KR100276528B1 - 심장혈관계 질환에 유효한 17-(3-푸릴) 또는 17-(4-피리다지닐)-5베타,14베타-안드로스탄 유도체와 그들의 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물 - Google Patents
심장혈관계 질환에 유효한 17-(3-푸릴) 또는 17-(4-피리다지닐)-5베타,14베타-안드로스탄 유도체와 그들의 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본발명은 심장혈관계 질환에 유효한 다음 일반식(I)로 표시되는 17-(3-푸릴) 및 17-(4-피리다지닐)-5β, 14β-안드로스탄 유도체와 그들의 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
표시는 17위치에 치환체가 α 또는 β 구조를 갖는 것을 의미하고 ;
표시는 단일 또는 이중결합을 나타내고 ;
Y가 산소 또는 구아니디노이미노일때 3위치의는 이중결합을 나타내고 ;
Y가 하이드록시, OR4또는 SR4일때 3위치의는 단일결합이면서 α 또는 β 구조를 가지고 ;
R은 치환되거나 치환되지 않은 3-푸릴 또는 4-피리다지닐기이고 ;
R1은 수소, 메틸 또는 OH 또는 NR5R6에 의해 치환된 에틸 또는 프로필이고 ;
R2는 수소이거나 R3와 함께 옥시란 고리를 이루고 ;
R3는 수소이거나 R2와 함께 옥시란 고리를 이루고 ;
R4는 수소, 메틸, C2∼C6알킬, C3∼C6알케닐 또는 C2∼C6아실이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 또는 아실기는 4급 암모늄기 또는 하나 또는 그이상의 OR7, NR8R9, 포르밀, 아미디노, 구아니디노이미노 또는 NR8R9와 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않으며 ;
R5와 R6은 각각 수소, 메틸 또는 하나의 NR10R11이나 NR10R11과 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2∼C6알킬이거나, 또는 질소원자를 가지는 R5와 R6은 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화된 펜타- 또는 헥사- 모노헤테로고리를 형성하고, 이때 헤테로 원자는 산소, 황 또는 질소로부터 선택되며 ;
R7은 수소, 메틸, C2∼ C4알킬이고, 여기서 알킬은 하나 또는 그이상의 NR10R11이나 NR10R11과 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않으며 ;
R8과 R9는 각각 수소, 메틸, C2∼C6알킬 또는 C3∼C6알케닐이며, 여기서 알킬과 알케닐기는 하나 또는 그이상의 NR10R11이나 NR10R11과 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 또는 질소원자를 가지는 R8와 R9는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화된 펜타- 또는 헥사- 모노헤테로 고리를 형성하고, 이때 헤테로 원자는 산소, 황 또는 질소로부터 선택되며 R8은 수소이고 R9는 아미디노이고 ;
R10과 R11은 각각 수소 또는 C1∼C6알킬이거나 질소원자를 가지는 R10과 R11은 포화 또는 불포화된 펜타- 또는 헥사 모노헤테로 고리를 형성한다.
Description
본발명은 심장혈관계 질환에 유효한 다음 일반식(I)로 표시되는 17-(3-푸릴) 또는 17-(4-피리다지닐)-5β,14β-안드로스탄 유도체와 그들의 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
표시는 17위치에 치환체가 α 또는 β 구조를 갖는 것을 의미하고 ;
표시는 단일 또는 이중결합을 나타내고 ;
Y가 산소 또는 구아니디노이미노일때 3위치의는 이중결합을 나타내고 ;
Y가 하이드록시, OR4또는 SR4일때 3위치의는 단일결합이면서 α 또는 β 구조를 가지고 ;
R은 치환되거나 치환되지 않은 3-푸릴 또는 4-피리다지닐기이고 ;
R1은 수소, 메틸 또는 OH 또는 NR5R6에 의해 치환된 에틸 또는 프로필이고 ;
R2는 수소이거나 R3와 함께 옥시란 고리를 이루고 ;
R3는 수소이거나 R2와 함께 옥시란 고리를 이루고 ;
R4는 수소, 메틸, C2∼C6알킬, C3∼C6알케닐 또는 C2∼C6아실이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 또는 아실기는 4급 암모늄기 또는 하나 또는 그이상의 OR7, NR8R9, 포르밀, 아미디노, 구아니디노이미노 또는 NR8R9와 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않으며 ;
R5와 R6은 각각 수소, 메틸 또는 하나의 NR10R11이나 NR10R11과 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2∼C6알킬이거나, 또는 질소원자를 가지는 R5와 R6은 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화된 펜타- 또는 헥사- 모노헤테로고리를 형성하고, 이때 헤테로 원자는 산소, 황 또는 질소로부터 선택되며 ;
R7은 수소, 메틸, C2~C4알킬이고, 여기서 알킬은 하나 또는 그이상의 NR10R11이나 NR10R11과 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않으며 ;
R8과 R9는 각각 수소, 메틸, C2∼C6알킬 또는 C3∼C6알케닐이며, 여기서 알킬과 알케닐기는 하나 또는 그이상의 NR10R11이나 NR10R11과 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 또는 질소원자를 가지는 R8와 R9는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화된 펜타- 또는 헥사- 모노헤테로 고리를 형성하고, 이때 헤테로 원자는 산소, 황 또는 질소로부터 선택되며 R8은 수소이고 R9는 아미디노이고 ;
R10과 R11은 각각 수소 또는 C1∼C6알킬이거나 질소원자를 가지는 R10과 R11은 포화 또는 불포화된 펜타- 또는 헥사 모노헤테로 고리를 형성한다.
본발명은 상기 일반식(I)의 모든 가능한 입체 이성질체, 특히 Z과 E 이성질체, 광학 이성질체와 그들의 혼합물, 대사물질과 대사전구 물질 등을 포함한다.
또한, 본발명은 상기 일반식(I)의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하는데, 여기서 이들은 염기의 생물학적 활성을 가지고 염산, 황산, 인산, 말산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 메탄술폰산 또는 벤조산과 같은 잘 알려진 약제적으로 수용 가능한 산들의 염이다.
또한, 알킬과 알케닐기는 측쇄 또는 직쇄기 ;
알킬과 알케닐기는 직쇄 또는 측쇄기 ;
C1∼C6알킬기는 바람직하기로는 C1∼C4알킬기로 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 sec-부틸기 ;
C2∼C4알킬기는 바람직하기로는 C2∼C4알킬기로 예를들면 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 sec-부틸기 ;
C3∼C6알케닐기는 바람직하기로는 C3∼C4알케닐기로 예를들면 2-프로펜일 또는 2-부텐일기 ;
C2∼C6아실기는 바람직하기로는 C2∼C4알실기로 예를들면 아세틸, 프로피온일 또는 부티릴기 ;
4급 암모늄으로 바람직하기로는 트리메틸암모늄-, N-메틸피롤리디늄- 또는 N-메틸피페리디늄-기 ;
OR7은 바람직하기로는 하이드록시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-아미노-2-하이드록시프로폭시, 2,3-디아미노프로폭시, 2-(1-피롤리디닐) 에톡시 또는 3-(1-피롤리디닐)프로폭시기 ;
NR5R6기는 바람직하기로는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디닐, 몰포리노, 피페라지닐, 1-이미다졸일, 2-아미노에틸아미노 또는 3-아미노프로필아미노기 ;
NR8R9기는 바람직하기로는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, 알릴아미노, 프로파길아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디닐, 몰포리노, 피페라지닐, 1-이미다졸일, 1-구아니디노, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-(1-피롤리디닐)에틸아미노, 3-(1-피롤리디닐)프로필아미노, 3-아미노-2-하이드록시프로필아미노, 3-(1-피놀리디닐)-2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디아미노프로필아미노 또는 [2-(1-피롤리디닐)에틸]메틸아미노이다.
본발명에 따른 특정된 화합물중 바람직한 것으로는 다음과 같은 것들이 있다.
17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올,
3β-(2-하이드로시에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-(2-아미노에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-(2-아미노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-(2-메틸아미노에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-[2-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]에톡시]-17β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-[2-(1-이미다조릴)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-[2-(2-이미다졸인-2-일)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-[2-(2-아미디노)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-[2-2-(1-피롤리디닐)에톡시)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-(2-구아니디노에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-(3-구아니디노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-(3-아미노-2-하이드록시프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-(2,3-디아미노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
17β-(3-푸릴)-17α-메톡시-5β-안드로스탄-3β,17α-디올,
17β-(3-푸릴)-17α-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-5β-안드로스탄-3β,14β-디올,
17β-(3-푸릴)-17α-(3-아미노프로폭시)-5β-안드로스탄-3β,14β-디올,
3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-5β-안드로스탄-14β-올,
3β,17α-비스[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올,
3β,17α-비스(3-아미노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올,
14β,17α-디하이드록시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3-온,
3-구아니디노미노-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올,
3β-(2-하이드로시에톡시)-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3β-[2-(1-피롤리디닐)프로폭시]-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
17β-(4-피리다지닐)-17α-(3-아미노프로폭시)-5β-안드로스탄-3β,4α-디올,
3β-[2-(1-피로리디닐)에톡시]-17β-(4-피리다지닐)-17α-메톡시-5β-안드로스탄-14β-올,
3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17β-(4-피리다지닐)-17α-(3-아미노-프로폭시)-5β-안드로스탄-14β-올,
14β,17α-디하이드록시-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-3-온,
3-구아니디노이미노-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
14β ,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,17α-디올,
3β-(2-하이드록시에톡시)-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올,
3β-(3아미노프로폭시)-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올,
3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올,
3β-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올,
3β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17β-(3-푸릴)-17α-메톡시-14β,15β-에폭시-5β-안드로스탄,
17α-하이드록시-17β-(3-푸릴)-14β,15β-에폭시-5β-안드로스탄-3-온,
3-구아니디노이미노-17β-(3-푸릴)-14β,15β-에폭시-5β-안드로스탄-17α-올,
14β,15β-에폭시-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-3β,17α-디올,
17α-(3-푸릴)-5β -안드로스탄-3β,14β,17β-트리올,
3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17β -디올,
3β,17β-비스[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올,
17α-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-3β,14β,17β-트리올,
3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17β-디올,
3β,17β-비스[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올,
17α-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-3β,14β,17β-트리올,
3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17β-디올,
3β,17β-비스[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β-올 또는 상기 정의된 3β 유도체에 상응하는 3α 유도체, 3α 티오유도체 또는 3β 티오유도체이다.
또한, 본발명은 상기 일반식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것을 포함하고, 이들은 다음 일반식(II) 화합물의 수소화금속 착화물에 의한 환원반응에 의해 제조된다.
상기식에서,
R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와같고,
Y가 구아니디노이미노가 아니고 구아니디노이미노, 구아니디노, 아미디노기, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 옥소기를 가지지 않는다는 점을 제외하고는 상기 일반식(I)에서 정의한 바와같다.
Y,R1그리고 R2에 있는 각각의 기들은 필요하다면 공지방법에 의해 보호기를 도입하므로써 보호되고 이들 보호기를 제거하므로써 상기 일반식(I) 화합물을 만들어 낼 수 있으며, 이들 화합물들은 공지방법에 의해서 상기 일반식(I)의 다른 화합물로 변환될 수 있다.
다른 화합물로의 변환을 위한 공지기술들은, 예를들어 하이드록시의 머캅토기로의 변환, 하이드록시 또는 머캅토기의 알킬화, 하이드록시의 산화 또는 옥소기의 환원, 옥소 또는 1차 아미노기 또는 시아노기로부터 각각 구아니디노이미노, 구아니디노 또는 아미디노기의 형성, 이중결합의 단일결합으로의 환원, 푸릴고리를 피리다지닐 고리로의 변환 등을 포함하고 있다.
특히, R1이 수소, R2가 수소, R이 3-푸릴 그리고 R3가 수소이면서 Y가 3α- 또는 3β-하이드록시일 때는 단일결합이고, Y가 산소일 때는 이중결합인 상기 일반식(I) 화합물은 공지 화합물인 3β,14β,17α-트리하이드록시-5β-카드-20(22)-에노라이드(N. Danieli. et al., Tetrah. Lett., 1962, 1281), 3-옥소-14β,17α-디하이드록시-5β-카드-20(22)-에노라이드(M.L. Carvalhas, et al., Drug Metab. Dispos., 1983,11,85), 3β,14β,17β-트리하이드록시-5β,17α-카드-20(22)-에노라이드(Saito, et al., Chem. Pharm. Bull., 1970,18,629)와 같은 상기 일반식(II)의 17-락톤 화합물의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 착수소화물에 의한 환원반응에 의해 쉽게 얻어지며, 이 방법은 통상의 전문가에게 잘 알려져 있다.
또한, R1이 수소원자, R2와 R3는 옥시란 고리 결합, R이 3-푸릴이면서 Y가 3α- 또는 3β-하이드록시일 때이 단일결합이고, Y가 산소일 때이 이중결합인 상기 일반식(I) 화합물은 3β-하이드록시-14β,15β-에폭시-5β-카드-20(22)-에노라이드(H. Ishii, et al., Chem. Pharm. Bull., 1963,11,576), 3α-하이드록시-14β,15β-에폭시-5β-카드-20(22)-에노라이드(독일특허 제1,807,585호), 3β-하이드록시-14β,15β-에폭시-5β,17α-카드-20(22)-에노라이드(Y. Saito, et al., Chem. Pharm. Bull., 1971,19,1363), 3-옥소-14β,15β-에폭시-5β-카드-20(22)-에노라이드(독일특허 제1,807,585호) 등의 해당 공지화합물인 다음 일반식(III)의 17β-락톤 화합물을 SeO2에 의해 산화시키고 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 착금속 수소화물과 불포화된 락톤의 순차적인 환원에 의해 얻어진다.
상기 일반식(I) 화합물 제조를 위한 상기 일반식(II) 화합물의 환원은 -78℃에서 용매 혼합물의 끓는 점까지의 온도범위에서 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 염화메틸렌, 디옥산, 헥산, 사이클로헥산 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매에서 NaBH4, LiAlH4또는 리튬 트리-터트-부톡시알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 착금속수소화물과 함께 시행된다.
또한, R이 4-피리다지닐인 상기 일반식(I) 화합물로서 R1,R2및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와같고 Y가 구아니디노이미노가 아니고 구아니디노이미노, 구아니디노 또는 아미디노기를 가지지 않는 점을 제외하고는 상기에서 정의한 바와같은 화합물은 R이 3-푸릴인 화합물을 N-브로모숙신이미드/소듐 아세테이트 그리고 하이드라진 수화물과 반응에 의해 얻어진다. 이때 Y 또는 R1에 존재하는 아미노기와 옥소기들은 필요하다면 공지기술에 의해 보호되어지는데 이는 보호기가 제거된 후에도 공지방법에 의해 상기 일반식(I)의 다른 화합물로 변환될 수 있는 화합물을 만들어 내기 위해서이다.
예를들어, Y는 OR4또는 SR4이고, R1,R2및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와같은 상기 화합물(I)은, 상기 해당 화합물(I)과 다음 일반식(IV), (V) 화합물과의 응축에 의해 제조되는데 여기서 R1및 R4는 각각 수소이고 R2와 R3는 상기에서 정의한 바와같다.
R1-Z (IV)
R4-Z (V)
상기식에서,
R1과 R4는 각각 수소를 제외한 상기 정의한 바와같고,
Z는 할로겐, 메실옥시 또는 토실옥시기와 같은 전자흡인기로서 이들이 결합된 탄소원자에 친전자성을 부여한다.
상기 반응은 O℃ 내지 반응 혼합물의 끓는 점까지의 또는 범위에서 NaH 및 KH와 같은 염기 존재하에 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아마이드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 불활성의 비양성자성 용매에서 순수한 R1-Z 또는 R2-Z 와 반응한다.
상기 일반식(IV)와 (V) 화합물은 공지방법에 의해 쉽게 제조될 수 있는 공지 화합물들이다.
또한, 옥소기를 가지는 상기 일반식(I) 화합물은 0℃ 내지 실온의 온도에서 피리딘 또는 테트라프로필암모늄 페루테네이트 하에서의 CrO3및 염화메틸렌 하에서의 N-메틸모르폴린-N-옥사이드와 하이드록시기를 가지는 해당 화합물(I)의 산화반응에 의해 얻어질 수 있다.
또한, Y가 α-하이드록시기인 상기 일반식(I) 화합물은 -78℃ 내지 실온의 온도에서 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 에테르 용매에서 착수소화물, 예를 들어 NaBH4, LiAlH4또는 리튬 트리-터트-부톡시알루미늄 하이드라이드에 의해 Y가 산소인 해당 화합물(I)은 환원시킴으로써 얻어질 수 있다.
또한, 구아니디노이미노기를 가지는 상기 일반식(I) 화합물은 실온 내지 용매 끓는점 온도범위에서 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 용매하에서 옥소기를 가지는 해당 화합물(I)과 탄산수소아미노 구아니딘을 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
또한, Y가 β-머캅토기인 상기 일반식(I) 화합물은 0℃ 내지 실온에서 디알킬 아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀 존재하에 상기 일반식(I)의 해당 3α-하이드록시 유도체와 티오아세트산의 반응에 의해 얻어지는 상기 일반식(I)의 3β-아세틸티오 유도체의 암모놀리시스(ammonolysis)에 의해 얻어진다.
또한, 아미디노 또는 2-이미다졸리닐기를 가지는 상기 일반식(I) 화합물은 황화수소 존재하에 메틸클로로알루미늄 아미드 또는 1,2-디아미노에탄과 시아노기를 갖는 상기 일반식(I)의 해당화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
또한, 구아니디노기를 가지는 상기 일반식(I) 화합물은 1차 아민의 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸 니트레이트와 1차 아민을 갖는 상기 일반식(I)의 해당 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
상기의 모든 변환들은 이 분야의 통상의 전문가들에게 잘 알려진 유기화학(예를들어 J. March “Advanced Organic Chemistry”, J. Wiley & Sons, 1985 ; D. Barton and W. D. Ollis “Comprehensive Organic Chemistry”, Pergamon Press, 1979)에 기술되어 있는 잘 정리된 예에 불과하다.
화합물 3β, 14β, 17α-트리하이드록시-5β-카드-20(22)-에노라이드(비교화합물)는 알려져 있다(N. Danieli, et al., Tetrah. Lett., 1962, 1281); 이 화합물과 이들의 동족체들은 심장질환 치료를 위한 제제로서 알려져 있으나(DT특허 제2614-046호 ; F. G. Henderson and K. K. Chen, J. Med. Chem., 1965, 577) 항고혈압 작용은 가지지 않은 것으로 나타났다.
본 발명자들은 본발명에 따라 제조된 상기 유도체(I)과 이들의 약제학적으로 수용 가능한 염은 공지의 3β, 14β, 17α-트리하이드록시-5β-카드-20(22)-에노라이드에 비교해서 낮은 독성을 가지며 심장질환과 고혈압 등의 심장혈관계 질환치료에 유용한 약제임을 알게 되었다. 게다가 상기 일반식(I) 화합물은 Na+, K+-ATPase 수용기 위치에 대해 친화성을 나타내고 Na+, K+-ATPase의 효소활성에 대해 부분적 동근(動筋)으로서 작용한다.
Na+,K+-ATPase의 수용기의 위치에 대한 친화성과 효소에 대한 억제효과를 측정하기 위해서는 다음 실험들이 사용된다 :
a) 죠르겐센(Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36)과 에드만(Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314)의 방법에 따라 정제된 Na+,K+-ATPase 수용기로부터 특이한3H-Ouabain 결합의 치환,
b) 실험 화합물의 존재하 또는 부존재하에서32P-ATP의 가수분해율(%)로 측정하는 정제된 Na+,K+-ATPase의 활성저해(Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47)
저혈압에 대한 이들 화합물들의 활성은 선천적인 동맥 고혈압증을 가진 동물, 특히 밀란(MHS)(Bianchi G., Ferrari P., Barber B. The Milan Hypertensive strain. In Handbook of hypertension. Vol.4 : Experimental and genetic models of hypertension. Ed. W. de jong-Elsevier Science Publishers B.V., 1984, 328-349)의 자발적으로 고혈압증을 가진 쥐에 적용하여 측정하였다.
상기 언급한 실험동물에 대한 본발명의 화합물의 항고혈압 활성실험 과정은 다음과 같다.
수축혈압(SBP)과 심장박동수(HR)는 최초 처리(기저가)전에 3개월된 고혈압증 쥐(MHS)를 이용하여 간접적인 테일-커프(tail-cuff) 방법에 의해 측정하였다.
이때 실험 쥐는 각각 최소한 7마리의 두군으로 세분되는데 한군은 상기 화합물을 투여하고 다른 대조군은 단지 부형제만을 투여하였다.
그리고 메토셀(Methocel) 0.5%(w/v)에 현탁시킨 상기 화합물을 10일동안 매일 경구투여하였다.
그리고 수축혈압과 심장박동수는 매일 처리 6 ∼ 24시간 후에 측정되었다.
10일간의 처리기간 끝에는 최소한 2일간의 세척기간을 두어 세척하고, 수축혈압이 얼마나 오랫동안 유지되는지를 측정하기 위해 낮거나 기저의 값이 재확립되었다.
상기 두가지 실험에서 본발명의 화합물과 비교 화합물들의 친화성과 억제활성 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
[표 1]
자발적인 고혈압증 MHS 쥐에 있어 저혈압에 대한 비교 화합물과 본발명 신규화합물의 활성을 다음 표 2에 나타내었다.
[표 2]
이하, 본발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같은 바 본발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올 (I-a)]
무수테트라하이드로푸란 500ml에 녹인 3β,14β,17α-트리하이드록시-5β-카드-20(22)-에노라이드(N. Danieli, et al., Terah. Lett., 1962, 1281)용액 28g을 -20℃, 질소기압하에서 무수테트라하이드로푸란 300ml에 희석시킨 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1N사이클로헥산 용액 240ml에 서서히 가하면서 저어준다.
이 혼합물에 3% 황산용액을 조심하면서 가하고 2시간 더 교반시킨 다음 이 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통과시켜 여과한 후 이 셀라이트를 염화메틸렌를 가지고 씻어낸다.
그리고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 물질로 차례로 씻어내고 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 증발시킨다.
이 조화합물을 용매로서 염화메틸렌와 에틸 아세테이트를 80 : 20으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 18g을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 2]
[3β-(2-하이드록시에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 (I-b)]
건조테트라하이드로푸란 200ml에 NaH(광물성 오일에 60% 분산된 것) 2.20g을 현탁시킨 현탁액에 17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올 (I-a) 6.8g 을 실온에서 질소기압하에서 가한 다음 이 혼합물을 30분동안 환류시킨 후 브로모아세트알데하이드 디에틸아세탈 11.0ml을 가한다. 이 현탁액을 30분동안 환류시킨 후 물 60ml을 조심스럽게 가하고 테트라하이드로푸란을 감압하에서 제거시킨다. 생성된 잔사는 염화메틸렌으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다.
이 조화합물을 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 80 : 20으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-(2,2-디에톡시에톡시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 3.0g을 불투명한 오일로서 얻었다.
디옥산 240ml와 타르타르산 포화용액 180ml에 3β-(2,2-디에톡시에톡시)-17β-(3푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 2.94g을 녹이고 질소기압하에 60℃ 에서 2시간동안 가열한다. 여기에 물 100ml을 첨가하고 잔사는 염화메틸렌로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 증발시킨다. 조화합물을 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 70 : 30으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-포르밀메톡시-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 1.80g을 백색고체로서 얻었다.
3β-포르밀메톡시-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 1.80g을 메탄올 50ml에 녹이고 0℃에서 NaBH40.33g을 서서히 첨가한다. 2시간 후 물 20ml를 가하고 메탄올을 감압하에서 증류시킨 다음 혼합물을 염화메틸렌로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 증발시킨다.
생성된 조화합물을 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 80 : 20으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(I-b) 1.56g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 3]
[3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 (I-c)]
건조 테트라하이드로푸란 200ml에 NaH(광물성 오일에 60% 분산된 것) 2.5g을 현탁시킨 현탁액에 17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올 (I-a) 7.8g을 실온에서 질소기압하에서 가한 다음 이 혼합물을 30분동안 환류시킨 후 브롬화 알릴 8.0g을 가하고 30분동안 더 환류시킨다. 이 혼합물에 물을 가하여 더이상의 반응이 일어나지 않게한 다음 유기용매를 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 추출시키고 유기용액은 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 증발시킨다. 이 잔사를 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 80 : 20으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-(프로프-2-엔옥시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 4.0g을 불투명한 오일로 얻었다.
건조 테트라하이드로푸란 300ml에 9-보라바이시클로[3.3.1]노난 1.4g을 녹인 용액에, 테트라하이드로푸란 50ml에 3β-(프로프-2-엔옥시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 3.9g을 실온에서 질소기압하에서 가한다. 이 용액을 6시간동안 교반하고 이때 에탄올 6.0ml, 6N 수산화나트륨 2.0ml 및 30% 과산화수소 4.0ml를 가한다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반하고 여기에 물 160ml에 탄화칼슘 6.0g을 녹인 용액을 가하여 더이상의 반응이 일어나지 않게한 다음 유기용매를 감압하에서 증류시킨다.
생성된 잔사는 염화메틸렌로 추출시키고 유기용액을 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 증발시킨다. 이 잔사를 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 70 : 30으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-(3-하이드록시프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 2.3g을 백색고체로서 얻었다.
실온에서 테트라하이드로푸란 10ml와 3β-(3-하이드록시프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 2.2g, 프탈이미드 0.75g 및 트리페닐포스핀 1.3g 을 녹인 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 0.82ml을 질소하에서 서서히 가한다. 2시간 후에 감압하에서 용매를 제거하고 생성된 조화합물을 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 80 : 20으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-(3-프탈이미도프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 1.9g을 백색고체로서 얻었다.
에탄올 50ml에 3β-(3-프탈이미도프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 1.9g을 녹인 용액에 하이드라진 하이드레이트 0.83g을 실온에서 가한다. 이 혼합물을 4시간동안 환류온도에서 방치한 후 물 50ml을 가한 다음 에탄올로 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔사를 염화메틸렌으로 추출하고 유기용액을 물로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 증발시킨다. 이 조잔사를 용매로서 염화메틸렌과 메탄올을 90 : 10으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(I-c) 1.0g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 4]
[3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 (I-d)]
건조 테트라하이드로푸란 140ml에 NaH(광물성 오일에 60% 분산된 것) 1.60g을 현탁시킨 현탁액에 17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올 (I-a) 5.40g을 실온에서 질소기압하에서 가한다. 이 혼합물을 30분동안 환류시킨 다음 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 13.4g을 가한다. 이 현탁액을 2시간동안 환류시킨 후 물 100ml를 조심스럽게 가한 다음 테트라하이드로푸란을 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔사는 염화메틸렌으로 추출시키고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 증발시킨다. 이 조화합물을 용매로서 염화메틸렌와 메탄올을 90 : 10으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(I-d) 0.96g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 5]
[17β-(3-푸릴)-17α-메톡시-5β-안드로스탄-13β,14β-디올 (I-e)]
건조 디메틸포름아미드 3ml에 디메틸-터트-부틸실릴클로라이드 1.0g과 이미다졸 0.91g을 녹인 용액에 17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올 (I-a) 0.50g을 실온에서 질소기압하에서 가한다. 이 혼합물을 6시간동안 교반시키고 물로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출시킨 후 결합된 추출액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 생성된 조화합물을 용매로서 시클로헥산과 에틸 아세테이트를 95 : 5로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-(디메틸-터트-부틸시릴옥시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 0.43g을 백색고체로서 얻었다.
건조 테트라하이드로푸란 5ml에 KH(광물성 오일에 20% 분산된 것)0.17g을 현탁시킨 현탁액에 3β-(디메틸-터트-부틸시릴옥시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 0.35g을 실온에서 질소기압하에서 가한다. 이 혼합물을 30분동안 실온에서 방치한 후 요오드화메틸 0.053ml를 가한다음 2시간 후에 물 5ml를 조심스럽게 가하고 테트라하이드로푸란을 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔사를 염화메틸렌로 추출시키고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 생성된 조화합물을 용매로서 시클로헥산과 에틸 아세테이트를 95 : 5로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-(디메틸-터트-부틸시릴옥시)-17β-(3-푸릴)-17α-메톡시-5β-안드로스탄-14β-올 0.32g을 백색고체로서 얻었다.
테트라하이드로푸란 5ml에 3β-(디메틸-터트-부틸시릴옥시)-17β-(3-푸릴)-17α-메톡시-5β-안드로스탄-14β-올 0.32g을 녹인 용액에 테트라부틸암모니움 플루오라이드 트리하이드레이트 0.85g을 가한다. 이 혼합물을 20시간동안 환류시킨 다음 물 30ml를 가하고 테트라하이드로푸란을 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔사를 염화메틸렌로 추출시키고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시킨다. 생성된 조화합물을 용매로서 염화메틸렌와 메탄올을 85 : 15로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(I-e) 0.20g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 6]
[3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17β-(3-푸릴)-17α-메톡시-5β-안드로스탄-14β-올 (I-f)]
17β-(3-푸릴)-17α-메톡시-5β-안드로스탄-13β,14β-디올 (I-e) 0.60g으로부터 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 하여 목적화합물(I-f) 0.62g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 7]
[17β-(3-푸릴)-17α-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-5β-안드로스탄-13β,14β-디올 (I-g)]
건조 테트라하이드로푸란 30ml에 NaH(광물성 오일에 60% 분산된 것) 0.35g 을 현탁시킨 현탁액에 3β-(디메틸-터트-부틸시릴옥시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 0.42g을 실온에서 질소기압하에서 가한다. 이 혼합물을 6시간동안 환류시키고 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 1.35g을 가한 다음 이 현탁액을 4시간동안 환류시킨 후 물 25ml를 조심스럽게 가하고 테트라하이드로푸란 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔사를 염화메틸렌로 추출시킨 다음 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 생성된 조화합물을 용매로서 염화메틸렌와 메탄올을 90 : 10으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-(디메틸-터트-부틸시릴옥시)-17β-(3-푸릴)-17α-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-5β-안드로스탄-14β-올 0.32g을 백색고체로서 얻었다.
상기 실시예 5에서 기술한 테트라부틸암모니움 플루오라이드 트리하이드레이트를 이용하여 디메틸-터트-부틸시릴옥시기를 떼어내면서 3β-(디메틸-터트-부틸시릴옥시)-17β-(3-푸릴)-17α-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-5β-안드로스탄-14β-올 0.31g으로부터 목적화합물(I-g) 0.18g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 8]
[3β,17α-비스[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올 (I-h)]
24시간동안 환류시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올 (I-a) 0.22g으로부터 목적화합물 (I-h) 0.25g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 9]
[3β,17α-비스(3-아미노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올 (I-i)]
건조 테트라하이드로푸란 50ml에 17β- (푸릴)- 5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올 (I-a) 0.58g을 녹인 용액에 NaH(광물성 오일에 60% 분산된 것) 1.26g을 실온에서 질소기압하에서 가한다음 이 혼합물을 6시간동안 환류시킨 후 알릴 브로마이드 4.0g을 가하고 4시간동안 환류시킨다.
이 혼합물에 물을 가하여 더이상 반응이 진행되지 않도록 하고 유기용매를 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔사는 에틸 아세테이트로 추출시키고 유기용액을 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 증발시킨다. 이 잔사를 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 80 : 20으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β,17α-비스(프로프-2-엔옥시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올 0.53g을 불투명한 오일로서 얻었다.
건조 테트라하이드로푸란 50ml에 9-보라바이시클로[3.3.1]노난 0.38g을 녹인 용액에 테트라하이드로푸란 20ml에 3β,17α- 비스(프로프-2-엔옥시) - 17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올 0.49g을 녹인 것을 실온에서 질소기압하에서 가한다.
이 용액을 6시간동안 교반시키고 에탄올 1.5ml, 6N 수산화나트륨 0.5ml 및 30% 과산화수소 1ml를 가한다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반시키고 40ml에 탄산칼슘 1.5g을 녹인 용액을 가한 다음 유기용매를 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔사는 염화메틸렌으로 추출시키고 유기용액을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 증발시킨다. 이 잔사를 용매로서 n-헥산과 에틸아세테이트를 70 : 30으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β,17α-비스(3-하이드로프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올 0.25g을 백색 무정형 고체로서 얻었다.
테트라하이드로푸란 2ml에 3β,17α-비스(3-하이드록시프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올 0.24g, 프탈이미드 0.44g과 트리페닐포스핀 0.15g을 녹이고, 질소기류하에서 디에틸 아조디카르복실레이트 0.16ml을 서서히 가한다.
2시간 후에 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 80 : 20으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β,17α -비스(3-프탈이미도프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올 0.15g을 백색고체로서 얻었다.
에탄올 18ml에 3β,17α-비스(3-프탈이미도프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올 0.15g을 녹인 용액에 하이드라진 하이드레이트 0.65g을 실온에서 가한다. 이 혼합물을 4시간동안 환류시키고 물 10ml를 가한 다음 에탄올을 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔사는 염화메틸렌로 추출시키고 유기용액을 물로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 증발시킨다. 이 조잔사를 용매로서 염화메틸렌와 메탄올을 90 : 10으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (I-i) 0.071g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 10]
[14β,17α-디하이드록시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-온 (I-j)]
염화메틸렌 150ml에 17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올 (I-a) 8.76g을 녹인 용액에 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 4.20g, 테트라프로필암모늄 페루테네이트 0.45g 및 분말상의 4Å 분자체(molecular sieve) 9.0g을 실온에서 가한다.
4시간 후에 용매를 감압하에서 증발시키고 조화합물을 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 70 : 30으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (I-j) 8.37g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 11]
[3-구아니디노이미노-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 (I-k)]
에탄올 5ml에 14β,17α - 디하이드록시 - 17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3-온(I-j) 0.34g을 녹인 용액에 탄산수소아미노구아니딘 0.26g과 0.1N NaOH 19ml를 가한다.
이 혼합물을 30분동안 환류시키고 에탄올을 감압하에서 증발시킨다. 침전물을 여과시키고 물과 디에틸에테르로 차례로 세척한 다음 감압된 60℃의 오븐에서 건조시켜 목적화합물 (I-k) 0.33g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 12]
[17β -(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올 (I-l)]
-78℃에서 건조 테트라하이드로푸란 40ml에 14β,17α-디하이드록시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3-온(I-j) 6.0g을 녹인 용액에 건조 테트라하이드로푸란에 트리-터트-부톡시알루미늄 하이드라이드 13.10g을 녹인 용액을 서서히 가한다. 이 혼합물을 20시간동안 교반시키고 25℃까지 승온시킨 다음 물 80ml를 가한다. 알루미늄염을 셀라이트 케이크를 통과시켜 여과시키고 메탄올로 세척한다. 이 용액을 여과시키고 감압하에서 농축시킨 다음 염화메틸렌를 추출시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 목적화합물 (I-l) 5.80g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 13]
[3α-[2-(2-피롤리디닐)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 (I-m)]
상기 실시예 4와 동일한 방법으로 17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3α,14β,17α-트리올 (I-l) 0.60g으로부터 목적화합물(I-m) 0.22g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 14]
[17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-13β,14β,17α-트리올 (I-n)]
1,4-디옥산 : 물(13 : 1) 100ml에 소듐 아세테이트 5.2g과 17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올 (I-a) 10g을 녹인 용액을 냉각하여 0℃에 방치하고, 1,4-디옥산 : 물(13 : 1) 50ml N-브로모 숙신이미드 5.7g을 녹인 용액을 가한다.
30분 후에 1,4-디옥산/물 40ml에 히드라진 20ml를 녹인 용액을 천천히 가한 다음 1시간 후에 이 혼합물을 물 20ml에 희석시키고 클로로포름 : 메탄올 (80 : 20)로 추출시킨다. 추출액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 생성된 조화합물을 용매로서 클로로포름과 메탄올을 90 : 10으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (I-n) 3.5g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 15]
[14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-13β,17α-디올 (I-o)]
3β-하이드록시-14β,15β-에폭시-5β-카드-20(22)-에놀라이드(H. Ishii, et al., Chem. Pharm. Bull., 1963, 11,576) 10g과 SeO210.0g을 디옥산 300ml에 녹인 혼합물을 24시간 환류시키고, 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 다음 감압하에서 증발시키면 잔사는 클로로포름과 물사이에 분배된다.
유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음 잔사를 용매로서 염화메틸렌와 에틸 아세테이트를 70 : 30으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β,17α-디하이드록시-14β,15β-에폭시-5β-카드-20(22)-에놀라이드 6.0g을 백색고체로서 얻었다.
3β,17α-디하이드록시-14β,15β-에폭시-5β-카드-20(22)-에놀라이드 5.0g을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 목적화합물 (I-o) 3.0g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 16]
[3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올 (I-p)]
상기 실시예 4와 동일한 방법으로 14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,17α-디올 (I-o) 0.28g으로부터 목적화합물 (I-p) 0.080g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 17]
[3β-머캅토-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올 (I-q)]
디이소프로필 아조디카르복실레이트 8.9ml를 0℃에서 테트라하이드로푸란 200ml에 녹인 트리페닐포스핀 11.2g을 녹인 용액에 가하고 이 혼합물을 30분동안 교반시킨다. 이 혼합물에 상기 실시예 10에 나타낸 바와같이 14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,17α-디올 (I-o)로부터 제조된 상기 실시예 12에 나타낸 14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-17α-하이드록시-5β-안드로스탄-3-온으로부터 제조된 14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3α,17α-디올 용액 5.0g과 테트라하이드로푸란 250ml에 녹인 티오아세트산 5.20ml를 서서히 가한 다음 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고 생성된 조화합물을 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 95 : 5로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-아세틸티오-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올 4.2g을 백색고체로서 얻었다.
메탄올 50ml에 3β-아세틸티오-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올 4.0g을 녹인 용액을 암모니아 가스로 포화시키고 실온에서 3시간동안 방치한다. 이 혼합물을 감압하에서 증발시키고 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 95 : 5로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 3.5g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 18]
[3β-(3-아미노프로필티오)-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올옥살레이트 (I-r)]
실온, 질소기압하에서 테트라하이드로푸란 10ml에 3β-머캅토-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올 (실시예 17) 1.14g과 3-클로로프로필아민 0.67ml를 녹이고 NaH(광물성 오일에 60% 분산된 것) 0.063g를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 40시간 교반시키고 물로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다.
생성된 조화합물을 용매로서 염화메틸렌, 메탄올 및 30% 암모니아 용액을 95 : 5 : 1로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하고 계속하여 옥살산으로 처리하여 목적화합물 (I-r) 0.40g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 19]
[3β-[2-(1-피롤리디닐)에틸티오]-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올 (I-s)]
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 3β-머캅토-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올 (실시예 17)0.25g과 1-(2-클로로에틸) 피롤리딘 0.63g으로부터 목적화합물 (I-s)0.19g을 연한 노란색 고체로서 얻었다.
[실시예 20]
[17α-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17β-트리올 (I-t)]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 3β,14β,17β-트리하이드록시-5β,17α-카드-20(22)-에놀라이드(Saito, et al., Chem. Pharm. Bull., 1970, 18, 629) 1.1g으로부터 목적화합물 (I-t)0.70g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 21]
[3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17β-올 (I-u)]
상기 실시예 4과 동일한 방법으로 17α-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17β-트리올 (I-t) 1.0g으로부터 목적화합물 (I-u) 0.32g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 22]
[3β,17β-비스[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올 (I-v)]
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 17α- (3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17β 트리올 (I-t) 0.30g으로부터 목적화합물 (I-v) 0.31g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 23]
[3β-[2-{2-(1-피롤리디닐)에톡시}에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 (I-w)]
건조 피리딘 9ml에 3β- (2-하이드록시에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 (I-b) 0.85g을 녹인 용액에 토실클로라이드 0.76g을 실온에서 서서히 가한다. 5시간동안 교반 후에 물 15ml과 에틸 아세테이트 60ml를 가하고 유기층을 물로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조하여 3β-(2-토실옥시에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 1.1g을 백색고체로서 얻었다.
무수 디메틸포름아미드 10ml에 NaH(광물성 오일에 60% 분산된 것) 0.1g을 녹인 현탁액에 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 0.2g을 실온에서 질소기압하에서 가한다. 이 혼합물을 용출온도에서 2시간동안 방치시키고 3β-(2-토실옥시에톡시)-17-β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 0.55g을 가한다.
이 혼합물을 4시간동안 환류하고 물 30ml를 조심스럽게 가한다. 생성된 잔사를 염화메틸렌로 추출시키고 유기층을 물로 세척시킨 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 이 조화합물을 용매로서 염화메틸렌와 메탄올을 95 : 5로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (I-w) 0.36g을 연한 노란색 고체로서 얻었다.
[실시예 24]
[3β-(2-메틸아미노에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 (I-x)]
메탄올에 3.2M 메틸아민을 녹인 용액 18ml에 상기 실시예 23에서 중간체로 제조된 3β-(2-토실옥시에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 0.30g을 가한다. 이 용액을 질소하에서 11시간동안 환류시킨 다음 감압하에서 증발시킨다. 이 고체 화합물을 n-헥산으로 세척하여 목적화합물(I-x) 0.16g을 연한 노란색를 띤 페이스트 상의 고체로서 얻었다.
[실시예 25]
[3β-(2-구아니디노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 (I-y)]
무수 에탄올 20ml에 3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올(I-c) 0.43g을 녹인 용액에 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디니움 니트레이트 0.35g을 가하고 이 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 에탄올을 감압하에서 농축시켜 목적화합물 (I-y) 결정 0.39g을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 26]
[3β-(2,3-디아미노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 (I-z)]
N-메틸모르폴린-N-옥사이드 혼합물 0.84g에 물 7ml, 아세톤 15ml, 0.06M 에테레알 오스미움 테트록사이드 용액 2ml 및 터트-부탄올 33ml에 녹인 상기 실시예 3에서 중간체로서 제조된 3β-(프로프-2-엔옥시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 2.5g을 실온에서 가한다. 이 혼합물을 20시간동안 방치하고 여기에 포화된 소듐하이드로설파이트 용액 50ml와 셀라이트 3g을 가한다음 2시간동안 교반 후 여과한다. 유기용매를 감압하에서 증류시키고 수용액상을 염화메틸렌로 추출시키고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 증발시킨다. 생성된 조화합물을 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 20 : 80으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-(2,3-디하이드로옥시프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 2.2g을 백색고체로서 얻었다.
건조 피리딘 6.4ml에 3β-(2,3-디하이드록시프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 0.82g을 녹인 용액에 토실 클로라이드 0.8g을 0℃에서 가한다. 5시간 후 물 15ml와 에틸 아세테이트 60ml를 가하고 유기층을 물로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 생성된 조화합물을 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 80 : 20으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-(2,3-디토실옥시프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 1.2g을 백색고체로서 얻었다.
디메틸설폭사이드 9ml에 3β-(2,3-디토실옥시프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 1.2g을 녹인 용액에 소듐 아지드 1g을 실온에서 가한다.
이 용액을 3시간동안 환류시킨 다음 물 5ml를 가하고 잔사를 염화메틸렌로 추출시킨다. 유기층을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 증발시킨다. 생성된 조화합물을 용매로서 n-헥산과 에틸 아세테이트를 80 : 20으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3β-(2,3-디아지도프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 0.7g을 얻었다.
디에틸 에테르 10ml에 3β-(2,3-디아지도프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올 0.42g을 녹인 용액을 디에틸 에테르 6ml에 LiAlH40.15g을 현탁시킨 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 12시간동안 환류시키고 계속하여 물 32ml, 10% 수산화나트륨 0.32ml 및 물 1.5ml를 가한다. 이 혼합물을 셀라이트케이크를 통과시켜 여과시키고 유기용액을 물로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 증발시킨다. 생성된 조잔사를 용매로서 염화메틸렌, 메탄올 및 30% 암모니아 용액을 90 : 10 : 1로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 (I-z)0.34g을 백색고체로서 얻었다.
Claims (6)
- 다음 일반식(I)로 표시되는 17-(3-푸릴) 또는 17-(4-피리다지닐)-5β,14β-안드로스탄 유도체.상기식에서,는 17번 위치 치환기의 입체배치를 나타내는 것으로 OR1은 α배치를 가지고, R은 β 배치를 가지며;표시는 단일 또는 이중결합을 나타내고 ; Y가 산소 또는 구아니디노이미노일때 3위치의는 이중결합을 나타내고 ; Y가 하이드록시, OR4또는 SR4일때 3위치의는 단일결합이면서 α 또는 β 구조를 가지고 ; R은 치환되거나 치환되지 않은 3-푸릴 또는 4-피리다지닐기이고 ; R1은 수소, 메틸 또는 OH 또는 NR5R6에 의해 치환된 에틸 또는 프로필이고 ; R2는 수소이거나 R3와 함께 옥시란 고리를 이루고 ; R3는 수소이거나 R2와 함께 옥시란 고리를 이루고 ; R4는 수소, 메틸, C2∼C6알킬, C3∼C6알케닐 또는 C2∼C6아실이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 또는 아실기는 4급 암모늄기 또는 하나 또는 그 이상의 OR7, NR8R9, 포르밀, 아미디노, 구아니디노이미노 또는 NR8R9와 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않으며 ; R5와 R6은 각각 수소, 메틸 또는 하나의 NR10R11이나 NR10R11과 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2∼C6알킬이거나, 또는 질소원자를 가지는 R5와 R6은 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화된 펜타- 또는 헥사- 모노헤테로고리를 형성하고, 이때 헤테로 원자는 산소, 황 또는 질소로부터 선택되며 ; R7은 수소, 메틸, C2∼C4알킬이고, 여기서 알킬은 하나 또는 그 이상의 NR10R11이나 NR10R11과 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않으며 ; R8과 R9는 각각 수소, 메틸, C2∼C6알킬 또는 C3∼C6알케닐이며, 여기서 알킬과 알케닐기는 하나 또는 그 이상의 NR10R11이나 NR10R11과 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 또는 질소원자를 가지는 R8와 R9는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화된 펜타- 또는 헥사- 모노헤테로 고리를 형성하고, 이때 헤테로 원자는 산소, 황 또는 질소로부터 선택되며 R8은 수소이고 R9는 아미디노이고 ; R10과 R11은 각각 수소 또는 C1∼C6알킬이거나 질소원자를 가지는 R10과 R11은 포화 또는 불포화된 펜타- 또는 헥사 모노헤테로 고리를 형성한다.
- 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 입체 이성질체, Z와 E 이성체, 토토머, 광학 이성체 및 이들의 혼합물, 대사물질과 대사전구물질 또는 약제학적으로 수용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물은 다음 화합물로부터 선택된 것. 17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올, 3β-(2-하이드로시에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-(2-아미노에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-(2-아미노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-(2-메틸아미노에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-[2-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]에톡시]-17β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-[2-(1-이미다조릴)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-[2-(2-이미다졸인-2-일)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,3β-[2-(2-아미디노)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-[2-2-(1-피롤리디닐)에톡시)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-(2-구아니디노에톡시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-(3-구아니디노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-(3-아미노-2-하이드록시프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-(2,3-디아미노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 17β-(3-푸릴)-17α-메톡시-5β-안드로스탄-3β,17α-디올, 17β-(3-푸릴)-17α-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-5β-안드로스탄-3β,14β-디올, 17β-(3-푸릴)-17α-(3-아미노프로폭시)-5β-안드로스탄-3β,14β-디올,3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-5β-안드로스탄-14β-올, 3β,17α-비스[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올, 3β,17α-비스(3-아미노프로폭시)-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올, 14β,17α-디하이드록시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3-온, 3-구아니디노미노-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-3β,14β,17α 트리올, 3β-(2-하이드로시에톡시)-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3β-[2-(1-피롤리디닐)프로폭시]-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 17β-(4-피리다지닐)-17α-(3-아미노프로폭시)-5β-안드로스탄-3β,14β -디올, 3β-[2-(1-피로리디닐)에톡시]-17β-(4-피리다지닐)-17α-메톡시-5β-안드로스탄-14β-올, 3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17β-(4-피리다지닐)-17α-(3-아미노-프로폭시)-5β-안드로스탄-14β-올, 14β,17α-디하이드록시-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-3-온, 3-구아니디노이미노-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 14β ,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-3β,17α-디올, 3β-(2-하이드록시에톡시)-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올, 3β-(3-아미노프로폭시)-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올, 3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올, 3β-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]-14β,15β-에폭시-17β-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-17α-올,3β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17β-(3-푸릴)-17α-메톡시-14β,15β-에폭시-5β-안드로스탄, 17α-하이드록시-17β-(3-푸릴)-14β,15β-에폭시-5β-안드로스탄-3-온, 3-구아니디노이미노-17β-(3-푸릴)-14β,15β-에폭시-5β-안드로스탄-17α-올, 14β,15β-에폭시-17β-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-3β,17α-디올, 17α-(3-푸릴)-5β -안드로스탄-3β,14β,17β-트리올, 3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β,17β -디올, 3β,17β-비스[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올, 17α-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-3β,14β,17β-트리올, 3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17β-디올, 3β,17β-비스[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(3-푸릴)-5β-안드로스탄-14β-올, 17α-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-3β,14β,17β-트리올, 3β-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β,17β-디올, 3β,17β-비스[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-17α-(4-피리다지닐)-5β-안드로스탄-14β-올 또는 상기 정의된 3β 유도체에 상응하는 3α 유도체, 3α 티오유도체 또는 3β 티오유도체.
- 다음 일반식(II)로 표시되는 화합물을 착금속 수소화물에 의해 환원시켜 상기 일반식(I) 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1, R2, R3및 Y는 Y가 구아니디노이미노가 아니고 구아니디노이미노, 구아니디노, 아미디노기, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 옥소기를 가지지 않는다는 점을 제외하고는 상기 제1항에서 정의한 바와같고, Y, R1그리고 R2각각의 기들은 필요하다면 적당한 보호기로서 보호된다.
- 제4항에 있어서, Y는 OR4또는 SR4이고, R1, R2및 R3는 상기 제1항에서 정의한 바와같은 상기 일반식(I) 화합물은 R1및 R4는 각각 수소이고 R2와 R3는 상기 제1항에 정의한 바와같은 상기 일반식(I) 화합물과 다음 일반식(IV), (V) 화합물의 축합반응에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.R1-Z (IV)R4-Z (V)상기식에서, R1과 R4는 수소를 제외한 상기 제1항에서 정의한 바와같고, Z는 결합된 탄소원자에 친전자성을 부여하는 할로겐, 메실옥시 또는 토실옥시기와 같은 전자흡인기이다.
- 유효성분으로서 약제학적으로 허용 가능한 상기 일반식(I) 화합물과 담체, 희석제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 것임을 특징으로 하는 심장혈관계 질환 치료용 약제학적 조성물.
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