
A Leukämie L1210-Zellen ( 2,1 χ 106 Zellen/
0,05 ml/Maus) wurden intraperitoneal eingeimpft.
B3 leukämia 11210-Zellen (1,9 χ 106 Zellen/
0,05 ml/Maus) wurden intraperitoneal eingeimpft»
G leukämia L121O-Zellen (1,2 χ 106 Zellen/
0,05 ml/Maus) wurden intraperitoneal eingeimpft.
Ve rsuchsmetho den
A Die zu prüfende Verbindung wurde in einer
physiologischen Salzlösung gelöst und in einer Menge von 0,1 ml/Maus intraperitoneal
verabreicht. Die Verabreichung wurde einmal pro Tag vorgenommen, und zwar 3 Tage lang,
zum ersten Mal 24 Stunden nach der i.p,-Einimpfung der L1210-Zellen· Die Wirkung der.
zu prüfenden Verbindung wurde «us dem Mittel der Überlebenstage der Mäuse, der prozentualen
Erhöhung der Lebensspanne und anatomischer
Befunde wie dem Volumen der Wassermenge im Bauch der Mäuse festgestellte
B Der Vorgang war derselbe wie unter A. , jedoch
wurde das Verabreichen der zu prüfenden Verbindung 5 Tage lang fortgesetzt.
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- 13 - 5.8.75
C Der Vorgang war derselbe wie unter A, jedoch, wurde die zu verabreichende Verbindung
in 0,5 1o CMO-Lösung suspendiert;
die Verabreichung erfolgte 5 Tage lang.
D . Der Vorgang war derselbe wie unter A, jedoch wurde die zu verabreichende Verbindung
in Wasser gelöst und injiziert.
Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt. Die prozentuale Erhöhung der Lebensdauer (IIS)
wurde wie folgt berechnet:
prozentuale Erhöhung _ T-Q; 1Tin
der Lebensdauer (ILS) ~ ö x |ίυυ
T: mittlere Anzahl der Überlebenstage der behandelten Tiere.
C: mittlere Anzahl der Überlebenstage der nicht behandelten
Kontrolltiere.
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fit
«S
«S
+» rH
-H Ο
o u
< fl
— ο
Ö +» • rH
co *
-ρ ο
■ «0
α «ο
• ο
»4
■β
-U-
| o-o-o-o-o-o-o-o-o- | 0/2.8 1.2/2.8 1.2/2.8 2.3/2.8 3.0/2.8 |
2535048- ο σ ο ο ο co co oo oo ro ο ο ο ο ο |
|
oooLnoinoojcvj
r-{ cm in -=r -=r |
OO O- O OX ■fl" OO VO OO rH ^T o vo vo in -=r rH |
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oo in in oo -=r rH .=r ^=T r-i in l .=r ^r iH Λ Λ Λ |
| rHrHOjinroino-^ro | OX OX OX OX OX ro ο ο- ο- ο co in ^s- ro cn |
9.0/11.0 >60.0/11.0 >60.0/11.0 >24.0/11.0 17.0/11.0 |
|
MrHrH-^- fl ΐ OO ^ OX
rooooovo covo rorooj OX OX OO OO Λ |
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cm in cm
. ■ . C3 OO VO in -^^ CM I^ C3 CD rH |
CM | cn |
| < | ||
| < | ||
| < | ||
| iH |
609808/1055
Verbindung Tier· ■r.
Tumor Versuch· rorgang
Do ei·
Überleben·tag· ILS
behandelt/Xontroll· ?t
behandelt/Xontroll· ?t
Wa8eermenge(Aecitee)
behandelt/Kontrolle
| B | B | A | 16 | 13.0/10.3 | 26.2 | 0/2.7 | |
| 4 | 8 | >59.3/10.3 | >475.7 | 0/2.7 | |||
| 4 | >60.0/10.3 | >482.5 | 0/2.7 | ||||
| 2 | 22.0/10.3 | 113.6 | 0.8/2.7 | ||||
| 30 | 11.6/9.7 | 19.6 | 0/1.5 | ||||
| 20 | >6l.l/9.7 | >529.9 | 0/1.5 | ||||
| A | A | A | 10 | 15.5/9.7 | 59-8 | 0/1.5 | |
| VJl | 8 | 16.0/9.7 | 64.9 | 2.5/1.5 | |||
| 6 | 14.0/Q.7 | 44.3 | 2.0/1.5 | ||||
| 4 | 13.0/9.7 | 34.0 | 2.8/1.5 | ||||
| 2 | 12.5/9.7 | 28.9 | 4.0/1.5 | ||||
| C | C | B | 1 | 12.0/9.7 | 23.7 | 4.5/1.5 | |
| 6 | 300 | 13.0/8.5 | 52.9 | 0.3/4.0 | |||
| 200 | 15.1/8.5 | 77.6 | 2.0/4.0 | ||||
QO VJI
Verbindung Tiere Mr.
Tuaor
CD C£>
OD
Versuche Vorgang
Dosis
Oberlebenstage ILS
behandelt/Kontrolle %
Vasseraenge(Ascites)
behandelt/Kontrolle
| B | B | A | 10 ■ | • | 16 | 18.7/9.3 | 101.1 | 0/3.7 | TSJ ■ | |
| 8 | 8 | >*»7.O/9.3 | >4O5.4 | 0/3.7 | 0/4.2 ^ CaJ |
|||||
| 7 | H | 2 | >47.0/9.3 | >405.4 | 0/3.7 | 1.0/4.2 cn | ||||
| 2 | 1 | 14.7/9.3 | 58.1 | 0.8/3.7 | 3.3/4.2 ^ | |||||
| 1 | 0.5 | 18.5/9.3 | 98.9 | 4.6/3.7 | ||||||
| E | A | A | 0.25 | 0/2.5 | ||||||
| 10 | >47.0/9.7 | >384.5 | 0/2.5 | |||||||
| 8 | 5 | 14.3/9.7 | 47.4 | |||||||
| F | B | A | 2.5 | 12.5/9.7 | 28.9 | |||||
| 9 | >53.7/10.7 | >401.8 | ||||||||
| C | C | C | 18.0/10.7 | 68.2 | ||||||
| 13.6/8.5 | 60.0 | |||||||||
| 10 | 12.6/8.5 | 48.3 | ||||||||
| 12.8/8.5 | 50.6 | |||||||||
| 10.2/8.5 | 20.0 | |||||||||
| Verbindung | Tiere | Tueor | Versuchs | Dosis | Überlebenstag· | ILS | 107.5 | Wassermenge(Ascites) |
| Mr. | vorgang | ■g/kg 1 | Dehandelt/Kontrolle % | 83.4 | behandelt/Kontrolle | |||
| 200 | 16.6/8.0 | 80.7 | 1.4/3.1 | |||||
| 11 | D | A | A | 150 | 14.1/8.0 | 55.6 | 1.9/3.1 | |
| 100 | 13.9/8.0 | 25.0 | 4.6/3.1 | |||||
| 50 | 12.0/8.0 | 40.0 | 2.8/3.1 S5 | |||||
| 400 | 13.4/10.7 | 30.0 | ■cn 3.4/2.5 ο |
|||||
| 12 | F | B | D | 200 | 15.0/10.7 | 4.0/2.5 £J | ||
| 100 | 13.9/10.7 |
3.0/2.5
________________ |
2B35CK8
Aus den in Tabelle 1 enthaltenen Ergebnissen geht deutlich hervor,
daß die erfindungsgeaäBen neuen Nitro soharnstoffderivate eine
erhebliche Erhöhung der Lebensspanne bei der therapeutischen Behandlung von Leukämie la Vergleich zu Daunomycin geben, welches
bisher klinisch für die Behandlung von LJIukäaie verwendet worden
ist} es zeigte sich keine oder nur eine geringe Ans η na "hing von
Wasser in der Bauchhöhle (Aacites). Die erflndungagemäßen Nitrosoharnstof!derivate zeichnen sich dabei durch geringe Toxizität aus,
was sie zur klinischen Anwendung bei der Behandlung von Leukämie und Tuaoren besonderes geeignet macht· Sin typisches Nitrosoharn-•toffderivat, 1-(2-Chloräthyl)-3-(0-D-glucopyranoeyl)-1-nitrosoharnstoff, zeigte beispielsweise einen LD-Q-Wert von etwa 25 ag/kg
bei der intraperitonealen Verabreichung an BDF1-Mäuse ·
Die erf indungegemäßen Nitro eoharnatoff derivate lassen sich einfach
durch Nitrosleren der entsprechenden Harnstoffderivate in an sich bekannter Welse herstellen.
Erf indung· gemäß werden die neuen ,eingangs ausführlich erläuterten
Nltrosoharnstoffderivate der Formel I .nach eines Verfahren hergestellt, gemäß welchem eine Verbindung der Formel
0
- HCKHR)n K v (II)
in welcher A, R und η ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung
haben, alt einem Nitrosierungsaittel behandelt wird.
Bei dea erfindungsgemäflen ^Erfahren kann die Nitrosierungsreaktion
in an sich bekannter leise durchgeführt werden, wobei man als
Nltroslerungsmlttel ein Alkalimetallnitrit, Stickstofftrioxid, Distickstofftetroxid u.a. verwendet. Vorzugswelse verwendet man
ein Alkalimetallnitrit, und zwar Natrium- oder Kaliumnitrit. Öle Umsetzung wird la allgemeinen Sei einer Teafmratur von
609808/1055
- 19 - 5.8.75
etwa -10 bis 300C und vorzugsweise unter sauren Bedingungen,
beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 1-3 durchgeführt.
Unter diesen Bedingungen beträgt die Reaktionsdauer im allgemeinen etwa 1-12 Stunden. Als Reakti-onsmedium können Wasser, eine
niedere Alkancarbonsäure wie Ameisensäure, Essigsaure und/oder Propionsäure verwendet werden.
Nach Beendigung der Nitrosierungsreaktion kann das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in üblicher Weise gereinigt werden, beispielsweise
durch Behandl ung mit einem Kationen-Austauscherharz,
anschließende Lyophilisierung und Umkristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel, so daß das gewünschte Produkt schließlich
in hoher Reinheit aifällt.
Die als Ausgangsmaterial benutzten Verbindungen der Formel II sind ihrerseits ebenfalls neue Verbindungen, die ganz allgemein
hergestellt werden können, indem man eine Verbindung der Formel
A-NH2 (III)
in welcher A die weiter vorn bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem niederen Alkylisocyanat oder ei-nem Halogen-substituierten
niederen Alkylisocyanat der Formel
R-N=C=O (IV)
in welcher R ebenfalls die weiter vorn bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Vor der Umsetz ung massen alkoholische
Hydroxylgruppen, die in der Α-Gruppe enthalten sein können, gegebenenfalls mit Hilfe einer beliebigen, an sich bekannten
Methode geschützt werden, beispielsweise durch Umwandl-.ung in
Acetylgruppen.
803808/1055
- 20 - 5.8.75
Ale Verbindungen der Formel IV kommt eine Vielzahl von Isocyanaten infrage. Typische Beispiele für Isocyanate der Formel
IV sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl-,
sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Chlormethyl-, ß-Chloräthyl-, γ-Chlorpropyl-jß-Chlorpropyl-, 0s -Chlorbutyl- und ß-Bromäthylisocyanate.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, die für die Herstellung
der Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic. in welchen A eine Glycosylgruppe bedeutet, Id, in welchen A eine Mannopyranosylgruppe bedeutet, und If dienen, können im allgemeinen hergestellt
werden, indem man O-Acetyl-glycopyranosylamin mit einem Isocyanat der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel wie
Methanol umsetzt und anschließend das Reaktionsprodukt deacetyliert. Als typisches; Beispiel dieser Herstellung wird im folgenden ein Herstellungsweg des 1-(ß-D-Mannopyranosyl)-3-methylharnatoffs erläutert.
CH2OAc
——0
AcO\. /OAc
in welcher Ac eine Acetylgruppe darstellt, wird als Ausgangsmaterial benutzt. Die Verbindung ist nach der Methode von
P.A. Levene, et al.: J. Biol.Chem., £0, 89 (1931) herstellbar und
wird, in der angegebenen Reihenfolge mit HBr und NaN, in CKzCN
behandelt und dann in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator hydriert, wobei man eine Verbindung der Formel
CH2OAc
,OAc Ac AcO
609808/1055
- 21 - 5.8.75
in welcher Ac die angegebene Bedeutung hat. Diese Verbindung wird dann mit CH,NOO behandelt, wobei man die Verbindung der
Formel
HCONHCH3
AcO
erhält; diese Verbindung wird deacetyliert, wodurch man die gewünschte Verbindung der Formel
CH2OH
,,""^0 NHCNHCH.
\\ OH HO/I
erhält.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel Id verwendet werden, in welchen A einen
Methyl-Z^-dideoxy-ß-D-glucopyranosidrest der Formel
CH-
bedeutet, können beispielsweise nach der folgenden Methode hergestellt
werden. Eine Verbindung der Formel
609808/1055
CH2OH f~ \0
O Nj ι/
5.8.75
MHCOOCH,
welche nach der Methode von A.Neuberger et al, J.Chem.Soc,
122 (1937), herstellbar ist, wird als Ausgangsmaterial verwendet und mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid behandelt, so daß man eine
Verbindung der Formel
CH OTs (or Ms)
— o
* OCH.
OH
NHCOOCH,
erhält, in welcher Ts eine Tosylgruppe und Ms eine Mesylgruppe bedeutet; diese Verbindung wird dann mit Natriumiodid behandelt,
wodurch man eine Verbindung der Formel
CH2I
HO
OCH.
t0H
NHCOOCH,
erhält, die dann in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator
hydriert und anschließend mit einem Isocyanat der Formel IV umgesetzt
wird, so daß man die gewünschte Verbindung der Formel
βίί980β/1Ο55
- 23 - 5.8.75
NHCNHR
ti
erhält, in welcher R die weiter vorn angegebene Bedeutung hat.
Die Verbindungen der Formel II, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel Id, in welchen A ein Methyl-2-deoxy-6-0-mesylß-D-glucosidrest der formel
CH2OMs Η/ °\PCH,
KOH Η/ HO γ [/Η
in welcher Ms eine Mesylgruppe bedeutet, dienen, können beispielsweise nach folgender Methode hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel
CH2OH / °VOCH3
\0H /
HO
ι '
NHCONHR
in welcher R die bereits weiter vorn angegebene Bedeutung hat, kann nach der bekannten Methode von T.Suami et al, Bull.Chem.
Soc. Japan, 4£, 3013 (1970), hergestellt werden und wird als
Ausgangsmaterial verwendet. Die Verbindung wird mit Mesylchlorid umgesetzt, so daS man die gewünschte Verbindung der Formel
€09808/1055
- 24 - 5.8.75
NHCONHR
in welcher Ms eine Mesylgruppe darstellt und R die bereits angegebene Bikfeutung hat, gewinnt.
Die Ausgangsverbindungen der Formelll, die zur Herstellung der
Verbindungen der Formel Ic, in welcher A eine Hydroxyl-substituierte Cyclohexylgruppe bedeutet, dienen sollen, können einfach
dadurch* hergestellt werden, daß nan ein Hydroxyl-substituiertes
Cyclohexylamin Bit einen Isocyanat der Formel IV umsetzt. Das als Ausgangsprodukt benutzte Hydroxyl-substituierte Cyclohexylamin
kann nach, der bekannten Methode von T.Suami und S.Ogawa, Bull. Chem. Soc.Japan, 22, 194 (1964) hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, die für die Herstellung
der Verbindungen der Formel Ie dienen sollen, können in derselben Weise wie die letztgenannten Verbindungen hergestellt werden,
indem man nämlich ein Inosamln Isocyanat der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol umsetzt.
Als Inosamin können die verschiedenen Isomere dieser Verbindung eingesetzt werden, so dai scyllo-, allo-, myo-, muco-, eis-, neo-,
chiro- und epi-clnosamin. DarUberhinaus können auch Deoxyisonamine
wie Mono-, Di-, TrI- und Tetradeoxylnosamin für die Umsetzung mit
dem Isocyanat der Formel IV herangezogen werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, die für die Herstellung der
Verbindungen der Formel Ig dienen sollen, können hergestellt werden, indem man ein Amlnoalditol der Formel
6G9808/105S
- 25 - 5.8o75
GH2OH OH2OH
mit einem Isocyanat der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol oder Aceton umsetzt. Typische
Beispiele für Aminoalditole sind Aminotritole, Aminotetritole, A-minopentitole und Aminohexitole. Die typischsten Vertreter
der Aminohexitole sind G-lucosaminol und Galactosaminol.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel Ih dienen sollen, können beispielsweise
hergestellt werden, indem man ein Alkanolamin der Formel
H2H - R5 - OH ,
in welcher R eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeutet, mit einem Isocyanat der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Aceton
umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel Ii dienen sollen, können in an sich
bekannter Weise zum Beispiel nach folgender Reaktion hergestellt werden:
$098*18/1056
- 26 - 5.8.75
| (Jn2 | 7 | ( | CH 5 ι *-- |
OTs | 3 | / |
| Ac(T | ~°v NHCONHCH | |||||
| v0Ac \ |
y | ^ | ||||
| / | I | OAc | 3 | |||
| t | ' ° NHCONHCH | |||||
| \oAc AcO \— |
VOAC | / OAc |
||||
| υπ | ||||||
| ' °\ NHCONHCH3 | ||||||
| —Y OH |
||||||
| I 0 VNHCONHCH^ |
||||||
| Y OAc |
||||||
NHCONHCH.
NHCONCH
ι
ι
NO
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, die zur Herstellung
der Verbindungen der Formel Ij dienen sollen, können hergestellt werden, indem man Ribostamycin mit einem Isocyanat der Formel IV in einem inerten organischen Losungsmittel wie Methanol umsetzt.
der Verbindungen der Formel Ij dienen sollen, können hergestellt werden, indem man Ribostamycin mit einem Isocyanat der Formel IV in einem inerten organischen Losungsmittel wie Methanol umsetzt.
Die neuen Nitrosoharnstoffderivate gemäß der Erfindung sind auch
wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung bestimmter anderer
Chemikalien, die für pharmazeutische Zwecke geeignet sind.
_ 27 - 5.8.1975
Die erfindungsgemäßen Nitrosoharnstoffderivate der Formel I
lassen sich in einfacher Weise in die entsprechenden Acetylderivate
umwandeln,wenn man sie mit einer Mischung aus Pyridin und Essigsäureanhydrid behandelt.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der
vorliegenden Erfindung. In den Beispielen werden bei den Bezeichnungen der einzelnen Verbindungen folgende Abkürzungen
verwendet:
ß-D-Glucopyranosyl = GCP ß-D-Mannopyranosyl = MP
ß-D-Galactopyranosyl = GLP ß-D-Xylopyranosyl = XP
DSC = Dünnschichtchromatographie
(a) i-Äthyl-3-(GCP)-I-nitrosoharnstoff
930 mg 1-Äthyl-3-(GCP)harnstoff wurden in einer Mischung aus
4,3 ml Wasser und 4,3 ml Essigsäure gelöst; zu der Lösung wurden 370 mg (1,5 Moläquivalent) Natriumnitrit in kleinen Teilmengen
unter Rühren gegeben. Das Rühren der Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht fortgesetzt, um die Nitrosierung zum Abschluß
EU bringen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 4 ml
eines Kationen-Austauscherharzes, Amberlite IR-120 (H+-Form),
behandelt, um die Natriumionen zu entfernen. (Soweit im folgenden Text einfach von "Amberlite" die Rede ist, ist damit immer die
vorstehend bezeichnete Form des Kationenaustauscherharzes gemeint, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.)
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend der Gefriertrocknung unterworfen, wodurch man 1,0 g der im Titel dieses Beispiels genannten
Verbindung als amorphe Substanz von schwach gelber Farbe erhielt. (a)D -2°(c 1,0, H2O). Diese Substanz ergab bei der Dünnschicht-
609808/1055
- 28 - 5.8.75
Chromatographie an Silikagel ( im folgenden der Einfachheit halber
als DSC bezeichnet) unter Verwendung von Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 3:2) als Eluierungsmittel einen Einzelfleck
bei Rf 0,82.
N.M.R.-Spektrum (in D2O):X 4,74 (d, 1H, J 9 Hz, H-1),
8, 99 (t 3H, J 7 Hz, C-
■ (b) 1-Äthyl-3-(tetra-0-acetyl-GCP)-1-nitroharnstoff
1,0 g 1-Äthyl-3-(GCP)-I-nitrosoharnstoff wurden in einer Mischung
aus 6 ml Pyridin und 6 ml Essigsäureanhydrid gelöst; die gewonnen Lösung wurde über Nascht bei Umgebungstemperatur abgestellt,
damit die Acetylierung vollständig ablaufen konnte. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und der Rückstand wurde aus Äthanol umkris?!tallisiert. Die
im Titel genannte Verbindung wurde in einer Menge von 1,0g (67 %) gewonnen. F.:116-118°C; (a)^4 -8° (c 1,0, Chloroform)
Berechnet für C17H25N3O11J C: 45,63; H: 5,64; N: 9,39%;
gefunden: C: 45,89; H: 5,60; N: 9,34%.
(a) 1-(GCP)-3-nitro so-3-n-propylharnstoff
1,50 g 1- (GCP)-3-n-propylharnstoff wurden in einer Mischung aus
10 ml Wasser und 2 ml Essigsäure gelöst; die/entstandene Lösung wurde
mit 56O mg (1,5 Mol.-Äquivalent) Natriumnitrit bei Umgebungstemperatur
und unter Rühren versetzt, um die Nitrosierung durchzuführen.
Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Aberlite behandelt, um die Natriumionen zu entfernen, und anschließend unter vermindertem
Druck bei 350C zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren
des verbleibenden Rückstandes aus n-Propanol erhielt man
S09808/105S
's ■
1,35 g der Titelverbindung. Ausbeute: 80 %. F.: 1120C (Zersetzung
unter Aufschäumen). (<x)D -6 ( c 1,0, H2O).
Elementaranalyse
Berechnet für C10H19N3Cy C: 40,95; H: 6,54; N: 14,33#;
gefunden: C: 40,77; H: 6,69; N: 13,93%.
IR.-Spektrum: 3300 (zuzuordnen dem OH),
1700 (zuzuordnen dem CO),
1530 (zuzuordnen dem NH) und
1490 cm~ (zuzuordnen dem N-NO)
N.M.R.-Spektrum: (in D20):X4,77 (d, 1H, J 9 Hz, H-1),
9,22 (t, 3H, 3 7 Hz, C-CH3)
(b) 1-(Tetra-0-acetyl-GCP)-3-nitroso3-n-propylharnstoff
1-(GCP)-3-nitroso-3-n-propylharnstoff wurde in derselben Weise wie
in Beispiel i(b) acetyliert, wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt; F.: 1110C; (cc)p4 -10° ( c 0,5, CMarof orm).
(a) 1-n-Butyl-3-(GCP)-I-nitrosoharnstoff
0»50 g 1-n-Butyl-3-(GCP)harnstoff wurden in einer Mischung aus
2 ml Wasser und 2 ml Essigsäure gelöst; die entstandene Lösung wurde mit 186 mg, 1,5 Mol.-Äquivalent Natriumnitrit versetzt.
Die Nitrosierung wurde in der in Beispiel 1 (a) beschriebenen Weise durchgeführt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit
Amberlite behandelt, um die Natriumkationen zu entfernen, und anschließend der Gefriertrocknung unterworfen; auf diese Weise
- 30 - 5.8.75
erhielt man 0,5 g eier Titelverbindung in Form einer glasartigen
Substanz mit schwach gelber Farbe. (α)τ>
~ ^ »5 (c 1,0, HpO). Diese Substanz ergab bei der DSC unter Verwendung von Ohloroform-Methanol
(Volumenverhältnis 4:1) als Eluierungsmittel einen Einzelfleck bei Rf 0,51.
N.M.R.-Spektrum (in D3O): x 4,74 (d, 1H, J 7,5 Hz, H-1),
N.M.R.-Spektrum (in D3O): x 4,74 (d, 1H, J 7,5 Hz, H-1),
9,13 (t, 3H, J 6,5 Hz, C-CH3).
(b) i-n-Butyl^-ttetra-O-acetyl-GCPj-i-nitrosoharnstoff
1-n-Butyl-3-(GrCP)-1-nitrosoharnstoff wurde in der in Beispiel 1 (b)
beschriebenen Weise acetyliert. Man erhielt so die im Titel genannte
Verbindung mit F.: 127 - 1280C und (cc)^4 -12° (c 1,0,
Chloroform).
(a) 1-(2-Chloräthyl)-3-(GCP)-I-nitrosoharnstoff
Eine Lösung aus 0,60 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(GCP)harnstoff in 15 ml
99$iger Ameisensäure wurde mit 282 mg Natriumnitrit unter Eiskühlung
und Rühren vermischt. Die Mischung wurde dann noch eine Stunde unter Eiskühlung gerührt, um die Nitrosierung zu Ende zu
führen. Das Reaktionsgemisch wurde nach Zugabe von 15 ml kaltem Wasser 30 Minuten eisgekühlt und anschließend mit 5 ml Amberlite
behandelt, um die Natriumionen zu entfernen. Das so behandelte Reaktionsgemisch wurde unterhalb 3O0C bei vermindertem Druck zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge n-Propanol aufgenommen und die entstandene Lösung wurde mit
Petroläther vermischt, wobei ein Niederschlag entstand. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Exsikkator im Vakuum
getrocknet. Man erhielt auf die beschriebene Weise 0,65 g der im
609808/1G55
Titel genannten Verbindung in Form einer amorphen festen Substanz mit schwach gelber Farbe. Ausbeute: 92 $; F.: 85°C (unter Zersetzung).
(a)J6 -14° (c 0,5, Methanol).
Berechnet für G9H16N3 CgO7: C: 34,46; H: 5,14; N: 13,40; Oe-.11,30%
gefunden: C: 34,36; H: 5,09; N: 13,20; 02:11,33/?.
(b) 1-(2-0hloräthyl)-3-(tetra-0-acetyl-GCP)-1-nitrosoharnstoff
1-(2-Chloräthyl)-3-GCP)-1-nitrosoharnstoff wurde in derselben
Weise wie in Beispiel 1 (a) beschrieben mit Essigsäureanhydrid behandelt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhielt.
F.: 103- 1O5°0; (a)^7-20° (c 0,5, Methanol).
1-(2-Chloräthyl)-3-(ß-D-MP)-1-nitrosoharnstoff
500 mg 1-(2-Chloräthyl)-3-(MP)harnstoff wurden in 10 ml 99%iger
Ameisensäure gelöst. Die entstandene Lösung wurde in einem Eisbad unter Rühren mit 250 mg Natriumnitrit vermischt, und zwar wurde
letzteres in kleinen Teilmengen zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt und danach mit 10 ml kaltem Wasser vermischt,
worauf weitere 30 Minuten gerührt wurde, um die Nitrosierung zum Abschluß zu "bringen. Anschließend wurde die Reaktionslösung unter Rühren 20 Minuten lang mit 20 ml Amberlite behandelt,
um die Natriumionen zu entfernen«. Das Austauscherharz wurde dann
abfiltriert und das FiItrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft,
Man erhielt einen festen kristallinen Rückstand. Diese feste Substanz wurde in Äthanol aufgenommen und ergab die im Titel genannte
Verbindung» Ausbeute: 308 mg (55,9 $). F.: 98-1000O (Zersetzung
unter Aufschäumen.)
MP = ß-D-Mannopyranosyl
MP = ß-D-Mannopyranosyl
60 3 808/10 55
(α)^5 -10° (c 0,5, H2O).
Elementaranalyse
Berechnet für C9H16N5OlO7 (M.W. 315,69):
0: 34,46; H: 5,14; N: 13,40; Cl: 11,30 # gefunden: C; 35,21; H: 5,61; N: 11,69; Cl: 12,07 #.
(a) 1-(2-öhloräthyl)-3-(GLP)-1-nitrosoharnstoff
Zur einer Lösung von 300 mg 1-(2-Chloräthyl)-3-(GLP)-harnstoff
in 2 ml 997°iger Ameisensäure wurden langsam unter Rühren in
einem Eisbad 150 mg Natriumnitrat gegeben. Die Mischung wurde anschließend eine Stunde unter Eiskühlung gerührt, um die
Nitrosierung zu Ende zu bringen. Danach wurde das Reaktionsgemisch
mit 50 ml Äthyläther versetzt, wordurch sich eine ölige Substanz absetzte. Die Äthylätherphase wurde von der öligen
Substanz durch abdekantieren getrennt. Der Vorgang der Äthylätherzugabe und der anschließenden Abtrennung der Äthylätherphase
von der öligen Substanz durch Abdekantieren wurde dreimal wiederholt, wobei jeweils 50 ml, 20 ml bzw. 20 ml Äther verwendet
wurden. Anschließend wurde die ölige bubstanz in 30 ml Methylalkohol
aufgenommen. Die entstandene Lösung wurde mit 3 ml Amberlite vermischt. Nach Abfiltrieren des Austauscherharzes
wurde das FiItrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich Kristalle der Titelverbindung absetzten,, Ausbeute: 210 mg
(63,6 $>). F.: 1450C (Zersetzung unter Aufschäumen). (a)2J'°
+ 13,0° (c 0,5, H2O).
GLP = ß-D-Galactopyranosyl
609808/1055
~ 33 - 5.8.75
IR.-Spektrum : 1720, 1535 (Ureido) und 1495 cm" (Nitrosamin)
N.M.R.-Spektrum : S 3,52 (t, 2H, J 7 Hz, H-22
5 4,28 (t, 2H, J 7 Hz, N-OH2-OH2-Cl)
6 6,03 (t, 1H, JM = J1j2 9 Hz, H-1)
610,57 (d, 1H, J 9 Hz, UH)
Berechnet für CgH16N5ClO7 (M.W. 313,5):
C: 34,46; H: 5,14; N: 13,40; Cl: 11,30 <fo
gefunden: C: 34,58; H: 5,09; N: 13,12; Cl: 11,22 <fo.
(b) 1-(2-Chloräthyl)-3-(tetra-O-acetyl-GLP)-1-nitrosoharnstoff
115 mg 1-(2-Chloräthyl)-3-(GLP)-1-nitrosoharnstoff wurden in 2 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die gewonnene Lösung wurde
tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rühren mit 1 ml Essigsäureanhydrid
versetzt. Danach wurde die Mischung 5 Stunden unter Eiskühlung gerührt, um die Acetylierung zu Ende zu bringen.
Das danach vorliegende Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Wasser
umkristallisiert und ergab die Titelverbindung. Ausbeute: 138 mg (78,1 fo). ]?.: 69-700C. (e)^9'5 + 5,0° (c 0,5, Chloroform).
(a) 1-Methyl-3-(XP)harnstoff
2,3,4-Tri-O-acetyl-XP-azid (1,03 gj 3,4 mMol) wurde in 10 ml
Äthylacetat gelöst und der katalytischen Hydrierung in Gegenwart von 29 mg Platinoxid als Katalysator bei Umgebungstemperatur
XP = ß-D-XyIopyranosyl
609808/1055
- 34 - 5.8o75
unterworfen; die Hydrierung erforderte eine Stunde und der Anfangs-Wasserstoffdruck lag bei 3,5 kg pro cm (50 psi).
Durch die Hydrierung wurde die Azidogruppe in eine Aminogruppe umgewandelt.
Bei der DSG des Reaktionsproduktes unter Verwendung von Toluol-Methyl
äthylke ton (1:1-Yolumenverhältnis) als Eluierungsmittel
ergab sich^ein Fleck bei Rf 0,84, der dem Ausgangsmaterial entspricht,
nur ein Einzelfleck bei Rf 0,39.
Uach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch
mit 10 ml Äthylacetat gewaschen, das Mltrat wurde mit den
Waschwässern vereinigt und mit 0,8 ml (12,8 mMol) Methylisocyanat
versetzt und die entstandene Mischung wurde 1,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur
abgestellt.
Bei der DSC des Reaktionsproduktes unter Verwendung von Benzol-Äthanol
(Volumenverhältnis 5:1) als Eluierungsmittel ergab sichkein Einzelfleck bei Rf 0,62, der dem Ausgangsmaterial entsprach,
nur ein Hauptfleck bei Rf 0,53.
Nach Abtrennung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Reaktionsprodukt aus Isopropanol umkristallisiert. Man
erhielt so ein rohes kristallines Produkt in einer Menge von 979 mg mit 3?.: 165 - 1680C. Durch nochmaliges Umkristallisieren
aus Isopropanol konnten 801 mg 1-Methyl-3-(2,3,4-tri-0-acetyl-XP)harnstoff in reinem Zustand gewonnen werden. Ausbeute: 70,7 $;
F.: 170 - 1720C; (a)^° + 43° (o 1,4, Chloroform)»
Die so gewonnene Verbindung (560 mg) wurde in 1,5 ml Methanol gelöst; die Lösung wurde mit 0,1 n-Natriummethoxid (2 ml) versetzt.
Die entstandene Mischung wurde über Machiyln einem Kühlschrank
aufgehoben, wobei die Deacetylierung ablief«, Der gebildete
609 8 08/1055
- 35 - 5.8.75
Niederschlag wurde abfiltriert, er bestand aus 284 mg eines kristallinen Rohmateriales. Nach dem Umkristallisieren aus
Methanol lagen 205 mg der Titelverbindung vor. Ausbeute: 61,9 $;
F.: 197,5 - 198,00C (unter Zersetzung); (a)^° -27,3° (c 0,7,
H2O).
Berechnet für C7H14N3O5: C: 40,77; H: 6,84; N: 13,59 %
gefunden: C: 40,50; H: 6,67; N: 13,26 $>.
(b) 1-Methyl-1-nitroso-3-(XP)harnstoff
1-Methyl-3-(XP)harnstoff (418 mg; 2,0 mMol) und Natriumnitrit
(174 mg; 2,5 mMol) wurden in 3 ml Wasser gelöst; die entstandene Mischung wurde unter Rühren und unter Eiskühlung mit 0,5 ml
Eisessig versetzt. Anschließend wurden dieselben Bedingungen noch 2 Stunden aufrechterhalten; danach wurde über Nacht im Kühlschrank
abgestellt.
Bei der DSC unter Verwendung von Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis
3:1) ergab sichkein Einzelfleck bei Rf 0,19, der dem Ausgangsmaterial entspricht, aber ein Einzelfleck bei Rf 0,60o
Nach Behandlung mit Amberlite zur Entfernung der Natriumionen und anschließender Destillation unter vermindertem Druck verblieb
ein kristalliner Rückstand, der nach Behandlung mit Äthanol die Titelverbindung in einer Menge von 299 mg ergab.
Ausbeute: 62,7 $; 1.: 109 - 1100C (unter Zersetzung);
(a)J8 - 26,8° (c 0,6, HgO).
IR-Spektrum (cm1): 1485 (N-NO)
Berechnet für C7H15N5O5: C: 35,74; H: 5,57; N: 17,87 $
gefunden: C: 35,92; H: 5,54; N: 17,65 #.
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- 36 - 5.8.75
(c) 1-Methyl-1-nitroso-3-(2,3,4-tri-O-acetyl-XP)harnstoff
110 mg 1-Meth y l-1-nitroso-3-(XP)harnstoff wurden in einer Mischung aus 1 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid gelöst,
worauf die entstandene Mischung bei Raumtemperatur abbestellt wurde, damit die Acetylierung zu Ende ablaufen konnte. Danach
wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein kristalliner Rückstand verblieb, der aus Äthanol
umkristallisiert wurde. Man erhielt so die Titelverbindung in einer Menge von 147 mg. Ausbeute: 87,0 #; P.: 127 - 127,5°C
(unter Zersetzung); (a)^°-25,4° (c 0,7, Chloroform).
IR-Spektrum (enT1): 1495 (N-NO)
Beispiel 8
(a) 1-(2-0hloräthyl)-3-(XP)harnstoff
2,3,4-Tri-O-acetyl-XP-azid (1,94 g, 6,4 mMol) wurde in 15 ml
Äthylacetat gelöst und der katalytischen Hydrierung in Gegenwart von 45 mg Platinoxid als Katalysator bei Umgebungstemperatur
unterworfen; die Hydrierungsdauer betrug eine Stunde und der Anfangswasserstoffdruck lag bei 3,5 kg/cm (50 psi); auf diese
Weise wurde die Azidgruppe in eine Aminogruppe umgewandelt.
Bei der DSC des Reaktionsproduktes unter Verwendung von Toluol-Methyläthylketon
(Volumenverhältnis 1:1) als Eluierungsmittel ergab sich kein Fleck bei Rf 0,84, der der Ausgangsverbindung
entsprechen würde, sondern nur ein Einzelfleck bei Rf 0,39.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit den
Waschlösungen vereinigt und mit 2-Chloräthylisocyanat (1,5 ml,
17,7 mMol), worauf die Mischung 1,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt wurde. Bei der DSC des Reaktionsproduktes unter Verwendung
von Toluol-Methyläthylketon (Volumenverhältnis 1:1) als Eluierungs-
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253b(H8
mittel ergaben sich ein Hauptfleck "bei Rf 0,52 und ein kleiner
Fleck bei Rf 0,40.Beim Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck blieb ein Sirup zurück, der mit 7 ml 0,1 η
Natriummethoxid versetzt wurde. Me gebildete homogene Mischung wurde in einem Kühlschrank abgestellt, damit die Deacetylierung
ablaufen konnte. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert;, die Ausbeute an kristallinem Rohmaterial betrug 1,25 g. Durch
Umkristallisieren aus Methanol erhielt man die Titelverbindung in einer Menge von 768 mg, was einer Ausbeute von 46,9 0A entspricht.
F.: 153 - 1550O (unter Zersetzung); (a)D -11,0°
(c 1,1, H2O).
Durch nochmaliges Umkristallisieren konnte eine analysenreine Probe gewonnen werden. F.: 159,5 - 16O0C (unter Zersetzung).
(a)J5° -13,0° (c 0,7, H2O).
(b) 1-(2-Chloräthyl-1-nitroso-3-(XP)harnstoff
314 mg (1,2 mMol)
1-(2-0hloräthyl)-3-(XP)harnstoff wurden in 3 ml 99$iger Ameisensäure
gelöst; die Lösung wurde mit 173 mg (2,5 mMol) Natriumnitrit versetzt. Die entstandene Mischung wurde 2 Stunden unter
Eiskühlung gerührt.
Die DSO des Reaktionsproduktes unter Verwendung von Ohloroform-Athanol
(Volumenverhältnis 2:1) als Eluierungsmittel ergab keinen Fleck bei Rf 0,31, der dem Ausgangsmaterial entsprechen
würde, sondern einen Hauptfleck bei Rf 0,63.
Das Reaktionsgemisch wurde danach mit 1 ml Wasser versetzt und die Mischung wurde nach 5minütigem Stehen mit Amberlite behandelt,
um die Natriumionen zu entfernen. Nach dem Destillieren unter vermindertem Druck und anschließender Behandlung mit Äthyläter
erhielt man eine hygroskopische amorphe feste Masse (264 mg). Ausbeute 75,5 #; F.: 84 - 850C (unter Zersetzung);
- 38 - 5.8.75
_8,0° (c 0,5, H2O).
Berechnet für CgH14N5O6Cl: C: 33,-87; H: 4,97; N: 14,81; 01:12,50%
gefunden: C: 34,17; H: 5,10; N: 14,44; 01:12,805».
(ο) 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2,3,4-tri-0-acetyl-XP)-harnstoff
99 mg 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(XP)harnstoff wurden mit Essigsäureanhydrid und Pyridin in der in Beispiel 1 (b) beschriebenen
V/eise acetyliert. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Chloroform und n-Propanol lag die Titelverbindung
in einer Menge von 42 mg vor. Ausbeute: 29,4 f°] F.: 124,5 bis
1250C (unter Zersetzung); (a)^7 -19,0° (c 0,9, Chloroform).
(a) 1-(1,3/2N~Dihydroxycyclohexyl)-3-methylharnstoff
378 mg 2a-Amino-1ß-3ß-cyclohexan-diol wurden in 10 ml Wasser
gelöst, worauf die Lösung mit 0,35 ml (2 Moläquivalent)
Methylisocyanat versetzt wurde, und zwar unter Rühren und Eis= kühlung,. Nach Beendigung der ^Zugabe wurde das Rühren noch
weitere 1,5 Stunden fortgesetzt. Danach, wurde das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so die Titelverbindung
in Form von Fädeln (368 mg) mit F.: 170 - 1730C.
Durch Einengen der Mutterlauge unter vermindertem Druck konnte eine weitere Menge der Titelverbindung gewonnen werden (96 mg),
welche einen Schmelzpunkt von 169 - 1720C aufwies. Die Gesamtausbeute
betruQ 464 mg (86 $>).
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(b) 1-(1,3/2N-Dihiydroxycyclo]aexyl)-3-metliyl-3-rLitrosoharnstoff
308 mg (1,6 mMol) 1-(1 ^^N-Dihydroxycyclohexyl^-methylharnstoff
und 190 mg (2,8 mMol) Natriumnitrit wurden in 5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren und unter Biskühlung mit
1 ml Eisessig versetzt. Nach weiterem einstündigem Rühren unter Eiskühlung wurde das Reaktionsgemisch über Nacht in einem Kühlschrank
abgestellt. Die nach dieser Zeit ausgefallenen schwach gelben Kristalle wurden abfiltriert. Es handelte sich um die
Titelverbindung (65 mg) mit F.: 65 - 670O (unter Zersetzung).
Das Piltrat wurde mit Amberlite behandelt, um die Natriumionen zu entfernen, und anschließend unter vermindertem Druck destilliert,
wobei ein kristalliner Rückstand verblieb. Dieser Rückstand wurde mit Äthanol behandelt, wodurch eine weitere Menge
der Titelverbindung (203 mg) in IOrm schwach gelber Kristalle
gewonnen wurde. F.: 64-65 C (unter Zersetzung). Die Gesamtausbeute
betrug 268 mg (75,4 #).
IR-Spektrum (cm~1): 1715 (Amid I), 1545 (Amid II),
1475 (N-NO)
Berechnet für GgH15N3O4: 0: 44,23; H: 6,96; N: 19,34 $
gefunden: C: 44,61; H: 6,96; N: 18,77 #.
(c) 1-(1,3-Di-O-acetyl-i,3/2N-dihydroxycyclohexyl)-3-methyl-3-nitrosoharnstoff
105 mg 1-(1,3/2N-Dihydroxycyclohexyl)-3-methyl-3-nitrosoharnstoff
wurden in einer Mischung aus 1 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml
Pyridin gelöst; die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur abgestellt. Nach Behandlung des Reaktionsgemisches in der in
Beispiel 1 (b) beschriebenen Weise wurde der erhaltene kristalline Rückstand mit Äthyläther behandelt, wodurch man die Titelver-
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2535CU8
bindung in einer Menge von 123 mg (84,5 $>) erhielt,, Der Schmelzpunkt
betrug 119 - 1200G (unter Zersetzung).
(a) 1-(2-0hloräthyl)-3-(1,3/2N-dihydroxycyclohexyl)harnstoff
557 mg 2a-Amino-1ß,3ß-cyclohexandiol wurden in 2-Methoxyäthanol
(30 ml), welches Methyl-Cellosolve enthielt, suspendiert; die entstandene Mischung wurde mit 1 ml (2,7 Moläquivalent) 2-Chloräthyl-isocyanat
versetzt, und zwar in kleinen Teilmengen unter Rühren und unter Eiskühlung. Das Rühren wurde weitere 1,5 Stunden
fortgesetzt, so daß man eine transparente Lösung erhielt, die unter vermindertem Druck eingeengt wurde, wobei ein kristalliner
Rückstand verblieb. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und n-Propanol erhielt man die Titelverbindung
(670 mg). Ausbeute: 67 #; F. ε 125 - 126,5°C (unter Zersetzung).
(b) 1-(2-Chloräthyl)-3-(i,3/2N-dihydroxycyclohexyl)*Ί-nitrosoharnstoff
1-(2-Chloräthyl)-3-(i ,3/2N-dihydroxycyclohexyl)harnstoff (426 mg,
1,8 mMol) wurde in 6 ml 99$iger Ameisensäure gelöst und die Lösung
wurde anschließend mit 204 mg (3,0 mMol) unter Rühren und unter Eiskühlung versetzt; die entstandene Mischung wurde weitere
2 Stunden unter Eiskühlung gerührt·
* Satriumnitrit
Das Reaktionsprodukt war eine transparente gelbe lösung; bei der DSG mit Chloroform-Äthanol (6:1, ν/Υ) als Eluierungsmittel ergab
sich kein Fleck bei Rf 0,51, der der Ausgangsverbindung entsprechen
würde, sondern nur ein Hauptfleck bei Rf»0,71.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden 2 ml Wasser gegeben; das danach vorliegende Gemisch wurde nach 5 minütigem Stehen mit Amberlite
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behandelt, um die Natriumionen zu entfernen, und unter vermindertem
Druck destilliert, wobei ein Rückstand verblieb. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Äthanol und
Ithyläther erhielt man die Titelverbindung (281 mg) in Form schwach gelber Kristalle. Ausbeute 58,7 #} F.: 125 - 125,5 0G
(unter Zersetzung).
IR-Spektrum (cm"1): 1700 (Amid I), 1555 (Amid II),
1500 (N-ITO)
Berechnet für G9H16N3O4Gl: G: 40,68; H: 6,07; N: 15,82; Cli13,34#
gefunden: C: 40,5ti; H: 5,87; N: 15,70; 01:13,13#.
(c) 1-(2-Ghloräthyl)-3-(1,3-di-0-acetyl-1,3/2N-dihydroxycyelohexyl)-1-ni
tr0 s oharns t off
116 mg 1-(2-Ghloräthyl)-3-(1,3/2N-dihydroxycyclohexyl)-1-nitrosoharnstoff
wurden in einer Mischung aus 1 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin gelöst; die gewonnene Mischung wurde
über Nacht bei Umgebungstemperatur abgestellt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, um das
Lösungsmittel zu entfernen; der verbleibende kristalline Rückstand wurde mit Äthanol behandelt, wodurch man 132 mg der
Titelverbindung erhielt. A usbeute 86,4 $;: -B1.: 151-1520C
(unter Zersetzung).
1i-(MP)-3-methyl-3-nitrosoharnstoff
200 mg 1-(MP)-3-methyl-harnstoff wurden in einer Mischung aus
1,5 ml Eisessig und 3,5 ml Wasser gelöst; die entstandene Lösung wurde mit 99 mg Natriumnitrit vermischt. Die so gewonnene Mischung
wurde 3 Ständen bei Umgebungstemperatur gerührt, um die Nitrosierung durchzuführen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit
MP = ß-D-Mannopyranosyl
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Amberlite behandelt, um die Natrium!onen zu entfernen. Hieran
anschließend wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und zwar bei einer Temperatur unter 30 C; nach der Entfernung
des Lösungsmittels verblieb ein kristallines Produkt. Dieses wurde abfiltriert und mit n-Propanol gewaschen, wobei man 180 mg
der Titelverbindung erhielt. Ausbeute 78 $>\ 3?.: 103°C (unter
Zersetzung). LaJ^6-12,6° (c 0,99, H2O).
Berechnet für CgH15N5O7: 0: 36,23; H: 5,70; N: 15,847°
gefunden: 0: 35,92; H: 5,705 N: 15,67$
Methyl-2,6-dideoxy-2-(N'-methyl-N1-nitroso-ureido)-ß-D-glucopyranosid
124 mg Methyl-2,6-dideoxy-2-(N'-methyl-ureido)-ß-D-glucopyranosid
der Formel
JJHCNHCH5
wurden in einer Mischung aus 0,5 ml Eisessig und 2,5 ml Wasser gelöst; die entstandene Lösung wurde mit 55 mg Natriumnitrit
bei Umgebungstemperatur und unter Rühren vermischt, damit die Nitrosierung ablaufen konnte. Das Reaktionsgemisch wurde dann
über Nacht in einem Kühlschrank abgestellt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag abschied. Dieses kristalline Produkt
wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man 80 mg
- 43 - 5.8.1975
2535CH8
der Titelverbindung gewann. Die Mutterlauge wurde mit Amberlite
behandelt, um die Natrium!onen zu entfernen und dann unter vermindertem
Druck eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus ithanol erhielt man weitere 45 mg des gewünschten
Produktes; Ausbeute 125 mg(90 #). [a]^8-14° (c 0,52, H2O).
Berechnet für C9H17N3O6: C: 41,06; H: 6,51; N: 15,96 fi
gefunden: Ci 41,03; H: 6,42; N: 16,00 °/o.
Methyl -^-deoxy-o-O-mesyl-^-(N'-methyl-N'-nitrosoureido)-ß-D-glucopyranosid
400 mg Methyl^-deoxy-o-O-mesyl^-(N'-methylureido)-ß-D-glucopyranosid
der Formel
CH2OMs
NHCONHCH3
wurden in 50 ml Wasser gelöst, worauf die entstandene wässrige lösung durch Zugabe von 2 ml Essigsäure auf einen pH-Wert von 3
eingestellt wurde. Die angesäuerte wässrige Lösung wurde/120 mg Natriumnitrit vermischt und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur
über Nacht gerührt, um die Nitrosierung durchzuführen«.
Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Amberlite behandelt, um die Natriumionen zu entfernen» Das Reaktionsgemisch wurde dann bei
einer Temperatur unter 250C bei vermindertem Druck eingeengte
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Der verbleibende Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 350 mg der Titelverbindung mit 3?.: 131-1320G (unter
Zersetzung). [a]^°-14° (c 0,5, Dirnethylsulfoxid).
Berechnet für G10H19I5SO9: G: 33,61; H: 5,35; N: 11,75;. S: 8,97
gefunden: G: 33,87; H: 5,36; N: 11,44; S: 8,73
(a) 1-(2-Ghloräthyl)-3-(iN,3,5/2,4,€-pentahydroxycyclohexyl)harnstoff
Eine lösung aus 551 mg Scyllo-inosamin in 20 ml Wasser wurde
in einem Eisbad gekühlt. Die kalte Lösung wurde mit 0,6 ml (2,3 Moläquivalent) 2-Ghloräthylisocyanat in kleinen Teilmengen
unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Die gewonnene Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt, um die Reaktion zuende zu
führen. Das abgeschiedene kristalline Produkt wurde von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wodurch
man 432 mg der Titelverbindung in Form von Kristallen erhielt, die einen Schmelzpunkt von 195 - 1970O (unter Zersetzung) aufwiesen.
Das IiItrat, von dem das kristalline Produkt entfernt
worden war, wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt;; der hierbei verbleibende Rückstand wurde mit einer ausreichenden
Menge Äthanol behandelt. Man erhielt auf diese Weise weitere 357 mg der Titelverbindung. Gesamtausbeute 90 # (789 mg).
IR-Spektrum (in KBr): 1625 (G=O) und 1580 cm"1 (NH, Amid II).
Elementaranalys e
Berechnet für G9H17N2O6Gl: G: 37,97; H: 6,02; N: 9,84; 01:12,45
gefunden: C: 37,96; H: 5,78; Ή: 9,76; 01:12,71
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1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(1N,3,5/2,4,6-pentahydroxycyclohexyl)harns
t off
741 mg (2,6 mMol) 1-(2-Chloräthyl)-3-(1N,3,5/2,4,6-pentahydroxycyclohexyl)harnstoff
der Formel
OH H
H AK NHOONHGH0CH0Gl
H HO X d d
H OH
wurden in 25 ml 99$iger Ameisensäure gelöst. Zu der entstandenen
Lösung wurden dann 262 mg (3,8 mMol) Natriumnitrit in kleinen Teilmengen gegeben. Das gewonnene Gemisch wurde weitere 2 Stunden
unter Eiskühlung gerührt, um die Nitrosierung zuende zu führen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml Wasser vermischt,
5 Minuten abgestellt und anschließend mit Amberlite behandelt,
um die Natriumionen zu entfernen. Das so behandelte Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei
man einen kristallinen Rückstand erhielt. Dieser Rückstand wurde mit Äthanol behandelt, wobei man 636 mg der Titelverbindung
in Form schwach gelber Kristalle erhielt. Ausbeute 77,9$; F.: 140 - 1420G (unter Zersetzung).
IR-Spektrum: 1705 (Amid I), 1555 (Amid II) und 1500 cm"1 (N-NO).
Berechnet für G9H16N3O7Cl: G: 34,46; H: 5,14} N: 13,40;
Cl: 11,30 °/o gefunden: G: 34,66; H: 5,15: N: 11,50;
Cl: 11,50 f>
S09808/10S5
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(c) 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2,3,4,5,6-penta-
ö-acetyl-1N,3,5/2,4,6-pentahydroxycyclohexyl)harnstoff
116 mg 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(1N,3,5/2,4,6-pentahydroxycyclohexyl)harnstoff
wurden in der in Beispiel 1 (b) beschriebenen Weise acetyliert, indem man mit Essigsäureanhydrid
in Pyridin umsetzte. Das Acetylierungsprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man 171 mg der Titelverbindung als
schwach gelbe Kristalle erhielt. Ausbeute 88,3 %; i1·: 205,5 bis
2090G (unter Zersetzung).
Berechnet für C^H^gO-^M^Cl: G: 43,56; H: 5,00; N: 8,02;
Gl: 6,77 c/°
gefunden: C: 43,58; H: 4,97; N; 7,79;
Gl: 6,75 fo.
(a) 1-(ß-D-Maltosyl)-3-methylharnstoff
Zu einer lösung von 2,5 g 2,3,6,2',3',4',6'-Hepta-O-acetyl-ß-D-maltosylamin
(hergestellt aus ß-D_Maltosylamin nach der Methode von A. Bertho in "Ann." 562-, 229 (1949)) in 40 ml Dioxan wurden
langsam unter Eiskühlung und unter Rühren 0,7 ml Methylisocyanat gegeben. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden gerührt, worauf
sie unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhielt man 2,33 g
1-(ß-D-Maltosyl)-3-methylharnstoff-heptaj-0-aeetat. Diese Verbindung
(2,0 g) wurde in 50 ml Methanol, welches bei O0G mit Ammoniak gesättigt worden war, gelöst; die Mischung wurde 2 Tage
bei Umgebungstemperatur abgestellt, damit die Reaktion zuende ablaufen konnte. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermin-
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25350Λ8
dertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde aus Methanol-Äthanol umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung
in einer Menge von 665 mg (57,8 fo) erhielt, i1.:
90 - 920C; [cc]^2'5 + 70,0° (c 0,5, H2O).
IR-Spektrum: 1660 und 1,570 c m (Ureido).
(b) 1-(ß-D-Maltosyl)-3-methyl-3-nitrosoharnstoff
300 mg 1-(ß-D-Maltosyl)-3-methylharnstoff wurden in einer
Mischung aus 2 ml Wasser und 0,5 ml Eisessig gelöst und die entstandene Lösung wurde langsam unter Eiskühlung und Rühren
mit 100 mg Natriumnitrat versetzt. Die Lösung wurde weiter über fiacht unter Kühlung gerührt, um die Nitrosierung zu vervollständigen.
Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Amberlite behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisieren
des Rückstandes aus Methanol-Äthyläther erhielt man die Titelverbindung. Ausbeute 293 mg (91,0 $); F.: 1280C
.(■unter Zersetzung mit Aufschäumen); [a]D +90 (c 0,5, Wasser).
IR-Spektrum: 1730, 1550 (Ureido) und 1490 cm"1 (Nitrosamin).
Beispiel 16
(a) 1-(2-Chloräthyl)-3-(ß-D-maltosyl)harnstoff
Das Verfahren von Beispiel 15 (a) wurde wiederholt, und zwar
mit 2,3,6,2',3',4',6'-Hepta-O-acetyl-ß-D-maltosylamin und
2- Chloräthylisocyanat. Man erhielt die Titelverbindung in einer
A usbeute von 46,1 $ mit 3?.: 1080C (unter Zersetzung).
(b) 1-(2-Chloräthyl)-3-(ß-D-maltosyl)-1-nitrosoharnstoff
Zu einer Lösung von 500 mg 1-(2-Chloräthyl)-3-(ß-D-maltosyl)-harastoff
in 3 ml wässriger 99$iger Ameisensäure wurden langsam
unter Eiskühlung und unter Rühren 150 mg Uatriumnitrit gegeben.
Die Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt und dann mit Amber-
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lite "behandelt. Nach dem Abfiltrieren des Ionenaustauscherharzes
wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisieren des verbleibenden Rückstandes aus Methanol-Isopropanol
erhielt man die im Titel genannte Nitrosoverbindung. Ausbeute 227 mg (52,0 $>); F.: 960C (unter Zersetzung mit Aufschäumen);
[a L + 60° (c 0,5, Wasser).
IR-Üpektrum: 1730, 1540 (Ureido) und 1505 cm"1 (Nitrosoamin).
Beispiel H7
(a) 1-(ß-D-Lactosyl)-3-methy!harnstoff
Das Verfahren von Beispiel 15 (a) wurde wiederholt, und zwar unter Verwendung von 2,3,6,2' ,3' ,4' ,6'-Hepta-0-acetyl-ß-D-lactosylamin
und Methylisocyanat. Auf diese Weise wurde die im
Titel genannte Verbindung gewonnen.
(b) 1-(ß-D-Lactosyl)-3-methyl-3-nitrosoharnstoff
Zu einer Lösung von 500 mg 1-(ß-D-Lactosyl)-3-methylharnstoff
in einer Mischung aus 5 ml Wasser und 0,5 ml Eisessig wurden langsam unter Eiskühlung und unter Rühren 150 mg Natriumnitrit
gegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Kühlung mit Wasser gerührt und anschließend mitAmberlite behandelt. Nach dem Abfiltrieren
des Harzes wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol-Äthanol
erhielt man die Titelverbindung in Form reiner Kristallee
Ausbeute 440 mg (82,0 $>);; F.: 175°C (unter Zersetzung mit Aufschäumen);
[a]jj +4,0° (c 0,5, Wasser).
IR-Spektrum: 1725, 1540 (Ureido) und 1485 cm"1 (Nitrosamin).
Beispiel 18
(a) 1-(2-Chloräthyl)-3-(ß-D-lactosyl)harnstoff
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Die Arbeitsweise von Beispiel 15 (a) wurde mit 2,3,6,2',3',4'-6'-Hepta-0-aeetyl_ß-D-lactosylamin
und 2-Ohloräthylisocyanat wiederholt. Man erhielt die Titelverbindung mit S1.: 119-12O0G.
(T0 ) τ_(2-Chloräthyl)-3-(ß-D-laetosyl)-1 -nitrosoharnstoff
Zu einer Lösung von 500 mg 1-(2-Chlorä%hyl)-3-(ß-D-lactosyl)-harnstoff
in 300 ml wässriger 99$iger Ameisensäure wurden langsam unter Eiskühlung und Rühren 150 mg Batriumnitrit
gegeben. Die Mischung wurde anschließend in der in Beispiel17
angegebenen Weise aufgearbeitet, wodurch man die im Titel angegebene Verbindung mit einer Ausbeute von 290 mg (54,5 f°) erhielt.
3P.: 1290G (unter Zersetzung mit Aufschäumen). [cc]22»5 +4,0° (c 0,5, Wasser).
IR-Spektrum: 1735, 1540 (Ureido) und 1500 cm""1 (Nitrosamin).
Beispiel 19
(a) U-Carbamoyl-F' -(2-chloräthyl)-D-glucosaminol
Eine Lösung aus 500 mg D-Glueοsamino1 in 8 ml Wasser wurde unter
Rühren und Kühlung mit Eis mit 1,5 ml (5 Mol) 2-Chloräthylisocyanat
vermischte Die Mischung wurde einen Tag unter Kühlung mit Wasser gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch ein
Saugfilter gegeben, um in fester lorm vorliegende Nebenprodukte zu entfernen. Das Mltrat wurde mit 12 ml A^berlite vermischt und
anschließend durch Filtrieren wieder von dem Harz befreite Das danach verbleibende Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft,
Der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen. Durch Zugabe von Äthyläther zu der methanolischen Lösung konnte eine
gelartige feste Substanz zur Abscheidung gebracht werden. Diese farblose feste Substanz wurde in einer Lösung von Natriummethoxid
in Methanol gelöst, einen Tag unter Eiskühlung abgestellt und anschließend mit Amberlite vermischt· Sobald die Mischung einen
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pH-Wert von 4 erreicht hatt§ wurde das Harz abfiltriert.. Das
verbleibende Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand verblieb, welcher aus Äthanol umkristallisiert
wurde. Die Titelverbindung fiä. in Form von Kristallen
in einer Ausbeute von 360,3 mg (45,1 #) mit F.: 124 - 125°C an.
[a]^4 (c 1,0, Methanol).
IR-Spektrum: 1620 (Amid I) und 1580 cm"1 (A-mid II).
(b) N-Carbamoyl-N'-(2-chloräthyl)-N'-nitroso-D-glucosaminol
Eine Lösung aus 50 mg K-öarbamoyl-li'-(2-chlor-äthyl)-D-glucosaminol
in 1 ml Eisessig wurde mit 27 mg (2,25 Mol) Natriumnitrit unter Eiskühlung und Rühren versetzt, worauf die
Mischung weitere 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt wurde, um die Nitrosierung zuende zu führen. Anschließend wurde das
Reaktionsgemisch über ein Saugfilter gegeben, um die aus festen Substanzen bestehenden Nebenprodukte zu entfernen. Das
Filtrat wurde mit 2 ml Amberlite vermischt. Sobald die Mischung einen pH-Wert von 1 erreicht hatte, wurde das Harz abfiltriert.
Das Piltrat wurde der Gefriertrocknung unterworfen, wobei man die
im Titel angegebene Nitrosoverbindung erhielt. Ausbeute 31 mg
(56,3 #); F.: 73-740C; [ccj^0+ 22,80C (c0,5, Methanol).
IR-Spektrum: 1710 (Amid I), 1540 (Amid II) und 1490 cm"" (N-Nitrosogruppe)
Berechnet für C9H18O7N5Cl: C: 34,24; H: 5,74; N: 13,31; 01:11,23$
gefunden: C: 33,22; H: 5,45; N: 12,52; 01:10,79$.
(a) (N-Carbamoyl-N'-methyl)-0-(O-carbamoyl-N-methyl)-äthanolamin
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Zu eine-r Lösung von 10 ml iithanolamin in 40 ml Methanol wurden
allmählich 24 ml (2,5 Mol) Methylisocyanat gegeben, und zwar
in einem Eisbad. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt, wobei sich ein kristallines Produkt absetzte. Die gesamte Mischung
wurde über Nacht im Kühlschrank abgestellt und danach filtriert, wodurch man die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhielt«
Ausbeute 11,11 g (38,3 #); F.: 133-134°C; [aJ ^2 -4° (c 1,0,
H2O).
IR-Spektrum: 1700 (Ester), 1630 (C=O Amid I) und
1590 cm"1 (Amid II)
Berechnet für C5H15Ii5O5: C: 41,14; H: 7,48; N: 23,99 %
gefunden: C: 41,25; H: 7,32; N: 24,16 %„
(b) (N-0arbamoyl-N'-methyl-N'-nitroso)-(0-carbamoyl)-N-methyl)-äthanolamin
Zu einer Lösung von 2 g (N-Carbamoyl-N'-methyl)-0-(0-carbamoyl-N-methyl)-äthanolamin
in 2 ml Eisessig wurde langsam eine Lösung von 1,73g(2,2 Mol) Natriumnitrit in 45 ml Wasser gegeben, wobei
man in einem Eisbad arbeitete. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt, um die Nitrosierung zuende zu führen. Danach wurde
das Reaktionsgemisch filtriert, um den aus weißen Kristallen
bestehenden Niederschlag abzufiltrieren. Das Filtrat wurde mit 50 ml Amberlite vermischt. Sobald die Mischung einen pH-Wert von
2 erreicht hatte, wurde das Harz abfiltriert. Das Piltrat wurde zur Trockne eingeengt, und zwar unter vermindertem Druck bei
ο
einer Temperatur unter 30 C. Der verbleibende Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und lag dann in Form gelber Nadeln vor. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man die gewünschte Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,694 g (72,7 $>) mit I. 970C (unter Zersetzung und Aufschäumen).
einer Temperatur unter 30 C. Der verbleibende Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und lag dann in Form gelber Nadeln vor. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man die gewünschte Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,694 g (72,7 $>) mit I. 970C (unter Zersetzung und Aufschäumen).
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Laj^2-0,4° (c 1,0, Methanol).
IR-Spektrum: 1730 (Ester und Amid I), 1530 (Amid II) und
1480 cm (N-Nitrosogruppe). Elementaranalyse
Berechnet für G6H12N4O4: 0: 35,29; H: 5,93; N: 27,44 %
Berechnet für G6H12N4O4: 0: 35,29; H: 5,93; N: 27,44 %
gefunden: C: 35,45; H: 5,85; N: 27,75 $.
(a) (N-Carbamoyl-N'-2-chloräthyl)-(O-earbamoyl-N'-2-ehloräthyl)-äthanolamin
Die Arbeitsweise von Beispiel 20 (a) wurde wiederholt, und zwar unter Verwendung von 2 ml Äthanolamin und 4 ml 2-Chloräthylisocyanat.
Die Titelverbindung konnte in einer Ausbeute von 1,999 g (22,4 &) mit i1.: 124 - 1260C gewonnnen werden.
Lctjp4+64° (c 1,0, Aceton).
IR-Spektrum: 1700 (Ester), 1630 (Amid I) und 1590 cm"1 (Amid II).
Berechnet für G9H15O5N5Cl2: C: 35,31; H: 5,56; N: 15,44;
Gl: 26,05 # gefunden: C: 35,54? H: 5,52; N: 15,36;
Cl: 26,07 %.
(b) (N-Carbamoyl-N'-2-chloräthyl-N'-nitroso)-(O-carbamoyl-N'-2-chloräthyl)-äthanolamin
Zu einer Lösung von 200 mg (N-Carbamoyl-N'-2-chloräthyl)-(0-carbamoyl-N·-2-chloräthyl)-äthanolamin
von Beispiel 20 (b) in 4 ml Eisessig wurden langsam 200 mg (3,9 Mol) Natriumnitrit
in einem Eisbad gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, um die Nitrosierung zuende zu führen»
Anschließend wurde das Eeaktionsgemisch filtriert, um unlöslichem
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Material zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 14 ml Amberlite vermischt. Sobald die Mischung einen pH-Wert von 1 erreicht
hatte, wurde das Harz abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand
verblieb, der aus einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol umkristallisiert wurde. Man erhielt auf diese Weise die Titelverbindung
in Form gelb gefärbter Kristalle. Ausbeute 149,7 mg (67,6 #); F.: 64-650C [<x]^° +4° (c 0,5, Methanol).
IR-Spektrum: 1700 (Ester und Amid I), 1530 (Amid II)
und 1490 cm (N-Nitrosogruppe).
Berechnet für C8H1O4N4Cl2: C: 31,90; H: 4,69; N: 18,61; 01:23,55$
gefunden: C: 32,21; H: 4,69; N: 18,32; 01:23,34^.
(a) 1-(2,3,4-Tri-0-acetyl-6-0-tosyl-GCP)-3-methylharnstoff
Eine Suspension von 1-(öCP)-3-methylharnstoff (3,23 g} 13,7 mMol)
in 50 ml Pyridin wurde mit einer lösung von Tosylchlorid (3,12 g; 16,4 mMol) in 6 ml Pyridin vermischt, worauf die Mischung 18,5
Stunden bei 50C unter Kühlung mit Eis und dann weitere 43 Stunden
bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Anschließend wurde eine weitere Menge Tosylchlorid (1,40 g; 7,3 mMol) in 3 ml Pyridin
zugesetzt. Danach wurde die Mischung nochmals 23 Stunden gerührt. Bei der DSC unter Verwendung von Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis
2:1) als Eluierungsmittel ergab sich kein Fleck bei
Rf 0,43, der der Ausgangsverbindung entsprechen würde, sondern
nur ein Hauptfleck bei Rf 0,75. Das Reaktionsgemisch wurde in 800 ml Eiswasser gegossen und über Nacht kalt gestellt. Es setzte
sich eine sirupartige Phase ab. Die obere wässrige Schicht wurde abdekantiert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengte
Der verbleibende Rückstand wurde mit Essigsäureanhydrid in Pyridin
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acetyliert, wodurch man 5,47 g eines sirupartigen Produktes erhielt. Dieser Sirup wurde über eine Kolonne mit 100 g Silikagel
chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Benzol und Isopropanol
(Volumenverhältnis 10:1) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Die Fraktionen des Eluates, die einen Einzelfleck bei Rf 0,39
ergaben, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und zwar unter vermindertem Druck. Beim Umkristallisieren des Rückstandes
aus n-Propanol erhielt man die Titelverbindung. Ausbeute 2,20 g (31,1$); F.: 118,5 - 1200C; [qt.]^° +20,1° (c 2,45, Chloroform),,
(b) 1-(2,3,4-Tri-0-acetyl-6-deoxy-6-;jod-GCP)-3-methylharnstoff
Eine Lösung aus 2,38 g (4,6 mMol) 1-(2,3,4-Tri-0-acetyl-6-0-tosyl-GCP)-3-methylharnstoff
in 15 ml Dioxan wurde mit 6,64 g (44,3 mMol) Natriumazid vermischt und die entstandene Mischung
wurde bei 1000C 3 Stunden gerührt und dann auf Umgebungstemperatur
abgekühlt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 100 ml Chloroform und 20 ml Wasser gegossen, wobei
gerührt wurde. Die Chloroformschicht wurde mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung, wässriger 20$iger Natriumthiosulfatlösung
und Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so behandelte Chloroformschicht
wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei 3,90 g einer amorphen festen Substanz als Rückstand verblieben.
Diese feste Substanz wurde über eine Kolonne mit 100 g Silikagel chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Benzol und
n-Propanol im Volumenverhältnis 10:1 als Eluierungsmittel verwendet wurde,. Die Fraktionen des Eluates, die einen Einzelfleck
bei Rf 0,46 ergaben, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol
aufgenommen; bei Zugabe der zweifachen Volumenmenge Wasser setzte sich die Titelverbindung in kristalliner Form ab. Ausbeute 1,47 g
(67,6 #); F.: 144-T47°C; [aj^7 +2,4° (o 1,4, Chloroform).
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(c) 1-(2,3,4-Tri-0-acetyl-6-deoxy-GCP)-3-methylharnstoff
661. mg 1-(2,3,4-Tri-0-acetyl-6-deoxy-6-3Od-GGP)-3-methylharnstoff
wurden in 20 ml Äthylacetat gelöst und dann einer zweistündigen katalytisehen Hydrierung in Gegenwart von 7 ml Amberlite
IR-45 (OH-IOrm) und in Gegenwart von Raney-Nickel als
Katalysator bei Umgebungstemperatur unterworfen; der Anfangs-Wasserstoffdruck
betrug 3,4 kg/em ; auf diese Weise wurde die Azido-Gruppe in eine Amino-Gruppe umgewandelt.
Bei der DSC des Reaktionsgemisches ergab sich bei Verwendung von
Benzol-Isopropanol (Volumenverhältnis 6:1) als Eluierungsmittel kein I1IeCk bei Rf 0,39, der der Ausgangsverbindung entsprechen
würde, sondern nur ein Einzelfleck bei Rf 0,32.
Der Katalysator und das Ionenaustauscherharz wurden aus dem fteaktionsgemisch abfiltriert; das Mitrat wurde unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisieren des verbleibenden kristallinen Rückstandes aus Äthanol erhielt man die
Titelverbindung. Ausbeute 341 mg (70,3$); S1.: 180 - 182,5°0;
[ct.]^2 +22,4° (c 0,56, Chloroform).
(d) 1-(6-Deoxy-GCP)-3-methylharnstoff
Eine Lösung von 1,42 g 1-(2,3,4-Tri-0-acetyl-6-deoxy-GCP)-3-methylharnstoff
in 6 ml Methanol wurde mit 1 ml 1n Uatriummethoxid in Methanol vermischt und die gewonnene Mischung wurde
22 Stunden lang bei Umgebungstemperatur abgestellt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Amberlite neutralisiert; nach
Abfiltrieren des Harzes wurde das Mltrat unter vermindertem Druck l>is zum Verbleiben eines sirupartigen Rückstandes eingeengt.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhielt man die Titelverbindung. Ausbeute 0,66 g (73,1 $); F.: 1.94-1960C;
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[α]^8 -23,9° (c 1,0, Wasser.
(e) 1.-(6-Deoxy-GCP)-37methyl-3-nitrosoharnstoff
1-(6-Deoxy-GCP)-3-methylharnstoff )617 mg, 2,8 mMol) und
Natriumnitrit (242 mg, 3,5 mMol) wurden in 4 ml Wasser gelöst· Die entstandene Lösung wurde mit 0,5 ml Eisessig unter Eiskühlung
und Rühren versetzt. Danach wurde die Mischung eine weitere Stunde unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht in einem
Kühlschrank abgestellt, damit die Nitrosierung zuende ablaufen
konnte.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Amberlite behandelt, um die Natriumionen zu entfernen, und dann unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Durch Behandeln des verbleibenden kristallinen Rückstandes mit Äthanol erhielt man die im Titel
genannte Nitrosoverbindung. Ausbeute 516 mg (71,3 ^) 5 ϊ1· s 76-770G
(unter Zersetzung); [aj^ -24,0° (c 1,1, Wasser).
IR-Spektrum (in KBr): 1745 (C=O, Amid I), 1535 (ONH, Amid II)
und 1470 cm"1 (N=O)
Berechnet für OgH^N^Og. 1/2H2O: C: 37,21; H: 6,25;. N: 16,27 1°
gefunden: 0: 36,94; H: 6,11; N: 16,66 #.
(a) 1-(2-0hloräthyl)-3-(6-deoxy-GCP)harnstoff
Eine Lösung äuö 234 mg (0*91 mMol) 1-(6-Deoxy-GCP)-3-methyl-3-nitrosoharhstoff
in 2 ml Wasser wurde mit einer Lösung aus 401 mg (3,5 ποΐοΐ) 2-Ghlöräthylamin-Hydrochlorid und 0,5 ml
(3,3 mMol) Tri&thylamin in 3 ml wässrigem 50#igem Äthanol vermischt.
Die Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur
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gerührt und dann über eine Kolonne (10 χ 160 mm) mit Amberlite
IRA-400 (OH-Form) geleitet, worauf die Kolonne mit Wasser gewaschen
wurde. Die ausfließende Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende kristalline Rückstand
wurde ebenfalls chromatogHphiert, und zwar über eine
Kolonne (8 χ 350 mm) mit Silikagel (8 g), wobei Chloroform-Methanol (Yolumenverhältnis 5:2) als Eluierungsmittel verwendet
wurde. Die Fraktionen des Bluates, die einen Einzelfleck bei
Kf 0,50 ergaben, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck
zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton erhielt man die Titelverbindung. Ausbeute 98 mg (37,7$);
1.: 130-1320G; [aJ^4-25,5° (o 0,5, Wasser).
(b) 1-(2-Chloräthyl)-3-(6-deoxy-GOP)-1-nitrosoharnstoff
Sine lösung aus 193 mg (0,67 mMol) 1,-(2-Chloräthyl)-3-(6-deoxy-GCP)harnstoff
in 1,5 ml wässriger 99%iger Ameisensäure wurde unter Eiskühlung und Rühren mit 99 mg Natriumnitrit vermischt.
Das Gemisch wurde unter Eiskühlung 3 stunden gerührt, um die Nitrosierung zuende zu führen. Danach wurde das Reaktionsgemisch
mit 0,5 ml Wasser vermischt und 15 Minuten abgestellt. Anschliessend
wurde mit Amberlite behandelt, um die Hatriumkationen zu
entferneno Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter vermindertem
Druck bis zum Verbleiben eines sirupartigen Rückstandes eingedampft. Der Sirup wurde über eine Kolonne (8 χ 300 mm) mit
Silikagel (7g) chromatographiert, wobei Chloroform-Methanol im
Volumenverhältnis 4:1- verwendet wurde. Die Fraktionen des Eluates,
die einen Einzelfleck bei Rf 0,58 ergaben, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt auf
diese Weise 145 mg (72,3 $) der im Titel genannten Nitrosoverbindung
als glasige, jedoch hygroskopische feste Substanz von schwach gelber Farbe. Ca]7. -5,6° (c 0,8, Wasser).
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Die genannte Nitrosoverbindung (75 mg) wurde mit Essigsäureanhydrid
in Pyridin acetyliert. Das Reaktionsgemisch der Acetylierung
wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand verblieb. Die Behandlung dieses
Rückstandes mit Isopropanol ergab 57 mg 1-(2-Chloräthyl)-3-(2,3,4-tri-0-aeetyl-GCP)-1-nitrosoharnstoff
in kristalliner Form. Ausbeute 53,4 %', F.: H3-H4°0.
Tetra-N-(N'-methyl-N1-nitroso)oarbamoyl-ribostamycin
1,0 g Tetra-N-(N'-methyl)carbamoyl-ribostamyein wurden in 30 ml
eiskaltem Wasser gelöst und die gewonnene Lösung wurde mit 0,6 g Natriumnitrit vermischt. Die entstandene Lösung wurde tropfenweise
mit 2,0 ml Eisessig unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Danach wurde die Mischung beständig etwa 2 Stunden gerührt und dann über
Nacht bei O0C abgestellt, um die Nitrosierung zuende zu führen.
Die Reaktionslösung wurde im Vakuum bei einer Temperatur unter 250G eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit einer
kleinen Menge Methanol aufgenommen und die entstandene methanolische Lösung wurde wieder zur Trockne eingedampft. Der verbleibende
Rückstand wurde in etwa 20 ml wasserfreiem Methanol aufgenommen, worauf eine kleine Menge unlöslichen Materiales abfiltriert
wurde. Das JFiltrat wurde auf etwa t/A- des ursprünglichen
Volumens eingeengt, indem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft wurde.
Die eingeengte Lösung wurde auf -20 C abgekühlt, wobei sich ein
schwach gelbes amorphes Produkt abschied. Die Kristalle wurden abfiltriert und die Mutterlauge wurde mit der zweifachen Volumenmenge
Äthyläther versetzt und abgekühlt, wodurch eine weitere Menge des amorphen Produktes abgeschieden werden konnte. Der
Niederschlag wurde abfiltriert; er bestand aus 0,68 g der Titelverbindung
und lag in Form einer amorphen hygroskopischen festen
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2535CU8
Substanz von schwach gelber Farbe vor. F.: 880C (unter Zersetzung
und Auf schäumen); [a]p+35° (c 1,0, Methanol).
Berechnet für σ25Η42Ν12Ο18: G:- 57»59' H: 5,30; N: 21,05 %
gefunden: C: 36,61; H: 5,40; N: 19,87 °/°.
Tetra-N-|_N' - (2-Ghloräthyl) -N' -nitroso ]-earbamoylrilDOstamycin
1,9 g Tetra-N-LN'-(2-chloräthyl) jcarbamoyl-ribostamycin wurden
in 30 ml kaltem Wasser gelöst und die entstandene Lösung wurde mit der gleichen Menge (30 ml) Eisessig versetzt. Zu der Mischung
wurden allmählich 1,1 g Natriumnitrit gegeben, und zwar unter Eiskühlung
und Rühren. Die so gewonnene Mischung wurde weitere 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, um die Hitrosierung zuende zu
führen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Amberlite behandelt, um die
Natriumionen zu entfernen. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei einer
Temperatur unter 25°0 eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und die Lösung wurde wiederum in der beschriebenen Weise
eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthanol aufgenommen. Die entstandene Lösung wurde mit einer kleinen
Menge Äthyläther versetzt, wodurch das gewünschte Produkt ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen
und im Exsikkator getrocknete Man erhielt auf diese Weise die im
Titel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,9 g. F.: 105°C (unter Zersetzung und Aufschäumen), [ocj^ +30,7° (c 1,0, Methanol).
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Claims (1)
- P a t e η t a ns ρ r ü c h e 1., Nitrosoharnstoffderivate der Formelin welcher A eine G-Iy co sy !gruppe, den einwertigen Rest des Methylglucosids, von welchem die 2-0xygruppe entfernt worden ist, den einwertigen Rest des Alditols, von welchem die 2-0xygruppe entfernt worden ist, eine N-substituierte Carbamoyloxyalkylgruppe oder eine hydroxylsubstituierte Cyclohexylgruppe darstellt, wenn η die Zahl 1 bedeutet, oder aber einen vierwertigen Rest des Ribostamycin, von welchem die vier Aminogruppen entfernt worden sind, darstellt, wenn η die Zahl 4 und R eine niedere Alkylgruppe oder eine halogensubstituierte niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei jedoch R keine Methylgruppe sein kann, wenn A eine Glucosylgruppe ist.2. Nitrosoharas-bffderivate dar FormeltiA1 -NHO-^NO NC η (Ia)1 1in welcher A eine ß-D-Glucopyranosylgruppe und R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.3. Mltrosoharnstoffderivate der Formel0
^< ρ (Ib)ρ
in welcher A eine Mannopyranosylgruppe oder G-alaktopyranosylgruppe und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.609 808/105 55.8.19754. Nitrosoharnstoffderivate der JPormel(Ιο)in welcher A-5 eine G-lycosylgruppe oder eine hydroxylsubsti-tuierte Gyclohexylgruppe und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.5. Nitrosoharnstoffderivate gemäß Anspruch 4» dadurch gekennzeicnet, daß die G-lycosylgruppe eine Arabinosyl-, Xylosyl-, Lyxosyl-, Talosyl-, Idosyl-, Gulosyl-, Altrosyl- oder AlIosylgruppe ist.6. iNiitrosoharnstoffderivate gemäß Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß die hydroxylsubstituierte Cyclohexylgruppe eine Mono-, Di-, Tri- oder letrahydroxylcyclohexylgruppe ist.609808/1055- 62 - 5.8.19757. Nitroaoharnatoffderivate der Formel 2535048A4-NHC-N<" (Id)in welcher A eine Mannopyranoeylgruppe, einen Methyl-2,6 dideoxy-gluoopyranoeidrest der FormelCH5OH H HO \| ι/ηH oder einen Methyl-2-deoxy-6-0-mesyl-ß-D-glueopyranosidreetder FormelCH2OMsH /I 0v OCH1OH H, HH in welcher Me eine Mesylgruppe ist, bedeutet.8. Nitrosoharnetoffderivate der Formelin welcher Ar eine Pentahydroxy-cyclohexylgruppe undR eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine halogen-eubetituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.609808/1055- 63 - 5.8.19759« Nitrosoharnstoffderivate der Formel-^m (if)in welcher A eine von Biose abgeleitete GIycοsylgruppe2
und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine halogen-substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.10. Nitrosoharnstoffderivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Glycosylgruppe eine Maltosyl-, Lactosyl-, Sucrosyl-, Cellobiosyl-, Trehalosyl-, Gentiobiosyl-, Melibiosyl-, Turanosyl-, Sophorosyl- oder Isosucrosylgruppe ist.11. Uitrosoharnstoffderivate der FormelA'-NHCIf<f (Ig)7
in welcher A den einwertigen Rest des Alditols, aus welchem die 2-Hydro3y-Gruppe entfernt worden ist und welcher der FormelCH9OHGH-t(CHOH)n ι CH2OHentspricht, wobei η entweder null oder eine Zahl von 1-3ρ ist, darstellt und R eine halogi mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.2
ist, darstellt und R eine halogen-substituierte Alkylgruppe609808/1055- 64 - 5.8.197512« Nitrosoharnstoffderivate" gemäß Anspruch. 11, dadurch gekennzeichnet, daß der einwertige Rest des Alditols ein Tritol-, Tetritol-, Pentitol- oder Hexitolrest ist.13· Nitrosoharastoffderivate der Formel(Ih)in welcher A eine Ef-substituierte Carbamoyloxyalkylgruppe der FormelO -R^-NHCNHR4ist, in welcher Ir eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine halogen-substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen-2
stoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine halogen-substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.14. Mtrosoharnstoffderivate der Formelοeine 2in welcher A 6-Deoxy-glueopyranosylgruppe und R eine Alkylgruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen oder eine halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstelltv609808/105$5.8.197515. ITitrosoharnstoffderivate der Formel5 3 5 048110- οIl "NHCNNO(U)in welcher A den vierwertigen Rest des Ribostamycin der Formelund R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen darstellen.16. Nitrosoharnstoffderivate, nämlich1-Äthyl-3-(ß-D-gluoopyranosyl)-1-nitrosoharnstoff, 1-(ß-D-glucopyranosyl)-3-nitroso-3-n.-propylharnstoff, 1-n-Butyl-3-(ß-D-glucopyranosyl)-1-nitrosoharnstoff oder 1-(2-Chloräthyl)-3-(ß-D-glucopyranosyl)-1-nitrosoharnstoff.609808/1055- 66 - 5.8.197517. Nitrosoharnstoffderivate, nämlich.1-(2-Chloräthyl) -3- (ß-D-mannopyranosyl )-1 -nitrosoharnstoff oder 1-(2-Chloräthyl)-3-(ß-D-galactopyranosyl)-1-nitrosoharnstoff·18. Nitrosoharnstoffderivate, nämlich
1-Methyl-1-nitroso-3-(ß-D-xylopyranosyl)harnstoff,
1-(2-Chloräthyl)-1-nitroao-3-(ß-D-xylopyranosyl)harnstoff, 1 - (1,3/2N-Bihydroxycyclohexyl) -3-methyl-3-nitrosoharnstoff oder 1-(2-Chloräthyl)-3-(1,3/2N-dihydroxycyclohexyl)-1-nitrosoharnstoff.19. Nitrosoharnstoffderivate, nämlich
1-(ß-D-Mannopyranosyl)-3-methyl-1-nitrosoharnstoff,
Methyl-2,6-dideoxy-2-(N'-methyl-Nf-nitrosoureido)-ß-D-glucopyranosid oder Methyl-2-deoxy-6-0-mesyl-2-(N'-methyl-N·-nitrosoureido)-ß-D-glucopyranosid.20. Ή1trοsoharnstoffderivat, nämlich1 -(2-Chloräthyl) -1 -nitroso-3-( 1'N, 3,5/2,4,6-pentahydroxycyclohexyl)harnstoff.21. Nitrosonarnstoffderivate, nämlich 1-(ß-D-Maltosyl)-3-methyl-3-nitrosoharnstoff, 1-(2-Chloräthyl)-3-(ß-D-maltosyl)-1-nitrosoharnstoff, 1-Cß-D-Lactosyl)-3-methyl-3-nitrosoharnstoff oder 1 -(2i-Chloräthyl) -3- (ß-D-lac tosyl) -1 -nitrosoharns tof f.22. Nitrosoharns tof f derivate, nämlich.N-Carbamoyl-N'-(2-chloräthyl)-N'-nitroso-D-glucosaminol oder N-Carbamoyl-N'-(2-chloräthyl)-N'-nitroso-D-galactosaminol.609808/1055--- 67 - 5.8.197523. Nitrosoharnstoffderivate, nämlich.(N-Carbamoyl-N' -methyl-N' -nitroso)-(O-carbamoyl-methyl)-äthanolamin oder[N-Carbamoyl-N'-(2-chloräthyl)-N' -nitroso ]- (0-car"bamoyl-N' 2-ehloräthyl) -äthanolamin.24. Nitrosoharnstoffderivate, nämlich1-(6-Deoxy-ß-D-glucopyrptnosyl)-3-methyl-3-nitrosoharnstoff oder 1-(2-Chloräthyl)-3-(6-deoxy-ß-D-glyeopyranosyl)-1-nitrosoharnstoff·25. Nitrosoharnstoffderivate, nämlichTetra-N- (N' -me thyl-N' -nitroso) carbamoyl-ribos tamycin oder Tetra-N-[N'-(2-chloräthyl)-N'-nitroso]carbamoylribostamycin.26. Die Verwendung der Nitrosoharnstoffderivate gemäß Anspruch in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial oder Verdünnungsmittel in pharmazeutischen Präparaten.27. Verfahren zur Herstellung der Nitrosoharnstoffderivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelO tiA- J NHCNHR(II)in welcher A, R und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Nitrosierungsmittel behandelt.28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitrosierungsmittel ein Alkalimetallnitrit ist.- 68 - 5.8.19752535CH829. Verfahren nach. Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitrosierungsmittel aus Stickstofftrioxid oder
Distickstofftetroxid "besteht.30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Uitrosierung "bei einer Temperatur zwischen -1O0C und 3O0O durchfuhrt.31. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrosierung bei einem pH-Wert von 1-3 durchführt.32. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrosierung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daßdas inerte Lösungsmittel aus Wasser und/oder einer niederen Alkancarbonsäure besteht.34. Verfahren nach Anspruoh 33, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkancarbonsäure aus Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure besteht.609808/1055
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