JPH0733795A - １４−デオキシ−１４α−カルデノリド ３β−チオ誘導体および医薬組成物 - Google Patents
１４−デオキシ−１４α−カルデノリド ３β−チオ誘導体および医薬組成物Info
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- JPH0733795A JPH0733795A JP5161311A JP16131193A JPH0733795A JP H0733795 A JPH0733795 A JP H0733795A JP 5161311 A JP5161311 A JP 5161311A JP 16131193 A JP16131193 A JP 16131193A JP H0733795 A JPH0733795 A JP H0733795A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 １４−デオキシ−１４α−カルデノリド ３
β−チオ誘導体、それらの製造方法ならびに心不全およ
び高血圧のような心血管疾患の処置のためのそれらを含
む医薬組成物に関する。 【構成】 式（Ｉ）： ［式中、記号 --- は単結合または二重結合を表わし；
Ｒは、非置換の、または、四級アンモニウム基、２−
（２−イミダゾリニル）基または１個もしくはそれ以上
の水酸基、メトキシ基、ジメチルアミノ基等の置換基に
より個別に置換されているＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ
３−Ｃ６アルケニルである］を有する、１４−デオキシ
−１４α−カルデノリド ３β−チオ誘導体およびその
薬学上許容し得る塩類、これらの化合物の製造方法およ
びこれを含む医薬組成物。
β−チオ誘導体、それらの製造方法ならびに心不全およ
び高血圧のような心血管疾患の処置のためのそれらを含
む医薬組成物に関する。 【構成】 式（Ｉ）： ［式中、記号 --- は単結合または二重結合を表わし；
Ｒは、非置換の、または、四級アンモニウム基、２−
（２−イミダゾリニル）基または１個もしくはそれ以上
の水酸基、メトキシ基、ジメチルアミノ基等の置換基に
より個別に置換されているＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ
３−Ｃ６アルケニルである］を有する、１４−デオキシ
−１４α−カルデノリド ３β−チオ誘導体およびその
薬学上許容し得る塩類、これらの化合物の製造方法およ
びこれを含む医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１４−デオキシ−１４
α−カルデノリド ３β−チオ誘導体、それらの製造方
法ならびに心不全および高血圧のような心血管疾患の処
置のためのそれらを含む医薬組成物に関するものであ
る。
α−カルデノリド ３β−チオ誘導体、それらの製造方
法ならびに心不全および高血圧のような心血管疾患の処
置のためのそれらを含む医薬組成物に関するものであ
る。
【０００２】
【発明の構成】本発明に係る化合物は、式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、記号 --- は単結合または二重結合を表わし；
Ｒは、非置換の、または、四級アンモニウム基、２−
（２−イミダゾリニル）基または１もしくはそれ以上の
ＯＲ１もしくはＮＲ２Ｒ３もしくはＣ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ
５｛式中、Ｒ１はＨ、メチルまたはＮＲ６Ｒ７により置
換されているＣ２−Ｃ４アルキルであり、但し、Ｒ１が
Ｈである時、ＲはＣ３−Ｃ６置換アルキルであり、且
つ、ＮＲ２Ｒ３またはＣ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３から選ばれ
る少なくとももう１つの基がＲ残基に存在し；Ｒ２、Ｒ
３は独立してＨ、メチル、または、非置換の、もしくは
ＮＲ６Ｒ７もしくはＣ３−Ｃ６アルケニルにより置換さ
れているＣ２−Ｃ６アルキルであり、または、窒素原子
と合したＲ２およびＲ３は、所望により酸素または硫黄
または窒素から選ばれるもう１つのヘテロ原子を含む非
置換または置換飽和または不飽和ヘテロ単環を形成し、
または、Ｒ２は水素であり且つＲ３はＣ（ＮＨ）ＮＨ２
であり；Ｒ４、Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル
またはＣ３−Ｃ４アルケニルであり、または、窒素原子
と合したＲ４およびＲ５は五員環もしくは六員環のヘテ
ロ単環を形成し；Ｒ６、Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４
アルキルであり、または、Ｒ６およびＲ７は窒素原子と
合して所望により酸素または硫黄または窒素から選ばれ
るもう１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の五員
環もしくは六員環のヘテロ単環を形成し、または、Ｒ６
は水素であり且つＲ７はＣ（ＮＨ）ＮＨ２である｝によ
り個別に置換されているＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３
−Ｃ６アルケニルである］を有する。
Ｒは、非置換の、または、四級アンモニウム基、２−
（２−イミダゾリニル）基または１もしくはそれ以上の
ＯＲ１もしくはＮＲ２Ｒ３もしくはＣ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ
５｛式中、Ｒ１はＨ、メチルまたはＮＲ６Ｒ７により置
換されているＣ２−Ｃ４アルキルであり、但し、Ｒ１が
Ｈである時、ＲはＣ３−Ｃ６置換アルキルであり、且
つ、ＮＲ２Ｒ３またはＣ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３から選ばれ
る少なくとももう１つの基がＲ残基に存在し；Ｒ２、Ｒ
３は独立してＨ、メチル、または、非置換の、もしくは
ＮＲ６Ｒ７もしくはＣ３−Ｃ６アルケニルにより置換さ
れているＣ２−Ｃ６アルキルであり、または、窒素原子
と合したＲ２およびＲ３は、所望により酸素または硫黄
または窒素から選ばれるもう１つのヘテロ原子を含む非
置換または置換飽和または不飽和ヘテロ単環を形成し、
または、Ｒ２は水素であり且つＲ３はＣ（ＮＨ）ＮＨ２
であり；Ｒ４、Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル
またはＣ３−Ｃ４アルケニルであり、または、窒素原子
と合したＲ４およびＲ５は五員環もしくは六員環のヘテ
ロ単環を形成し；Ｒ６、Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４
アルキルであり、または、Ｒ６およびＲ７は窒素原子と
合して所望により酸素または硫黄または窒素から選ばれ
るもう１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の五員
環もしくは六員環のヘテロ単環を形成し、または、Ｒ６
は水素であり且つＲ７はＣ（ＮＨ）ＮＨ２である｝によ
り個別に置換されているＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３
−Ｃ６アルケニルである］を有する。
【０００３】本発明はその範囲内に全ての可能な立体異
性体、特にＥおよびＺ異性体、光学異性体およびそれら
の混合物、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝物質および
代謝前駆体を包含する。とりわけ、--- が単結合である
ならば、５αおよび５β両異性体が本発明の範囲に包含
される。
性体、特にＥおよびＺ異性体、光学異性体およびそれら
の混合物、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝物質および
代謝前駆体を包含する。とりわけ、--- が単結合である
ならば、５αおよび５β両異性体が本発明の範囲に包含
される。
【０００４】（Ｉ）の薬学上許容し得る塩は、既知の薬
理学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、リン
ゴ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン
酸または安息香酸から誘導され、該塩基の生物活性を保
持している塩基である。
理学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、リン
ゴ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン
酸または安息香酸から誘導され、該塩基の生物活性を保
持している塩基である。
【０００５】アルキルおよびアルケニル基は分枝鎖また
は直鎖の基であってよい。Ｃ２−Ｃ６アルキル基は好ま
しくはＣ２−Ｃ４アルキル基、例えばエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルである。Ｃ
３−Ｃ６アルケニル基は好ましくはＣ３−Ｃ４アルケニ
ル基である。四級アンモニウム基は好ましくはトリメチ
ルアンモニウム−またはＮ−メチルピロリジニウム−ま
たはＮ−メチルピペリジニウム−基である。ＯＲ１基は
好ましくはヒドロキシ、２−アミノエトキシ、３−アミ
ノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメ
チルアミノプロポキシ、３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ、２,３−ジアミノプロポキシ、２−（１−ピ
ロリジニル）エトキシ、３−（１−ピロリジニル）プロ
ポキシである。ＮＲ２Ｒ３基は好ましくはアミノ、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、
イミダゾリル、グアニジノ、２−アミノエチルアミノ、
３−アミノプロピルアミノ、２−（１−ピロリジニル）
エチルアミノ、３−（１−ピロリジニル）プロピルアミ
ノである。Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５基は好ましくは一級ア
ミジノ基である。ＮＲ６Ｒ７は好ましくはアミノ、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルア
ミノ、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたは
イミダゾリルである。
は直鎖の基であってよい。Ｃ２−Ｃ６アルキル基は好ま
しくはＣ２−Ｃ４アルキル基、例えばエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルである。Ｃ
３−Ｃ６アルケニル基は好ましくはＣ３−Ｃ４アルケニ
ル基である。四級アンモニウム基は好ましくはトリメチ
ルアンモニウム−またはＮ−メチルピロリジニウム−ま
たはＮ−メチルピペリジニウム−基である。ＯＲ１基は
好ましくはヒドロキシ、２−アミノエトキシ、３−アミ
ノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメ
チルアミノプロポキシ、３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ、２,３−ジアミノプロポキシ、２−（１−ピ
ロリジニル）エトキシ、３−（１−ピロリジニル）プロ
ポキシである。ＮＲ２Ｒ３基は好ましくはアミノ、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、
イミダゾリル、グアニジノ、２−アミノエチルアミノ、
３−アミノプロピルアミノ、２−（１−ピロリジニル）
エチルアミノ、３−（１−ピロリジニル）プロピルアミ
ノである。Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５基は好ましくは一級ア
ミジノ基である。ＮＲ６Ｒ７は好ましくはアミノ、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルア
ミノ、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたは
イミダゾリルである。
【０００６】本発明に係る個々の化合物の好ましい例
は、３β−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジニウム）
エチルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−
エノリド クロリド、３β−（２−アミノエチルチオ）
−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３
β−（３−アミノプロピルチオ）−５β,１４α−カル
ド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−アミノエチ
ルチオ）−１４α−カルド−４,２０（２２）−ジエノ
リド、３β−（３−アミノプロピルチオ）−１４α−カ
ルド−４,２０（２２）−ジエノリド、３β−（２−
（１−ピロリジニル）エチルチオ）−１４α−カルド−
４,２０（２２）−ジエノリド、３β−（３−（１−ピ
ロリジニル）プロピルチオ）−１４α−カルド−４,２
０（２２）−ジエノリド、３β−（２−アミノエチルチ
オ）−１４α−カルド−５,２０（２２）−ジエノリ
ド、３β−（３−アミノプロピルチオ）−１４α−カル
ド−５,２０（２２）−ジエノリド、３β−（２−（１
−ピロリジニル）エチルチオ）−１４α−カルド−５,
２０（２２）−ジエノリド、３β−（３−（１−ピロリ
ジニル）プロピルチオ）−１４α−カルド−５,２０
（２２）−ジエノリド、３β−（２−アミノエチルチ
オ）−５α,１４α−カルド−２０（２２）−エノリ
ド、３β−（３−アミノプロピルチオ）−５α,１４α
−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−（１
−ピロリジニル）エチルチオ）−５α,１４α−カルド
−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピロリ
ジニル）プロピルチオ）−５α,１４α−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（４−アミノ−（Ｅ）−２
−ブテニルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−メチルアミノプロピルチ
オ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリ
ド、３β−（２−ジメチルアミノプロピルチオ）−５
β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−
（２−（１−ピロリジニル）エチルチオ）−５β,１４
α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−
（１−ピロリジニル）プロピルチオ）−５β,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−モルホ
リノエチルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−（１−ピペラジニル）エ
チルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エ
ノリド、３β−（３−（１−ピペラジニル）プロピルチ
オ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリ
ド、３β−（２−（１−イミダゾリル）エチルチオ）−
５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β
−（２−（２−アミジノ）エチルチオ）−５β,１４α
−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−グア
ニジノエチルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）
−エノリド、３β−（２,３−ジアミノプロピルチオ）
−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３
β−（３−（１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロ
ピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エ
ノリド、３β−（３−（１−ピペラジニル）−２−ヒド
ロキシプロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（３−（１−イミダゾリ
ル）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−５β,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−グアニ
ジノ−２−ヒドロキシプロピルチオ）−５β,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（３−
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）プロピルチオ）−
５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β
−（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）プロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド、である。
は、３β−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジニウム）
エチルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−
エノリド クロリド、３β−（２−アミノエチルチオ）
−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３
β−（３−アミノプロピルチオ）−５β,１４α−カル
ド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−アミノエチ
ルチオ）−１４α−カルド−４,２０（２２）−ジエノ
リド、３β−（３−アミノプロピルチオ）−１４α−カ
ルド−４,２０（２２）−ジエノリド、３β−（２−
（１−ピロリジニル）エチルチオ）−１４α−カルド−
４,２０（２２）−ジエノリド、３β−（３−（１−ピ
ロリジニル）プロピルチオ）−１４α−カルド−４,２
０（２２）−ジエノリド、３β−（２−アミノエチルチ
オ）−１４α−カルド−５,２０（２２）−ジエノリ
ド、３β−（３−アミノプロピルチオ）−１４α−カル
ド−５,２０（２２）−ジエノリド、３β−（２−（１
−ピロリジニル）エチルチオ）−１４α−カルド−５,
２０（２２）−ジエノリド、３β−（３−（１−ピロリ
ジニル）プロピルチオ）−１４α−カルド−５,２０
（２２）−ジエノリド、３β−（２−アミノエチルチ
オ）−５α,１４α−カルド−２０（２２）−エノリ
ド、３β−（３−アミノプロピルチオ）−５α,１４α
−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−（１
−ピロリジニル）エチルチオ）−５α,１４α−カルド
−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（１−ピロリ
ジニル）プロピルチオ）−５α,１４α−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（４−アミノ−（Ｅ）−２
−ブテニルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−メチルアミノプロピルチ
オ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリ
ド、３β−（２−ジメチルアミノプロピルチオ）−５
β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−
（２−（１−ピロリジニル）エチルチオ）−５β,１４
α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−
（１−ピロリジニル）プロピルチオ）−５β,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−モルホ
リノエチルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−（１−ピペラジニル）エ
チルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エ
ノリド、３β−（３−（１−ピペラジニル）プロピルチ
オ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリ
ド、３β−（２−（１−イミダゾリル）エチルチオ）−
５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β
−（２−（２−アミジノ）エチルチオ）−５β,１４α
−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−グア
ニジノエチルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）
−エノリド、３β−（２,３−ジアミノプロピルチオ）
−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３
β−（３−（１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロ
ピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エ
ノリド、３β−（３−（１−ピペラジニル）−２−ヒド
ロキシプロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（３−（１−イミダゾリ
ル）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−５β,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−グアニ
ジノ−２−ヒドロキシプロピルチオ）−５β,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（３−
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）プロピルチオ）−
５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β
−（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）プロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド、である。
【０００７】さらに本発明は、該化合物（Ｉ）の製造方
法であって、式（II）：
法であって、式（II）：
【化４】 ［式中、--- は前記と同意義である］を有する化合物
を、式（III）： Ｒ−Ｙ （III） ［式中、Ｙは、結合している炭素原子に求電子性を付与
する、ハロゲン、メシルオキシ、またはトシルオキシ基
のような電子求引基であり、Ｒは前記と同意義であり、
Ｒ中に存在するヒドロキシおよびアミノ基がある場合、
これは必要に応じて当業者に良く知られる方法で保護さ
れ、保護基がある場合これを除去した後に、他の式
（Ｉ）の化合物に変換され得る一般式（Ｉ）の化合物を
与える］で示される化合物と縮合させ、所望により化合
物（Ｉ）をその薬学上許容し得る塩に変換し、所望によ
り異性体の混合物を個々の異性体に分離することからな
る方法を提供する。
を、式（III）： Ｒ−Ｙ （III） ［式中、Ｙは、結合している炭素原子に求電子性を付与
する、ハロゲン、メシルオキシ、またはトシルオキシ基
のような電子求引基であり、Ｒは前記と同意義であり、
Ｒ中に存在するヒドロキシおよびアミノ基がある場合、
これは必要に応じて当業者に良く知られる方法で保護さ
れ、保護基がある場合これを除去した後に、他の式
（Ｉ）の化合物に変換され得る一般式（Ｉ）の化合物を
与える］で示される化合物と縮合させ、所望により化合
物（Ｉ）をその薬学上許容し得る塩に変換し、所望によ
り異性体の混合物を個々の異性体に分離することからな
る方法を提供する。
【０００８】（II）および（III）の間の縮合反応は、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドのような不活性非プロトン性
溶媒中で、または（III）のままで、例えば水素化ナト
リウムもしくは同カリウムのような強塩基の存在下で、
−２０℃ないし約６０℃の範囲の温度で実施するのが最
も良い。ラクトン官能基が存在するため、後処理の間塩
基性のｐＨとならないよう注意しなければならない。精
製はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
って最も良く実施できる。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドのような不活性非プロトン性
溶媒中で、または（III）のままで、例えば水素化ナト
リウムもしくは同カリウムのような強塩基の存在下で、
−２０℃ないし約６０℃の範囲の温度で実施するのが最
も良い。ラクトン官能基が存在するため、後処理の間塩
基性のｐＨとならないよう注意しなければならない。精
製はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
って最も良く実施できる。
【０００９】文献中では、チオールは通常水素化アルミ
ニウムリチウムによるアシルチオ誘導体の還元によって
得られる［Ｐ.Ａ.ボビオ、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.）１９６１
年、２６、３０２３］が、本明細書中の事例においては
還元され得るラクトン官能基が存在するため、この方法
は使用できない。遊離のチオールが、アセチルチオ誘導
体（IV）：
ニウムリチウムによるアシルチオ誘導体の還元によって
得られる［Ｐ.Ａ.ボビオ、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.）１９６１
年、２６、３０２３］が、本明細書中の事例においては
還元され得るラクトン官能基が存在するため、この方法
は使用できない。遊離のチオールが、アセチルチオ誘導
体（IV）：
【化５】 のアンモノリシスによって得られることが見いだされ
た。
た。
【００１０】アセチルチオ誘導体（ＩＶ）は新規であ
り、ジアルキル アゾジカルボキシラートおよびトリフ
ェニルホスフィンの存在下において３α−アルコール
（V）：
り、ジアルキル アゾジカルボキシラートおよびトリフ
ェニルホスフィンの存在下において３α−アルコール
（V）：
【化６】 をチオール酢酸と反応させることによって得られる。
【００１１】３α−ヒドロキシ−５β,１４α−カルド
−２０（２２）−エノリド（式中、--- が単結合であ
り、５位の水素がβである式（Ｖ））は既知の化合物で
あり［Ｕ.ステイク、テトラヘドロン・レターズ（Tetr.
Lett.）１９７１年、３８７７］、対応する３−ケト誘
導体［Ｓ.Ｆ.ドノバン、テトラヘドロン・レターズ（Te
tr.Lett.）１９７９年、３８７］を複合水素化物によっ
て選択的に還元することによって得られる。
−２０（２２）−エノリド（式中、--- が単結合であ
り、５位の水素がβである式（Ｖ））は既知の化合物で
あり［Ｕ.ステイク、テトラヘドロン・レターズ（Tetr.
Lett.）１９７１年、３８７７］、対応する３−ケト誘
導体［Ｓ.Ｆ.ドノバン、テトラヘドロン・レターズ（Te
tr.Lett.）１９７９年、３８７］を複合水素化物によっ
て選択的に還元することによって得られる。
【００１２】３α−ヒドロキシ−１４α−カルド−４,
２０（２２）−ジエノリド（--- が４位の二重結合であ
る式（V）；製造例９を参照されたい）は新規であり、
対応する３−ケト誘導体を複合水素化物で選択的に還元
することによって得られる。
２０（２２）−ジエノリド（--- が４位の二重結合であ
る式（V）；製造例９を参照されたい）は新規であり、
対応する３−ケト誘導体を複合水素化物で選択的に還元
することによって得られる。
【００１３】３α−ヒドロキシ−１４α−カルド−５,
２０（２２）−ジエノリド（--- が５位の二重結合であ
る式（V）；製造例１０を参照されたい）は新規であ
り、対応する３−ケト誘導体（VIa）（製造例１２を参
照されたい）を複合水素化物で選択的に還元することに
よって得られる。
２０（２２）−ジエノリド（--- が５位の二重結合であ
る式（V）；製造例１０を参照されたい）は新規であ
り、対応する３−ケト誘導体（VIa）（製造例１２を参
照されたい）を複合水素化物で選択的に還元することに
よって得られる。
【００１４】３α−ヒドロキシ−５α,１４α−カルド
−２０（２２）−エノリド（--- が単結合であり、５位
の水素がαである式（V）;製造例１１を参照されたい）
は新規であり、対応する３−ケト誘導体（VIb）（製造
例１３を参照されたい）を複合水素化物で選択的に還元
することによって得られる。
−２０（２２）−エノリド（--- が単結合であり、５位
の水素がαである式（V）;製造例１１を参照されたい）
は新規であり、対応する３−ケト誘導体（VIb）（製造
例１３を参照されたい）を複合水素化物で選択的に還元
することによって得られる。
【００１５】
【化７】 中間体３−オキソ−１４α−カルド−４,２０（２２）
−ジエノリド（--- が４位の二重結合である式（VI））
は既知の化合物である［Ｗ.フリトシュ等、リービッヒ
ス・アナーレン・デア・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）
１９６６年、６９９、１９５］。３−オキソ−１４α−
カルド−５,２０（２２）−ジエノリド（--- が５位の
二重結合である式（ＶＩ）;製造例１２を参照された
い）は新規化合物であり、対応する既知の３β−ヒドロ
キシ誘導体［Ｗ.フリトシュ等、リービッヒス・アナー
レン・デア・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）１９６６
年、６９９、１９５］を過ルテニウム酸塩の存在下にモ
ルホリン−Ｎ−オキシドで酸化することによって得られ
る。
−ジエノリド（--- が４位の二重結合である式（VI））
は既知の化合物である［Ｗ.フリトシュ等、リービッヒ
ス・アナーレン・デア・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）
１９６６年、６９９、１９５］。３−オキソ−１４α−
カルド−５,２０（２２）−ジエノリド（--- が５位の
二重結合である式（ＶＩ）;製造例１２を参照された
い）は新規化合物であり、対応する既知の３β−ヒドロ
キシ誘導体［Ｗ.フリトシュ等、リービッヒス・アナー
レン・デア・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）１９６６
年、６９９、１９５］を過ルテニウム酸塩の存在下にモ
ルホリン−Ｎ−オキシドで酸化することによって得られ
る。
【００１６】３−オキソ−５α,１４α−カルド−２０
（２２）−エノリド（--- が単結合であり、５位の水素
がαである式（VI）;製造例１３を参照されたい）は新
規化合物であり、対応する既知の３β−ヒドロキシ誘導
体［Ｗ.クライサーおよびＭ.ナツィール、リービッヒス
・アナーレン・デア・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）１
９７２年、７５５、１］を過ルテニウム酸塩の存在下に
モルホリン−Ｎ−オキシドで酸化することによって得ら
れる。
（２２）−エノリド（--- が単結合であり、５位の水素
がαである式（VI）;製造例１３を参照されたい）は新
規化合物であり、対応する既知の３β−ヒドロキシ誘導
体［Ｗ.クライサーおよびＭ.ナツィール、リービッヒス
・アナーレン・デア・ケミー（Liebigs Ann.Chem.）１
９７２年、７５５、１］を過ルテニウム酸塩の存在下に
モルホリン−Ｎ−オキシドで酸化することによって得ら
れる。
【００１７】一般式（III）の化合物は既知の化合物で
あり、一般に市販品が入手可能であるか、または既知の
方法によって既知の化合物から製造することができる。
あり、一般に市販品が入手可能であるか、または既知の
方法によって既知の化合物から製造することができる。
【００１８】ジギトキシゲニンの１４−デオキシ−１４
α−誘導体は、文献のデータ［Ｂ.Ｋ.ナイドゥー等、ジ
ャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシ
ズ（J.Pharm.Sciences）、１９７４年、６３、１３９
１］から、事実上変力作用が無いと予想されていた。し
かしながら予想に反して、本発明に従って製造されるチ
オ誘導体（Ｉ）およびその薬学上許容し得る塩は、心不
全および高血圧といった心血管疾患の処置に有用な物質
であって、且つ毒性が低い。そのうえ当該化合物（Ｉ）
は、Ｎａ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼのレセプター部位に対し
高い親和性を示し、Ｎａ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼの酵素活
性に対する部分的アゴニストとして挙動する。
α−誘導体は、文献のデータ［Ｂ.Ｋ.ナイドゥー等、ジ
ャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシ
ズ（J.Pharm.Sciences）、１９７４年、６３、１３９
１］から、事実上変力作用が無いと予想されていた。し
かしながら予想に反して、本発明に従って製造されるチ
オ誘導体（Ｉ）およびその薬学上許容し得る塩は、心不
全および高血圧といった心血管疾患の処置に有用な物質
であって、且つ毒性が低い。そのうえ当該化合物（Ｉ）
は、Ｎａ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼのレセプター部位に対し
高い親和性を示し、Ｎａ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼの酵素活
性に対する部分的アゴニストとして挙動する。
【００１９】Ｎａ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼのレセプター部
位に対する親和性および当該酵素に対するアゴニストま
たは阻害活性を試験するために、以下の試験を使用し
た：ａ）ジョーゼンセン［Ｐ.ジョーゼンセン、ＢＢ
Ａ、１９７４年、３５６、３６］およびエードマン
［Ｅ.エードマン等、アルツナイミッテルフォルシュ（A
rzneim.Forsh.）、１９８４年、３４（II）、１３１
４］に従って精製されたＮａ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼレセ
プターからの特異的3Ｈ−ウワバイン結合の置換；ｂ）
被験化合物の存在下または不在下における32Ｐ−ＡＴＰ
の加水分解％として測定される精製Ｎａ+、Ｋ+−ＡＴＰ
アーゼの活性の阻害［Ｆ.モール等、バイオケミカル・
ファーマコロジー（Biochem.Pharmacol.）１９８４年、
３３、４７］。
位に対する親和性および当該酵素に対するアゴニストま
たは阻害活性を試験するために、以下の試験を使用し
た：ａ）ジョーゼンセン［Ｐ.ジョーゼンセン、ＢＢ
Ａ、１９７４年、３５６、３６］およびエードマン
［Ｅ.エードマン等、アルツナイミッテルフォルシュ（A
rzneim.Forsh.）、１９８４年、３４（II）、１３１
４］に従って精製されたＮａ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼレセ
プターからの特異的3Ｈ−ウワバイン結合の置換；ｂ）
被験化合物の存在下または不在下における32Ｐ−ＡＴＰ
の加水分解％として測定される精製Ｎａ+、Ｋ+−ＡＴＰ
アーゼの活性の阻害［Ｆ.モール等、バイオケミカル・
ファーマコロジー（Biochem.Pharmacol.）１９８４年、
３３、４７］。
【００２０】高血圧ＭＨＳラット成体の血圧を低下させ
るこれら化合物の能力を以下の方法によって試験した：
処置を始める前に、間接的尾部加圧帯法によって３ヶ月
齢の高血圧ＭＨＳラットの収縮期血圧（ＳＢＰ）および
心拍数（ＨＲ）を測定した（基準値）。次いでラットを
各々７匹ずつの２群に分け、一方には本化合物を与え、
対照群である他方の群には媒質のみを与えた。本化合物
はメトセル（商標）０.５％（ｗ／ｖ）に懸濁し、１０
日間毎日経口投与した。ＳＢＰおよびＨＲを処置の６時
間および２４時間後に毎日測定した。１０日間の処置物
質の排泄が少なくとも２日間行なわれた後に、この処置
がＳＢＰを低く維持しているか、または基準値を再確立
しているかを確認した。
るこれら化合物の能力を以下の方法によって試験した：
処置を始める前に、間接的尾部加圧帯法によって３ヶ月
齢の高血圧ＭＨＳラットの収縮期血圧（ＳＢＰ）および
心拍数（ＨＲ）を測定した（基準値）。次いでラットを
各々７匹ずつの２群に分け、一方には本化合物を与え、
対照群である他方の群には媒質のみを与えた。本化合物
はメトセル（商標）０.５％（ｗ／ｖ）に懸濁し、１０
日間毎日経口投与した。ＳＢＰおよびＨＲを処置の６時
間および２４時間後に毎日測定した。１０日間の処置物
質の排泄が少なくとも２日間行なわれた後に、この処置
がＳＢＰを低く維持しているか、または基準値を再確立
しているかを確認した。
【００２１】二つの試験における幾つかの塩基性チオエ
ーテルの親和性および阻害性を以下の表に示す。
ーテルの親和性および阻害性を以下の表に示す。
【表１】 化合物 結合3Ｈ−ウワバインの置換 阻害活性 −ｌｏｇＩＣ50 −ｌｏｇＩＣ50 ＤＩＧＩ ６.５ ６.５ 化合物Ｉ−ａ ５.５ ５.３ 化合物Ｉ−ｂ ６.０ ５.５ 化合物Ｉ−ｃ ６.１ ５.８ 化合物Ｉ−ｄ ５.９ ５.７ 化合物Ｉ−ｅ ５.７ ５.４ 化合物Ｉ−ｆ ５.９ ５.５ 化合物Ｉ−ｇ ６.０ ５.７ 化合物Ｉ−ｈ ５.８ ５.４
【００２２】アグリコン ジギトキシゲニン（ＤＩＧ
Ｉ）および幾つかの塩基性チオエーテルの、高血圧の進
行を防止する活性を以下の表に示す。
Ｉ）および幾つかの塩基性チオエーテルの、高血圧の進
行を防止する活性を以下の表に示す。
【表２】 特発性高血圧ラット（ＭＨＳ）における収縮期血圧の低下 化合物 ラット 用量＊ ＳＢＰ ＨＲ mg/Kg 経口 mmHg 拍／分 対照 7 メトセル(商標） 174+/-5.5 378+/-11.0 DIGI 7 20 173+/-4.0 380+/-10.0 I-c 7 20 144+/-6.2 390+/-12.0 I-d 7 20 154+/-5.2 384+/-10.3 I-f 7 20 148+/-5.6 386+/-9.3 I-g 7 20 150+/-5.2 383+/-9.6 I-h 7 20 158+/-5.4 379+/-10.4 ＊メトセル（商標）中０.５％ｗ／ｖ
【００２３】以下の実施例は本発明を限定することなく
例示するものである。 実施例１ ３β−（２−（１−ピロリジニル）エチルチ
オ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド
オキサラート（Ｉ−ａ）。 ａ）ジメチルホルムアミド３.５ｍｌに入れた３β−メ
ルカプト−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノ
リド（ＩＩ−ａ、製造例１）０.１３ｇおよび１−（２
−クロロエチル）ピロリジン０.１３ｇの溶液に、窒素
雰囲気下、室温で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分
散物）０.０１７ｇを加えた。反応混合物を２.５時間攪
拌し、次いで０.５Ｎ塩酸１.７４ｍｌを加え、温度を２
５℃に上げた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下に蒸
発乾固した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／
メタノール／３０％アンモニア溶液（９５／５／１）を
使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）に
より精製し、こうして得られた純粋な化合物（０.１４
３ｇ）をジエチルエーテル２ｍｌに溶解し、ジエチルエ
ーテル１.５ｍｌ中の蓚酸０.０２７ｇの溶液を加える
と、表記化合物（Ｉ−ａ）０.１５ｇが白色固体として
得られた（ｍｐ１６４−１６６℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９８（３Ｈ,ｓ）；
２.３８（１Ｈ,ｂｔ）；２.７５−２.９５（４Ｈ,
ｍ）；３.２０−３.４２（３Ｈ,ｍ）；４.６９（１Ｈ,
ｄｄ）；４.８２（１Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
例示するものである。 実施例１ ３β−（２−（１−ピロリジニル）エチルチ
オ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド
オキサラート（Ｉ−ａ）。 ａ）ジメチルホルムアミド３.５ｍｌに入れた３β−メ
ルカプト−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノ
リド（ＩＩ−ａ、製造例１）０.１３ｇおよび１−（２
−クロロエチル）ピロリジン０.１３ｇの溶液に、窒素
雰囲気下、室温で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分
散物）０.０１７ｇを加えた。反応混合物を２.５時間攪
拌し、次いで０.５Ｎ塩酸１.７４ｍｌを加え、温度を２
５℃に上げた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下に蒸
発乾固した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／
メタノール／３０％アンモニア溶液（９５／５／１）を
使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）に
より精製し、こうして得られた純粋な化合物（０.１４
３ｇ）をジエチルエーテル２ｍｌに溶解し、ジエチルエ
ーテル１.５ｍｌ中の蓚酸０.０２７ｇの溶液を加える
と、表記化合物（Ｉ−ａ）０.１５ｇが白色固体として
得られた（ｍｐ１６４−１６６℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９８（３Ｈ,ｓ）；
２.３８（１Ｈ,ｂｔ）；２.７５−２.９５（４Ｈ,
ｍ）；３.２０−３.４２（３Ｈ,ｍ）；４.６９（１Ｈ,
ｄｄ）；４.８２（１Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
【００２４】ｂ）ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の３β
−メルカプト−５β,１４α−カルド−２０（２２）−
エノリド（ＩＩ−ａ、製造例１）（０.３５ｇ）に、窒
素雰囲気下で２−ブロモエタノール（０.２ｍｌ）およ
び水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散物）０.０５０
ｇを０℃で加え、放置して温度を２５℃に昇温させた。
５時間後に過剰の塩基を中和する０.５Ｍ ＨＣｌ（０.
２２ｍｌ）で反応停止させ、塩化メチレンで抽出した。
有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発乾固した。粗生成物
を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５０／５
０）を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2)
によって精製すると、３β−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド
０.２８ｇが白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；
２.７５（２Ｈ,ｔ）；３.２５（１Ｈ,ｂｓ）；３.７３
（２Ｈ,ｔ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８０（１Ｈ,
ｄｄ）；５.８５（１Ｈ,ｄｄ）。
−メルカプト−５β,１４α−カルド−２０（２２）−
エノリド（ＩＩ−ａ、製造例１）（０.３５ｇ）に、窒
素雰囲気下で２−ブロモエタノール（０.２ｍｌ）およ
び水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散物）０.０５０
ｇを０℃で加え、放置して温度を２５℃に昇温させた。
５時間後に過剰の塩基を中和する０.５Ｍ ＨＣｌ（０.
２２ｍｌ）で反応停止させ、塩化メチレンで抽出した。
有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発乾固した。粗生成物
を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５０／５
０）を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2)
によって精製すると、３β−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド
０.２８ｇが白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；
２.７５（２Ｈ,ｔ）；３.２５（１Ｈ,ｂｓ）；３.７３
（２Ｈ,ｔ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８０（１Ｈ,
ｄｄ）；５.８５（１Ｈ,ｄｄ）。
【００２５】乾燥ピリジン９ｍｌ中の３β−（２−ヒド
ロキシエチルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（０.４５ｇ）の溶液に、塩化メシル０.
３１ｍｌを０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間
攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し水洗した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固してメシラー
ト誘導体０.５０ｇを得、これをさらに精製することな
く無水エタノール２.５ｍｌ中のピロリジン２.５ｍｌと
の次反応に供した。溶液を窒素雰囲気下に３時間還流
し、次いで水５ｍｌを加え、得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。粗生成物を、溶離液として塩化メ
チレン／メタノール／３０％アンモニア溶液（９５／５
／１）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）により精製し、こうして得られた純粋な化合物を
ジエチルエーテル２ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル１
ｍｌ中の蓚酸０.０８０ｇの溶液を加えると、表記化合
物（Ｉ−ａ）０.３１ｇが白色固体として得られた（ｍ
ｐ１６４−１６６℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９８（３Ｈ,ｓ）；
２.３８（１Ｈ,ｂｔ）；２.７５−２.９５（４Ｈ,
ｍ）；３.２０−３.４２（３Ｈ,ｍ）；４.６９（１Ｈ,
ｄｄ）；４.８２（１Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
ロキシエチルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（０.４５ｇ）の溶液に、塩化メシル０.
３１ｍｌを０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間
攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し水洗した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固してメシラー
ト誘導体０.５０ｇを得、これをさらに精製することな
く無水エタノール２.５ｍｌ中のピロリジン２.５ｍｌと
の次反応に供した。溶液を窒素雰囲気下に３時間還流
し、次いで水５ｍｌを加え、得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。粗生成物を、溶離液として塩化メ
チレン／メタノール／３０％アンモニア溶液（９５／５
／１）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）により精製し、こうして得られた純粋な化合物を
ジエチルエーテル２ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル１
ｍｌ中の蓚酸０.０８０ｇの溶液を加えると、表記化合
物（Ｉ−ａ）０.３１ｇが白色固体として得られた（ｍ
ｐ１６４−１６６℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９８（３Ｈ,ｓ）；
２.３８（１Ｈ,ｂｔ）；２.７５−２.９５（４Ｈ,
ｍ）；３.２０−３.４２（３Ｈ,ｍ）；４.６９（１Ｈ,
ｄｄ）；４.８２（１Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
【００２６】実施例２ ３β−（３−ジメチルアミノプ
ロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−
エノリド オキサラート（Ｉ−ｂ）。 ３β−メルカプト−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（ＩＩ−ａ、製造例１）（０.１３ｇ）
を実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で
３−ジメチルアミノプロピル−クロリド（０.１６ｇ）
と反応させて表記化合物（Ｉ−ｂ）０.１２ｇを白色固
体として得た（ｍｐ１３６−１３８℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；
２.２０（１Ｈ,ｄｔ）；２.３８（１Ｈ,ｂｔ）；２.５
８（２Ｈ,ｔ）；２.８５（６Ｈ,ｓ）；３.１０−３.２
４（３Ｈ,ｍ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂｓ）。
ロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−
エノリド オキサラート（Ｉ−ｂ）。 ３β−メルカプト−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（ＩＩ−ａ、製造例１）（０.１３ｇ）
を実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で
３−ジメチルアミノプロピル−クロリド（０.１６ｇ）
と反応させて表記化合物（Ｉ−ｂ）０.１２ｇを白色固
体として得た（ｍｐ１３６−１３８℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；
２.２０（１Ｈ,ｄｔ）；２.３８（１Ｈ,ｂｔ）；２.５
８（２Ｈ,ｔ）；２.８５（６Ｈ,ｓ）；３.１０−３.２
４（３Ｈ,ｍ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂｓ）。
【００２７】実施例３ ３β−（３−（１−ピペラジニ
ル）プロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド ジオキサラート（Ｉ−ｃ）。 ３β−メルカプト−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（ＩＩ−ａ、製造例１）（０.１３ｇ）
を実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で
１−（３−クロロプロピル）ピペラジン ジヒドロクロ
リド（０.２４ｇ）と反応させて表記化合物（Ｉ−ｃ）
０.１０ｇを白色固体として得た（ｍｐ１９５−１９８
℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：０.５５（３Ｈ,ｓ）；０.８９（３Ｈ,
ｓ）；２.１８（１Ｈ,ｂｄｔ）；３.１９（１Ｈ,ｂ
ｓ）;４.７８（１Ｈ,ｄｄ）;４.８９（１Ｈ,ｄｄ）;５.
８５（１Ｈ,ｂｓ）。
ル）プロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド ジオキサラート（Ｉ−ｃ）。 ３β−メルカプト−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（ＩＩ−ａ、製造例１）（０.１３ｇ）
を実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で
１−（３−クロロプロピル）ピペラジン ジヒドロクロ
リド（０.２４ｇ）と反応させて表記化合物（Ｉ−ｃ）
０.１０ｇを白色固体として得た（ｍｐ１９５−１９８
℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：０.５５（３Ｈ,ｓ）；０.８９（３Ｈ,
ｓ）；２.１８（１Ｈ,ｂｄｔ）；３.１９（１Ｈ,ｂ
ｓ）;４.７８（１Ｈ,ｄｄ）;４.８９（１Ｈ,ｄｄ）;５.
８５（１Ｈ,ｂｓ）。
【００２８】実施例４ ３β−（３−アミノプロピルチ
オ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド
オキサラート（Ｉ−ｄ）。 ３β−メルカプト−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（ＩＩ−ａ、製造例１）（０.１５ｇ）
を実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で
３−クロロプロピルアミン ヒドロクロリド（０.１６
ｇ）と反応させて表記化合物（Ｉ−ｄ）０.１３ｇを白
色固体として得た（ｍｐ１５２−１５４℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：０.５５（３Ｈ,ｓ）；０.９２（３Ｈ,
ｓ）；２.１８（１Ｈ,ｂｄｔ）；２.３９（２Ｈ,ｂ
ｔ）；２.８５（２Ｈ,ｂｔ）；３.２０（１Ｈ,ｂｔ）；
４.７８（１Ｈ,ｄｄ）；４.８９（１Ｈ,ｄｄ）；５.９
７（１Ｈ,ｂｓ）。
オ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド
オキサラート（Ｉ−ｄ）。 ３β−メルカプト−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（ＩＩ−ａ、製造例１）（０.１５ｇ）
を実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で
３−クロロプロピルアミン ヒドロクロリド（０.１６
ｇ）と反応させて表記化合物（Ｉ−ｄ）０.１３ｇを白
色固体として得た（ｍｐ１５２−１５４℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：０.５５（３Ｈ,ｓ）；０.９２（３Ｈ,
ｓ）；２.１８（１Ｈ,ｂｄｔ）；２.３９（２Ｈ,ｂ
ｔ）；２.８５（２Ｈ,ｂｔ）；３.２０（１Ｈ,ｂｔ）；
４.７８（１Ｈ,ｄｄ）；４.８９（１Ｈ,ｄｄ）；５.９
７（１Ｈ,ｂｓ）。
【００２９】実施例５ ３β−（３−（１−ピロリジニ
ル）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−５β,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド（Ｉ−ｅ）。 ジメチルホルムアミド８ｍｌに入れた３β−メルカプト
−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド（Ｉ
Ｉ−ａ、製造例１）０.４０ｇおよびエピクロロヒドリ
ン０.２５ｇの溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油
中分散物）０.０５５ｇを窒素雰囲気下、−１５℃で加
えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで０.５Ｎ塩酸
５.２４ｍｌを加え、放置して温度を２５℃に昇温させ
た。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧で蒸発乾固した。
粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（６０／４０）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2）により精製して、３β−（２,３−エポキ
シ）プロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド０.３０ｇを白色のペースト状固体とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；
２.０５−２.２５（３Ｈ,ｍ）；２.２８（１Ｈ,ｄ
ｔ）；２.５３−２.８５（５Ｈ,ｍ）；３.４５（１Ｈ,
ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８０（１Ｈ,ｄ
ｄ）；５.８５（１Ｈ,ｂｓ）。
ル）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−５β,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド（Ｉ−ｅ）。 ジメチルホルムアミド８ｍｌに入れた３β−メルカプト
−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド（Ｉ
Ｉ−ａ、製造例１）０.４０ｇおよびエピクロロヒドリ
ン０.２５ｇの溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油
中分散物）０.０５５ｇを窒素雰囲気下、−１５℃で加
えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで０.５Ｎ塩酸
５.２４ｍｌを加え、放置して温度を２５℃に昇温させ
た。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧で蒸発乾固した。
粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（６０／４０）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2）により精製して、３β−（２,３−エポキ
シ）プロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド０.３０ｇを白色のペースト状固体とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；
２.０５−２.２５（３Ｈ,ｍ）；２.２８（１Ｈ,ｄ
ｔ）；２.５３−２.８５（５Ｈ,ｍ）；３.４５（１Ｈ,
ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８０（１Ｈ,ｄ
ｄ）；５.８５（１Ｈ,ｂｓ）。
【００３０】ピロリジン２.５ｍｌ中の３β−（２,３−
エポキシ）プロピルチオ−５β,１４α−カルド−２０
（２２）−エノリド０.３０ｇの溶液を室温で４８時間
攪拌し、次いで過剰の塩基を蒸発させ、粗生成物を酢酸
エチル１ｍｌに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテ
ル２ｍｌ中の蓚酸０.０６３ｇを加えた。沈澱を濾過し
ジエチルエーテルで洗浄すると表記化合物（Ｉ−ｅ）
０.２６ｇがアモルファスの白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６４（３Ｈ,ｓ）；０.９８（３Ｈ,ｓ）；
２.４０−２.６０（２Ｈ,ｍ）；３.１０−３.３０（６
Ｈ,ｍ）；３.５０（１Ｈ,ｂｓ）；３.７０−３.７８
（１Ｈ,ｍ）；４.７０（１Ｈ,ｄｄ）；４.７８（１Ｈ,
ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂｓ）。
エポキシ）プロピルチオ−５β,１４α−カルド−２０
（２２）−エノリド０.３０ｇの溶液を室温で４８時間
攪拌し、次いで過剰の塩基を蒸発させ、粗生成物を酢酸
エチル１ｍｌに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテ
ル２ｍｌ中の蓚酸０.０６３ｇを加えた。沈澱を濾過し
ジエチルエーテルで洗浄すると表記化合物（Ｉ−ｅ）
０.２６ｇがアモルファスの白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６４（３Ｈ,ｓ）；０.９８（３Ｈ,ｓ）；
２.４０−２.６０（２Ｈ,ｍ）；３.１０−３.３０（６
Ｈ,ｍ）；３.５０（１Ｈ,ｂｓ）；３.７０−３.７８
（１Ｈ,ｍ）；４.７０（１Ｈ,ｄｄ）；４.７８（１Ｈ,
ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂｓ）。
【００３１】実施例６ ３β−（３−アミノプロピルチ
オ）−１４α−カルド−４,２０（２２）−ジエノリド
オキサラート（Ｉ−ｆ）。 ３β−メルカプト−１４α−カルド−４,２０（２２）
−ジエノリド（ＩＩ−ｂ、製造例２）（０.１５ｇ）を
実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で３
−クロロプロピルアミン ヒドロクロリド（０.１５
ｇ）と反応させて表記化合物（Ｉ−ｆ）０.１１ｇを白
色アモルファス固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：０.５６（３Ｈ,ｓ）；１.０５（３Ｈ,
ｓ）；２.１８（１Ｈ,ｂｄｔ）；２.３７（２Ｈ,ｂ
ｔ）；２.８５（２Ｈ,ｂｔ）；３.４０（１Ｈ,ｂｔ）；
４.７５（１Ｈ,ｄｄ）；４.８６（１Ｈ,ｄｄ）；５.３
５（１Ｈ,ｓ）；５.９７（１Ｈ,ｂｓ）。
オ）−１４α−カルド−４,２０（２２）−ジエノリド
オキサラート（Ｉ−ｆ）。 ３β−メルカプト−１４α−カルド−４,２０（２２）
−ジエノリド（ＩＩ−ｂ、製造例２）（０.１５ｇ）を
実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で３
−クロロプロピルアミン ヒドロクロリド（０.１５
ｇ）と反応させて表記化合物（Ｉ−ｆ）０.１１ｇを白
色アモルファス固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：０.５６（３Ｈ,ｓ）；１.０５（３Ｈ,
ｓ）；２.１８（１Ｈ,ｂｄｔ）；２.３７（２Ｈ,ｂ
ｔ）；２.８５（２Ｈ,ｂｔ）；３.４０（１Ｈ,ｂｔ）；
４.７５（１Ｈ,ｄｄ）；４.８６（１Ｈ,ｄｄ）；５.３
５（１Ｈ,ｓ）；５.９７（１Ｈ,ｂｓ）。
【００３２】実施例７ ３β−（３−アミノプロピルチ
オ）−１４α−カルド−５,２０（２２）−ジエノリド
オキサラート（Ｉ−ｇ）。 ３β−メルカプト−１４α−カルド−５,２０（２２）
−ジエノリド（ＩＩ−ｃ、製造例３）（０.１７ｇ）を
実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で３
−クロロプロピルアミン ヒドロクロリド（０.１７
ｇ）と反応させて表記化合物（Ｉ−ｇ）０.１１ｇを淡
黄色アモルファス固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：０.５５（３Ｈ,ｓ）；１.０７（３Ｈ,
ｓ）；２.１９（１Ｈ,ｂｄｔ）；２.４０（２Ｈ,ｂ
ｔ）；２.８６（２Ｈ,ｂｔ）；３.００（１Ｈ,ｂｔ）；
４.７８（１Ｈ,ｄｄ）；４.８９（１Ｈ,ｄｄ）；５.４
６（１Ｈ,ｓ）；５.９７（１Ｈ,ｂｓ）。
オ）−１４α−カルド−５,２０（２２）−ジエノリド
オキサラート（Ｉ−ｇ）。 ３β−メルカプト−１４α−カルド−５,２０（２２）
−ジエノリド（ＩＩ−ｃ、製造例３）（０.１７ｇ）を
実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で３
−クロロプロピルアミン ヒドロクロリド（０.１７
ｇ）と反応させて表記化合物（Ｉ−ｇ）０.１１ｇを淡
黄色アモルファス固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：０.５５（３Ｈ,ｓ）；１.０７（３Ｈ,
ｓ）；２.１９（１Ｈ,ｂｄｔ）；２.４０（２Ｈ,ｂ
ｔ）；２.８６（２Ｈ,ｂｔ）；３.００（１Ｈ,ｂｔ）；
４.７８（１Ｈ,ｄｄ）；４.８９（１Ｈ,ｄｄ）；５.４
６（１Ｈ,ｓ）；５.９７（１Ｈ,ｂｓ）。
【００３３】実施例８ ３β−（３−アミノプロピルチ
オ）−５α,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド
オキサラート（Ｉ−ｈ）。 ３β−メルカプト−５α,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（ＩＩ−ｄ、製造例４）（０.１６ｇ）
を実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で
３−クロロプロピルアミン ヒドロクロリド（０.１６
ｇ）と反応させて表記化合物（Ｉ−ｈ）０.１２ｇを白
色アモルファス固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：０.５４（３Ｈ,ｓ）；０.８５（３Ｈ,
ｓ）；２.１８（１Ｈ,ｂｄｔ）；２.３９（２Ｈ,ｂ
ｔ）；２.８５（２Ｈ,ｂｔ）；３.００（１Ｈ,ｂｔ）；
４.７７（１Ｈ,ｄｄ）；４.８７（１Ｈ,ｄｄ）；５.９
６（１Ｈ,ｂｓ）。
オ）−５α,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド
オキサラート（Ｉ−ｈ）。 ３β−メルカプト−５α,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（ＩＩ−ｄ、製造例４）（０.１６ｇ）
を実施例１に記載のように水素化ナトリウムの存在下で
３−クロロプロピルアミン ヒドロクロリド（０.１６
ｇ）と反応させて表記化合物（Ｉ−ｈ）０.１２ｇを白
色アモルファス固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳか
らのｐｐｍ）：０.５４（３Ｈ,ｓ）；０.８５（３Ｈ,
ｓ）；２.１８（１Ｈ,ｂｄｔ）；２.３９（２Ｈ,ｂ
ｔ）；２.８５（２Ｈ,ｂｔ）；３.００（１Ｈ,ｂｔ）；
４.７７（１Ｈ,ｄｄ）；４.８７（１Ｈ,ｄｄ）；５.９
６（１Ｈ,ｂｓ）。
【００３４】中間体の製造 製造例１ ３β−メルカプト−５β,１４α−カルド−
２０（２２）−エノリド（ＩＩ−ａ）。 メタノール／テトラヒドロフラン（３／１）６５ｍｌ中
の３β−アセチルチオ−５β,１４α−カルド−２０
（２２）−エノリド（ＩＶ−ａ）５.３ｇの溶液中に気
体アンモニアを３０分間通気し、次いで室温に３時間放
置した。この混合物を減圧下に蒸発乾固し、溶離液とし
てｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７７／２３）を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製す
ると、表記化合物（ＩＩ−ａ）３.７ｇが白色固体とし
て得られた(ｍｐ１７６−１７７℃)。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；
２.２８（１Ｈ,ｄｔ）；２.３７（１Ｈ,ｔ）；３.５９
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂｓ）。
２０（２２）−エノリド（ＩＩ−ａ）。 メタノール／テトラヒドロフラン（３／１）６５ｍｌ中
の３β−アセチルチオ−５β,１４α−カルド−２０
（２２）−エノリド（ＩＶ−ａ）５.３ｇの溶液中に気
体アンモニアを３０分間通気し、次いで室温に３時間放
置した。この混合物を減圧下に蒸発乾固し、溶離液とし
てｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７７／２３）を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製す
ると、表記化合物（ＩＩ−ａ）３.７ｇが白色固体とし
て得られた(ｍｐ１７６−１７７℃)。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；
２.２８（１Ｈ,ｄｔ）；２.３７（１Ｈ,ｔ）；３.５９
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂｓ）。
【００３５】製造例２ ３β−メルカプト−１４α−カ
ルド−４,２０（２２）−ジエノリド（ＩＩ−ｂ）。 ３β−アセチルチオ−１４α−カルド−４,２０（２
２）−ジエノリド（ＩＶ−ｂ）２.３ｇを製造例１に記
載のように気体アンモニアと反応させ、表記化合物（Ｉ
Ｉ−ｂ）１.０ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；１.１０（３Ｈ,ｓ）；
２.２８（１Ｈ,ｄｔ）；２.３７（１Ｈ,ｔ）；３.３８
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８１（１
Ｈ,ｄｄ）；５.３１（１Ｈ,ｓ）；５.８５（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
ルド−４,２０（２２）−ジエノリド（ＩＩ−ｂ）。 ３β−アセチルチオ−１４α−カルド−４,２０（２
２）−ジエノリド（ＩＶ−ｂ）２.３ｇを製造例１に記
載のように気体アンモニアと反応させ、表記化合物（Ｉ
Ｉ−ｂ）１.０ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；１.１０（３Ｈ,ｓ）；
２.２８（１Ｈ,ｄｔ）；２.３７（１Ｈ,ｔ）；３.３８
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８１（１
Ｈ,ｄｄ）；５.３１（１Ｈ,ｓ）；５.８５（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
【００３６】製造例３ ３β−メルカプト−１４α−カ
ルド−５,２０（２２）−ジエノリド（ＩＩ−ｃ） ３β−アセチルチオ−１４α−カルド−５,２０（２
２）−ジエノリド（ＩＶ−ｃ）１.４ｇを製造例１に記
載のように気体アンモニアで処理して、表記化合物（Ｉ
Ｉ−ｃ）１.１ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；１.０８（３Ｈ,ｓ）；
２.２８（１Ｈ,ｄｔ）；２.３７（１Ｈ,ｔ）；３.４０
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８３（１
Ｈ,ｄｄ）；５.４３（１Ｈ,ｓ）；５.８７（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
ルド−５,２０（２２）−ジエノリド（ＩＩ−ｃ） ３β−アセチルチオ−１４α−カルド−５,２０（２
２）−ジエノリド（ＩＶ−ｃ）１.４ｇを製造例１に記
載のように気体アンモニアで処理して、表記化合物（Ｉ
Ｉ−ｃ）１.１ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；１.０８（３Ｈ,ｓ）；
２.２８（１Ｈ,ｄｔ）；２.３７（１Ｈ,ｔ）；３.４０
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８３（１
Ｈ,ｄｄ）；５.４３（１Ｈ,ｓ）；５.８７（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
【００３７】製造例４ ３β−メルカプト−５α,１４
α−カルド−２０（２２）−エノリド（ＩＩ−ｄ）。 ３β−アセチルチオ−５α,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（ＩＶ−ｄ）１.３ｇを製造例１に記載
のように気体アンモニアで処理して、表記化合物（ＩＩ
−ｄ）０.９ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６１（３Ｈ,ｓ）；０.９０（３Ｈ,ｓ）；
２.３０（１Ｈ,ｄｔ）；２.３６（１Ｈ,ｔ）；３.３０
（１Ｈ,ｂｓ）；４.７２（１Ｈ,ｄｄ）；４.８０（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８４（１Ｈ,ｂｓ）。
α−カルド−２０（２２）−エノリド（ＩＩ−ｄ）。 ３β−アセチルチオ−５α,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド（ＩＶ−ｄ）１.３ｇを製造例１に記載
のように気体アンモニアで処理して、表記化合物（ＩＩ
−ｄ）０.９ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６１（３Ｈ,ｓ）；０.９０（３Ｈ,ｓ）；
２.３０（１Ｈ,ｄｔ）；２.３６（１Ｈ,ｔ）；３.３０
（１Ｈ,ｂｓ）；４.７２（１Ｈ,ｄｄ）；４.８０（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８４（１Ｈ,ｂｓ）。
【００３８】製造例５ ３β−アセチルチオ−５β,１
４α−カルド−２０（２２）−エノリド（ＩＶ−ａ）。 ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（７.７ｍ
ｌ）を、テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中のトリフェニ
ルホスフィン１０.３ｇの溶液に加え、混合物を３０分
間攪拌した。白色沈澱が生成した。この混合物に、テト
ラヒドロフラン１６０ｍｌ中の３α−ヒドロキシ−５
β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド５.６ｇお
よびチオール酢酸２.８ｍｌの溶液を滴下し、得られた
混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発乾固
し、粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル（８７／１３）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2）によって精製すると、表記化合物（ＩＶ
−ａ）５.５ｇが白色固体として得られた（ｍｐ１５８
−１６１℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６１（３Ｈ,ｓ）；０.９８（３Ｈ,ｓ）；
２.３０（３Ｈ,ｓ）；２.３８（１Ｈ,ｔ）；４.０５
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８５（１Ｈ,ｂｓ）。
４α−カルド−２０（２２）−エノリド（ＩＶ−ａ）。 ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（７.７ｍ
ｌ）を、テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中のトリフェニ
ルホスフィン１０.３ｇの溶液に加え、混合物を３０分
間攪拌した。白色沈澱が生成した。この混合物に、テト
ラヒドロフラン１６０ｍｌ中の３α−ヒドロキシ−５
β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド５.６ｇお
よびチオール酢酸２.８ｍｌの溶液を滴下し、得られた
混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発乾固
し、粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル（８７／１３）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2）によって精製すると、表記化合物（ＩＶ
−ａ）５.５ｇが白色固体として得られた（ｍｐ１５８
−１６１℃）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６１（３Ｈ,ｓ）；０.９８（３Ｈ,ｓ）；
２.３０（３Ｈ,ｓ）；２.３８（１Ｈ,ｔ）；４.０５
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８５（１Ｈ,ｂｓ）。
【００３９】製造例６ ３β−アセチルチオ−１４α−
カルド−４,２０（２２）−ジエノリド（ＩＶ−ｂ）。 ３α−ヒドロキシ−１４α−カルド−４,２０（２２）
−ジエノリド２.０ｇをＩＶ−ａの製造に記載のように
テトラヒドロフラン中でジイソプロピル アゾジカルボ
キシラート（２.７ｍｌ）、トリフェニルホスフィン３.
６ｇおよびチオール酢酸１.０ｍｌと反応させて、表記
化合物（ＩＶ−ｂ）１.８ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６０（３Ｈ,ｓ）；１.０５（３Ｈ,ｓ）；
２.３０（３Ｈ,ｓ）；２.３６（１Ｈ,ｔ）；４.１５
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６７（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.３０（１Ｈ,ｓ）；５.８５（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
カルド−４,２０（２２）−ジエノリド（ＩＶ−ｂ）。 ３α−ヒドロキシ−１４α−カルド−４,２０（２２）
−ジエノリド２.０ｇをＩＶ−ａの製造に記載のように
テトラヒドロフラン中でジイソプロピル アゾジカルボ
キシラート（２.７ｍｌ）、トリフェニルホスフィン３.
６ｇおよびチオール酢酸１.０ｍｌと反応させて、表記
化合物（ＩＶ−ｂ）１.８ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６０（３Ｈ,ｓ）；１.０５（３Ｈ,ｓ）；
２.３０（３Ｈ,ｓ）；２.３６（１Ｈ,ｔ）；４.１５
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６７（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.３０（１Ｈ,ｓ）；５.８５（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
【００４０】製造例７ ３β−アセチルチオ−１４α−
カルド−５,２０（２２）−ジエノリド（ＩＶ−ｃ）。 ３α−ヒドロキシ−１４α−カルド−５,２０（２２）
−ジエノリド１.８ｇをＩＶ−ａの製造に記載のように
テトラヒドロフラン中でジイソプロピル アゾジカルボ
キシラート（２.５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン３.
３ｇおよびチオール酢酸０.８８ｍｌと反応させて、表
記化合物（ＩＶ−ｃ）１.７ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６３（３Ｈ,ｓ）；１.１０（３Ｈ,ｓ）；
２.３２（３Ｈ,ｓ）；２.３５（１Ｈ,ｔ）；３.８５
（１Ｈ,ｂｓ）；４.７２（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.４０（１Ｈ,ｓ）；５.８５（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
カルド−５,２０（２２）−ジエノリド（ＩＶ−ｃ）。 ３α−ヒドロキシ−１４α−カルド−５,２０（２２）
−ジエノリド１.８ｇをＩＶ−ａの製造に記載のように
テトラヒドロフラン中でジイソプロピル アゾジカルボ
キシラート（２.５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン３.
３ｇおよびチオール酢酸０.８８ｍｌと反応させて、表
記化合物（ＩＶ−ｃ）１.７ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６３（３Ｈ,ｓ）；１.１０（３Ｈ,ｓ）；
２.３２（３Ｈ,ｓ）；２.３５（１Ｈ,ｔ）；３.８５
（１Ｈ,ｂｓ）；４.７２（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.４０（１Ｈ,ｓ）；５.８５（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
【００４１】製造例８ ３β−アセチルチオ−５α１４
α−カルド−２０（２２）−エノリド（ＩＶ−ｄ）。 ３α−ヒドロキシ−１４α−カルド−５,２０（２２）
−ジエノリド２.２ｇをＩＶ−ａの製造に記載のように
テトラヒドロフラン中でジイソプロピル アゾジカルボ
キシラート（３.０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン４.
１ｇおよびチオール酢酸１.１ｍｌと反応させて、表記
化合物（ＩＶ−ｄ）１.９ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６１（３Ｈ,ｓ）；０.９７（３Ｈ,ｓ）；
２.３１（３Ｈ,ｓ）；２.３５（１Ｈ,ｔ）；３.７０
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂｓ）。
α−カルド−２０（２２）−エノリド（ＩＶ−ｄ）。 ３α−ヒドロキシ−１４α−カルド−５,２０（２２）
−ジエノリド２.２ｇをＩＶ−ａの製造に記載のように
テトラヒドロフラン中でジイソプロピル アゾジカルボ
キシラート（３.０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン４.
１ｇおよびチオール酢酸１.１ｍｌと反応させて、表記
化合物（ＩＶ−ｄ）１.９ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６１（３Ｈ,ｓ）；０.９７（３Ｈ,ｓ）；
２.３１（３Ｈ,ｓ）；２.３５（１Ｈ,ｔ）；３.７０
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂｓ）。
【００４２】製造例９ ３α−ヒドロキシ−１４α−カ
ルド−４,２０（２２）−ジエノリド（Ｖ−ａ）。 窒素雰囲気下、０℃に保持した無水テトラヒドロフラン
２５０ｍｌ中の３−オキソ−１４α−カルド−４,２０
（２２）−ジエノリド［Ｗ.フリトゥシュ等、リービッ
ヒス・アナーレン・デア・ケミー（Liebigs Ann.Che
m.）１９６６年、６９９、１９５］５.０ｇの溶液に、
テトラヒドロフラン中のＬｉ−セレクトライド（商標）
の１Ｍ溶液１４.５ｍｌを加えた。混合物をこの温度に
８時間維持し、次いで１０％酢酸５００ｍｌ中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム
溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減
圧で蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）
により精製して表記化合物（Ｖ−ａ）３.５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；１.１０（３Ｈ,ｓ）；
２.２８（１Ｈ,ｄｔ）；２.３７（１Ｈ,ｔ）；４.０８
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８１（１
Ｈ,ｄｄ）；４.９２（１Ｈ,ｂｓ）；５.８５（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
ルド−４,２０（２２）−ジエノリド（Ｖ−ａ）。 窒素雰囲気下、０℃に保持した無水テトラヒドロフラン
２５０ｍｌ中の３−オキソ−１４α−カルド−４,２０
（２２）−ジエノリド［Ｗ.フリトゥシュ等、リービッ
ヒス・アナーレン・デア・ケミー（Liebigs Ann.Che
m.）１９６６年、６９９、１９５］５.０ｇの溶液に、
テトラヒドロフラン中のＬｉ−セレクトライド（商標）
の１Ｍ溶液１４.５ｍｌを加えた。混合物をこの温度に
８時間維持し、次いで１０％酢酸５００ｍｌ中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム
溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減
圧で蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）
により精製して表記化合物（Ｖ−ａ）３.５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６２（３Ｈ,ｓ）；１.１０（３Ｈ,ｓ）；
２.２８（１Ｈ,ｄｔ）；２.３７（１Ｈ,ｔ）；４.０８
（１Ｈ,ｂｓ）；４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８１（１
Ｈ,ｄｄ）；４.９２（１Ｈ,ｂｓ）；５.８５（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
【００４３】製造例１０ ３α−ヒドロキシ−１４α−
カルド−５,２０（２２）−ジエノリド（Ｖ−ｂ）。 窒素雰囲気下、０℃に保持した無水テトラヒドロフラン
３７０ｍｌ中の３−オキソ−１４α−カルド−５,２０
（２２）−ジエノリド７.５ｇの溶液に、テトラヒドロ
フラン中のＬｉ−セレクトライド（商標）の１Ｍ溶液２
１.８ｍｌを加えた。混合物をこの温度に１２時間維持
し、次いで１０％酢酸７５０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発乾固し
た。粗生成物を、酢酸エチルを溶離液として用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して
表記化合物（Ｖ−ｂ）５.５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６０（３Ｈ,ｓ）；１.０５（３Ｈ,ｓ）；
４.１６（１Ｈ,ｍ）；４.７６（２Ｈ,ｍ）；５.４２
（１Ｈ,ｍ）；５.８７（１Ｈ,ｂｓ）。
カルド−５,２０（２２）−ジエノリド（Ｖ−ｂ）。 窒素雰囲気下、０℃に保持した無水テトラヒドロフラン
３７０ｍｌ中の３−オキソ−１４α−カルド−５,２０
（２２）−ジエノリド７.５ｇの溶液に、テトラヒドロ
フラン中のＬｉ−セレクトライド（商標）の１Ｍ溶液２
１.８ｍｌを加えた。混合物をこの温度に１２時間維持
し、次いで１０％酢酸７５０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発乾固し
た。粗生成物を、酢酸エチルを溶離液として用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して
表記化合物（Ｖ−ｂ）５.５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６０（３Ｈ,ｓ）；１.０５（３Ｈ,ｓ）；
４.１６（１Ｈ,ｍ）；４.７６（２Ｈ,ｍ）；５.４２
（１Ｈ,ｍ）；５.８７（１Ｈ,ｂｓ）。
【００４４】製造例１１ ３α−ヒドロキシ−５α,１
４α−カルド−２０（２２）−エノリド（Ｖ−ｃ）。 窒素雰囲気下、 ℃に保持した無水テトラヒドロフラン
２５０ｍｌ中の３−オキソ−５α,１４α−カルド−２
０（２２）−エノリド６.０ｇの溶液に、テトラヒドロ
フラン中のＬｉ−セレクトライド（商標）の１Ｍ溶液１
７.３ｍｌを加えた。混合物をこの温度に８時間維持
し、次いで１０％酢酸６００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で蒸発
乾固した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精
製して表記化合物（Ｖ−ｃ）４.８０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６１（３Ｈ,ｓ）；０.９７（３Ｈ,ｓ）；
２.３５（１Ｈ,ｔ）；４.２８（１Ｈ,ｍ）；４.６９
（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１
Ｈ,ｂｓ）。
４α−カルド−２０（２２）−エノリド（Ｖ−ｃ）。 窒素雰囲気下、 ℃に保持した無水テトラヒドロフラン
２５０ｍｌ中の３−オキソ−５α,１４α−カルド−２
０（２２）−エノリド６.０ｇの溶液に、テトラヒドロ
フラン中のＬｉ−セレクトライド（商標）の１Ｍ溶液１
７.３ｍｌを加えた。混合物をこの温度に８時間維持
し、次いで１０％酢酸６００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で蒸発
乾固した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精
製して表記化合物（Ｖ−ｃ）４.８０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６１（３Ｈ,ｓ）；０.９７（３Ｈ,ｓ）；
２.３５（１Ｈ,ｔ）；４.２８（１Ｈ,ｍ）；４.６９
（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１
Ｈ,ｂｓ）。
【００４５】製造例１２ ３−オキソ−１４α−カルド
−５,２０（２２）−ジエノリド（ＶＩ−ａ）。 塩化メチレン３００ｍｌ中の３β−ヒドロキシ−１４α
−カルド−５,２０（２２）−ジエノリド［Ｗ.フリトゥ
シュ等、リービッヒス・アナーレン・デア・ケミー（Li
ebigs Ann.Chem.）１９６６年、６９９、１９５］１０
ｇの溶液に、モルホリン−Ｎ−オキシド４.７ｇ、テト
ラプロピルアンモニウム 過ルテナート０.４０ｇおよ
び粉末化した４オングストロームの分子篩５.０ｇを室
温で加えた。１０時間後にこの混合物を減圧で蒸発乾固
し、粗生成物を、酢酸エチルを溶離液とするフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製すると、
表記化合物（ＶＩ−ａ）８.６ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６０（３Ｈ,ｓ）；０.９３（３Ｈ,ｓ）；
４.７６（２Ｈ,ｍ）；５.４２（１Ｈ,ｍ）；５.８７
（１Ｈ,ｂｓ）。
−５,２０（２２）−ジエノリド（ＶＩ−ａ）。 塩化メチレン３００ｍｌ中の３β−ヒドロキシ−１４α
−カルド−５,２０（２２）−ジエノリド［Ｗ.フリトゥ
シュ等、リービッヒス・アナーレン・デア・ケミー（Li
ebigs Ann.Chem.）１９６６年、６９９、１９５］１０
ｇの溶液に、モルホリン−Ｎ−オキシド４.７ｇ、テト
ラプロピルアンモニウム 過ルテナート０.４０ｇおよ
び粉末化した４オングストロームの分子篩５.０ｇを室
温で加えた。１０時間後にこの混合物を減圧で蒸発乾固
し、粗生成物を、酢酸エチルを溶離液とするフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製すると、
表記化合物（ＶＩ−ａ）８.６ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６０（３Ｈ,ｓ）；０.９３（３Ｈ,ｓ）；
４.７６（２Ｈ,ｍ）；５.４２（１Ｈ,ｍ）；５.８７
（１Ｈ,ｂｓ）。
【００４６】製造例１３ ３−オキソ−５α,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド（ＶＩ−ｂ）。 塩化メチレン３００ｍｌ中の３β−ヒドロキシ−５α,
１４α−カルド−２０（２２）−エノリド［Ｗ.クライ
サーおよびＭ.ナツィール、リービッヒス・アナーレン
・デア・ケミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ.Ｃｈｅｍ.）
１９７２年、７５５、１］１０ｇの溶液に、モルホリン
−Ｎ−オキシド４.７ｇ、テトラプロピルアンモニウム
過ルテナート０.４０ｇおよび粉末化した４オングス
トロームの分子篩５.０ｇを室温で加えた。１０時間後
にこの混合物を減圧で蒸発乾固し、粗生成物を、酢酸エ
チルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2）によって精製すると、表記化合物（ＶＩ−ｂ）
８.５ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６１（３Ｈ,ｓ）；１.０３（３Ｈ,ｓ）；
４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１Ｈ,ｄｄ）；４.９
２（１Ｈ,ｂｓ）；５.８６（１Ｈ,ｂｓ）。
カルド−２０（２２）−エノリド（ＶＩ−ｂ）。 塩化メチレン３００ｍｌ中の３β−ヒドロキシ−５α,
１４α−カルド−２０（２２）−エノリド［Ｗ.クライ
サーおよびＭ.ナツィール、リービッヒス・アナーレン
・デア・ケミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ.Ｃｈｅｍ.）
１９７２年、７５５、１］１０ｇの溶液に、モルホリン
−Ｎ−オキシド４.７ｇ、テトラプロピルアンモニウム
過ルテナート０.４０ｇおよび粉末化した４オングス
トロームの分子篩５.０ｇを室温で加えた。１０時間後
にこの混合物を減圧で蒸発乾固し、粗生成物を、酢酸エ
チルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2）によって精製すると、表記化合物（ＶＩ−ｂ）
８.５ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.６１（３Ｈ,ｓ）；１.０３（３Ｈ,ｓ）；
４.６９（１Ｈ,ｄｄ）；４.８２（１Ｈ,ｄｄ）；４.９
２（１Ｈ,ｂｓ）；５.８６（１Ｈ,ｂｓ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マウロ・ゴビーニ イタリア、イ−21020メルカロ（ヴァレー ゼ）、ヴィア・ジ・マテオッティ31／ビ番 (72)発明者 ルイジ・ベルナルディ イタリア、イ−20151ミラノ、ヴィア・ピ ネロロ30番 (72)発明者 マーラ・フェランディ イタリア、イ−20154ミラノ、ヴィア・チ ェニシオ34番 (72)発明者 ピエロ・メローニ イタリア、イ−20091ブレッソ（ミラノ）、 ヴィア・チェントゥレリ１番 (72)発明者 ルイザ・クアドリ イタリア、イ−20036チェルヌスコ・エッ セ／エンネ（ミラノ）、ヴィア・チ・ポル タ11番 (72)発明者 ロベルト・ヴィラ イタリア、イ−20133ミラノ、ヴィア・ブ ロンジーノ６番
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、記号 --- は単結合または二重結合を表わし；
Ｒは、非置換の、または、四級アンモニウム基、２−
（２−イミダゾリニル）基または１個もしくはそれ以上
のＯＲ１もしくはＮＲ２Ｒ３もしくはＣ（ＮＨ）ＮＲ４
Ｒ５｛式中、Ｒ１はＨ、メチル、またはＮＲ６Ｒ７によ
り置換されているＣ２−Ｃ４アルキルであり、但し、Ｒ
１がＨである時、ＲはＣ３−Ｃ６置換アルキルであり、
且つ、ＮＲ２Ｒ３またはＣ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３から選ば
れる少なくとももう１つの基がＲ残基に存在し；Ｒ２、
Ｒ３は独立してＨ、メチル、または、非置換の、もしく
はＮＲ６Ｒ７もしくはＣ３−Ｃ６アルケニルにより置換
されているＣ２−Ｃ６アルキルであり、または、Ｒ２お
よびＲ３は、一緒になって窒素原子とともに、所望によ
り酸素または硫黄または窒素から選ばれるもう１つのヘ
テロ原子を含む非置換または置換飽和または不飽和ヘテ
ロ単環を形成し、または、Ｒ２は水素であり且つＲ３は
Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；Ｒ４、Ｒ５は独立してＨ、Ｃ
１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ４アルケニルであり、
または、窒素原子と合したＲ４およびＲ５は一緒になっ
て、窒素原子とともに五員環もしくは六員環のヘテロ単
環を形成し；Ｒ６、Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アル
キルであり、または、Ｒ６およびＲ７は一緒になって窒
素原子とともに、所望により酸素または硫黄または窒素
から選ばれるもう１つのヘテロ原子を含む飽和または不
飽和の五員環もしくは六員環のヘテロ単環を形成し、ま
たは、Ｒ６は水素であり且つＲ７はＣ（ＮＨ）ＮＨ２で
ある｝により個別に置換されているＣ２−Ｃ６アルキル
またはＣ３−Ｃ６アルケニルである］を有する、１４−
デオキシ−１４α−カルデノリド ３β−チオ誘導体お
よびその薬学上許容し得る塩。 - 【請求項２】 ３β−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリ
ジニウム）エチルチオ）−５β,１４α−カルド−２０
（２２）−エノリド クロリド、３β−（２−アミノエ
チルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エ
ノリド、３β−（３−アミノプロピルチオ）−５β,１
４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−
アミノエチルチオ）−１４α−カルド−４,２０（２
２）−ジエノリド、３β−（３−アミノプロピルチオ）
−１４α−カルド−４,２０（２２）−ジエノリド、３
β−（２−（１−ピロリジニル）エチルチオ）−１４α
−カルド−４,２０（２２）−ジエノリド、３β−（３
−（１−ピロリジニル）プロピルチオ）−１４α−カル
ド−４,２０（２２）−ジエノリド、３β−（２−アミ
ノエチルチオ）−１４α−カルド−５,２０（２２）−
ジエノリド、３β−（３−アミノプロピルチオ）−１４
α−カルド−５,２０（２２）−ジエノリド、３β−
（２−（１−ピロリジニル）エチルチオ）−１４α−カ
ルド−５,２０（２２）−ジエノリド、３β−（３−
（１−ピロリジニル）プロピルチオ）−１４α−カルド
−５,２０（２２）−ジエノリド、３β−（２−アミノ
エチルチオ）−５α,１４α−カルド−２０（２２）−
エノリド、３β−（３−アミノプロピルチオ）−５α,
１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２
−（１−ピロリジニル）エチルチオ）−５α,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（１−
ピロリジニル）プロピルチオ）−５α,１４α−カルド
−２０（２２）−エノリド、３β−（４−アミノ−
（Ｅ）−２−ブテニルチオ）−５β,１４α−カルド−
２０（２２）−エノリド、３β−（２−メチルアミノプ
ロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−
エノリド、３β−（２−ジメチルアミノプロピルチオ）
−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３
β−（２−（１−ピロリジニル）エチルチオ）−５β,
１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３
−（１−ピロリジニル）プロピルチオ）−５β,１４α
−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−モル
ホリノエチルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（２−（１−ピペラジニル）エ
チルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エ
ノリド、３β−（３−（１−ピペラジニル）プロピルチ
オ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリ
ド、３β−（２−（１−イミダゾリル）エチルチオ）−
５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β
−（２−（２−アミジノ）エチルチオ）−５β,１４α
−カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（２−グア
ニジノエチルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド、３β−（３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）
−エノリド、３β−（２,３−ジアミノプロピルチオ）
−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３
β−（３−（１−ピロリジニル）−２−ヒドロキシプロ
ピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２２）−エ
ノリド、３β−（３−（１−ピペラジニル）−２−ヒド
ロキシプロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０
（２２）−エノリド、３β−（３−（１−イミダゾリ
ル）−２−ヒドロキシプロピルチオ）−５β,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−グアニ
ジノ−２−ヒドロキシプロピルチオ）−５β,１４α−
カルド−２０（２２）−エノリド、３β−（３−（３−
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）プロピルチオ）−
５β,１４α−カルド−２０（２２）−エノリド、３β
−（３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）プロピルチオ）−５β,１４α−カルド−２０（２
２）−エノリド、から選ばれる、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 式（II）： 【化２】 で示される化合物を式（III）： Ｒ−Ｙ （III） ［式中、Ｙは電子求引基であり、Ｒは前記と同意義であ
る］で示される化合物と縮合させ、所望により式（Ｉ）
の化合物をその薬理学上許容し得る塩に変換することを
含む、式（Ｉ）の１４α−カルド−２０（２２）−エノ
リドの製造方法。 - 【請求項４】 反応が不活性非プロトン性溶媒中で、ま
たは（III）のままで、強塩基の存在下に−２０℃ない
し約６０℃の範囲の温度で実施される、請求項３記載の
方法。 - 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容
し得る塩およびその薬学上許容し得る担体および／また
は希釈剤からなる医薬組成物。 - 【請求項６】 式（Ｉ）の化合物の有効量またはその薬
学上許容し得る塩の同等量およびそのための賦形剤から
なる、心血管疾患の処置のための経口または非経口投与
可能な医薬組成物。 - 【請求項７】 高血圧の処置のための請求項６記載の組
成物。 - 【請求項８】 心不全の処置のための請求項６記載の組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
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| DE4221538A DE4221538C1 (de) | 1992-07-01 | 1992-07-01 | 14-Desoxy-14alpha-cardenolid-3beta-thioderivate |
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| JPH0733795A true JPH0733795A (ja) | 1995-02-03 |
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