DE1900898C3 - - Google Patents
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Description
worin R eine Methyl- oder eine Forr.iyl-Gruppe, Ri.
R2 und R3 Wasserstoffatome oder Acetyl-Gruppen bedeuten und mindestens einer und, wenn R = CH3,
höchstens zwei der Substituenten Rt, R2 oder R3 eine
Acetyl-Gruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von 44-2O-22-Bufatrienolidrhamnosid-acetaten
der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß men ein Bufatrienolidrhamnosid der allgemeinen
Formel II
OH
(II)
10
HO OH
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Essigsäure, wie
beispielsweise Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, eines
Katalysators und gegebenenfalls eines säurebindenden Mittels umsetzt und anfallende Gemische
beispielsweise durch Säulenchromatographie und/oder Craig-Verteilung trennt.
3. Verfahren zur Herstellung der T-, J'- und 4'-Acetate des Proscillaridins oder des 19-Oxo-proscillaridins,
dadurch gekennzeichnet, daß man Proscillaridin bzw. 19-Oxo-proscillaridin bei Temperaturen
unterhalb -25"C mit Acetanhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels
und eines Katalysators umsetzt und das erhaltene Acetat-Gemisch durch Chromatographie
und/oder Craig-Verteilung trennt.
4, Verfahren zur Herstellung von Prosci!laridin-4'-acetat
oder ifJ-Oxo-proscillaridin^'-acetat, dadurch
gekennzeichnet, daß man ProscilIaridin-2'3'-acetonid-4'-acetat
bzw. lii-Oxo-prosciHaridin-S'.S'-acetonid-4'-acetat
in an sich bekannter Weise mit Säure spaltet
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Der Wert partiell acetylierter Herzglycoside wie beispielsweise des Acetyidigitoxins, des Acetyldigoxins
und der Lanatoside ist für die orale Therapie der Herzinsuffizienz beim Menschen allgemein bekannt
Vom Proscillaridin wurden bisher jedoch nur das Proscillaridin-triacetat (P. Z ο 11 e r, Ch. T a m m, HeIv.
Chim. Acta 36, 1744 [1953]) und das 2'3'-Acetonid-4'-acetat (niederländische Patentanmeldung 67 17 599)
rein dargestellt
In dem südafrikanischen Patent 67/3363 wird neben obigem Triacetat auch ein Monoacetyl-proscillaridin
und ein Diacetyl-proscillaridin sowie ein Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Bei diesen Acetaten
handelt es sich jedoch um Gemische aller möglichen isomeren Formen, die je nach den angewandten
Reaktionsbedingungen in wechselnden Mengen und Zusammensetzungen erhalten werden.
Gegenstand der Erfindung sind neue definierte d^-^-Bufatrienolidrhamnosid-mono- und -diacetate
der allgemeinen Formel I
40 R,O/T~°
K CH·'
R2O OR,
worin R eine Methyl= oder eine FormyUGruppe, Ri, Rj
und Ri Wasserstoffatome oder Acetyl-Gruppen bedeu-' ten und mindestens einer und, wenn R = CHj, höchstens
zwei der Substituenten Ri, R2 und Ri eine Acclyl-Gruppe
bedeutet, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von ^l4in"-Bufatrienolidrhamnosid-derivaten
der allgemeinen Formel I, welches darin besteht,
daß man /M-aw-Bufatrienolidrhamnoside der allgemeinen Formel Il
HO
OH
(H)
15
HO OH
worin R eine Methyl- oder eine Formyl-Gruppe
bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Essigsäure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, eines Katalysators und gegebenenfalls eines
säurebindenden Mittels umsetzt und anfallende Gemische beispielsweise durch Säulenchromatographie \o
und/oder Craig-Verteilung trennt.
Schließlich betrifft d'.e Erfindung Arzneimittel, welche
Verbindungen der Formel I enthalten.
Die 2'-, 3'- und 4'-Acetate des Proscillaridins oder des
19-Oxo-proscillaridins lassen sich aus Pro*-pillaridin bzw.
19-Oxo-proscillaridin und Acetanhydrid entweder bei
Temperaturen unterhalb -25°C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines Katalysators oder in Dimethylformamid in Gegenwart von
Barium- oder Calcium-Carbonat als säurebindendes Mittel darstellen. Anschließend muß das erhaltene
Gemisch wie oben angegeben getrennt werden.
4'-Acetate lassen sich aus ProsciIlaridin-2\3'-acetonid-4'-acetat bzw. I9-Oxo-proscillaridin-2',3'acetonid-4'-acetat durch Säurespaltung darstellen.
2'3'-, 2',4'- und 3',4'-Diacetate des Proscillaridins oder des 19-Oxo-proscillaridins erhält man aus Proscillaridin
bzw. 19-Oxo-proscirlaridin und Acetanhydrid bei
— 25°CbisOcCin Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels und eines Katalysators und anschießende Trennung des Gemisches.
Als reaktionsfähige Derivate der Essigsäure verwendet man Acetylchlorid oder Acetanhydrid, als Katalysator Bortrifluoridätherat, als inertes Lösungsmittel
Tetrahydrofuran und als säurebindende Mittel beispielsweise Erdalkalicarbonate wie Calcium- oder Barium-Carbonat.
Pyridin und Dimethylformamid können als Lösungsmittel, als Katalysatoren sowie auch als säurebindende
Mittel verwendet werden. fto
Die Umsetzung von Proscillaridin bzw. von 19-Oxoproscillaridin mit einem Acetanhydrid/Bortrifluorid-Gemisch in Tetrahydrofuran liefert ein Gemisch aller
möglichen Acetate. Man kann jedoch die Reaktionsbe- os
dingungen so wählen, daß überwiegend Monoacetate (1 Stunde bei -35°C) oder überwiegend Diacetate (1
Stunde bei - 15°Q entstehen.
Auch die Umsetzung von Proseillaricljn bzw, von
l9-Oxo-proscillaridin mit Acetanhydrid in Pyridin oder
Acetylchlorid in Pyridin führt zu Mono- mnd Diacetaten,
die Reaktion verläuft jedoch unspestjfischer. Die
Umsetzung von Proscillaridin bzw, von lj>-Oxo-proscillaridin mit Acetanhydrid in Dimethylformamid bei
Anwesenheit von Barium- oder Calciumcurbonat liefert
dagegen spezifisch in überraschend hohen Ausbeuten ein Gemisch von Monoacetaten.
Reines ProsciUaridin^'-monoacetat bzw. 19-Oxoproscillaridin-4'-monoacetat kann auch gezielt durch
saure Spaltung von ProsciIlaridin-2'3'-aa:tonid-4'-acetat bzw. von 19-Oxo-prosciIlaridin-2'^'-acctonid-4'-acetat hergestellt werden.
Die Säulenchromatographie der Acetiitgemische, die
bei der partiellen Acetylierung von Proiscillaridin bzw.
von 19-Oxo-proscillaridin erhalten werden, liefert neben
wenig 2'3',4'-Triacetaten die 2'3'-Diacetate sowie Gemische von 2',4'-Diacetaten und 3',4'-Diacetaten und
Gemische von 2'-Acetaten, 3'-Acetaten und 4'-Acetaten. Die Gemische der 2',4'-Diacetate und 3',4'-Diacetate sowie der Monoacetate können dann durch
Craig-Verteilung getrennt werden.
Die Strukturordnung der Proscillaridiini monoacetate
und Proscillaridin-diacetate sowie der 19-Oxo-prosciIlaridin-monoacetate und ^-Oxo-proscillaridin-diacetate
erfolgt durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie, Natriumperjodatbehandlung und Acetoniidibildung.
Tabelle 1 und Tabelle 2 zeigen eine Zusammenstellung der Rf-Werte und Tabelle 3 zeigt sane Obersicht
über die Eigenschaften der dargestellten Proscillaridin- und 19-Oxo-proscillaridin-acetate. Tabelle 4 gibt eine
Zusammenstellung der Kernresonanzdaten der verschiedenen Proscillaridin-acetate und Tabelle 5 eine
Zusammenstellung der Kernresonanzdaten der Proscillaridin-diacetate und des Proscillaridin-2'r]:',4'-triacetats.
Die entsprechenden Kernresonanzdateiti der Wasserstoffatome Hi'— He der lg-Oxo-prosciilliaridin-acetatc
unterscheiden sich von den Daten der Proscillaridinacetate praktisch nicht.
Das Signal des Wasserstoff atoms in 19-Stellung tritt
im Sprektrum der ^-Oxo-proscillaridin-acetate bei ca.
9,9 ppm auf.
In den Tabellen 4 und 5 sind die ό-Werte in ppm
angegeben (Ötms = 0,00 ppm) und die J··Werte in Hz.
Folgende Abkürzungen werden verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett und q =
Quadruplett. Die Spektren wurden in CDCI >, gemessen.
|
Acetate des Pros
cillaridins |
RrWerte
Essigsäure- iithylestcr |
Chloro
form/ Aceton |
Chloro
form/ Kssigsüurr- äthylcsler |
| 4 : 1 | 4 : I | ||
| 2-Acetat | 0.59 | 0,10 | - |
| .V-Acctat | 0,58 | 0,10 | - |
| 4'-Acetat | 0,65 | 0,10 | - |
| 2', .V-Üiacetat | 0,88 | 0.60 | - |
| Γ. 4'-I)iacc(at | 0,86 | 0,50 | - |
| .V, 4'-l)iacetal | 0.86 | 0,45 | - |
19 OO 898
Tabelle 2: R^Werte von ]9-Oxo-prosci||nritJinacetaten
Tabelle 5: Kernresormnzdiiien der Pro3cil|ariUin-tliacetate
und des Prosci|luridin-2'3'4'-triacetats
| Acetate des 19-Oxo- proscillaridins |
R,,-Werle Essigsäure äthylester |
Chloro form/ Aceton |
Chloro form/ EssigsHure- äthylester |
| 4: I | 4: I | ||
| 2'-Acetat | 0,40 | 0,04 | _ |
| 3'-Acetat | 0,40 | 0,04 | - |
| 4'-Acetat | 0,43 | 0,04 | - |
| 2', 3-Diacetat | 0,80 | 0,35 | - |
| 2', 4'-Diacetat | 0,73 | 0,28 | - |
| 3', 4'-Diacetat | 0,73 | 0,28 | - |
Η-Γ
H-2'
. H-3'
Tabelle 3: Chemische Eigenschaften der Prosciilaridinacetate
und der 19-Oxo-proscillaridin-acctatc
Proscillaridin- und 19-Oxo- NaJO4- Acetonid-
proscillaridinacetate Spaltung bildung
2'-Acetat +
3'-Acetat
4'-Acetat + +
2', 3'-Diacetat
2', 4'-Diacetat -
3', 4'-Diacetat
H-4'
H-5'
H-6'
H-6'
H-18
H-19
-OAc
H-19
-OAc
2'3'-Uiaceuit
2'4'-Uiucetal
3'4'-Ui«L-eU)t
4,94
(br. s)
(br. s)
-5,3
AB-d
AB-d
(J-T = 3,5)
-5,2
AB-q
(J,T = 3,5)
-5,2
AB-q
(J,T = 3,5)
3,4-3,9
komplexes
System
1,36
(d, J5V = 6)
0,75
(S)
1,06
(S)
2,08; 2,15
(S)
4,97
(U, J|-v= 1)
5,03
(Ji-V = 3,5)
4,11
(m)
4,86
(t, J,-4- = 10)
(J4-V = 1O)
-3,9
(m)
1,22
(d, .I,-
(m)
1,22
(d, .I,-
= 6)
0,74
(S)
1,06
(S)
2,12; 2,16
(S)
4,98
(d)
4,03
(q, J,-r = D (J2.,. = 3)
~ 5,25 AB-d (J2-,- = 3)
~5,1 AB-d (J4-S- = 9)
-4,0
(m)
1,21
(d)
0,75
(S)
1,06
(S)
2,03; 2,07
(S)
Tabelle 4: Kernresonanzdaten der Proscillaridinmonoacetate
| 2'-Acetat | 3'-Acetat | 4'-Acetat | |
| Η-Γ | 4,93 | 4,95 | 4,98 |
| (br. s) | (d) | (br. s) | |
| (Jit =2) | |||
| H-2' | 5,08 (q) | 4,08 | -3,9 |
| (J12-I) | (q,J|-2·- 2) | (m) | |
| (J2.,. = 3) | (J2V = 3) | ||
| H-3' | 4,0 (q) | 4,98 | -5,9 |
| (J2V = 3) | (q, J2-V - 3) | (m) | |
| (Jv4- = 10) | (J V4· = 9,5) | ||
| H-4' | ~3,5 | -3,8 | 4,90 |
| (m) | (m) | (t) | |
| (Jv4. = 9) | (Jv4-= 10) | ||
| (J45- = 10) | |||
| H-5' | - 3.4-3,7 | - 3,6-3,9 | - 3,7-4,0 |
| (m) | (m) | (m) | |
| H-6' | 1,33 | 1,35 | 1,19 |
| (d, J5-,,- = 6) | (d, J57,. = 6) | (d) | |
| (Jj-6· = 6,5) | |||
| 11-18 | 0,74 | 0.74 | 0,75 |
| (s) | (S) | (S) | |
| H-19 | 1,06 | I.()() | 1,07 |
| (S) | (S) | (S) | |
| -OAc | 2,15 | 2,18 | 2,13 |
| (S) | (S) |
Die neuen Verbindungen sollen in der Therapie zur Bekämpfung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
Sie zeigen eine gesteigerte orale Wirksamkeit; daher ist ihre Dosierung leicht steuerbar.
Zum Nachweis der Herzwirksamkeit wurde die minimale Letaldosis der neuen Verbindungen an der
Katze gemessen. Die Bestimmung erfolgte nach R. A.
Hatcher et al., Am. J. Pharm. 82, 360 (1910). Die
enterale Resorption wurde nach W. Neumann, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. u. Pharmakol.
208,87 (1949) an der Katze ermittelt.
Substanz
Minimale Hntcralc Letaldosis Resorption
mg/kg %
Proscillaridin-2'-acetat
Proscillaridin-3'-acctat
Proscillaridin-4'-acctat
19-Oxo-proscillaridin-4'-acetat
Proscillaridin-3'-acctat
Proscillaridin-4'-acctat
19-Oxo-proscillaridin-4'-acetat
Proscillaridin-2', 4'-diacetat
Proscillaridin
Proscillaridin
Die Erfindung wird nachstehend anhand von AusführunesbeisDielen erläutert.
| 0,15 | 68 |
| 0,15 | 91 |
| 0,16 | 70 |
| 0.20 | 47 |
| 0.47 | 90 |
| 0.21 | 34 |
19 OO 898
Zu einer Lösung von 5 g Proscillaridin in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -35°C eine gekühlte
Lösung von 5 ml Sortrifluorid-Ätherat in 50 ml Acetiinhydrid.
Nach einstündigem Rühren bei -35°C wird die Reaktionsmischung mit 200 ml kaltem Methanol versetzt
und bis zur vollständigen Zersetzung des überschüssigen Acetanhydrids 60 Minuten stehengelnssen.
Nach Zugabe von 500ml Essigsäureäthylester wird die Reaktionsmischung erst 2mal mit je 500 ml 5%iger
wäßriger Natriumhydroxydlösung und dann 2mal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem System Chloroform/Aceton = 3/1 werden erhalten:
Fraktion 1:
0,33 g Proscillaridin-triacetat(5% d.Th.) Fraktion 2:
1,01 g Proscillaridin-diacetatgemisch (17% d. Th.)
Fraktion 3:
3,83 g Proscillaridin-monoacetatgemisch (71% d.
Th.)
Umkristallisation der Fraktion 3 aus Essigsäureäthylester liefert 1,63 g reines Proscillaridin-3'-acetat (30% d.
Th.), Fp. 230-236° C.
In analoger Weise erhält man aus 19-Oxo-proscillaridin
nach der Säulenchromatographie an Kieselgel 19-Oxo-proscillaridin-triacetat, 19-Oxo-proscillaridindiacetatgemisch
und ^-Oxo-proscillaridin-monoacetatgemisch.
Zu einer Lösung von 20 g Proscillaridin in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -15°C eine ebenfalls
gekühlte Lösung von 20 ml Bortrifluorid-Ätherat in 200 ml Acetanhydrid. Nach einstündigem Rühren bei
— 15°C wird mit 500 ml kaltem Methanol versetzt und die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 beschrieben
aufgearbeitet.
Aus vier Ansätzen zu je 20 g Proscillaridin erhält man nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Essigester
= 4/1 und erneuter Chromatographie der Mischfraktionen.·
1. 24,6 g Proscillaridin-triacetat(25% d.Th), amorph.
2. 193 g Proscillaridin-2'3'-diacetat (21% d. Th.), amorph.
3. 19,6 g Gemisch, bestehend aus ProscilIaridin-2'4'-diacetat
und Proscillaridin-3'4'-diacetat (21% d. Th.).
4. 22,5 g Proscillaridin-monoacetatgemisch (26% d. Th.).
2 g Proscillaridin werden in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, mit 2 ml Acetanhydrid versetzt und 1 Stunde bei
20° C gerührt. Danach gibt man zu der Reaktionslösung 5 ml kaltes Methanol und extrahiert nach Zersetzung
des überschüssigen Acetanhydrids und nach Zugabe von 50 ml Essigsäureäthylester erst 2mal mit je 50 ml
5%iger wäßriger Salzsäure und dann 2ma! mit je 50 ml 5%iger Natriumhydroxydlösung.
Nach zweimaligem Waschen der organischen Phase mit je 50 ml Wasser und Trocknen über wasserfreiem
Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Aceton = 4/1 liefert:
0,75 g Proscillaridin-diacetatgemisch (32% d. Th.).
1,30 g Proscillaridin-moMoacetatgemisch(60%d.Th.).
1,30 g Proscillaridin-moMoacetatgemisch(60%d.Th.).
In analoger Weise wie für das Proscillaridin κι beschrieben, erhält man aus 19-Oxo-proscillaridin:
O-Oxo-proscillaridin-diacetatgemischund
^-Oxo-proscillaridin-monoacetatgemisch.
O-Oxo-proscillaridin-diacetatgemischund
^-Oxo-proscillaridin-monoacetatgemisch.
ι f. 2 g Proscillaridin werden in 20 ml absolutem Pyridin
gelöst und mit 2 ml Acetanhydrid 2 Stunden bei 20°C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3
beschrieben. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Aceton = 4/1 als
Eluierungsmittel:
1,15 g Proscillaridin-diacetatgemisch (50% d.Th.).
0,90 g Proscillaridin-monoacetatgemisch(41%d.Th.).
0,90 g Proscillaridin-monoacetatgemisch(41%d.Th.).
In analoger Weise wie für das Proscillaridin beschrieben, erhält man aus 19-Oxo-proscillaridin:
19 Oxo-proscillaridin-diacelatgemisch und
19 Oxo-proscillaridin-monoacetatgemisch.
19 Oxo-proscillaridin-diacelatgemisch und
19 Oxo-proscillaridin-monoacetatgemisch.
,0 Beispiel 5
5 g Proscillaridin werden in 100 ml Dimethylformamid
gelöst und mit 20 ml Acetanhydrid und 20 g Bariumcarbonat 15 Stunden bei 20° C gerührt. Nach
Filtration erfolgt die Aufarbeitung wie in Beispiel 3 .15 beschrieben. Man erhält nach Chromatographie an
Kieselgel mit Chloroform/Aceton = 3/1:
Fraktion 1:
0,10 g Proscillaridin-triacetat(2% d.Th.).
Fraktion 2:
Fraktion 2:
0,57 g Proscillaridin-diacetatgemisch(10% d.Th.).
Fraktion 3:
Fraktion 3:
4,54 g Proscillaridin-monoacetatgemisch (84% d
Th.).
45
45
In analoger Weise erhält man aus 19-Oxo-proscillaridin:
19-Oxo-proscillaridin-triacetat,
19-Oxo-proscillaridin-diacetatgemisch und
^-Oxo-proscillaridin-mofToacetatgemisch.
19-Oxo-proscillaridin-diacetatgemisch und
^-Oxo-proscillaridin-mofToacetatgemisch.
7,4 g Proscillaridin-2'3'-acetonid-4'-acetat werden ii
75 ml 0,1 N-Salzsäure/Tetrahydrofuran gelöst und 2' Stunden bei 20° C stehengelassen. Die Aufarbeitunj
erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach dei Säulenchromatographie an Kieselgel mit Toluol/Acetoi
(Gradientenelution) erhält man:
60
60
3,04 g Proscillaridin^^'-acetonid^'-acetat,
2,71 g Proscillaridin-4'acetat (66% d. Th, bezogen au umgesetztes Proscillaridin-2'3'-acetonid-4'-ace tat), Fp. 228 -233° C,
fc> 030 g Prosciüaridin.
2,71 g Proscillaridin-4'acetat (66% d. Th, bezogen au umgesetztes Proscillaridin-2'3'-acetonid-4'-ace tat), Fp. 228 -233° C,
fc> 030 g Prosciüaridin.
In analoger Weise erhält man aus 19-Oxo-proscillari
19 OO 898
acetat. Fp. 2O5-21O°C (aus Lssigester)./*/- = -26°C
(Methanol).
15,92 g Proscillaridin-2'4'-diacetat und Proscillaridin-3'4'-diacetat-Gemisch
(erhalten nach Beispiel 2) werden mit dei-.i System Tetrachlorkohlenstoff/Chloroform/
Methanol/Wasser = 3/1/3/1 über π = 2000 Stufen verteilt (z= 1020, K = 10/10 ml, T= 2O0C, Substanz in
den ersten 10 Elementen gelöst; nach 1020 Stufen GrundprozeB Verfahren der oberphasigen Entnahme).
Man erhält:
Man erhält:
in den Elementen 676-823 7,01 g Proscillaridin-2'4'-diacetat,
amorph,
in den Elementen 824-971 5,65g Proscillaridin-3'4'-diacetat,
amorph.
In ähnlicher Weise lassen sich die entsprechenden 19-Uxo-proscillaridin-diacetatgemische trennen.
15,70 g Proscillaridin-monoacetatgemisch werden mit dem System Tetrachlorkohlenstoff/Chloroform/Methanol/Wasser
= 2/2/3/1 über η = 1850 Stufen verteilt (z = 1020, V= 10/10 ml, T= 20°C,Substanz in den ersten
Elementen gelöst, nach 1020 Stufen Grundprozeß der oberphasigen Entnahme).
Man erhält:
Man erhält:
in den Elementen 652-699 2,94 g Proscillaridin-4'-acetat,
Fp. 230-234°C,
in den Elementen 700-747 2,94 g Proscillaridinmonoacetatgemisch,
in den Elementen 748-843 4,15 g Proscillaridin-2'-acetat,
Fp. 233-237°C,
in den Elementen 884-1007 4,10 g Proscillaridin-3'-acetat,Fp.236-238°C.
In ähnlicher Weise lassen sich die entsprechenden 19-Oxo-proscillaridin-monoacetatgemische trennen.
Claims (1)
19 CIO
Patentansprüche:
I, Definierte 4*.a>ÄBufatrienoIidrhamnosid-acetate der allgemeinen Formel
(D
R, O
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| BR21548269A BR6915482D0 (pt) | 1969-01-09 | 1969-12-19 | Processo para preparacao de acilados de delta 4,20,22-bufatrienolidoranosidios |
| YU3264/69A YU33975B (en) | 1969-01-09 | 1969-12-29 | Process for preparing bufatrienolide-rhamnoside-acylates |
| IL33658A IL33658A0 (en) | 1969-01-09 | 1970-01-05 | Delta4,20,22-bufatrienoliderhamnoside acylates and process for preparing same |
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| AT14170A AT311561B (de) | 1969-01-09 | 1970-01-08 | Verfahren zur Herstellung von neuen Bufatrienolidrhamnosidacylaten |
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| US00001853A US3743633A (en) | 1969-01-09 | 1970-01-09 | Delta 4,20,22-bufatrienolide rhamnoside acylates and methods for their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Publication number | Publication date |
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| DE1900898B2 (de) | 1977-08-25 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |