JP5436432B2 - 心臓血管疾患のための医薬としての、2−および/または4−置換のアンドロスタンおよびアンドロステンのアミノオキシム誘導体 - Google Patents
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Description
6-ヒドロキシおよび6-オキソアンドロスタン誘導体は、Na+,K+-ATPaseのリガンドおよび阻害薬として、また陽性変力薬として、本出願人らが出願した欧州特許第0825197号明細書に開示されている。同じ化合物がDe Munari S.らのJ. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654にも報告されている。この文献には、異性体混合物を取り扱う問題に明確に注目している。3-オキシム誘導体が、E異性体およびZ異性体の混合物として、約1:1の比で得られている。これらの純粋な異性体を得るための試みはほとんど成功しておらず、分離は、複雑で非効率的な方法による特別な事例においてのみ達成されている。化合物22iが、その前に中間体1cからの1段階の工程で85%の収率で得られたならば、相当する純粋な異性体22jおよび22kが化合物22iから2段階の工程で非常に低い収率(それぞれ32%および16%)で得られたであろう。したがって、このような合成法は、現実には持ちこたえることができない。結果として、このような合成法は、純粋で力価が高いアンドロスタンおよびアンドロステン阻害剤を得るという問題を解決するために適切であるとは考えられない。3-オキシムの隣接位へのメチル基の導入は、純粋な異性体を得るという問題を解決した。化合物22cおよび22dは、単一の異性体として得られたが、容易に得られる異性体混合物と比較してより低い力価を示した。脱メチル化合物22bは、その対応する化合物22cより活性強度が2オーダー高い。同様に、化合物22dは、化合物22bの30分の1という低い活性である。
したがって、異性体を得るための取り組みは、異性体混合物の研究および開発に関連する問題を解決することができる。
Aは、直鎖状もしくは分岐状のC1〜C6アルキレンまたはC3〜C6シクロアルキレンであり;
R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、H、C1〜C6アルキル、フェニル-C1〜C4アルキルであるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄、または窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換または非置換の不飽和または飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく、かつ、R1およびR2は、場合により、1個以上のヒドロキシ基、メトキシ基、またはエトキシ基で置換されていてもよく;
R1がアルキル基である場合には、R1およびAは、窒素原子と一緒になって置換または非置換の飽和または不飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはブロモであり;
4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、R5は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、またはヒドロキシであり;
R4およびR5は、4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロパン環またはスピロシクロペンタン環を形成してもよく;
4-位の記号 --- が二重結合を表す場合には、R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、R5は存在せず;
R6は、H、またはOR10であるか、あるいは、4-位もしくは5-位の記号 --- が二重結合を表す場合には存在せず;
R5およびR6は、4-位および5-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく;
アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をR7と連結する結合 --- が二重結合である場合には、R7は、Oであってケト基を意味するか、
アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をR8と連結する結合 --- が二重結合である場合には、R8は、Oであってケト基を意味するか、
アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をR7と連結する結合 --- が単結合である場合には、R7は、H、C1〜C6アルキル基、OR14、ビニル、エチニル、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により1個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく;
R6およびR7は、4-位、5-位、および6-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく;
アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をR8と連結する結合 --- が単結合である場合には、R8は、H、C1〜C6アルキル基、OR14、ビニル、エチニル、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により1個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく;
R9は、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が単結合である場合には、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が二重結合である場合にはR9は存在せず;
R10は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり;
R11は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり;
R12およびR13は、同じであっても異なっていてもよく、H、C1〜C6アルキル、またはFであり;
R14は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり;
R15は、H、C1〜C6アルキルであり;
R10、R11、R12、R13、R14、およびR15は、同じ化合物の異なる位置に存在する場合には、同じであっても異なっていてもよく;
記号:
4-位、5-位、6-位、7-位、および17-位の記号 --- は、独立に、単結合または二重結合を表し、かつ、前記記号が6-位、7-位、または17-位の環外単結合である場合には、α配置であってもβ配置であってもよく;
但し、
R4がHであり且つR5がメチルである場合には、R7およびR9はケト基の意味を有さず;
R4がヒドロキシであり且つR5がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではない場合、ならびにR5がヒドロキシであり且つR4がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではない場合には、R3、R4およびR5は、同時に水素ではない
ことを条件とする。
「x」位の結合 --- は、別段の指定をしない限り、単結合または二重結合を表し、「x」位の炭素原子を、アンドロスタン骨格の「x+1」位の炭素原子またはその置換基に連結する。後者の場合は、6-位、7-位、および17-位の炭素原子のみに関する。
代謝物および代謝前駆体の例は、式(I)の化合物のヒドロキシル化誘導体、カルボキシル化誘導体、スルホニル化誘導体、グリコシル化誘導体、グルコン酸化誘導体、メチル化または脱メチル化誘導体、酸化または還元誘導体である。
式(I)の一部の化合物は、活性な形態のプロドラッグでもあり得る。
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ5-エン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール,
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
ならびに、対応する3-(3-アミノプロポキシイミノ)誘導体、3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)誘導体、3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)誘導体、3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロピルオキシイミノ)誘導体、3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)誘導体、3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)誘導体、3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)誘導体、3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)誘導体、および(E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)誘導体である。
を、遊離の塩基または塩(例えば、二塩酸塩など)の形態の一般式(III)の化合物:
R1R2N-A-ONH2 (III)
(式中、R1、R2、およびAは、は、上で定義した意味を有する)
と、溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチチルホルムアミド、ピリジン、水、またはこれらの混合物など)中、0℃から還流温度までの範囲の温度にて反応させる工程を含む方法を提供する。
一般式(I)の式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9が上に定義した意味を有し、記号 --- の少なくとも1つが単結合を表す化合物は、その記号 --- が二重結合を表す相当する式(I)の化合物を、水素ガス条件または水素移動条件のいずれかの下、金属触媒(例えば、Pd/C、PtO2、Pt、Pt/C、またはラネーニッケルなど)の存在下で、触媒的水素化によって還元することによって得ることができる。水素移動剤としては、ギ酸アンモニウム、次亜リン酸ナトリウム、またはシクロヘキサジエンを使用することができる。反応は、溶媒(例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、水、またはこれらの混合など)中、0℃からその還流温度の範囲の温度にて、大気圧から10気圧までの範囲の圧力で行うことができる。用いる基質および条件によって、水素化反応は、1個以上の二重結合に選択的に作用する。
R12R13CH-P+(R16)3・Hal- (IV)
R12R13CH-P(=O)(OR16)2 (V)
〔式中、R12およびR13は、上で定義した通りであり、R16は、C1〜C6のアルキルまたはアリールであり、Halは、ハロゲン(例えば、クロロ、ブロモ、またはヨードなど)である〕
との反応によって得ることができる。一般式(IV)または(V)の化合物との反応は、溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、n-ペンタン、またはこれらの混合など)中、-78℃からその還流温度の範囲の温度にて行うことができる。この反応は、塩基(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど)の存在下で行うことができる。反応は有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサン、および水など)の混合液中、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム、および四級アンモニウム塩(例えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムヨーダイド、または硫化水素塩など)の存在下で、0℃からその還流温度の範囲の温度にて行うこともできる。一般式(V)の化合物との反応は、水中、または上述した溶媒と水との混合液中で、0℃からその還流温度の範囲の温度にて行うことができる。これらの反応は、塩基(例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下で、場合により塩(例えば、塩化リチウムなど)の存在下で行うことができる。
一般式(II)の式中、R3、R5、R6、R7、R8、R9は、上で定義した意味を有し、4-位の記号 --- が二重結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R4がフルオロであり、R5が存在しない化合物は、R4がBu3Snである一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の1つ、例えば、CS2CO3およびフッ素を用いる反応を用いて、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。
R4がBu3Snである化合物は、相当するR4がブロモである一般式(II)の化合物から得ることができる。
一般式(II)の式中、R3、R5、R6、R7、R8、R9は、上で定義した意味を有し、4-位の記号 --- が二重結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R4がヒドロキシであり、R5が存在しない化合物は、R4が水素であり、R5およびR6が一緒になってオキシラン環を形成している一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の1つ、例えば、強酸(例えば、HClまたはH2SO4など)を用いる反応によって、あるいは塩基(例えば、NaOH、KOHなど)、次いで酸および有機溶媒を用いる反応によって、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。
一般式(II)の式中、R7およびR8の一方または両方がCOOR15であり、R15がC1〜C6アルキル基である化合物は、R7およびR8の一方または両方が対応してCOOHである一般式(II)の化合物から、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、または一般式R15OHの化合物を用い、このような変換反応について文献に報告された方法〔例えば、縮合剤(例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノ)カルボジイミド塩酸塩)の存在下での縮合反応など〕の1つを用いて処理することによって得ることができ、あるいは、一般式(II)の化合物を、予めSOCI2、POCI3、またはPCI5で処理した後、上述の一般式R15OHの化合物と、場合により塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または4-ジメチルアミノピリジンなど)の存在下で反応させて得ることができる。
前述の全ての変換反応において障害となる反応性基がある場合、十分に確立され、当業者によく知られている有機化学の手順に従って保護することができ、その後脱保護することができる(例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、J. Wiley & Sons、Inc.、第三版、1999を参照)。
医薬品として許容可能な担体についての詳細な議論は、「Remington's Pharmaceutical Science Handbook(レミントンの製薬科学ハンドブック)」(Mack Pub. N.Y.)の最新版により得ることができる。
加えて、補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝物質などが組成物中に存在していてもよい。このような担体類は、医薬組成物を、患者が服用可能な錠剤、ピル、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤化することができる。
本発明の医薬は、何通りのルートによって投与することもでき、投与経路は、これらだけに限定されないが、経口、静脈内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、心室内、経皮または経皮適用、皮下、腹腔内、経鼻、腸内、局所、舌下、経腟、または直腸内の投与を含む。
本発明の組成物は、一般式(I)の化合物と一緒に、公知の活性成分を含有していてよい。
br. s: 幅広いシグナル(NMR)
DCM: ジクロロメタン
DMSO: ジメチルスルホキシド
Et2O: ジエチルエーテル
EtOAc: 酢酸エチル
KOH: 水酸化カリウム
LTA: 酢酸鉛
MCPBA: メタ-クロロ過安息香酸
MeOH: メタノール
MgSO4: 硫酸マグネシウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
NBS: N-ブロモスクシンイミド
NHP: N-ヒドロキシフタルイミド
NHS: N-ヒドロキシスクシンイミド
NMO: N-メチルモフホリンオキシド
OsO4: 四酸化オスミウム
PTSA: パラ-トルエンスルホン酸
RT: 室温
TBAF: テトラブチルアンモニウムフルオライド
THF: テトラヒドロフラン
TMS: テトラメチルシラン
TPAP: 過レニウム酸テトラプロピルアンモニウム
1Hスペクトルは、特に指定しない限り、Bruker装置を使用して、300 mHzで記録した。化学シフト値は、ppmで示し、カップリング定数はHzで示した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck 230〜400メッシュ)を用いて実施した。
撹拌した4-メチルテストステロン(203 mg)のジオキサン(3.7 ml)溶液に、2-アミノエトキシアミン 二塩酸塩(259 mg)の水(2 ml)溶液を、速やかに、滴下により添加した。24時間後、ジオキサン(20 ml)および塩水(10 ml)を添加し、混合物を10分間撹拌した。相を分離し、水性相をジオキサンで(2回)抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣をEt2Oで5時間粒状化し、沈殿物を濾過した。この粗生成物を水に溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物(I-aa)を白色固体として得た(197 mg、74%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 7.77 (br. s, 3H)、4.44 (d, 1H)、4.14 (t, 2H)、3.41 (m, 1H)、3.06 (t, 2H)、2.95 (m, 1H)、2.70 (m, 1H)、2.12-0.68 (m, 17H)、1.75 (s, 3H)、1.00 (s, 3H)、0.65 (s, 3H).
撹拌した17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(342 mg)のピリジン(5 ml)溶液に、2-アミノエトキシアミン 二塩酸塩(707 mg)を添加した。100℃にて4時間後に、この溶液を蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加し、蒸発させ、乾燥させて、標題化合物I-abを得た(386 mg、73%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 8.20 (br. s, 4H)、6.43 (s, 2H)、5.57 (m, 1H)、4.45 (br. s, 1H)、4.09 (t, 2H)、3.42 (m, 1H)、3.00 (m, 2H)、2.83 (m, 1H)、2.40-0.80 (m, 16H)、1.25 (s, 3H)、1.19 (s, 3H)、0.75 (s, 3H)、0.63 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(454 mg)および2-ジメチルアミノエトキシアミン 二塩酸塩(547 mg)から出発して63%の収率で調製した(467 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 6.50 (s, 2H)、5.56 (m, 2H)、4.45 (d, 1H)、4.06 (t, 2H)、3.42 (m, 1H)、2.76 (m, 1H)、2.56 (m, 2H)、2.30-0.80 (m, 16H)、2.22 (m, 6H)、1.24 (s, 3H)、1.17 (s, 3H)、0.74 (s, 3H)、0.63 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(274 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、452 mg)から出発して78%の収率で調製した(347 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSOd6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.94 (br. s, 1H)、8.80 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、5.57 (m, 1H)、4.80 (m, 1H)、4.43 (m, 1H)、3.35-0.80 (m, 23H)、1.25 (s, 3H)、1.18 (s, 3H)、0.75 (s, 3H)、0.63 (s, 3H).
撹拌した0℃の3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン (調製例1、199 mg)の無水THF(2.6 ml)溶液に、THF(0.4 ml)中の1M TBAFを添加した。RTで1時間撹拌した後、溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH/26% NH4OH、90/10/0.1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加し、蒸発させて乾燥させた。残渣をEt2Oで粒状化し、沈殿物を濾過して、標題化合物I-aeを白色固体として得た(61 mg、38%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 8.10 (br. s, 4H)、6.40 (s, 2H)、5.61 (m, 1H)、4.05 (t, 2H)、2.95 (t, 2H)、2.84 (m, 1H)、2.45-0.89 (m, 16H)、1.27 (s, 3H)、1.20 (s, 3H)、0.79 (s, 3H)、0.77 (s, 3H).
ベースとしての(E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-アンドロスタ-5-エン-17β-オール(実施例 3、157 mg)のDCM(8 ml)溶液に、N2下で、NMO(56 mg)、TPAP(6 mg)、および4Åモレキュラーシーブ(250 mg)を添加した。混合物を1時間撹拌し、SiO2を添加した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加し、蒸発させて乾燥させて、標題化合物I-afを得た(142 mg、86%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 6.40 (s, 2H)、5.60 (m, 1H)、4.10 (m, 2H)、3.35 (m, 2H)、2.77 (m, 1H)、2.60 (m, 2H)、2.45-0.88 (m, 16H)、2.22 (m, 6H)、1.28 (s, 3H)、1.20 (s, 3H)、0.78 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(361 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(505 mg)から出発して87%の収率で調製した(484 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.78 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.07 (t, 2H)、3.39 (t, 1H)、3.06 (m, 3H)、2.12-0.50 (m, 19H)、1.04 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(139 mg)および2-N-メチル-アミノエトキシアミン二塩酸塩(調製例13、213 mg)から出発して88%の収率で調製した(194 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.44 (br. s, 2H)、6.60 (s, 2H)、4.14 (t, 2H)、3.39 (t, 1H)、3.18 (m, 2H)、3.02 (m, 1H)、2.58 (t, 3H)、2.13-0.50 (m, 19H)、1.05 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(211 mg)および3-アミノプロポキシアミン二塩酸塩(320 mg)から出発して87%の収率で調製した(352 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSOd6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.65 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、3.99 (t, 2H)、3.39 (t, 2H)、2.94 (m, 1H)、3.02 (m, 1H)、2.84 (m, 2H)、2.10-0.50 (m, 19H)、1.04 (s, 3H)、0.97 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(311 mg)および3-メチルアミノ-プロポキシアミン二塩酸塩(調製例14、519 mg)から出発して69%の収率で調製した(348 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.33 (br. s, 2H)、6.60 (s, 2H)、3.98 (t, 2H)、3.39 (t, 1H)、2.93 (m, 3H)、2.55 (t, 3H)、2.11-0.50 (m, 21H)、1.04 (s, 3H)、0.97 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(311 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、592 mg)から出発して87%の収率で調製した(510 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.90 (br. s, 1H)、8.80 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、3.33 (t, 1H)、3.07 (m, 4H)、2.09 (m, 1H)、2.12-0.51 (m, 21H)、1.05 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(133 mg)および3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例15、219 mg)から出発して83%の収率で調製した(181 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.89 (br. s, 1H)、
8.81 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、4.76 (m, 1H)、3.39 (t, 1H)、3.34-3.10 (m, 4H)、2.93 (m, 1H)、2.14-0.50 (m, 21H)、1.05 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.91 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
標題化合物を、実施例5に記述したとおりに、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン(調製例2、332 mg)およびTHF(0.66 ml)中の1M TBAFから出発して68%の収率で調製した(187 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.7 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.08 (t, 2H)、3.05 (m, 3H)、2.43-0.55 (m, 19H)、1.06 (s, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).
標題化合物を、実施例5に記述したとおりに、3-(E)-{3-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノプロポキシイミノ}-(4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン(調製例3、188 mg)およびTHF(0.40 ml)中の1M TBAFから出発して63%の収率で調製した(97 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6 /CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.66 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、3.99 (t, 2H)、2.95 (m, 1H)、2.84 (m, 2H)、2.44-0.55 (m, 21H)、1.06 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.94 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).
標題化合物を、実施例5に記述したとおりに、3-(E)-{-1-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン(調製例4、120 mg)およびTHF(0.44 ml)中の1M TBAFから出発して57%の収率で調製した(57 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.92 (br. s, 1H)、8.80 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、3.35-3.07 (m, 4H)、2.97 (m, 1H)、2.43-0.58 (m, 21H)、1.06 (s, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、5α,6α,17β-トリヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-3-オン(調製例5、300 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(510 mg)から出発して93%の収率で調製した(420 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.77 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.05 (t, 2H)、3.91 (m, 1H)、3.41 (t, 1H)、3.00 (m, 3H)、2.30-0.74 (m, 16H)、1.36 (s, 3H)、1.22 (s, 3H)、0.78 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、5α,6α,17β-トリヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-3-オン(調製例5、100 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、200 mg)から出発して90%の収率で調製した(121 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 8.82 (br. s, 2H)、4.74 (m, 1H)、4.41 (d, 1H)、4.37 (d, 1H)、3.88 (m, 1H)、3.68 (s, 1H)、3.41 (m, 1H)、3.35-2.80 (m, 5H)、2.30-0.70 (m, 18H)、1.37 (s, 3H)、1.22 (s, 3H)、0.79 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).
撹拌した(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-5α,6α,17β-トリオール(実施例16、109 mg)のジオキサン(3.5 ml)および水(0.4 ml)中の溶液に、NBS (112 mg)を添加した。5時間撹拌した後、THF (15 ml)および塩水(20 ml)を添加し、混合物を10分間撹拌した。相を分離し、水性相をTHFで抽出した。合わせた有機抽出液を、NaHSO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、Et2Oで0.5時間粒状化させ、沈殿物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た(58 mg、55%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.80 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.06 (t, 2H)、3.94 (dd, 1H)、3.00 (m, 3H)、2.45-1.04 (m, 16H)、1.38 (s, 3H)、1.24 (s, 3H)、0.81 (s, 3H)、0.73 (s, 3H).
標題化合物を、実施例18に記述したとおりに、(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタン-5α,6α,17β-トリオール塩酸塩(実施例 17、71 mg)から出発して59%の収率で調製した(50 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.91 (br. s, 1H)、8.78 (br. s,lH)、6.60 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、3.93 (dd, 1H)、3.38-1.00 (m, 23H)、1.38 (s, 3H)、1.24 (s, 3H)、0.81 (s, 3H)、0.73 (s, 3H).
標題化合物を、実施例1に記述したとおりに、4,4-ジメチルアンドロスタン-3,6,17-トリオン(調製例6、80 mg)および2-アミノエトキシアミン 二塩酸塩 (37 mg)から出発して調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH/26% NH4OH、90/10/0.1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、Et2Oで粒状化させ、沈殿物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た(36 mg、30%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.78 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.09 (t, 2H)、3.15 (m, 1H)、3.06 (m, 2H)、2.43 (s, 1H)、2.45-1.05 (m, 16H)、1.38 (s, 3H)、1.10 (s, 3H)、0.94 (s, 3H)、0.78 (s, 3H).
標題化合物を、実施例5に記述したとおりに、3-(E)-(1-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン(調製例7、48 mg)およびTHF(0.11 ml)中の1M TBAFから出発して82%の収率で調製した(33 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.93 (br. s, 1H)、8.82 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、3.35-1.10 (m, 23H)、1.42 (s, 3H)、1.15 (s, 3H)、0.97 (s, 3H)、0.75 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、5α,6α-エポキシ-17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-3-オン(調製例8、54 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(97 mg)から出発して調製した。溶液を蒸発させ、水を添加し、水性相をTHFで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗生成物をジイソプロピルエーテル/MeOH(95/5)で粒状化させ、沈殿物を濾過して、標題化合物を得た(47 mg、68%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.82 (br. s, 3H)、4.10 (t, 2H)、3.39 (t, 1H)、3.12-2.80 (m, 4H)、2.43-0.68 (m, 16H)、1.26 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.80 (s, 3H)、0.57 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、5α,6α-エポキシ-17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-3-オン(調製例8、50 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、105 mg)から出発して75%の収率で調製した(51 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 1H)、
8.89 (br. s, 1H)、4.79 (m, 1H)、3.47-2.75 (m, 7H)、2.39-0.69 (m, 18H)、1.26 (s,
3H)、0.98 (s, 3H)、0.80 (s, 3H)、0.56 (s, 3H).
4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3,7-ジオン(調製例9、69 mg)およびアミノエトキシアミン二塩酸塩(28 mg)を、ピリジン(0.5 ml)に溶解させ、RTにて4.5時間撹拌した。水を添加し、水性相をAcOEtおよびtert-BuOHで抽出した後、合わせた有機相を無水にし、蒸発させた。この粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。EtOAc/Et2Oの1/1混合物を添加した後、得られた沈殿物を濾過して、標題化合物I-axを白色粉末として得た(63 mg、62%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.80 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.10 (t, 2H)、3.69 (dd, 1H)、3.58 (dd, 1H)、3.41 (t, 1H)、3.07 (m, 2H)、2.77 (m, 1H)、2.50-0.85 (m, 16H)、1.10 (s, 3H)、1.05 (s, 3H)、0.88 (s, 3H)、0.62 (s, 3H).
4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-7α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例10、115 mg)およびアミノエトキシアミン二塩酸塩(52 mg)を、ピリジン(1.0 ml)に溶解させ、60℃にて5時間撹拌し、90℃にてさらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、実施例24に記述したとおりに精製および単離して、標題化合物I-ayを白色粉末として得た(140 mg、86%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.78 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.07 (t, 2H)、3.88 (m, 1H)、3.77 (dd, 1H)、3.53 (dd, 1H)、3.41 (t, 1H)、3.05 (m, 2H)、2.78 (m, 1H)、2.30-0.70 (m, 16H)、1.22 (s, 3H)、1.09 (s, 3H)、0.77 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).
標題化合物を、実施例25に記述した手順にしたがって、4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-7α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例10、115 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、60 mg)から出発して81%の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz、DMSOd6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.93 (br. s, 1H)、8.81 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、4.76 (m, 1H)、3.88 (m, 1H)、3.77 (dd, 1H)、3.54 (dd, 1H)、3.41 (t, 1H)、3.27 (m, 4H)、2.73 (m, 1H)、2.30-0.70 (m, 18H)、1.23 (s, 3H)、1.08 (s, 3H)、0.76 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).
4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-7α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例10、40 mg)および4-ピペリジルオキシアミン二塩酸塩(調製例16、52 mg)を、ピリジン(1.0 ml)に溶解させ、RTにて4日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、得られた固体をDCM/AcOEt(1/1)で粒状化させ、濾過した後、標題化合物を得た(40 mg、86%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6 /CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.50 (br. s, 1H)、8.36 (br. s, 1H)、4.20 (m, 1H)、3.88 (m, 1H)、3.77 (dd, 1H)、3.54 (dd, 1H)、3.40 (t, 1H)、3.07 (m, 4H)、2.79 (m, 1H)、2.20-0.70 (m, 20H)、1.23 (s, 3H)、1.07 (s, 3H)、0.75 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、4-(スピロシクロプロパン)-17β-ヒドロキシアンドロスタ-5-エン-3-オン(75 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(88 mg)から出発して77%の収率で調製した(90 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.75 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、5.27 (m, 1H)、4.02 (t, 2H)、3.43 (t, 1H)、3.00 (m, 3H)、2.29-0.47 (m, 20H)、1.11 (s, 3H)、0.64 (s, 3H).
標題化合物を、実施例2に記述したとおりに、4-(スピロシクロプロパン)-17β-ヒドロキシアンドロスタ-5-エン-3-オン(58 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、48 mg)から出発して91%の収率で調製した(86 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.89 (br. s, 1H)、8.78 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、5.27 (m, 1H)、4.68 (m, 1H)、3.43 (t, 1H)、3.20 (m, 4H)、2.87 (m, 1H)、2.30-0.48 (m, 22H)、1.11 (s, 3H)、0.64 (s, 3H).
撹拌した4β-エチルアンドロスタン-3,6,17-トリオン(調製例11、67 mg)のTHF(1.1 ml)溶液に、H2O (0.55 ml)中の2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(31 mg)およびNa2HPO4・12H2O(15 mg)溶液を、少しずつに分けて45分間かけて添加した。3.5時間後、溶液を蒸発させ、水を添加し、水性相をTHFで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗生成物をEt2Oで粒状化させ、沈殿物を濾過して標題化合物I-bdを得た(34 mg、42%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): 7.73 (br. s, 3H)、4.08 (t, 2H)、3.02 (m, 3H)、2.60-1.14 (m, 20H)、0.93 (s, 3H)、0.80 (t, 3H)、0.78 (s, 3H).
標題化合物を、実施例30に記述したとおりに、4β-エチルアンドロスタン-3,6,17-トリオン (調製例11、58 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、30 mg)から出発して58%の収率で調製した(46 mg)。
H-NMR (300 MHz、DMSOd6、TMS基準、ppm): 8.72 (br. s, 2H)、4.75 (m, 1H)、3.40-2.90 (m, 5H)、2.50-1.10 (m, 22H)、0.92 (s, 3H)、0.80 (t, 3H)、0.79 (s, 3H).
2α-フルオロジヒドロテストステロン(40 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(58 mg)をピリジン(0.5 ml)に溶解させ、70℃にて5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。沈殿物を、ヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bfを76%の収率で得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.82 (t, 3H)、6.60 (s, 2H)、5.20 (ddd, 1H)、4.15 (t, 2H)、3.41 (t, 1H)、3.08 (m, 2H)、2.87 (m, 1H)、2.30-0.60 (m, 19H)、0.82 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).
標題化合物を、実施例32に記述した手順にしたがって、2α-フルオロジヒドロテストステロン(40 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン 二塩酸塩 (調製例12、68 mg)から出発して91%の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6 /CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.93 (br. s, 1H)、8.83 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、5.20 (ddd, 1H)、4.82 (m, 1H)、3.41 (t, 1H)、3.35- 3.10 (m, 4H)、2.78 (m, 1H)、2.30-0.58 (m, 21H)、0.81 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).
2α-フルオロアンドロスタン-3,17-ジオン(315 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、190 mg)をピリジン(5 ml)に溶解させ、RTにて1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。フラクションを蒸発させた後に得られたオイルを、EtOAc/Et2Oの1/1混合物(20 ml)に溶解させ、氷浴で冷却し、Et2O中の過剰の2N HCl溶液を添加した。ろ過した後に、標題化合物I-bhが白色固体として91%の収率で得られた。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 9.02 (br. s, 2H)、5.22 (ddd, 1H)、4.83 (m, 1H)、3.35-2.90 (m, 5H)、2.45-0.75 (m, 21H)、0.84 (s, 3H)、0.77 (s, 3H).
標題化合物を、実施例34に記述した手順にしたがって、2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3,6-ジオン(調製例18、98 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、53 mg)から出発して97%の収率で得た。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-biを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 10.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、5.24 (ddd, 1H)、4.81 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.50-2.50 (m, 7H)、2.30-0.95 (m, 18H)、0.70 (s, 3H)、0.62 (s, 3H).
標題化合物を、実施例34に記述した手順にしたがって、(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オンフマル酸塩(実施例 35、73 mg)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(11 mg)から出発して74%の収率で得た。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bjを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 9.05 (br. s, 4H)、6.40 (s, 2H)、5.26 (ddd, 1H)、4.81 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.50-3.00 (m, 7H)、2.36- 0.89 (m, 16H)、0.73 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).
標題化合物を、実施例34に記述した手順にしたがって、(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン フマル酸塩(Example 35、72 mg)およびメトキシアミン塩酸塩(14 mg)から出発して56%の収率で得た。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bkを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 9.50 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、5.26 (ddd, 1H)、4.84 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.72 (s, 3H)、3.50-3.00 (m, 7H)、2.30-0.91 (m, 18H)、0.75 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).
標題化合物を、実施例34に記述した手順にしたがって、4α-フルオロアンドロスタン-3,17-ジオン(調製例17、23 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、14 mg)から出発して64%の収率で得た。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-blを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 9.50 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、5.26 (ddd, 1H)、4.84 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.72 (s, 3H)、3.50-3.00 (m, 7H)、2.30-0.91 (m, 18H)、0.75 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-アセトキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩を、実施例2に記述した手順にしたがって、4α-アセトキシアンドロスタン-3,17-ジオン(調製例19、120 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(74 mg)から出発して85%の収率で得た。
H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 7.63 (br. s, 3H)、5.06 (d, 1H)、4.06 (t, 2H)、3.17 (m, 1H)、3.00 (m, 2H)、2.38 (m, 1H)、2.08-0.70 (m, 18H)、2.05 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)、0.78 (s, 3H).
K2CO3 (80 mg)を、上記4α-アセトキシ誘導体のMeOH/水(3/1)(4 ml)溶液に添加した。この混合物をRTにて3時間撹拌した。溶媒を、蒸発させて乾燥させ、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。EtOAc/Et2Oの1/1混合液で希釈した後、得られた沈殿物を濾過して、標題化合物I-bmを白色粉末として得た(97 mg、70%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.90 (br. s, 4H)、6.40 (s, 2H)、4.40 (br. s, 1H)、4.10 (m, 2H)、3.85 (d, 1H)、3.10 (m, 1H)、3.04 (m, 2H)、2.45-0.58 (m, 19H)、0.89 (s, 3H)、0.77 (s, 3H).
(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4α-アセトキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩を、実施例2に記述した手順にしたがって、4α-アセトキシアンドロスタン-3,17-ジオン(調製例19、135 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、102 mg)から出発して74%の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.98 (br. s, 3H)、5.05 (d, 1H)、4.73 (m, 1H)、3.35-3.00 (m, 5H)、2.38 (m, 1H)、2.10-0.70 (m, 20H)、2.06 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)、0.78 (s, 3H).
K2CO3 (80 mg)を、上記4α-アセトキシ誘導体のMeOH/水(3/1)(4 ml)溶液に添加した。この混合物をRTにて5時間撹拌した。溶媒を、蒸発させて乾燥させ、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。EtOAc/Et2Oの1/1混合液で希釈した後、得られた沈殿物を濾過して、標題化合物I-bnを白色粉末として得た(63 mg、43%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6/CF3COOH、TMS基準、ppm): δ 8.82 (br. s, 2H)、6.62 (s, 2H)、4.81 (m, 1H)、3.86 (m, 2H)、3.43-3.00 (m, 5H)、2.37 (m, 1H)、2.15- 0.60 (m, 20H)、0.89 (s, 3H)、0.77 (s, 3H).
標題化合物を、実施例5に記述した手順にしたがって、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロプロパン)}アンドロスタ-5-エン-17-オン(調製例20、162 mg)から出発して78%の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、5.31 (m, 1H)、4.68 (m, 1H)、3.30-310 (m, 4H)、2.88 (m, 1H)、2.45-0.48 (m, 22H)、1.13 (s, 3H)、0.79 (s, 3H).
標題化合物を、実施32に記述した手順にしたがって、4-スピロシクロプロパン-17β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-3-オン(162 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、165 mg)から出発して74%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bpを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、5.54 (m, 1H)、4.78 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.47-3.08 (m, 5H)、2.80-0.77 (m, 27H)、0.80 (s, 3H)、0.63 (s, 3H).
標題化合物を、実施32に記述した手順にしたがって、4-スピロシクロペンタン-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例21、92 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、70 mg)から出発して71%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bqを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、4.78 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.45-2.95 (m, 6H)、2.39-0.52 (m, 29H)、0.91 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).
標題化合物を、実施5に記述した手順にしたがって、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロペンタン)}アンドロスタ-5-エン-17-オン(調製例22、423 mg)から出発して78%の収率で調製した。RTにて2.5時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH/26% NH4OH、90/10/0.1)で精製して、白色泡状物を得た。これを、DCM(3 ml)に溶解させ、氷浴で冷却した。過剰量のEt2O中の0.2N HCl溶液を添加した。濾過後に標題化合物I-bhが白色個体として得られた。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 9.07 (br. s, 2H)、5.96 (m, 1H)、4.79 (m, 1H)、4.50 (br,lH)、3.45-0.9 (m, 31H)、0.83 (s, 3H)、0.79 (s, 3H).
標題化合物を、実施32に記述した手順にしたがって、4-スピロシクロペンタン-7,17-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例23、50 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、36 mg)から出発して62%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、85/15/1.5)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bsを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、4.50 (br、2H)、3.75-2.95 (m, 7H)、2.38-0.75 (m, 27H)、0.88 (s, 3H)、0.59 (s, 3H).
標題化合物を、実施2に記述した手順にしたがって、4β-メチル-4α,5α-エポキシ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例24、50 mg)および2-アミノエトキシアミン 二塩酸塩(36 mg)から出発して62%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、85/15/1.5)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-btを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 8.50 (br. s, 4H)、6.42 (s, 2H)、4.50 (br、1H)、4.18 (m, 2H)、3.43 (t, 1H)、3.09 (m, 2H)、2.53 (m, 1H)、2.23-0.79 (m, 18H)、1.38 (s, 3H)、0.93 (s, 3H)、0.64 (s, 3H).
標題化合物を、実施2に記述した手順にしたがって、4β-エチル-4α,5α-エポキシ-17-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例25、50 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(50 mg)から出発して65%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、85/15/1.5)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-buを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 9.50 (br. s, 4H)、6.42 (s, 2H)、4.50 (br、1H)、4.19 (m, 2H)、2.44 (m, 1H)、3.08 (m, 2H)、2.56 (m, 1H)、2.33-0.82 (m, 20H)、0.94 (s, 3H)、0.85 (t, 3H)、0.64 (s, 3H).
標題化合物を、実施32に記述した手順にしたがって、4-イソプロピル-17β-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3-オン(155 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、246 mg)から出発して40%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bvを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.40 (s, 2H)、4.78 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.45-2.73 (m, 8H)、2.14-0.98 (m, 19H)、1.14 (d, 3H)、1.11 (d, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.65 (s, 3H).
標題化合物を、実施32に記述した手順にしたがって、4α-エチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン (調製例26、109 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、180 mg)から出発して90%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bwを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.46-2.83 (m, 6H)、2.10-0.75 (m, 24H)、0.85 (s, 3H)、0.81 (t, 3H)、0.61 (s, 3H).
標題化合物を、実施30に記述した手順にしたがって、4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン(調製例27、137 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、160 mg)から出発して90%の収率で調製した。粗生成物を、Et2Oで粒状化させ、得られた沈殿を濾過して、標題化合物I-bxを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-de、TMS基準、ppm): δ 8.98 (br. s, 2H)、4.76 (m, 1H)、4.42 (d, 1H)、3.70-2.91 (m, 6H)、2.44-0.50 (m, 22H)、0.92 (s, 3H)、0.76 (t, 3H)、0.75 (s, 3H).
標題化合物を、実施2に記述した手順にしたがって、4,4-ジメチル-5α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例28、33 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、69 mg)から出発して51%の収率で調製した。粗生成物を、Et2Oで粒状化させ、得られた沈殿を濾過して、標題化合物I-byを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 8.99 (br. s, 2H)、4.74 (m, 1H)、4.38 (d, 1H)、3.89 (s, 1H)、3.46-2.85 (m, 6H)、2.19-0.74 (m, 20H)、1.11 (s, 3H)、1.05 (s, 3H)、1.01 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
標題化合物を、実施32に記述した手順にしたがって、4-イソプロピル-17β-ヒドロキシ-4-アンドロステン-3-オン(155 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、246 mg)から出発して40%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/26% NH4OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bzを得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 8.98 (br. s, 2H)、4.76 (m, 1H)、4.42 (d, 1H)、3.70-2.91 (m, 6H)、2.44-0.50 (m, 22H)、0.92 (s, 3H)、0.76 (t, 3H)、0.75 (s, 3H).
〔工程1〕:(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール(実施例 2、250 mg)およびEt3N (0.14 ml)の、N2下、0℃で撹拌したDCM(10 ml)溶液に、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(170 mg)を添加した。RTにて15分間撹拌した後、水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機相を5% NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて乾燥させて、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オールを得た(392 mg、99%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.20 (m, 9H)、5.54 (m, 1H)、4.44 (m, 1H)、4.25 (m, 3H)、3.95 (m, 2H)、3.42 (m, 1H)、3.22 (m, 2H)、2.76 (m, 1H)、2.30-0.77 (m, 16H)、1.24 (s, 3H)、1.16 (s, 3H)、0.68 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 8.00-7.20 (m, 9H)、5.57 (m, 1H)、4.22 (m, 3H)、3.97 (m, 2H)、3.22 (m, 2H)、2.76 (m, 1H)、2.45-0.60 (m, 16H)、1.25 (s, 3H)、1.17 (s, 3H)、0.73 (s, 3H)、0.67 (s, 3H).
標題化合物を、調製例1(工程2)に記述した手順にしたがって、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール(391 mg)から出発して得た(343 g、88%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.20 (m, 9H)、4.23 (m, 3H)、3.95 (m, 2H)、3.34 (m, 1H)、3.23 (m, 2H)、2.97 (m, 1H)、2.40-0.40 (m, 19H)、1.03 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)、0.88 (s, 3H)、0.72 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.20 (m, 9H)、4.38 (d, 1H)、4.22 (m, 3H)、3.94 (m, 2H)、3.23 (m, 2H)、2.96 (m, 1H)、2.05-0.40 (m, 19H)、1.02 (s, 3H)、0.94 (s, 3H)、0.87 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
標題化合物を、調製例1(工程2)に記述した手順にしたがって、3-(E)-{3-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノプロポキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール(237 mg)から出発して得た(194 g、82%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSOd6、TMS基準、ppm): δ 7.96-7.20 (m, 9H)、4.25 (m, 3H)、3.94 (m, 2H)、3.05 (m, 2H)、2.96 (m, 1H)、2.42-0.52 (m, 21H)、1.04 (s, 3H)、0.97 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.74 (s, 3H).
これ以前に、3-(E)-{3-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノプロポキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オールを、調製例1(工程1)に記述した手順にしたがって、3-(E)-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール(実施例9、187 mg)および9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(124 mg)から出発して81%の収率で得ていた(238 g)。
1H-NMR (300 MHz、DMSOd6、TMS基準、ppm): δ 7.93-7.20 (m, 9H)、4.37 (d, 1H)、4.23 (m, 3H)、3.93 (m, 2H)、3.36 (m, 1H)、3.04 (m, 2H)、2.95 (m, 1H)、2.09-0.45 (m, 21H)、1.03 (s, 3H)、0.96 (s, 3H)、0.90 (s, 3H)、0.59 (s, 3H).
標題化合物を、調製例1(工程2)に記述した手順にしたがって、3-(E)-{1-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール (147 mg)から出発して得た(127 g、87%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 7.94-7.25 (m, 8H)、4.64 (m, 1H)、4.28 (m, 3H)、3.49-2.83 (m, 5H)、2.43-0.60 (m, 21H)、1.06 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.75 (s, 3H).
これ以前に、3-(E)-(1-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オールを、調製例1(工程1)に記述した手順にしたがって、(E) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタン-17 β-オール(実施例11、115 mg)および9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(72 mg)から出発して84%の収率で得ていた(152 g)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 7.94-7.24 (m, 8H)、4.64 (m, 1H)、4.42 (d, 1H)、4.27 (m, 3H)、3.50-2.80 (m, 6H)、2.14-0.50 (m, 21H)、1.05 (s, 3H)、0.97 (s, 3H)、0.90 (s, 3H)、0.59 (s, 3H).
17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(1.00 g)のTHF(100 ml)およびピリジン(7.1 ml)中の撹拌した溶液に、水中の0.16 M OsO4(35 ml)を添加した。RTにて24時間撹拌した後、反応混合物を、水中の40% NaHSO3(5 ml)を添加することによってクエンチした(反応を停止させた)。4時間撹拌した後、塩水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/DCM/アセトン、60/20/20)によって精製して、標題化合物を得た(610 mg、55%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.42 (d, 1H)、4.41 (d, 1H)、3.90 (s, 1H)、3.83 (m, 1H)、3.42 (m, 1H)、2.84 (m, 1H)、2.08-0.80 (m, 16H)、1.23 (s, 3H)、1.15 (s, 3H)、0.70 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).
〔工程1〕:17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(408 mg)の-15℃、N2下のTHF(12 ml)溶液に、THF(6.44 ml)中の1M BH3-THF錯体を添加した。次いで、この混合物を、RTにて一晩撹拌した。H2O (5 ml)を注意深く滴下により添加した後、NaBO3・4H2O(330 mg)を添加した。RTにて一晩撹拌させた後、混合物を濾過した。固体をTHFで洗浄した後、掻き出した。液相を分離し、水性相をNaClで飽和させ、THF (3 x 200 ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を、NaClおよびNa2SO4で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH、97/3)によって精製して、4,4-ジメチルアンドロスタン-3β,6α,17β-トリオールを得た(137 mg、32%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.39 (d, 1H)、4.20 (d, 1H)、3.95 (d, 1H)、3.69 (m, 1H)、3.40 (m, 1H)、2.91 (m, 1H)、1.88-0.47 (m, 18H)、1.19 (s, 3H)、0.84 (s, 3H)、0.79 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 2.86 (m, 1H)、2.65 (s, 1H)、2.47-1.04 (m, 16H)、1.37 (s, 3H)、1.05 (s, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.79 (s, 3H).
5α,6α-エポキシ-4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン
調製例1(工程1)に記述した手順にしたがって、3-(E)-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタン-5α,6α,17β-トリオール(実施例 17、83 mg)および9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(56 mg)から出発して、3-(E)-{1-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-5α,6α,17β-トリオールを粗生成物として得た(81 mg、64%)。後者を、それ以上何ら精製せずに、調製例1(工程2)に記述した手順にしたがって酸化して、標題化合物を88%の収率で得た(51 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSOd6、TMS基準、ppm): δ 7.95-7.25 (m, 8H)、5.46 (s, 1H)、4.63 (m, 1H)、3.50-1.05 (m, 24H)、1.40 (s, 3H)、1.23 (s, 3H)、0.96 (s, 3H)、0.75 (s, 3H).
mCPBA (1.17 g)を、17β-ヒドロキシ-4,4- ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(1.00 g) の撹拌したDCM (30 ml)溶液に添加した。RTにて8時間後に、10% Na2SO3水溶液を添加した。この混合物を5%NaHCO3水溶液の添加によって中性にし、DCM (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を、H2Oで洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて乾燥させた。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/EtOAc、70/30)によって精製して、5α,6α-エポキシ-4,4-ジメチル-17β- ヒドロキシアンドロスタン-3-オンを得た(230 mg、23 %)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 3.55 (m, 2H)、3.09 (d, 1H)、2.77-0.80 (m, 17H)、1.21 (s, 3H)、1.03 (s, 3H)、0.80 (s, 3H)、0.70 (s, 3H).
〔工程1〕:4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタ-5-エン-3-オン(3.34 g)のDMF (30 ml)中の懸濁液に、イミダゾール(1.40 g)およびtert-ブチルジメチルシリルクロライド(3.15 g)を添加した。この混合物をRTにて一晩撹拌した後、水を添加し、撹拌を0℃にて30分間続けた。形成された固体を濾過し、乾燥させた後、4,4-ジメチル-17β-tert-ブチルジメチルシリルオキシアンドロスタ-5-エン-3-オンが得られた(4.0 g、収率93%)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 5.60 (1H, m)、3.63 (1H, t)、2.65-1.00 (17H, m)、1.22 (3H, s)、1.18 (3H, s)、0.87 (9H, s)、0.85 (3H, s)、0.77 (3H, s)、0.02 (3H, s)、0.01 (3H, s).
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 5.60 (1H, m)、3.95-3.90 (4H, m)、3.60 (1H, m)、2.65-1.00 (17H, m)、1.22 (3H, s)、1.18 (3H, s)、0.87 (9H, s)、0.85 (3H, s)、0.77 (3H, s)、0.02 (3H, s)、0.01 (3H, s).
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 5.60 (1H, m)、3.95-3.90 (4H, m)、3.60 (1H, m)、2.65-1.00 (15H, m)、1.22 (3H, s)、1.18 (3H, s)、0.87 (9H, s)、0.85 (3H, s)、0.77 (3H, s)、0.02 (3H, s)、0.01 (3H, s).
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 3.95-3.90 (4H, m)、3.60 (1H, m)、2.65-1.00 (18H, m)、1.22 (3H, s)、1.18 (3H, s)、0.87 (9H, s)、0.85 (3H, s)、0.77 (3H, s)、0.02 (3H, s)、0.01 (3H, s).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 3.95-3.90 (4H, m)、3.60 (1H, m)、2.75 (2H, m)、2.65-1.00 (16H, m)、1.22 (3H, s)、1.18 (3H, s)、0.87 (9H, s)、0.85 (3H, s)、0.77 (3H, s)、0.02 (3H, s)、0.01 (3H, s).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.33 (1H, t)、4.28 (1H, m)、3.85-3.80 (1H, m)、2.70 (2H, m)、2.20-0.80 (17H, m)、1.12 (3H, s)、1.01 (3H, s)、0.83 (3H, s)、0.79 (3H, s).
3,3-(エチレンジオキシ)-4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-17β-tert-ブチルジメチルシリルオキシアンドロスタン-7-オン(調製例9、工程5、1.0 g)の撹拌したMeOH (40 ml)溶液に、0℃にてNaBH4 (140 mg)を添加し、混合物をRTに戻した。1時間後、混合物を、5% NaH2PO4の添加によってクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて乾燥させた。残渣をジオキサン(20 ml)に溶解させ、1N HCl (10 ml)を添加した。得られた混合物をRTにて1時間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/EtOAc、25/75)によって精製して、4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-7α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オンを76%の収率で得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.33 (1H, t)、4.28 (2H, m)、3.85-3.80 (2H, m)、2.70 (2H, m)、2.20-0.80 (17H, m)、1.12 (3H, s)、1.01 (3H, s)、0.83 (3H, s)、0.79 (3H, s).
〔工程1〕:無水tert-ブタノール(150 ml)中のヨードエタン(1.60 g)を、N2下、6時間かけて、激しく撹拌し加熱還流させた、テストステロン(3.00 g)およびカリウムtert-ブトキシド(1.75 g)の無水tert-ブタノール(100 ml)溶液に、滴下により添加した。この混合物をさらに3時間還流させた。RTに冷却した後、混合物を、飽和NH4CI水溶液(170 ml)の添加によってクエンチした。10分間撹拌した後、tert-ブタノールを蒸発させ、混合物をトルエンで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/EtOAc、70/30)によって精製して、17β-ヒドロキシ-4-エチルアンドロスタ-4-エン-3-オンを得た(1.68 g、51%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.46 (d, 1H)、3.41 (m, 1H)、2.63 (m, 1H)、2.45-0.13 (m, 20H)、1.12 (s, 3H)、0.78 (t, 3H)、0.67 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 5.61 (m, 1H)、4.52 (t, 1H)、2.38-0.98 (m, 19H)、2.13 (s, 3H)、1.91 (s, 3H)、0.91 (s, 3H)、0.82 (t, 3H)、0.77 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 4.61 (t, 1H)、2.59-1.20 (m, 19H)、1.99 (s, 3H)、1.13 (s, 3H)、0.90 (t, 3H)、0.87 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 2.90-1.20 (m, 21H)、1.16 (s, 3H)、0.89 (s, 3H)、0.85 (t, 3H).
〔工程1〕:ジ-tert-ブチルジカーボネート(21.5 g)を、3-(S)-ヒドロキシピロリジン塩酸塩(15.0 g)およびNEt3 (27.3 ml)のMeOH (135 ml)溶液に0℃で添加した。RTにて6時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMで希釈し、水で洗浄し、有機相を蒸発させて乾燥させて、N-tert-ブトキシカルボニル-3-(S)-ピロリジノールを得た(21.4 g、95%)。これを精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.87 (1H, d)、4.19 (1H, m)、3.30-3.00 (4H, m)、1.90-1.60 (2H, m)、1.37 (9H, s).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 5.23 (1H, m)、3.60-3.10 (4H, m)、3.23 (3H, s)、2.11 (2H, m)、1.39 (9H, s).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 7.50-7.20 (10H, m)、4.84 (1H, m)、3.50-3.00 (4H, m)、2.01 (2H, m)、1.38 (9H, s).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 11.22 (3H, bb)、9.74 (1H, bb)、9.54 (1H, bb)、4.98 (1H, m)、3.60-3.00 (4H, m)、2.40-2.00 (2H, m).
〔工程1〕:DMSO (200 ml)中のKOH(19.7 g)の懸濁液に、激しい撹拌下、ベンゾフェノンオキシム(20.2 g)を添加した。N-メチル-2-クロロエチルアミン塩酸塩(5.2 g)のDMSO (40 ml)溶液を、滴下により添加した。RTにて2.5時間後、反応物を氷/水(400 ml)に注ぎ、37% HClでpH 2.5に酸性化し、Et2Oでリンスした。水性相を、KOH粉末で処理してpH 10にし、Et2Oで3回抽出した。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/AcOH、9/1/0.1〜7/3/0.3)によって精製して、ベンゾフェノンO-(2-N-メチルアミノエチル)オキシムを、粘性のあるオイルとして得た(4.65 g、62%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 7.51-7.25 (1OH, m)、4.13 (2H, t)、2.72 (2H, t)、2.26 (3H, s)、1.60 (1H, bb).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 10.5 (5H, bb)、4.26 (2H, t)、3.22 (2H, t)、2.55 (3H, s).
〔工程1〕:ベンゾフェノンO-(3-メチルアミノプロピル)オキシムを、ベンゾフェノンO-(2-N-メチルアミノエチル)オキシムを調製するために上述した手順(調製例13、工程1)にしたがって、ベンゾフェノンオキシムおよびN-メチル-3-クロロプロピルアミン塩酸塩から、62%の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 7.50-7.20 (m, 10H)、4.14 (t, 2H)、2.45 (t, 2H)、2.21 (s, 3H)、1.72 (m, 2H)、1.45 (br. s, 1H).
〔工程2〕:3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩を、調製例13、工程2に記述した手順によって、ベンゾフェノンO-(3-メチルアミノプロピル)オキシムから出発して80%の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 11.08 (3H, bb)、9.10 (2H, bb)、4.10 (2H, t)、2.91 (2H, m)、2.50 (3H, s)、1.96 (2H, m).
〔工程1〕:(R)-N-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジノールを、調製例12、工程1に記述した手順にしたがって、(R)-3-ピロリジノールから出発して得た。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.98 (1H, d)、4.19 (1H, m)、3.30-3.00 (4H, m)、1.90-1.60 (2H, m)、1.37 (9H, s).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 7.86 (m, 4H)、4.89 (1H, m)、3.64-3.30 (m, 4H)、2.20-1.90 (m, 2H)、1.41 (s, 9H).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.87 (1H, d)、4.19 (1H, m)、3.30-3.00 (4H, m)、1.90-1.60 (2H, m)、1.37 (9H, s).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 11.09 (3H, bb)、9.64 (1H, bb)、9.47 (1H, bb)、4.95 (1H, m)、3.55-3.00 (4H, m)、2.35-1.95 (2H, m).
〔工程1〕:tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.00 g)、トリフェニルホスフィン(2.62 g)、およびNHP (1.63 g)の0℃のTHF (55 ml)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.16 ml)を、滴下により添加した。6時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、m-ヘキサン/EtOAc、8/2〜6/4)によって精製して、1-tert-ブトキシカルボニル-4-フタルイミドキシピペリジンを得た(1.48 g、85%)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 7.87 (4H, m)、4.46 (1H, m)、3.82 (2H, m)、3.23 (2H, m)、1.98 (2H, m)、1.73 (2H, m)、1.45 (9H, s).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 5.86 (2H, bb)、3.55 (3H, m)、3.00 (2H, m)、1.75 (2H, m)、1.37 (9H, s)、1.32 (2H, m).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 10.95 (3H, bb)、8.96 (2H, bb)、4.33 (1H, m)、3.13 (2H, m)、3.00 (2H, m)、2.09 (2H, m)、1.85 (2H, m).
〔工程1〕:ジヒドロテストステロン(1.00 g)、selectfluor(登録商標)(1.92 g)のi-PrOH(35 ml)中の混合物を、18時間還流させた。冷却後、得られた沈殿を濾過し、有機相をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/アセトン/EtOAc、75/12.5/12.5)によって精製して、4α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オンを得た(43 mg、収率4%)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 4.88 (dd, 1H)、3.55 (m, 2H)、2.60-0.80 (m, 20H)、1.17 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 4.92 (dd, 1H)、2.71-0.85 (m, 20H)、1.20 (s, 3H)、0.87 (s, 3H).
〔工程1〕:NaH (55%のオイル分散物、440 mg)およびシュウ酸ジエチル(2.00 g)のTHF (20 ml)中の懸濁液に、6-メトキシ-17β-ヒドロキシアンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン (1.00 g)を添加した。次いで、反応混合物をRTにて1時間撹拌した。MeOHを添加し、NH4CIおよびNaH2PO4 5%を使用してPHを3〜4に上げ、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/EtOAc、1/1)によって精製して、2-メトキシオキサリル-6-メトキシ-17β-ヒドロキシアンドトスタ-4,6-ジエン-3-オン誘導体を得た(1.30 g、74% yield)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 6.28 (bs, 1H)、5.37 (m, 1H)、4.32 (q、2H)、3.65 (m, 2H)、3.63 (s, 3H)、3.20-1.00 (m, 14H)、1.01 (s, 3H)、0.83 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 6.09 (m, 1H)、5.28 (m, 1H)、3.64 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、3.51 (ddd, 1H)、2.50-1.07 (m, 13H)、1.29 (s, 3H)、0.85 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 5.96 (d, 1H)、5.40 (ddd, 1H)、3.65 (m, 2H)、2.70-1.20 (m, 14H)、1.38 (s, 3H)、0.84 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 5.24 (ddd, 1H)、3.64 (m, 2H)、2.95-1.10 (m, 17H)、1.09 (s, 3H)、0.78 (s, 3H).
〔工程1〕:アンドロスタ-5-エン-3,17-ジオン(2.00 g)の15℃のトルエン(10 ml)溶液に、AcOH (10 ml)およびLTA (3.40 g)を添加した。2時間撹拌した後、混合物をRTに戻し、24時間撹拌した。反応を、H2Oの添加によってクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出液を、H2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗反応混合物を、n-ヘキサン:EtOAcの1:1混合液で粒状化させることによって精製して、4α-アセトキシアンドロスタ-5-エン-3,17-ジオンを得た(600 mg、25%)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 5.88 (m, 1H)、5.75 (m, 1H)、2.85-1.10 (m, 17H)、2.15 (s, 3H)、1.39 (s, 3H)、0.90 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 5.50-3.15 (m, 6H)、2.07 (s, 3H)、2.00-0.83 (m, 17H)、0.98 (s, 3H)、0.63 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.74 (d, 1H)、4.59 (dd, 1H)、4.40 (d, 1H)、3.40 (m, 1H)、3.27 (m, 1H)、1.99 (s, 3H)、1.85-0.55 (m, 20H)、0.81 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 5.04 (dd, 1H)、2.75-0.80 (m, 20H)、2.07 (s, 3H)、1.24 (s, 3H)、0.87 (s, 3H).
〔工程1〕:3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロプロパン)}アンドロスタ-5-エン-17β-オールを、調製例1、工程1に記述した手順にしたがって、(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロプロパン)アンドロスタ-5-エン-17β-オール(実施例29、129 mg)および9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(84 mg)から出発して、94%の収率で得た(189 g)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.30 (m, 8H)、5.32 (m, 1H)、4.65 (m, 1H)、4.31 (m, 3H)、3.65-3.30 (m, 6H)、2.94 (m, 1H)、2.35-0.52 (m, 22H)、1.18 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.20 (m, 8H)、5.36 (m, 1H)、4.70 (m, 1H)、4.32 (m, 3H)、3.75-0.51 (m, 27H)、1.22 (s, 3H)、0.88 (s, 3H).
標題化合物を、調製例9、工程4に記述した水素化反応の手順にしたがって、EtOAc (12 ml)中の4-スピロシクロペンタン-17β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-3-オン(115 mg)から出発して、90%の収率で得た(106 mg)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 3.55 (m, 2H)、3.85-0.68 (m, 28H)、1.09 (s, 3H)、0.74 (s, 3H).
〔工程1〕:3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロペンタン)}アンドロスタ-5-エン-17β-オールを、調製例1、工程1に記述した手順にしたがって、(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロペンタン)アンドロスタ-5-エン-17β-オール(実施例 42、327 mg)および9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(198 mg)から出発して、93%の収率で得た(464 g)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.28 (m, 8H)、5.61 (m, 1H)、4.78 (m, 1H)、4.31 (m, 3H)、3.70-3.35 (m, 6H)、2.90-0.86 (m, 27H)、0.82 (s, 3H)、0.71 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、CD2Cl2、TMS基準、ppm): δ 7.85-7.30 (m, 8H)、5.63 (m, 1H)、4.78 (m, 1H)、4.32 (m, 3H)、3.80-3.40 (m, 4H)、2.93-0.96 (m, 27H)、0.84 (s, 6H).
〔工程1〕:4-スピロシクロペンタン-17β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-3-オン(300 mg)の2-メチル-2-エチル-1,3-ジオキソラン(20 ml)中の懸濁液に、エチレングリコール(0.2 ml)およびPTSA (50 mg)を添加した。この混合物を48時間RTにて撹拌した後、5% NaHCO3水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n-ヘキサン/EtOAc、75/25)によって精製して、3,3-エチレンジオキシ-4-スピロシクロペンタン-5-アンドロステン-17β-オールを得た(262 mg、77%)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 5.38 (m, 1H)、4.0-3.8 (m, 4H)、3.55 (m, 2H)、2.20-0.85 (m, 26H)、1.11 (s, 3H)、0.74 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.35 (d, 1H)、4.04 (d, 1H)、3.85 (m, 4H)、3.66 (m, 1H)、3.40 (m, 1H)、1.97-0.69 (m, 26H)、0.77 (s, 3H)、0.57 (s, 3H).
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.39 (d, 1H)、4.13 (d, 1H)、3.70 (m, 4H)、3.41 (m, 1H)、2.71 (m, 1H)、2.25-0.80 (m, 25H)、0.95 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).
MeOH (60 ml)中の4-メチルテストステロン(500 mg)およびNaOH 4N (2 ml)の撹拌した0℃の溶液に、水中の30〜32重量% H2O2溶液(2.0 ml)を添加した。この懸濁液を、RTにて一晩撹拌した。10% Na2SO3水溶液(5 ml)を0℃で注意深く滴下により添加した。この混合物を、NaClで飽和させ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出液を、Na2SO4で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、トルエン/tert-ブチルメチルエーテル、80/20)によって精製して、4β-メチル-4α,5α-エポキシ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オンを得た(130 mg、25%)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 3.59 (m, 2H)、2.34-0.96 (m, 19H)、1.31 (s, 3H)、1.09 (s, 3H)、0.77 (s, 3H).
標題化合物を、調製例11、工程3に記述した酸化反応の手順にしたがって、17β-ヒドロキシ-4-エチルアンドロスタ-4-エン-3-オン(調製例11、100 mg)から出発して得た(50 mg、48%)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 3.60 (m, 2H)、2.16-0.97 (m, 21H)、1.12 (s, 3H)、0.85 (t, 3H)、0.77 (s, 3H).
標題化合物を、調製例11に記述した還元反応の手順にしたがって、17β-ヒドロキシ-4- エチルアンドロスタ-4-エン-3-オン(500 mg)から出発して得た(249 mg、49 %)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 3.55 (m, 2H)、2.50-0.70 (m, 23H)、1.12 (s, 3H)、0.79 (t, 3H)、0.75 (s, 3H).
ジオキサン(5.8 ml)中の撹拌した4β-エチルアンドロスタン-3α,6α,17β-トリオール(調製例11、237 mg)の溶液に、水(1.08 ml)、ピリジン(0.1 ml)、およびNBS (249 mg)を添加した。72時間後、EtOAc (70 ml)、H2O (30 ml)、および10% Na2SO3水溶液(24 ml)を添加し、混合物を10分間撹拌した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を、5% NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/n-ヘキサン、70/30)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(135 mg、57%)。
1H-NMR (300 MHz、アセトン-d6、TMS基準、ppm): δ 3.90 (m, 1H)、3.52 (d, 1H)、2.80-0.92 (m, 21H)、1.15 (s, 3H)、0.85 (s, 3H)、0.80 (t, 3H)
〔工程1〕:3,3-エチレンジオキシ-4,4-ジメチル-5-アンドロステン-17β-オールを、調製例23、工程1に記述した手順にしたがって、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-3-オン(500 mg)から出発して得た(195 mg、34 %)。
1H-NMR (300 MHz、DMSOd6、TMS基準、ppm): δ 5.38 (m, 1H)、4.43 (d, 1H)、3.81 (m, 4H)、3.42 (m, 1H)、2.11-0.75 (m, 17H)、1.14 (s, 3H)、1.06 (s, 3H)、0.94 (s, 3H)、0.62 (s, 3H)
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.38 (d, 1H)、4.05-3.78 (m, 4H)、3.69 (s, 1H)、3.41 (m, 1H)、1.88-0.75 (m, 19H)、1.02 (s, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.83 (s, 3H)、0.59 (s, 3H)
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6、TMS基準、ppm): δ 4.40 (d, 1H)、4.22 (s, 1H)、3.41 (m, 1H)、2.70-0.78 (m, 19H)、1.07 (s, 6H)、0.95 (s, 3H)、0.67 (s, 3H).
本発明の式(I)の化合物は、Na+,K+-ATPaseに対する親和性を有し、Na+,K+-ATPaseの酵素活性を阻害する。この酵素活性の阻害を試験するために、Na+,K+-ATPaseをJorghensen(Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36)およびErdmann(Erdmann E.ら、Arzneim.Forsh., 1984, 34, 1314)に従って精製し、その阻害を、試験化合物の存在下および非存在下における32P-ATPの加水分解の度合(%)として測定した(Mall F.ら、Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47;表1を参照)。化合物22cおよび22dは、De Munari S.らのJ. Med. Chem.、2003、64、3644-3654に記載されている化合物であり、本発明の化合物より低い阻害能力を有する参照化合物として記載した。
Claims (11)
- 一般式Iを有する化合物:
Aは、直鎖状もしくは分岐状のC1〜C6アルキレンまたはC3〜C6シクロアルキレンであり;
R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、H、C1〜C6アルキル、フェニル-C1〜C4アルキルであるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄、または窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換または非置換の不飽和または飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく、かつ、R1およびR2は、場合により、1個以上のヒドロキシ基、メトキシ基、またはエトキシ基で置換されていてもよく;
R1がアルキル基である場合には、R1およびAは、窒素原子と一緒になって置換または非置換の不飽和または飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはブロモであり;
4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、R5は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、またはヒドロキシであり;
R4およびR5は、4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロパン環またはスピロシクロペンタン環を形成してもよく;
4-位の記号 --- が二重結合を表す場合には、R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、R5は存在せず;
R6は、H、またはOR10であるか、あるいは、4-位もしくは5-位の記号 --- が二重結合を表す場合には存在せず;
R5およびR6は、4-位および5-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく;
アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をR7と連結する結合 --- が二重結合である場合には、R7は、Oであってケト基を意味するか、
アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をR8と連結する結合 --- が二重結合である場合には、R8は、Oであってケト基を意味するか、
アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をR7と連結する結合 --- が単結合である場合には、R7は、H、C1〜C6アルキル基、OR14、ビニル、エチニル、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により1個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく;
R6およびR7は、4-位、5-位、および6-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく;
アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をR8と連結する結合 --- が単結合である場合には、R8は、H、C1〜C6アルキル基、OR14、ビニル、エチニル、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により1個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく;
R9は、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が単結合である場合には、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が二重結合である場合にはR9は存在せず;
R10は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり;
R11は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり;
R12およびR13は、同じであっても異なっていてもよく、H、C1〜C6アルキル、またはFであり;
R14は、H、C1〜C6アルキル、またはC2〜C7アルキルカルボニル基であり;
R15は、H、またはC1〜C6アルキルであり;
R10、R11、R12、R13、R14、およびR15は、同じ化合物の異なる位置に存在する場合には、同じであっても異なっていてもよく;
記号:
4-位、5-位、6-位、7-位、および17-位の記号 --- は、独立に、単結合または二重結合を表し、かつ、前記記号が6-位、7-位、または17-位の環外単結合である場合には、α配置であってもβ配置であってもよく;
但し、
R4がHであり且つR5がメチルである場合には、R7およびR9はケト基の意味を有さず;
R4がヒドロキシである場合にはR5がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではなく、R5がヒドロキシである場合にはR4がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではなく;
R3、R4およびR5は、同時に水素ではない
ことを条件とする]。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
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(E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
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(E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
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(E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、及び
(E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール。 - 前記反応を、極性溶媒中、0℃から還流温度までの範囲の温度で行う、請求項3に記載の方法。
- 医薬の製造のための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、心臓血管疾患およびその器官合併症の治療に有用である、請求項5に記載の使用。
- 心臓血管疾患が、心不全および/または高血圧である、請求項6に記載の使用。
- 請求項1または2に記載の化合物の1種以上を、賦形剤および/または医薬品として許容可能な希釈剤と組み合わせて含む、心臓血管疾患およびその器官合併症の治療のための医薬組成物。
- 心臓血管疾患が、心不全および/または高血圧である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物の1種以上を、適切な賦形剤と混合する工程を含む、請求項8に記載の医薬組成物の製造方法。
- 治療上有効量の請求項1または2に記載の化合物の1種以上を投与する工程を含む、心臓血管疾患に罹患している哺乳動物の治療方法(但し、前記哺乳動物からヒトが除外されることを条件とする)。
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