DE2517293A1

DE2517293A1 - Neue cardenolid-glykoside

Info

Publication number: DE2517293A1
Application number: DE19752517293
Authority: DE
Inventors: Hans Peter Dipl Chem Albrecht; Guenter Dr Med Neugebauer
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1975-04-18
Filing date: 1975-04-18
Publication date: 1976-10-28
Also published as: FR2307539B1; BE840248A; LU74789A1; ATA273776A; NL7604070A; IE43088B1; DE2517293C2; JPS618078B2; FR2307539A1; GB1487720A; JPS51128958A; US4001402A; AT347046B; CH624127A5; IE43088L; DK138125B; DK138125C; DK127176A

Description

CHEMISCHE FABRIKEN

Patent- und Lizenz-Abteilung Ludwigehafen am Rhein, P 168 den 14. April 1975

Neue Cardenolid-Glykoside

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cardenolid-Glykoside, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Die bislang bekannten, therapeutisch verwendeten Herzglykoside leiten sich von Steroiden der Cardenolid- oder Bufadienolid-Reihe ab, die an C-3 eine ß-ständige, sekundäre Hydroxylgruppe tragen. Über das Sauerstoffatom dieser Gruppe ist in den Glykosiden das steroidale Aglykon an einen Mono-, Di-, Tri- oder Tetraeaccharid-Rest gebunden. Trotz beträchtlicher Unterschiede im pharmakokinetischen Verhalten ist allen Verbindungen dieser Substanzklasse eine geringe therapeutische Breite gemeinsam, die ihre praktische Anwendung erschwert.

Ee wurde nun gefunden, dass Glykoside, die sich von Cardenoliden mit tertiärer C-3 Hydroxylgruppe ableiten, im Vergleich zu den bisher bekannten Herzglykosiden eine grossere therapeutische Breite aufweisen.

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CHEMISCHE FABRIKEN

Die vorliegende Erfindung betrifft neue herzwirksame GIykoside der allgemeinen Formel

R₂CH₂

HO OH

(D

worin R₁ einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten .

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Her stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), wel ches darin besteht, dass man Aglykone der allgemeinen For mel (2), worin R, die obengenannte Bedeutung besitzt,

(2)

mit einer acylierten 1-Halogen-hexopyranoa· der allgemeinen Formel

6 0 9 8 A 4 / 1 1 4 4

KNO LLAG

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R₃CH₂

Hai

(3)

R₄O

worin Hai ein Halogenatom, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Acyloxygruppe und R₄ einen Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet, in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt und anschliessend die Acylgruppei abspaltet.

Die Umsetzung der steroidalen Aglykone der allgemeinen Formel (2) erfolgt zweckmässig mit einem Überschuss der acylierten 1-Halogen-hexopyranose (3-5 Mol) bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Dichloräthan, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Acetonitril oder Nitromethan,vorzugsweise aber in Dichloräthan oder Nitromethan.

Die Reaktionszeit beträgt in der Regel 12-48 Stunden. Als Säureakzeptor können Silber(I)oxid, Silber(I)carbonat, Quecksilber(II)oxid, Quecksilber(II)carbonat, Quecksilber-(II)cyanid oder Cadmiumcarbonat verwendet werden. Am besten geeignet ist das erstmals von B. Helirerich und Mitarb. (Chem. Ber. 8£, 314 (1956), Chem. Ber. ,21,1794 (1958)) für die GIykosidsynthese verwendete Quecksilber(II)cyanid.

609844/114/.

-ί-⁴

CHEMISCHE FABRIKEN

Zur Entacylierung eignen sich schwache Basen, wie z.B. methanolisehes Ammoniak oder Kaliumhydrogencarbonat in wässrigem Methanol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei 20 - 70°C.

Das erfindungsgemässe Verfahren basiert auf Reaktionsbedingungen, die in der Zuckerchemie für die Synthese von Glykosiden allgemein üblich sind und sich auch zur Synthese von Cardenolid-Glykosiden aus Aglykonen mit sekundären C-3 Hydroxylgruppen eignen. Neu und überraschend ist, dass es gelang, die infolge sterischer Abschirmung wenig reaktive, tertiäre C-3 Hydroxylgruppe unter Bedingungen zu glykosidieren, die weder zur Glykosidierung der zweiten im Molekül vorhandenen tertiären Hydroxylgruppe an C-I4, noch zur bekanntlich sehr leicht erfolgenden Elimination dieser Gruppe führten.

herapeutische Breite der nenen Verbindungen wurde wie

gfe best !samt 3 Am Kai; 333a iss Us°©fc8a3im/Clal©ralose-Narkose d© währesad !«©sn-fclssuaies'lleSaQS⁰ ßljkesid^ufuhs³ au® der Vez»- de® Hes'zlnaend^iackes gegea die Zeit dp/dt regi=· Bie esssisssl iaöiiFsp wirksasie D®si© (MXD)₉ Ar=·

(AD) wad Letal dosis (LD) wurdea jeweils am a®m®®lhen lieg³ ertalttelt uad als Mass für die therapeutic selü© Breite zueinander in Beziehung gasets^j, wobei die f-ffiB gleich 1 gesetzt war-de»

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tf fr I τ

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(Index Ii AD/MEDj Index 2: LD/MID).

Tabelle

Substanz	Index 1 ( χ )	Index 2 ( χ )
3-Methyl-14-hydroxy-3 ß - (a-L-rhamnopyranosyloxy)- 5ß,14ß-card20(22)-enolid	1,61	2,93
Digitoxin	1,08	1,40

Die Tabelle zeigt, dass die Indizes von 3-Methyl-14-hydroxy-3ß-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-5ß»14ß-card20(22)-enolid signifikant grosser sind als als die von Digitoxin. So liegt die Arrhythmiedosis bei den neuen Verbindungen etwa 6 χ höher und die Letaldosis etwa 5 x höher als bei Digitoxin. Die neuen Verbindungen sollen oral in den gängigen Applikationsformen verabfolgt werden.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Rf-Werte wurden an Kieselgel-Fertigplatten F 254 der Firma Merck, Darmstadt mit Methylenchlorid/Methanol 5s1 als Laufmittel bestimmt.

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Beispiel 1

5,2 g (13,4 mMol) 3ß,14-Dihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20(22)-enolid in 130 ml wasserfreiem 1,2-Dichloräthan werden mit 21,7 g (40,2 mMol) 2,3,4-Tri-O-benzoyl-l-bromoc-L-rhamnopyranose, 18,0 g Quecksilber(II)cyanid und 10 g Molekularsieb A 4 versetzt. Unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit und Durchleiten eines leichten Stickstoffstroms wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Nach Filtration über Celite® (Filterhilfsmittel bestehend aus Kieselgur verschiedener Korngrösse) und Nachwaschen mit Chloroform wird das Filtrat mit Chloroform auf etwa 1000 ml aufgefüllt und mit 20$iger wässriger Kaliumjodid-Lösung (2 χ 150 ml) und Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und bei 60 - 70⁰C unter Rühren mit 2 ml einer 10/Sigen wässrigen Kaliumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Im Abstand von jeweils 30 Minuten werden noch 4 x 2 ml Kaliumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Der Fortgang der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid/Methanol 10:1) verfolgt. Nach 3-4 Stunden ist die Reaktion been-

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det. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 900 ml Chloroform versetzt und mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit 500 ml Chloroform/Methanol 10:1 extrahiert. Alle erhaltenen organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an einer Kieselgelsäule (Elution mit Methylenchlorid/Methanol 10:1) und Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol/Hexan gibt 3,6 g (5Ο5δ) 3-Methyl-14-hydroxy-3ß-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-5ß»14ß-card-20(22)-enolid.

Fp - 264 - 271°C

[_a]20 „ _ ₁₇o (_{c =} _Of5f chloroform/Äthanol 9:1) UV (Methanol): 217 mn (I6.8OO)
Rf-Wert: 0,61

C₃₀H₄₆O₈ (534,7) Ber.: C 67,39 H 8,67

Gef.: C 67,3 H 9,1

Beispiel 2

3cc,14-Dihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20(22)-enolid (7,0 g, 7,7 mMol) wird analog Beispiel 1 mit 2,3,4-Tri-O-benzoyl-1-brom-ct-L-rhamnopyranose (12,4 g 23,0 mMol) umgesetzt. Man erhält 2,6 g (63# der Theorie) 3-Methyl-14-hydroxy-3a-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-5ßfl4ß-card-20(22)-enolid.

η q β /, u 11 1 /, /,

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Fp = 165 - 172°C (Äthanol/Waseer)

- 18° (c = 0,5, Methanol)

UV (Methanol): 217 mn (16.700) Rf-Wert: 0,61

C₃₀H₄₆O₈ (534,7) ßer.: C 67,39 H 8,67

Gef.: C 67,2 H 8,4

Beispiel

3-Äthinyl-3ß,14-dihydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid (2,0 g, 5,0 raMol) wird analog Beispiel 1 mit 2,3,4-Tri-0~benzyl-lbrom-a-L-rhamnopyranose (8,1 g, 15 mMol) umgesetzt. Man erhält 1,3 g (48$ der Theorie) 3-Äthinyl-14-hydroxy-3ß-(ce-L-rhamnopyr ano syloxy ) - 5ß, 14&:-card-20 ( 2 2 ) - enolid. Fp » 263 - 280⁰C (Methanol/Hexan) [a]p° - - 8° (c - 0,5, Chloroform/Äthanol 9:1) UV (Methanol): 217 ms (16.500), Rf-Wert: 0,61

C₃₁H₄₄O₈ (544,7) Ber.: C 68,36 H 8,14

Gef.: C 68,3 H 8,2

R Π 9 8 U A / 1 1

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. 3

Beispiel 4

3-Äthinyl-3a,14-dihydroxy-5ß,14ß-card--20(22)-enolid (2,6 g, 6,5 mMol) wird analog Beispiel 1 mit 2,3»4-Tri-0-benzoyll-brom-oc-L-rhamnopyranose (10,6 g, 19»5 mMol) umgesetzt. Man erhält 2,2 g (62$ der Theorie) 3-Äthinyl-14-hydroxy-3a-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-5ß»14ß-card-20(22)-enolid. Fp = 165 - 167°C (Äthanol/Wasser)
[cc]p° = - 19° (c «= 0,5, Chloroform) UV (Methanol): 217 nm (I7.OOO)
Rf-Wert: 0,62

C₃₁H₄₄O₈ (544,7) Ber.: C 68,36 H 8,14

Gef.sC 68,6 H 8,4

Beispiel 5

372 mg (1 mMol) 3ß,14-Dihydroxy-3-methyl-5ß,14ß-card-20(22)· enolid in 10 ml Dichloräthan wird mit 2,55 g (4 mMol) 2*3»4,o-Tetra-O-acetyl-l-brom-a-D-glucopyranose in Gegenwart von 2,5g Silbercarbonat und 3 g Molekularsieb A 4 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit unter Rühren umgesetzt. Nach Filtration Über Celite - wird das Filtrat mit Chloroform auf 200 ml aufgefüllt, mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

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JCWf

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Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit methanolischem Ammoniak versetzt. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 eh^s-iaatographiert. Man erhält l60 mg (29$) 3ß-(ß-D-Glueopyranosyloxy)-14-hydrosy-3-aieth3rl-5ß,14ß-card-20(22)-enolid.

Fp = 235 - 245°C (Methylenchlorid/Äthanol/Hexan) [«]d° = + 5° (c = 0,5, Methanol)
UV (Methanol): 217 nm (16.300)
Rf-Wert: 0,44

C₃₀H₄₆O₉ (550,7) Ber.: C 65,43 H 8,42

Gef.: C 65, 2 H 8_e5

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Claims

CHEMISCHE FABRIKEN Patentansprüche

1.) Herzwirksame Glykoside der allgemeinen Formel

(D

HO OH

worin R₁ einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R_ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.

2.) 3-Methyl-14-hydroxy-3ß-(a-L~rhamnopyranosyloxy)-5ß,14ßcard-20(22)-enolid.

3. ) 3-Methyl-14-hydroxy-3cx- (<x-L-rhamnopyranosyloxy)-5ß, 14ßcard-20(22)-enolid.

4· ) 3-Äthinyl-14-hydroxy-3ß-(oc-L-rhamnopyranosyloxy)-5ß,14ßcard-20(22)-enolid.

- 12 -

6 0 9 8 4 4 / 1 1 U U

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l-5ß_o14ß-

6.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge meinen Formel (1)

R₂CH₂

ho'

OH

-α. r:

/⁰Vo

(D

dadurch gekennzeichnet, dass man Aglykone der allgemeinen Formel (2)

worin R^ einen gesättigten Kohlenwasserst©ffr©st mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eisten ungesättigten Kohlerawasserstoffrest mit 2-4 Kohlenßteffatomen ©dar eiae Phenylgruppe bedeutet, mit einer aeylle^ten l-Halogesahexopyranose der allgemeinen Formel (3)

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CHEMISCHE FABRIKEN

R₃CH₂

R₄0~</ \_ Hal R.O

(3)

OR

worin Hal ein Halogenatom, R. ein Wasserstoffatom oder eine Acyloxygruppe und R. einen Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet, in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt und anschliessend die Acylgruppen abspaltet.

7·) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch

Dr.WK/bu

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