DE4221538C1 - 14-Desoxy-14alpha-cardenolid-3beta-thioderivate - Google Patents

14-Desoxy-14alpha-cardenolid-3beta-thioderivate

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DE4221538C1
DE4221538C1 DE4221538A DE4221538A DE4221538C1 DE 4221538 C1 DE4221538 C1 DE 4221538C1 DE 4221538 A DE4221538 A DE 4221538A DE 4221538 A DE4221538 A DE 4221538A DE 4221538 C1 DE4221538 C1 DE 4221538C1
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Description

Diese Erfindung betrifft eine Gruppe von 14-Desoxy-14α-cardenolid-3β-thioderivaten, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten für die Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Hypertonie.
DE-28 33 472 A1 betrifft Digitoxigenin-monodigitoxosid- Derivate der allgemeinen Formel:
die zur Behandlung von Herzinsuffizienz geeignet sind.
DE-26 21 507 C2 offenbart Cardenolidderivate der allgemeinen Formel:
Die genannten Verbindungen weisen kardiotonische Wirkungen auf.
Schließlich werden in der DE-25 17 293 C2 herzwirksame β-Glykoside der allgemeinen Formel:
offenbart.
Die Verbindungen dieser Erfindung umfassen die allgemeine Formel I
worin das Symbol - - - eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt, und
R einen Alkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen, welcher durch Amino-, Dimethylamino-, 1-Piperazinylgruppen oder eine Kombination von Hydroxy- und 1-Pyrrolidinyl­ gruppen substituiert sein kann, bedeutet, sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Die Erfindung umfaßt in ihrem Rahmen alle möglichen Stereoisomeren, insbesondere die E- und Z-Isomeren, optischen Isomeren und deren Mischungen und die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel I. Insbesondere, wenn - - - eine Einfachbindung ist, sind sowohl die 5α- als auch die 5β-Isomeren von dem Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
Pharmazeutisch akzeptable Salze von I sind Salze, die die biologische Aktivität der Base beinhalten und die sich von derartig bekannten pharmakologisch akzeptablen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure ableiten.
Diese Erfindung schlägt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I vor, gemäß dem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin - - - wie oben definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R-Y (III)
worin Y eine elektronenziehende Gruppe darstellt, wie Halogen, Mesyloxy, Tosyloxy oder Trifluoracetatgruppe, die dem verbundenen Kohlenstoffatom elektrophile Eigenschaften verleiht, und R wie oben definiert ist, umsetzt, wobei die Hydroxy- und Aminogruppen, falls in R vorhanden sind, gegebenenfalls, durch Verfahren geschützt sind, die dem Fachmann gut bekannt sind, um nach der Entfernung der Schutzgruppen, falls solche vorhanden sind, Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ergeben, die in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden können, und wahlweises Umwandeln der Verbindungen I in pharmazeutisch akzeptable Salze davon und wahlweises Trennen einer Mischung von Isomeren in einzelne Isomere.
Die Kondensationsreaktion zwischen II und III wird am besten in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in der reinen Verbindung III und in der Gegenwart einer starken Base, beispielweise Natrium- oder Kaliumhydrid bei einer Temperatur in dem Bereich von -20°C bis etwa 60°C durchgeführt.
Aufgrund der Gegenwart einer Lactonfunktion ist Sorgfalt geboten, um einen basischen pH während der Aufarbeitung zu verhindern.
Die Reinigungen werden am besten durch Flash-Chromatographie auf Silikagel durchgeführt.
Entsprechend der Literatur werden die Thiole normalerweise durch Reduktion von Acylthioderivaten mit Lithiumaluminiumhydrid (Bobbio P. A., J. Org. Chem., 1961, 26, 3023) erhalten, wobei dieses Verfahren in diesem Fall aufgrund der Gegenwart einer reduzierbaren Lactonfunktion nicht angewendet werden kann. Es wurde festgestellt, daß die freien Thiole durch Ammonolyse des Acetylthioderivates IV erhalten werden kann.
Die Acetylthioderivate IV sind neu und werden durch Reaktion der 3α-Alkohole V mit Thiolessigsäure in der Gegenwart eines Dialkylazodicarboxylates und Triphenylphosphin erhalten.
Das 3α-Hydroxy-5β,14α-card-20(22)-enolid (Formel V, worin - - - Einzelbindungen darstellen und der Wasserstoff in der Position 5 die β-Konfiguration aufweist) ist eine bekannte Verbindung (Stake U., Tetr. Lett., 1971, 3877 und wird durch selektive Reduktion des entsprechenden 3-Ketoderivates (Donovan S.F., Tert. Lett., 1979, 387) mit einem komplexen Hydrid erhalten.
Das 3α-Hydroxy-14α-card-4,20(22)-dienolid (Formel V, worin - - - eine Doppelbindung in Position 4 ist; vergleiche Herstellung 9) ist neu und wird durch selektive Reduktion des entsprechenden 3-Ketoderivates mit einem komplexen Hydrid erhalten.
Das 3α-Hydroxy-14α-card-5,20(22)-dienolid (Formel V, worin - - - eine Doppelbindung in Position 5 ist; vgl. Herstellung 10) ist neu und wird durch selektive Reduktion des entsprechenden 3-Ketoderivates VIa (vgl. Herstellung 12) mit einem komplexen Hydrid erhalten.
Das 3α-Hydroxy-5α,14α-card-20(22)-enolid (Formel V, worin - - - Einzelbindungen darstellen, und worin der Wasserstoff in Position 5 die α-Konfiguration aufweist; vgl. Herstellung 11) ist neu und wird durch selektive Reduktion des entsprechenden 3-Ketoderivates VIb (vgl. Herstellung 13) mit einem komplexen Hydrid erhalten.
Das Zwischenprodukt 3-oxo-14α-card-4,20(22)-dienolid (Formel VI), worin - - - eine Doppelbindung in Position 4 ist), ist eine bekannte Verbindung (Fritsch W. et al., Liebigs Ann. Chem. 1966, 699, 195).
Das 3-Oxo-14α-card-5,20(22)-dienolid (Formel VI, worin - - - eine Doppelbindung in Position 5 ist; vgl. Herstellung 12) ist eine neue Verbindung und wird durch Oxidation des entsprechenden bekannten 3β-Hydroxyderivates (Fritsch W. et al., Liebigs Ann. Chem. 1966, 699, 195) mit Morpholin-N-oxid in der Gegenwart eines Perruthenatsalzes erhalten.
Das 3-Oxo-5α,14α-card-20(22)-enolid (Formel VI, worin - - - Einzelbindungen sind und worin der Wasserstoff in Position 5 α-ständig ist; vgl. Herstellung 13) ist eine neue Verbindung und wird durch Oxidation des entsprechenden bekannten 3β-Hydroxyderivates (Kreiser W. und Nazir M., Liebigs Ann. Chem. 1972, 755, 1) mit Morpholin-N-oxid in der Gegenwart eines Perruthenatsalzes erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannte Verbindungen, die im allgemeinen kommerziell erhältlich sind oder aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren herstellbar sind.
Aufgrund der Literaturdaten wird erwartet, daß die 14-Desoxy-14α-Derivate von Digitoxigenin (Naidoo B.K., et. al., J. Pharm. Sciences, 1974, 63, 1391) praktisch ohne inotropen Effekt sind; jedoch sind unerwarteterweise die Thioderivate I, die entsprechend der Erfindung hergestellt sind, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze nützliche Mittel für die Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Hypertonie und sie weisen eine niedrige Toxizität auf. Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen I eine hohe Affinität für die Rezeptorstelle der Na⁺, K⁺-ATPase und verhalten sich als partielle Agonisten bei der enzymatischen Aktivität der Na⁺, K⁺-ATPase.
Um die Affinität für die Rezeptorstelle der Na⁺, K⁺-ATPase und die Agonisten- oder Inhibitionswirksamkeit an dem Enzym zu untersuchen, wurden die folgenden Versuche angewandt:
  • a) Verschiebung der spezifischen ³H-Ouabainbindung von dem Na⁺, K⁺-ATPase-Rezeptor, der entsprechend Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E., et al., Arnzeim. Forsh., 1984, 34(II), 1314) gereinigt ist;
  • b) Inhibition der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺-ATPase, gemessen als % Hydrolyse von ³²P-ATP in der Gegenwart und in der Abwesenheit der untersuchten Verbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).
Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck bei erwachsenen hypertonischen MHS-Ratten zu erniedrigen, wurde durch das folgende Verfahren untersucht:
Der systolische Blutdruck (SBP) und die Herzrate (HR) wurden durch ein indirektes Schwanz-Manschetten-Verfahren bei drei Monate alten hypertonischen MHS-Ratten vor dem Beginn der Behandlung (Basalwerte) gemessen. Die Ratten wurden dann in zwei Gruppen mit jeweils 7 Tieren unterteilt, wobei eine die Verbindung, und die andere, nämlich die Kontrollgruppe, nur den Träger enthielt. Die Verbindung, suspendiert in Methocel 0,5% (G/V) wurde 10 Tage täglich über den Mund verabreicht. SBP und HR wurden täglich 6 und 24 Stunden nach der Behandlung gemessen. Am Ende der zehntägigen Behandlung wurde eine Ausspülung zumindest zwei Tage durchgeführt und es wurde festgestellt, ob die Behandlung den SBP-Wert gering hält oder den Basalwert wieder herstellt.
Die Affinität und die Inhibitionsaktivität von einigen basischen Thioethern bei den ersten Versuchen werden in der nachfolgenden Tabelle gezeigt:
Die Aktivität des Aglycondigitoxigenin (DIGI) und einiger basischer Thioether bei der Verhinderung der Entwicklung von Hypertonie wird in der folgenden Tabelle gezeigt:
Wirkung der Behandlung bei spontan hypertonischen Ratten (MHS) bei der Entwicklung von Hypertonie
Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethylthio)-5β,14α- card-20(22)-enolidoxalat (I-a)
a) Zu einer Lösung aus 0,13 g β-Mercapto-5β, 14α-card-20(22)-enolid (II-a, Herst. 1) und 0,13 g 1-(2-Chloroethyl)pyrrolidin in 3,5 ml Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurden 0,017 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h lang gerührt, dann wurden 1,74 ml 0,5 N Salzsäure zugegeben und die Temperatur wurde auf 25°C erhöht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/30%ige Ammoniaklösung 95/5/1 als Eluent gereinigt; die reine Verbindung (0,143 g), die somit erhalten wurde, wurde in 2 ml Diethylether aufgelöst, und eine Lösung aus 0,027 g Oxalsäure in 1,5 ml Diethylether wurde zugegeben, unter Erhalt von 0,15 g der Zielverbindung (I-a) als ein weißer Feststoff; Schmelzpunkt 164-166°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS): 0,62 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,38 (1H, bt); 2,75-2,95 (4H, m); 3,20-3,42 (3H, m); 4,69 (1H, dd); 4,82 (1H, dd); 5,86 (1H, bs).
b) Zu 3β-Mercapto-5β,14α-card-20(22)-enolid (II-a, Herstellung 1) (0,35 g) in 5 ml Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre wurden 2-Bromethanol (0,2 ml) und 0,050 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) bei 0°C zugegeben und die Temperatur konnte sich auf 25°C erhöhen. Nach 5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 0,5 M HCl (0,22 ml) abgeschreckt, um die überschüssige Base zu neutralisieren, und sie wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 50/50 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,28 g 3β-(2-Hydroxyethylthio)5β, 14α-card-20(22)-enolid als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS); 0,62 (3H, s); 0,99 (3H, s); 2,75 (2H, t); 3,25 (1H, bs); 3,73 (2H, t); 4,69 (1H, dd); 4,80 (1H, dd); 5,85 (1H, dd).
Zu einer Lösung aus 3β-(2-Hydroxyethylthio)-5β, 14α-card-20(22)-enolid (0,45 g) in 9 ml trockenem Pyridin, wurden 0,31 ml Mesylchlorid tropfenweise bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, unter Erhalt von 0,50 g des Mesylatderivats, mit dem die anschließende Reaktion mit 2,5 ml Pyrrolidin in 2,5 ml absolutem Ethanol ohne weitere Reinigung durchgeführt wurde. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang ohne Rückfluß gehalten, dann wurden 5 ml Wasser zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/30% Ammoniaklösung 95/5/1 als Eluent gereinigt; die so erhaltene reine Verbindung wurde in 2 ml Diethylether aufgelöst und eine Lösung aus 0,080 g Oxalsäure in 1 ml Diethylether wurde zugegeben, unter Erhalt von 0,31 g der Zielverbindung (I-a) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 164-166°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS); 0,62 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,38 (1H, bt); 2,75-2,95 (4H, m); 3,20-3,42 (3H, m); 4,69 (1H, dd); 4,82 (1H, dd); 5,86 (1H, bs).
Beispiel 2 3β-(3-Dimethylaminopropylthio)-5β,14α-card- 20(22)-enolidoxalat (I-b)
3β-Mercapto-5β,14α-card-20(22)-enolid (II-a, Herstellung 1) (0,13 g) wurde mit 3-Dimethylaminopropyl-chlorid (0,16 g) in der Gegenwart von Natriumhydrid wie bei Beispiel 1 beschrieben, zur Reaktion gebracht, unter Erhalt von 0,12 g der Zielverbindung (I-b) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 136-138°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS); 0,62 (3H, s); 0,99 (3H, s); 2,20 (1H, dt); 2,38 (1H, bt); 2,58 (2H, t); 2,85 (6H, s); 3,10-3,24 (3H, m); 4,69 (1H, dd); 4,82 (1H, dd); 5,86 (1H, bs).
Beispiel 3 3β-(3-(1-Piperazinyl)propylthio)-5β,14α-card- 20(22)-enoliddioxalat (I-c)
3β-Mercapto-5β,14α-card-20(22)-enolid (II-a, Herstellung 1) (0,13 g) wurde mit 1-(3-Chloropropyl)piperanzindihydrochlorid (0,24 g) in der Gegenwart von Natriumhydrid wie bei Beispiel 1 beschrieben zur Reaktion gebracht, unter Erhalt von 0,10 g der Zielverbindung (I-c) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 195-198°C.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm von TMS); 0,55 (3H, s); 0,89 (3H, s); 2,18 (1H, bdt); 3,19 (1H, bs); 4,78 (1H, dd); 4,89 (1H, dd); 5,85 (1H, bs).
Beispiel 4 3β-(3-Aminopropylthio)-5β,14α-card-20(22)- enoliddioxalat (I-d)
3β-Mercapto-5β,14α-card-20(22)-enolid (II-a, Herstellung 1) (0,15 g) wurde mit 3-Chloropropylaminhydrochlorid (0,16 g) in der Gegenwart von Natriumhydrid wie bei Beispiel 1 beschrieben, zur Reaktion gebracht, unter Erhalt von 0,13 g der Zielverbindung (I-d) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 152-154°C.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm von TMS); 0,55 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,18 (1H, bdt); 2,39 (2H, bt); 2,85 (2H, bt); 3,20 (1H, bt); 4,78 (1H, dd); 4,89 (1H, dd); 5,97 (1H, bs).
Beispiel 5 3β-(3-(1-Pyrrolidinyl)-2-hydroxylpropylthio)-5β, 14α-card-20(22)-enolid (I-e)
Zu einer Lösung aus 0,40 g 3β-Mercapto-5β,14α- card-20(22)-enolid (II-a, Herstellung 1) und 0,25 g Epichlorhydrin in 8 ml Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre wurden 0,055 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) bei -15°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, dann wurden 5,24 ml 0,5 N Salzsäure zugegeben und die Temperatur konnte sich auf 25°C erhöhen. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Rohrprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 60/40 als Eluent gerenigt, unter Erhalt von 0,30 g 3β-(2,3-Epoxy)propylthio-5β, 14α-card-20(22)enolid als einen weißen pastösen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS); 0,62 (3H, s); 0,99 (3H, s); 2,05-2,25 (3H, m); 2,28 (1H, dt); 2,53-2,85 (5H, m); 3,45 (1H, bs); 4,69 (1H, dd); 4,80 (1H, dd); 5,85 (1H, bs).
Eine Lösung aus 0,30 g 3β-(2,3-Epoxy)propylthio-5β, 14α-card-20(22)-enolid in 2,5 ml Pyrrolidin wurden 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die überschüssige Base eingeengt und das Rohprodukt wurde in 1 ml Ethylacetat aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,063 g Oxalsäure in 2 ml Diethylether zugegeben. Das Präzipitat wurde filtriert und mit Diethylether gewaschen, unter Erhalt von 0,26 g der Zielverbindung (I-e) als einen amorphen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm von TMS): 0,64 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,40-2,60 (2H, m); 3,10-3,30 (6H, m); 3,50 (1H, bs); 3,70-3,78 (1H, m); 4,70 (1H, dd); 4,78 (1H, dd); 5,86 (1H, bs).
Beispiel 6 3β-(3-Aminopropylthio)-14α-card-4,20(22)-dienolid oxalat (I-f)
3β-Mercapto-14α-card-4,20(22)-dienolid (II-b, Herstellung 2) (0,15 g) wurde mit 3-Chloropropylaminhydrochlorid (0,15 g) in der Gegenwart von Natriumhydrid wie bei Beispiel 1 beschrieben, zur Reaktion gebracht, unter Erhalt von 0,11 g der Zielverbindung (I-f) als einen weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm von TMS); 0,56 (3H, s); 1,05 (3H, s); 2,18 (1H, bdt); 2,37 (2H, bt); 2,85 (2H, bt); 3,40 (1H, bt); 4,75 (1H, dd); 4,86 (1H, dd); 5,35 (1H, s); 5,97 (1H, bs).
Beispiel 7 3β-(3-Aminopropylthio)-14α-card-5,20(22)-dienolid oxalat (I-g)
3β-Mercapto-14α-card-5,20(22)-dienolid (II-c, Herstellung 3) (0,17 g) wurde mit 3-Chloropropylaminhydrochlorid (0, 17 g) in der Gegenwart von Natriumhydrid wie bei Beispiel 1 beschrieben, zur Reaktion gebracht, unter Erhalt von 0,11 g der Zielverbindung (I-g) als einen schwachgelben amorphen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm von TMS); 0,55 (3H, s); 1,07 (3H, s); 2,19 (1H, bdt); 2,40 (2H, bt); 2,86 (2H, bt); 3,00 (1H, bt); 4,78 (1H, dd); 4,89 (1H, dd); 5,46 (1H, s); 5,97 (1H, bs).
Beispiel 8 3β-(3-Aminopropylthio)-5α,14α-card-20(22)- enolid oxalat (I-h)
3β-Mercapto-5α,14α-card-20(22)enolid (II-d, Herstellung 4) (0,16 g) wurde mit 3-Chloropropylaminhydrochlorid (0,16 g) in der Gegenwart von Natriumhydrid wie in Beispiel 1 beschrieben, zur Reaktion gebracht, unter Erhalt von 0,12 g der Zielverbindung (I-h) als einen weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm von TMS); 0,54 (3H, s); 0,85 (3H, s); 2,18 (1H, bdt); 2,39 (2H, bt); 2,85 (2H, bt); 3,00 (1H, bt); 4,77 (1H, dd); 4,87 (1H, dd); 5,96 (1H, bs).
Herstellung von Zwischenprodukten Herstellung 1 3β-Mercapto-5β,14α-card-20(22)-enolid (II-a)
In eine Lösung aus 5,3 g 3β-Acetylthio-5β,14α- card-20(22)enolid (IV-a) in 65 m l Methanol/Tetrahydrofuran 3/1 wurde gasförmiges Ammoniak 30 Minuten lang eingeleitet und dann wurde die Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat (77/23) als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 3,7 g der Zielverbindung (II-a) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 176-177°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS); 0,62 (3H, s); 0,99 (3H, s); 2,28 (1H, dt); 2,37 (1H, t); 3,59 (1H, bs); 4,69 (1H, dd); 4,82 (1H, dd); 5,86 (1H, bs).
Herstellung 2 3β-Mercapto-14α-card-4,20(22)-dienolid (II-b)
2,3 g 3β-Acetylthio-14α-card-4,20(22)-dienolid (IV-b) wurden mit gasförmigem Ammoniak wie bei Herstellung 1 beschrieben zur Reaktion gebracht, unter Erhalt von 1,0 g der Zielverbindung (II-b) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS); 0,62 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,28 (1H, dt); 2,37 (1H, t); 3,38 (1H, bs); 4,69 (1H, dd); 4,81 (1H, dd); 5,31 (1H, s); 5,85 (1H, bs).
Herstellung 3 3β-Mercapto-14α-card-5,20(22)-dienolid (II-c)
1,4 g 3β-Acetylthio-14α-card-5,20(22)-dienolid (IV-c) wurden mit gasförmigem Ammoniak wie bei Herstellung 1 beschrieben behandelt, unter Erhalt von 1,1 g der Zielverbindung (II-c) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS); 0,62 (3H, s); 1,08 (3H, s); 2,28 (1H, dt); 2,37 (1H, t); 3,40 (1H, bs); 4,69 (1H, dd); 4,83 (1H, dd); 5,43 (1H, s); 5,87 (1H, bs).
Herstellung 4 3β-Mercapto-5α,14α-card-20(22)-enolid (II-d)
1,3 g von 3β-Acetylthio-5α-14α-card-20(22)-enolid (IV-d) wurden mit gasförmigem Ammoniak wie bei Herstellung 1 beschrieben, behandelt unter Erhalt von 0,90 g der Zielverbindung (II-d) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS): 0,61 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,30 (1H, dt); 2,36 (1H, t); 3,30 (1H, bs); 4,72 (1H, dd); 4,80 (1H, dd); 5,84 (1H, bs).
Herstellung 5
3β-Acetylthio-5β,14α-card-20(22)-enolid (IV-a) Diisopropylazodicarboxylat (7,7 ml) wurde zu einer Lösung aus 10,3 g Triphenylphosphin in 160 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Ein weißes Präzipitat bildete sich. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 5,6 g 3α-Hydroxy-5β,14α- card-20(22)-enolid und 2,8 ml Thiolessigsäure in 160 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, und das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 87/13 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 5,5 g der Zielverbindung (IV-a) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 158-161°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS); 0,61 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,30 (3H, s); 2,38 (1H, t); 4,05 (1H, bs); 4,69 (1H, dd); 4,82 (1H, dd); 5,85 (1H, bs).
Herstellung 6 3β-Acetylthio-14α-card-4,20(22)-dienolid (IV-b)
2,0 g 3α-Hydroxy-14α-card-4,20(22)-dienolid wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (2,7 ml), 3,6 g Triphenylphosphin und 1,0 ml Thiolessigsäure in Tetrahydrofuran wie bei der Herstellung von IV-a zur Reaktion gebracht, unter Erhalt von 1,8 g der Zielverbindung (IV-b) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS); 0,60 (3H, s); 1,05 (3H, s); 2,30 (3H, s); 2,36 (1H, t); 4,15 (1H, bs); 4,67 (1H, dd); 4,82 (1H, dd); 5,30 (1H, s), 5,85 (1H, bs).
Herstellung 7 3β-Acetylthio-14α-card-5,20(22)-dienolid (IV-c)
1,8 g 3α-Hydroxy-14α-card-5,20(22)-dienolid wurden mit Diisopropylazodicarboxylat (2,5 ml), 3,3 g Triphenylphosphin und 0,88 ml Thiolessigsäure in Tetrahydrofuran wie bei der Herstellung von IV-a beschrieben zur Reaktion gebracht, unter Erhalt von 1,7 g der Zielverbindung (IV-c) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS): 0,63 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,35 (1H, t); 3,85 (1H, bs); 4,72 (1H, dd); 4,82 (1H, dd); 5,40 (1H, 2); 5,85 (1H, bs).
Herstellung 8 3β-Acetylthio-5α-14α-card-20(22)-enolid (IV-d)
2,2 g 3α-Hydroxy-14α-card-5,20(22)-dienolid wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (3,0 ml), 4,1 g Triphenylphosphin und 1,1 ml Thiolessigsäure in Tetrahydrofuran wie bei der Herstellung von IV-a zur Reaktion gebracht unter Erhalt von 1,9 g der Zielverbindung (IV-d) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS): 0,61 (3H, s); 0,97 (3H, s); 2,31 (3H, s); 2,35 (1H, t); 3,70 (1H, bs); 4,69 (1H, dd); 4,82 (1H, dd); 5,86 (1H, bs).
Herstellung 9 3α-Hydroxy-14α-card-4,20(22)-dienolid (V-a)
Zu einer Lösung von 5,0 g 3-Oxo-14α-card-4,20(22)-di­ enolid (Fritsch W. et al., Liebigs Ann. Chem. 1966, 699, 195) in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die bei 0°C und unter Stickstoff gehalten wurde, wurden 14,5 ml bei einer 1M-Lösung an Li-Selectrid® in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 8 Stunden gehalten und dann in 500 ml 10%iger Essigsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 3,5 g der Zielverbindung (V-a).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS): 0,62 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,28 (1H, dt); 2,37 (1H, t); 4,08 (1H, bs); 4,69 (1H, dd); 4,81 (1H, dd); 4,92 (1H, bs); 5,85 (1H, bs).
Herstellung 10 3α-Hydroxy-14α-card-5,20(22)-dienolid (V-b)
Zu einer Lösung aus 7,5 g 3-Oxo-14α-card-5,20(22)- dienolid in 370 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei 0°C und unter Stickstoff gehalten, wurden 21,8 ml einer 1M Lösung Li-Selectrid® in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 12 Stunden lang gehalten und dann in 750 ml 10%iger Essigsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 5,5 g der Zielverbindung (V-b).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS): 0,60 (3H, s); 1,05 (3H, s); 4,16 (1H, m); 4,76 (2H, m); 5,42 (1H, m); 5,87 (1H, bs).
Herstellung 11 3α-Hydroxy-5α,14α-card-20(22)-enolid (V-c)
Zu einer Lösung von 6,0 g 3-Oxo-5α-card-20 (22)-enolid in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei 0°C und unter Stickstoff gehalten, wurden 17,3 ml einer 1M Lösung an Li-Selectrid® in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 8 Stunden lang gehalten und dann in 600 ml 10%iger Essigsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 4,80 g der Zielverbindung (V-c).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS): 0,61 (3H, s); 0,97 (3H, s); 2,35 (1H, t); 4,28 (1H, m); 4,69 (1H, dd); 4,82 (1H, dd); 5,86 (1H, bs).
Herstellung 12 3-Oxo-14α-card-5,20(22)-dienolid (VI-a)
Zu einer Lösung aus 10 g 3β-Hydroxy-14α-card-5,20 (22)-dienolid (Fritsch W. et al., Liebigs Ann. Chem. 1966, 699, 195) in 300 ml Methylenchlorid wurden 4,7 g Morpholin-N-oxid, 0,40 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 5,0 g an pulverförmigen 4Å-Molekular-Sieben bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 10 Stunden wurde die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 8,6 g der Zielverbindung (VI-a).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS): 0,60 (3H, s); 0,93 (3H, s); 4,76 (2H, m); 5,42 (1H, m); 5,87 (1H, bs).
Herstellung 13 3-Oxo-5α,14α-card-20(22)-enolid (VI-b)
Zu einer Lösung aus 10 g 3β-Hydroxy-5α,14α- card-20(22)-enolid (Kreiser W. und Nazir M., Liebigs Ann. Chem. 1972, 755, 1) in 300 ml Methylenchlorid wurden 4,7 g Morpholin-N-oxid, 0, 0,40 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 5,0 g an pulverförmigen 4 Å-Molekular-Sieben bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 10 Stunden wurde die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 8,5 g der Zielverbindung (VI-b).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm von TMS): 0,61 (3H, s); 1,03 (3H, s); 4,69 (1H, dd); 4,82 (1H, dd); 4,92 (1H, bs); 5,86 (1H, bs).

Claims (4)

1. 14-Desoxy-14α-cardenolid-3β-thioderivate der allgemeinen Formel worin das Symbol - - - eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt und
R einen Alkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen, welcher durch eine Amino-, Dimethylamino-, 1-Piperazinylgruppe oder eine Kombination von Hydroxy- und 1-Pyrrolidinylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIR-Y (III)worin Y eine elektronenziehende Gruppe darstellt und R wie oben definiert ist, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten aprotischen Lösungsmittel oder in der reinen Verbindung III und in Gegenwart einer starken Base bei -20°C bis 60°C durchführt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
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