DE2444381A1

DE2444381A1 - Neue makrocyclische lactone und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2444381A1
Application number: DE19742444381
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: FINCKE K; Weickmann F A; Kitasato Institute; Toyo Jozo KK
Current assignee: FINCKE K; Weickmann F A; Kitasato Institute; Toyo Jozo KK
Priority date: 1973-09-19
Filing date: 1974-09-17
Publication date: 1975-03-20
Also published as: ATA755174A; DK491574A; AT331405B; FR2243948B3; NL7412412A; SE7411756L; HU168326B; FR2243948A1; JPS5857434B2; GB1478175A; CA1026351A; JPS5058085A; BE820096A

Description

9 L L L ^fi

Patentanwälte Dipl.-Ing. RWhckm/.nn,

Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke H/WE/MY Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN

Case KP-4922 postfach 860820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 39 21/22

TOYO JOZO KABUSHIKI KAISHA, 632-1, Mifuku, Ohito-cho,

Tagata-gun, Shizuoka-ken/Japan und
THE KITASATO INSTITUTE, 5-9-1, Shirogane, Minato-ku,Tokyo/Japan

Neue makrocyclische Lactone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue makrocyclische Lactone der Formel

R₁₊ CH₂-R!,

worin

Ri eine -CH₂OH-Gruppe,

RA eine -OH-Gruppe, oder

Ri zusammen mit RA eine -CH-OH-Gruppe bedeuten,

-6

509812/1 1

24U381

Κλ ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe bedeutet,

R₂, R^ und Rc eine Alkylgruppe bedeuten,

/ ^0R8

A /C\ bedeutet, worin Rq ein Wasserstoffetcru \_H ö

oder eine Alkanoylgruppe bedeutet, oder worin A die Gruppe ^C=O bedeutet und

B eine -CH-CH- oder -CH=CH-Gruppe bedeutet.

Die Erfindung betrifft neue makrocyclische Lactone und ihre Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere neue makrocyclische Lactone der Formel

(II)

R4 eine -CH₂OH-Gruppe,
RA eine -OH-Gruppe oder

RX zusammen mit RA die -CH-OH-Gruppe bedeuten,

-0

R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe, R₂, R, und R,- eine Alkylgruppe bedeuten,

509812/1 UI

BAD ORIGINAL

/^0R8

A >C bedeutet, worin R_Q ein Wasserstoffatom ^NH

oder eine Alkanoylgruppe bedeutet, oder worin A eine >C=0-Gruppe bedeutet und

B die -CH-CH- oder -CH-CH-Gruppe bedeutet,

und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Antibiotika der Makrolidgruppe sind aktiv gegenüber grampositiven Bakterien und sie besitzen eine niedrige .Toxizität und somit werden sie klinisch häufig verwendet. Kürzliche Verbesserungen bei Makrolid-Antibiotika haben Derivate hervorgebracht, die durch Acylierung oder Deacylierung von Makrolid-Antibiotika erhalten werden, wobei die Resistenz der Makrolid-Antibiotika gegenüber Bakterienstämmen verhindert wird und die niedrigen Blutgehalte der Antibiotika verbessert werden. Diese acylierten oder deacylierten Derivate unterscheiden sich jedoch kaum von bekannten Makrolid-Antibiotika.

Es wurden nun neue semi-synthetische Makrolid-Antibiotika synthetisiert und zum ersten Mal wurden makrocyclische Lactone hergestellt, die als Ausgangsmaterial für semi-synthetische Makrolid-Antibiotika verwendet werden können.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein makrocyclisches Lacton zu schaffen, welches als Ausgangsmaterial für semi-synthetische Makrolid-Antibiotika verwendet werden kann. Der Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Verfahren für die Herstellung von makrocyclischen Lactonen zu schaffen.

In den beigefügten Zeichnungen .ist in

Fig. 1 das UV-Spektrum einer Diacetylverbindung[lIA] dargestellt, die gemäß Beispiel 1 erhalten wird;

50981 ?/ 1 U 1

2U4381

Fig. 2 zeigt das IR-Spektrum einer Diacetylverbindung [IIA], die gemäß Beispiel 1 erhalten wird;

Fig. 3 zeigt das NMR-Spektrum der Diacetylverbindung [IIA], die gemäß Beispiel 1 erhalten wird;

Fig. 4 zeigt das UV-Spektrum einer Verbindung, die gemäß Beispiel 2 erhalten wird;

Fig. 5 zeigt das IR-Spektrum einer Verbindung, die gemäß Beispiel 2 erhalten wird und

Fig. 6 zeigt das NMR-Spektrum einer Verbindung, die gemäß Beispiel 2 erhalten wird.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von makrocyclischen Lactonverbindungen (II), wie sie zuvor erläutert wurden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein N-Oxyd einer makrocyclischen Lactonverbindung der Formel

R„

Rg und Ry Wasserstoffatome oder eine Alkanoylgruppe bedeuten,

R^ eine -CHO-Gruppe bedeutet und

509812/1 UI

R₁, Rp, Ra, Rc» A und B die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einem 3- bis 10-molfachen Überschuß an Säureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das makrocyclische Lacton aus der Reaktionsmischung isoliert.

Die erfindungsgemäßen neuen makrocyclischen Lactone sind wertvolle Verbindungen für die Synthese semi-synthetischer Makrolid-Antibiotika .

Das Ausgangsmaterial der Formel (III) kann durch Oxydation einer Verbindung der Formel (IV)

hergestellt werden, worin R₁, Rp, R*, Ra» Rc» Rg» R₇» A und B die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Äthylacetat, Butylacetat, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Aceton oder Chloroform unter Verwendung eines Oxydationsmittels, welches selektiv die Verbindung (IV) zu dem N-Oxyd davon oxydiert, wie Wasserstoffperoxyd oder eine Persäure wie Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure arbeitet.

509812/1 UI

24A4381

Beispiele von Verbindungen (IV) sind Leucomycin (Kitasamycin)-A_1t -A₃, -A₄, -A₅, -A₆, -A₇, -A₃ und -A_g (US-PS 3 535 309; GB-PS 1 176 501 und FR-PS 1 579 468), Leucomycin U und V (japanische Pat.Publ. 48-4555), B-5O5O-A, -B, -C, -D, -E und -F (japanische Pat.Publ. 47-7351), Magnamycin A und B, SF837, SF 837-A₂, -A₃ und A₄ (japanische Pat.Publ. 47-3158), YL-704 A und B (japanische Pat.Publ. 46-28836), Maridomycin oder ähnliche Makrolid-Antibiotika.

Eine Verbindung mit der -CH₂0H-Gruppe in R₃ der Formel (III) kann ebenfalls durch Reduktion einer Verbindung mit einer -CHO-Gruppe in R, der Formel (III) hergestellt werden unter Verwendung von Natriumborat entsprechend dem in J.Med.Chem., 1_5 (10), 1011-1015 (1972), beschriebenen Verfahren oder sie kann durch inner-molekulare Oxydation-Reduktion-Reaktion hergestellt werden, indem man eine Verbindung mit einer -CHO-

^ OT-T

Gruppe in R, und einer >C^_H -Gruppe in A der Formel (III) mit Aluminium-isopropylat-Cyclohexan oder Aluminium-isopropylat ohne Cyclohexan in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol behandelt.

Das erfindungsgemäße Reaktionsverfahren kann so gedeutet werden, daß die Verbindung der Formel (III),eine Verbindung eines makrocyclischen Lactons mit einem glycosidisch gebundenen Dimethylamine-zucker-N-oxyd, mit einem Säureanhydrid behandelt wird, um das glycosidisch gebundene Dimethylaminezucker-N-oxyd zu entfernen. Bei der vorliegenden Erfindung ist das Ausgangsmaterial daher eine Verbindung eines makrocyclischen Lactons mit einem glycosidisch gebundenen Dimethylamino-zucker-N-oxyd wie eine N-oxydierte Verbindung der Formel (IV) oder eine oxydierte, reduzierte oder aeylierte Verbindung davon.

Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung wird die makroeyclische Lactonverbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Beispiele von organischen Lösungsmitteln sind

509812/1 UI

inerte Lösungsmittel, die die Verbindung der Formel (III) lösen können, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Aceton, Äthylacetat, Butylacetat, Dioxan, Methanol, Äthanol oder Tetrahydrofuran.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man Säureanhydrid zufügt. Beispiele von Säureanhydriden sind einfache Anhydride oder gemischte Anhydride, bevorzugt Essigsäureanhydrid und außerdem Trifluoressigsäureanhydrid oder Monochlores s igsaureanhydrid.

Die Menge an Säureanhydrid, die verwendet wird, ist im allgemeinen der 3- bis 10-molare Überschuß, bezogen auf das makrocyclische Lacton der Formel (III), bevorzugt ungefähr der 6-molare Überschuß. Wärme und Druck können ebenfalls angewendet werden.

Bei der Herstellung des makrocyclischen Lactons kann man die Art des Lösungsmittels variieren. Bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform, Äthylacetat, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Methanol.

Die Reaktionsmischung, die man bei dem zuvor beschriebenen Verfahren erhält, wird in Wasser gegossen, anschließend neutralisiert und dann wird mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel wie Benzol, Äthylacetat oder Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird konzentriert, wobei man ein rohes Pulver einer Verbindung der Formel (II) erhält.

Die Reinigung kann durchgeführt werden, indem man die rohe Verbindung in Benzol, Chloroform oder Äthylacetat löst und unter Verwendung einer Silikagelsäule chromatographiert. Die Fraktionen, die die Verbindung (II) enthalten, werden gesammelt und konzentriert, wobei man die gereinigte Verbindung (II) erhält.

5 0 9 812/1141

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

(1) Zu einer Lösung aus Leucomycin-A^-N-oxyd (10 g), gelöst in Chloroform (100 ml), fügt man Essigsäureanhydrid (7 ml). Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt und dann in Eis-Wasser (300 ml) gegossen. Nach Neutralisation mit wäßrigem Natriumbicarbonat wird die Chloroformschicht mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das filtrierte Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, ι

(2) Der Rückstand (5 g) wird in Benzol gelöst und auf den oberen Teil einer Silikagel(200 g)-Säule (Durchmesser 2,5 cm) gegeben. Anschließend wird mit einer Lösungsmittelmischung aus Benzol-Aceton (500 ml) eluiert, wobei man eine Elutionsgeschwindigkeit von 0,25 ml/min verwendet und eine Gradientenelution durchführt (Mischungsverhältnis von Benzol-Aceton = 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4,5:1, 4:1, 3,5:1 und 3:1)· Die durch eine Lösungsmittelmischung von 4,5:1 eluierten Fraktionen werden gesammelt. Ein Versuch zeigt einen Fleck mit einem Rf von 0,36 bei Dünnschichtchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Benzol-Aceton (2:1) als Entwicklungsmittel und ebenfalls einen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,30 bei der Entwicklung mit Chloroform-Methanol (7:1). Ein gelblich-brauner Fleck tritt auf, wenn man mit einer 20%igen wäßrigen Schwefelsäure besprüht und 4 Minuten bei 110⁰C erwärmt. Die Fraktionen werden getrocknet, wobei man ein farbloses Pulver (1,12 g) erhält. Dieses wird als Verbindung (IIA) bezeichnet.

(3) Das gemäß Verfahren (1) erhaltene Pulver (5 g) wird in einer Lösungsmittelmischung aus Chloroform-Methanol (60:1)

509812/1 U1

gelöst und auf den oberen Teil einer Silikagelsäule (200 g, Durchmesser 2,5 cm) gegeben; anschließend wird mit der gleichen Lösungsmittelmischung eluiert, wobei man mit einer EIutionsgeschwindigkeit von 0,25 ml/min arbeitet. Fraktionen, die jeweils 10 ml Elution enthalten, mit den Zahlen von 300 bis 350 werden gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man ein farbloses Pulver der Verbindung (HA) erhält;(560 mg).

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindung (HA) sind die folgenden.
(1) Elementaranalyse:

berechnet: C 62,59; H 8,24% N 0% gefunden : ■ 61,94% 8,03% 0% Molekularformel: C22

Molekulargewicht: 426,246

(2) Fp.: 96 bis 97°C

(3) [α]²)⁰'⁵ " + 16,4° (C: 0,5, Äthanol)

(4) UV-Spektrum: Das UV-Spektrum der diacetylierten Verbindung (HA) [die im folgenden als Diacetyl (HA) bezeichnet wird] (25 γ/ml) in Äthanol ist in Fig.1 dargestellt. ^Amax^: 232 _m/u, £i 17 340.

Diacetyl (HA) wird nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

Zu einer Lösung der Verbindung (HA) (100 mg) in Pyridin (2 ml) fügt man Essigsäureanhydrid (0,8 ml) und läßt die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Eis-Wasser gegossen, mit wäßriger 20%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann wird der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert und man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Äthylacetat wird verdampft und der Rückstand wird an Silikagel unter Verwen-· dung von Benzol-Aceton (15:1) chromatographiert, wobei man gereinigtes Diacetyl (HA) als farbloses Pulver (80 mg) erhält; Fp. 84 bis 85°C, [α]²⁰'⁵= + 33,4° (C: 0,5, Äthanol).

509812/1 UI

24U381

-ioIR-Spektrum: Das IR-Spektrum einer Chloroforralösung der Verbindung (IIA) in einer 0,1 mm Zelle ist in Fig. 2 dargestellt. Es treten die folgenden Absorptionsbanden auf: bei 3600, 3440, 3000, 2940, 2880, 2840, 1730, 1450, 1440, 1425, 1372, 1305, 1235, 1178, 1144, 1123, 1109, 1079, 1049, 1023, 990, 905 und 850 cm"¹

(6) NMR-Spektrum: Das NMR-Spektrum der Verbindung (IIA) in CDCl₃ bei 100 MHz ist in Fig. 3 dargestellt (Innenstandard TMS).

Die chemische Struktur der Verbindung (IIA) ist die folgende:

COCH 3

Leucomycin-A^-N-oxyd, wie oben erwähnt, wird folgendermaßen hergestellt.

Eine Lösung aus m-Chlorperbenzoesäure (5 g) in Chloroform (110 ml) wird unter Rühren zu einer Lösung von Leucomycin-A, (22 g), gelöst in Chloroform (350 ml), gegeben- Die Umsetzung wird während 30 Minuten bei 5°C durchgeführt. Die Lösung wird dann bei Umgebungstemperatur 2 Stunden aufbewahrt und überschüssige m-Chlorperbenzoesäure wird zerstört, indem man 10%ige Natriumsulfitlösung zugibt. Die filtrierte Chloroformschicht wird mit wäßriger 5%iger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem

509812/1 HI

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 30 ml eingeengt. Man gibt Äthyläther (450 ml) hinzu, wobei man einen farblosen Niederschlag (19,5 g) erhält. Farblose Nadelkristalle werden durch Umkristallisation aus Äthylacetat-Äthyläther erhalten; Fp. 133 bis 134°C, [oc]_D ⁸: -19,0° (C; 0,5, Äthanol).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 9-Dehydro-17-hydroxymethyl-leucomycin-A,-N-oxyd (1,2 g), gelöst in Chloroform (20 ml), fügt man Essigsäureanhydrid (0,7 ml). Die Reaktionsmischung wird 1,5 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann in Eis-Wasser gegossen. Nach der Neutralisation mit wäßrigem Natriumbicarbonat wird die organische Schicht mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird die Chloroformschicht im Vakuum zur Trockene eingedampft .

Das zurückbleibende Pulver (1 g) wird in Chloroform gelöst und an einer Silikagelsäure (40 g; Durchmesser 2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform-Methanol (60:1). als Entwicklungsmittel chromatographiert, wobei man bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 0,25 ml/min arbeitet. Je 3 ml-Fraktionen mit den Zahlen 200 bis 230 werden gesammelt und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man ein farbloses Pulver erhält.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind die folgenden:

(1) Fp. 67 bis 69⁰C

(2) [oc]^⁰'⁵ : +54,2° (C : 0,5, Äthanol)

(3) UV-Spektrum: Das UV-Spektrum der Verbindung in Äthanol bei einer Konzentration von 12,5 γ/ml ist in Fig. 4 dargestellt, A_mov: 280 m/u, £ : 10 060

ΙΠαΛ /

(4) IR-Spektrum: Fig. 5 (Zelle 0,1 mm, Chloroform) Absorptionsbanden: 3480, 3040, 3000, 2970, 2810, 2790, 1745, 1740, 1690, 1640, 1600, 1463, 1440, 1382, 1370,

509812/1 UI

1350, 1310, -1260, 1245, 1190, 1130, 1105, 1060 und 1010 cm"¹.
(5) NMR-Spektrum: Fig. 6 (CDCl₃, 100 MHz)(Innenstandard TMS). Die zuvor angegebenen Daten geben die chemische Struktur der Verbindung an:

CH₂CH₂OH

OCOCH3

9-Dehydro-17-hydroxymethyl-leucomycin-A^-N-oxyd, wie zuvor erwähnt, wird folgendermaI3en hergestellt.

(1) Eine Lösung aus Aluminium-isopropylat (7 g), gelöst in wasserfreiem Toluol (20 ml), wird zu einer Lösung aus Leucomycin-A, (10 g) in wasserfreiem Toluol (80 ml) und Cyclohexan (25 ml) gegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann wird anschließend 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eis-Wasser unter Rühren gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silikagel (350 g) unter Verwendung von Benzol-Aceton gereinigt, wobei man 9-Dehydro-17-hydroxymethyl-leucomycin-A^ (5,4 g) als farbloses Pulver erhält.

(1) O]d°: -67° (^{c :} °»55, Äthanol)

(2) UV-Spektrum: 71 : 280 m/u, £: 26 000 in Äthanol

509812/1 1

(3)· IR-Spektrum: Lösung in CCl. (Konzentration 16 mg/O,35 ml) 0,1 mm Zelle

Absorptionsbanden: 3600, 3500, 2960, 2940, 2900, 2880, 2830, 2790, 1740, 1685, 1638, 1595, 1450, 1373, 1295, 1250, 1230, 1165, 1120, 1085, 1055, 1030 und 1000 cm"¹.

(2) Eine Lösung aus m-ChIorperbenzoesäure (1,2 g) in Chloroform (30 ml) wird unter Rühren zu einer Lösung aus 9-Dehydro-17-hydroxymethyl-leucomycin-A, (4,5 g), gelöst in Chloroform (80 ml), zugegeben. Die Umsetzung wird 30 Minuten unter Kühlen durchgeführt und dann wird bei Umgebungstemperatur 2 Stunden aufbewahrt und der Überschuß an m-Chlqrperbenzoesäure wird durch Zugabe von 10% Natriumsulfit zerstört. Die organische Schicht wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, weiter über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 10 ml im Vakuum konzentriert. Man erhält einen farblosen Niederschlag (4,2 g) durch Zugabe von Äther (140 ml) und dieser wird.aus Äthylacetat-Äthyläther kristallisiert, wobei man 9-Dehydro-17-hydroxymethyl-leucomycin-A^-N-oxyd in Form kristalliner, farbloser Nadeln erhält; Fp. 122 bis 123°C.

Beispiel 3

Eine Lösung aus m-Chlorperbenzoesäure (0,5 g) in Chloroform (8 ml) wird unter Rühren zu einer Lösung aus Magnamycin-A (2 g), gelöst in Chloroform (30 ml), gegeben. Die Umsetzung wird während 30 Minuten bei 5°C durchgeführt. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur 2 Stunden aufbewahrt und überschüssige m-Chlorperbenzoesäure wird zerstört, indem man 10%ige Natriumsulf itlösung zugibt. Die filtrierte Chloroformschicht wird mit wäßrigem 5%igem Natriumbicarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis 2 ml im Vakuum konzentriert. Magnamycin-A-N-oxyd (1,7 g) wird in Form eines farblosen Pulvers erhalten, wenn man Äthyläther (150 ml) zugibt.

509812/1 HI

24U381

Zu einer Lösung aus Magnamycin-A-N-oxyd (1,7 g), gelöst in Chloroform (20 ml), fügt man Essigsäureanhydrid (1,5 ml). Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt und dann in Eis-Wasser gegossen. Nach der Neutralisation mit wäßrigem Natriumbicarbonat wird die organische Schicht mit -gesättigter Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem SuIfat - getrocknet und die filtrierte Chloroformschicht wird im Vakuum getrocknet.

Das so erhaltene Pulver (1,6 g) wird in Benzol gelöst und an einer Silikagel(60 g)-Säule (Durchmesser 2,5 cm) chromatographiert, wobei man mit Chloroform-Methanol (60:1) mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 0,25 ml/min eluiert. Alle 3 ml-Fraktionen mit den Ziffern 270 bis 310 werden gesammelt und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man ein farbloses Pulver erhält.
UV-Spektrum: λ _mnv 240 m/u, £: 19 000.

IDcLX /

Die chemische Struktur des Produktes ist die folgende:

OCOCH,

Beispiel 4

Eine Lösung aus m-Chlorperbenzoesäure (0,6 g) in Chloroform (10 ml) wird unter Rühren zu einer Lösung aus Leucomycin-A₁ (2 g), gelöst in Chloroform (30 ml), zugegeben. Die Umsetzung wird 30 Hinuten bei 5°C durchgeführt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur aufbewahrt und überschüssige m-Chlor-

509812/1 UI

24U381

perbenzoesäure wird durch Zugabe von 10%iger Natriumsulfitlösung zerstört. Die Chloroformschicht wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zu 3 ml im Vakuum eingeengt. Leucomycin-A.,-N-oxyd (1,9 g) wird als farbloses Pulver erhalten, wenn man Äthyläther (220 ml) zugibt.

Zu einer Lösung des Leucomycin-A^-N-oxyds (1,9 g), gelöst in Chloroform (30 ml), fügt man Essigsäureanhydrid (1,5 ml). Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt und dann in Eis-Wasser gegossen. Nach der Neutralisation mit wäßrigem Natriumbicarbonat wird die organische Schicht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die filtrierte Chloroformschicht wird im Vakuum getrocknet.

Das so erhaltene Pulver (1,8 g). wird in Benzol gelöst und an einer Silikagel(75 g)-Säule (Durchmesser 2,5 cm) unter Eluieren mit Chloroform-Methanol (60:1) mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 0,25 ml/min chromatographiert. Alle 3 ml-Fraktionen mit den Zahlen 300 bis 350 werden gesammelt und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man ein farbloses Pulver erhält.
UV-Spektrum: Λ : 232 m/u, £x 18 100.

IIlcLX. f

Die chemische Struktur der Verbindung ist die folgende:

509812/11

Claims

- 16 Patentansprüche

1. Makrocyclisches Lacton der Formel

CH₂-R^

Ri eine -C^OH-Gruppe, RA eine -OH-Gruppe oder

R4 zusammen mit RA eine -CH-OH-Gruppe bedeuten,

-0

R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe bedeutet ,

Rp, Ra und R₁- eine Alkylgruppe bedeuten,

.0R₈

A 2"Cl bedeutet, worin R_p ein Wasserstoff atom H ^ö

oder eine Alkanoylgruppe bedeutet, oder A eine >C=0-Gruppe bedeutet und

B eine -CH-CH- oder -CH=CH-Gruppe bedeutet. \/

2. Verfahren zur Herstellung eines makrocyclischen Lactons der Formel

5 0 9 8 1 2 / 1 U 1

wo rin

RX eine -C^OH-Gruppe,

RA eine -OH-Gruppe oder

R4 zusammen mit RA eine -CH-OH-Gruppe bedeuten,

-0

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe bedeutet,

Rp, Ra und Rt- eine Alkylgruppe bedeuten,

OR₈

A >C'^ bedeutet, worin Ro ein Wasserstoffatom H ^ö

oder eine Alkanoylgruppe bedeutet, oder A die ^"CsO-Gruppe bedeutet und

B.die -CH-CH-Gruppe oder -CH=CH-Gruppe bedeutet,

^xo

dadurch gekennzeichnet, daß das N-Oxyd einer makrocyclischen Lactonverbindung der Formel

5 O 9 8 1 2 / 1 U 1.

24U381

worin R₁, R₂, R^, R₅, A und B die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, R, eine -CHO- oder CH₂0H-Gruppe bedeutet, Rg und Ry ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe bedeuten,

mit dem 3- bis 10-molaren Überschuß eines Säureanhydrids in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt wird.

509812/1 UI

Leerseite