JP5436432B2 - 心臓血管疾患のための医薬としての、２−および／または４−置換のアンドロスタンおよびアンドロステンのアミノオキシム誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、5-位および／または6-位および／または7-位が場合により置換されていてもよい、2-位および／または4-位が置換されたアンドロスタンおよびアンドロステンの、3位の新規なアミノオキシム誘導体、それらの調製法、ならびにそれらを含む心臓血管疾患（例えば心不全および高血圧など）を処置するための医薬組成物に関する。

心臓血管疾患は西欧諸国において未だ罹患率および死亡率が最も高い疾患である；とりわけ、高血圧および心不全は頻繁に起こる２つの疾患である。高血圧は最も重要な心臓血管の危険因子の１つであり、60歳以上の人の１／３以上がこの疾患に罹患している。うっ血性心不全には人口の1-2％、高齢者においては10％もの人が罹患している；この比率は上昇することが予想される（Sharpe, N. et al., The Lancet, 1998, 352 (suppl. 1), 3-17）。また、高血圧は高齢者における心不全の重大な要因の１つであり得る（Remme W.J.ら、Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560）。高血圧および心不全の両方の処置に利用できる効果的な薬物は多くあるが、より効果的かつより安全な化合物を見付けるためにさらなる研究が進行中である。いくつかの薬物は、心不全の処置のために組み合わせて用いられ、陽性変力薬のうちジゴキシンは、心筋性能を改善することができる最もよく処方されるジギタリス強心配糖体である。ジギタリス薬の非常によく知られた欠点は、催不整脈性の副作用があることである。ジギタリス毒性の徴候は治療量よりも２から３倍高い血清濃度において現れ、例えば伝導障害や心臓不整脈などがあり、これらはジギタリス毒性に特徴的である（Hoffman, B.F.らのDigitalis and Allied Cardiac Glycosides（ジギタリスおよびその他の強心配糖体）；Pharmacological Basis of Therapeutics（治療学の薬理学的基礎）、第8版、Goodman Gilman, A.； Nies, A. S.； Rall, T. W.； Taylor, P. 編、Pergamon Press、New York、1990年、pp 814-839）。

天然ジギタリス化合物の心筋収縮力を増大させる能力は、14-ヒドロキシ-5β,14β-アンドロスタン骨格上に17β-ラクトンを有する、それらのカルデノライド構造に厳密に関係している。

［先行技術の説明］
6-ヒドロキシおよび6-オキソアンドロスタン誘導体は、Na⁺,K⁺-ATPaseのリガンドおよび阻害薬として、また陽性変力薬として、本出願人らが出願した欧州特許第0825197号明細書に開示されている。同じ化合物がDe Munari S.らのJ. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654にも報告されている。この文献には、異性体混合物を取り扱う問題に明確に注目している。3-オキシム誘導体が、E異性体およびZ異性体の混合物として、約1:1の比で得られている。これらの純粋な異性体を得るための試みはほとんど成功しておらず、分離は、複雑で非効率的な方法による特別な事例においてのみ達成されている。化合物22iが、その前に中間体1cからの１段階の工程で85％の収率で得られたならば、相当する純粋な異性体22jおよび22kが化合物22iから２段階の工程で非常に低い収率（それぞれ32%および16％）で得られたであろう。したがって、このような合成法は、現実には持ちこたえることができない。結果として、このような合成法は、純粋で力価が高いアンドロスタンおよびアンドロステン阻害剤を得るという問題を解決するために適切であるとは考えられない。3-オキシムの隣接位へのメチル基の導入は、純粋な異性体を得るという問題を解決した。化合物22cおよび22dは、単一の異性体として得られたが、容易に得られる異性体混合物と比較してより低い力価を示した。脱メチル化合物22bは、その対応する化合物22cより活性強度が２オーダー高い。同様に、化合物22dは、化合物22bの30分の1という低い活性である。

異性体混合物の投与が異性体の異なる化学的および物理的安定性、薬理活性、毒性、ならびに力価に起因する問題を起こし得ること、加えて、異性体が生体内でさまざまな速度で相互変換し得ることはよく知られている。異性体の薬物動態が異なって、異性体混合物の開発における困難性を高めることにもなり得る。実際に、吸収、代謝、および排泄が、さまざまであり得、異性体の異なる体内動態も引き起こし得る。

結果として、監督官庁（ＦＤＡなど）は、「異性体は別個の薬剤として扱われ、そのように開発されるべきである。幾何異性体またはジアステレーマー異性体の混合物は、それらが合理的な固定用量の組合せを偶然提示しない限り、開発することを考慮すべき理由がない。合理的な固定用量の組合せを示すそのような場合であっても、合成によって製造されるその比率が厳密に検討されるべきである。」と公示している。
したがって、異性体を得るための取り組みは、異性体混合物の研究および開発に関連する問題を解決することができる。

欧州特許第0825197号明細書

J. Med. Chem. 2003、64、3644-3654

今回、5-位および／または6-位および／または7-位が場合により置換されていてもよい、2-および／または4-置換アンドロスタンおよびアンドロステンの3-アミノオキシム誘導体が、高い異性体純度を有し、より良好な治療可能比および／またはより長い作用時間を有する薬物を提供するという必要性を満たすことを発見した。これらの化合物のいくつかは、欧州特許第0 825 197号明細書およびJ. Med. Chem. 2003、64、3644-3654に開示されている化合物の修飾により得られるものであり、これにより予想外の薬理学的特性、すなわちこれらの構造に相関する高い力価がもたらされる。

本発明の化合物は、一般式(I)を有する。

上記式中、
Ａは、直鎖状もしくは分岐状のC₁〜C₆アルキレンまたはC₃〜C₆シクロアルキレンであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、同じであっても異なっていてもよく、H、C₁〜C₆アルキル、フェニル-C₁〜C₄アルキルであるか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄、または窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換または非置換の不飽和または飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく、かつ、Ｒ^１およびＲ^２は、場合により、１個以上のヒドロキシ基、メトキシ基、またはエトキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ^１がアルキル基である場合には、Ｒ^１およびＡは、窒素原子と一緒になって置換または非置換の飽和または不飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく；
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはブロモであり；
4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、Ｒ^４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C₁〜C₆アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、Ｒ^５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、またはヒドロキシであり；
Ｒ^４およびＲ^５は、4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロパン環またはスピロシクロペンタン環を形成してもよく；
4-位の記号 --- が二重結合を表す場合には、Ｒ^４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C₁〜C₆アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、Ｒ^５は存在せず；
Ｒ^６は、H、またはOR¹⁰であるか、あるいは、4-位もしくは5-位の記号 --- が二重結合を表す場合には存在せず；
Ｒ^５およびＲ^６は、4-位および5-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく；
アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をＲ^７と連結する結合 --- が二重結合である場合には、Ｒ^７は、Oであってケト基を意味するか、

、またはCR¹²R¹³であり；
アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をＲ^８と連結する結合 --- が二重結合である場合には、Ｒ^８は、Oであってケト基を意味するか、

、またはCR¹²R¹³であり；
アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をＲ^７と連結する結合 --- が単結合である場合には、Ｒ^７は、H、C₁〜C₆アルキル基、OR¹⁴、ビニル、エチニル、CHO、COOR¹⁵、ONO₂、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、4-位、5-位、および6-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく；
アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をＲ^８と連結する結合 --- が単結合である場合には、Ｒ^８は、H、C₁〜C₆アルキル基、OR¹⁴、ビニル、エチニル、CHO、COOR¹⁵、ONO₂、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく；
Ｒ^９は、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が単結合である場合には、H、C₁〜C₆アルキル、またはC₂〜C₇アルキルカルボニル基であり、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が二重結合である場合にはＲ^９は存在せず；
Ｒ^１０は、H、C₁〜C₆アルキル、またはC₂〜C₇アルキルカルボニル基であり；
Ｒ^１１は、H、C₁〜C₆アルキル、またはC₂〜C₇アルキルカルボニル基であり；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、同じであっても異なっていてもよく、H、C₁〜C₆アルキル、またはFであり；
Ｒ^１４は、H、C₁〜C₆アルキル、またはC₂〜C₇アルキルカルボニル基であり；
Ｒ^１５は、H、C₁〜C₆アルキルであり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、同じ化合物の異なる位置に存在する場合には、同じであっても異なっていてもよく；
記号：

は、E-またはZ-ジアステレオ異性体を表し；
4-位、5-位、6-位、7-位、および17-位の記号 --- は、独立に、単結合または二重結合を表し、かつ、前記記号が6-位、7-位、または17-位の環外単結合である場合には、α配置であってもβ配置であってもよく；
但し、
Ｒ^４がHであり且つＲ^５がメチルである場合には、Ｒ^７およびＲ^９はケト基の意味を有さず；
Ｒ^４がヒドロキシであり且つＲ^５がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではない場合、ならびにＲ^５がヒドロキシであり且つＲ^４がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではない場合には、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、同時に水素ではない
ことを条件とする。

式(I)の化合物が互変異性を示し得る場合、この式は、式(I)の全ての互変異性体、代謝産物、および代謝前駆体を包含することが意図されている。

本発明の範囲には、医薬品として許容可能な塩も包含される。医薬品として許容可能な塩は、ベース化合物の生物学的な活性を保持する塩であり、医薬品として許容可能な公知の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、または安息香酸、および当分野で使用されているその他の通常の酸である。

C₁〜C₆アルキル基は、分岐鎖もしくは直鎖または環状の基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iプロピル、n-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであってよい。C₁〜C₆アルケニル基は、分岐鎖もしくは直鎖または環状の基、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ジメチルエチレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロ-ヘキシレンであってよい。

Ｒ^１およびＡが、窒素原子と一緒になって、非置換および置換の飽和または不飽和の4-、5-、または6-員のモノヘテロ環を形成する場合、このヘテロ環は、3-ピロリジニル、3-アゼチジニル、4-ピペリジニル、または3-ピペリジニルであることが好ましい。

C₂〜C₇アルケニルカルボニル基は、分岐鎖もしくは直鎖または環状の基であってよく、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、シクロペンタンカルボニル、またはベンゾイルである。

C₄〜C₁₄アルコキシカルボニル無水物基は、分岐状もしくは直鎖状または環状の鎖を含んでいてよく、好ましくは、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、無水ベンジルオキシカルボニルなどである。
「x」位の結合 --- は、別段の指定をしない限り、単結合または二重結合を表し、「x」位の炭素原子を、アンドロスタン骨格の「x+1」位の炭素原子またはその置換基に連結する。後者の場合は、6-位、7-位、および17-位の炭素原子のみに関する。

本発明に照らして、代謝物および代謝前駆体は、主として式(I)の化合物であって、代謝反応によって変換されているが実質的に薬理活性を維持しているかまたは薬理活性が増強されている活性な代謝物および代謝前駆体を意味する。
代謝物および代謝前駆体の例は、式(I)の化合物のヒドロキシル化誘導体、カルボキシル化誘導体、スルホニル化誘導体、グリコシル化誘導体、グルコン酸化誘導体、メチル化または脱メチル化誘導体、酸化または還元誘導体である。
式(I)の一部の化合物は、活性な形態のプロドラッグでもあり得る。

本発明のさらなる目的は、一般式(I)の前記化合物の、心臓血管疾患（例えば、心不全および高血圧など）の処置に有用な医薬の調製における使用である。

本発明の具体的な化合物(I)の好ましい例は：
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ5-エン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
3-(E)-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール,
E 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
ならびに、対応する3-(3-アミノプロポキシイミノ)誘導体、3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)誘導体、3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)誘導体、3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロピルオキシイミノ)誘導体、3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)誘導体、3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)誘導体、3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)誘導体、3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)誘導体、および(E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)誘導体である。

本発明はさらに、一般式(I)の化合物の製造方法であって、一般式(II)の化合物：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、および記号 --- は、は、上で定義した意味を有する）
を、遊離の塩基または塩（例えば、二塩酸塩など）の形態の一般式(III)の化合物：
R¹R²N-A-ONH₂ (III)
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＡは、は、上で定義した意味を有する）
と、溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチチルホルムアミド、ピリジン、水、またはこれらの混合物など）中、0℃から還流温度までの範囲の温度にて反応させる工程を含む方法を提供する。

この反応は、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、酢酸など）、または塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）の存在下で行うことができる。
一般式(I)の式中、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹が上に定義した意味を有し、記号 --- の少なくとも１つが単結合を表す化合物は、その記号 --- が二重結合を表す相当する式(I)の化合物を、水素ガス条件または水素移動条件のいずれかの下、金属触媒（例えば、Pd/C、PtO₂、Pt、Pt/C、またはラネーニッケルなど）の存在下で、触媒的水素化によって還元することによって得ることができる。水素移動剤としては、ギ酸アンモニウム、次亜リン酸ナトリウム、またはシクロヘキサジエンを使用することができる。反応は、溶媒（例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、水、またはこれらの混合など）中、0℃からその還流温度の範囲の温度にて、大気圧から10気圧までの範囲の圧力で行うことができる。用いる基質および条件によって、水素化反応は、１個以上の二重結合に選択的に作用する。

一般式(I)の式中、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、および記号 --- は、上で定義した意味を有し、R⁷が、

ではなく、R⁸が、

であり、6-位の炭素原子とR⁷とを連結する結合 --- が単結合または二重結合であり、アンドロスタン骨格の6位の炭素原子をR⁸に連結する結合が二重結合である化合物は、R⁸がOであってケト基を意味する相当する式(I)の化合物から、そのような反応について文献に報告されている方法の１つ、例えば、一般式：H₂NOR¹¹（式中、R¹¹は、上に定義した意味を有する）の化合物との反応を、化合物(II)と化合物(III)との反応について上述した反応条件で行うことによって得ることができる。

一般式(I)の式中、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、および記号 --- は上で定義した意味を有し、R⁷が、

であり、R⁸が、

ではなく、アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をR⁸に連結する結合が単結合または二重結合である化合物は、R⁷がOであってケト基を意味する相当する式(I)の化合物から、そのような反応について文献に報告されている方法の１つ、例えば、一般式：H₂NOR¹¹の化合物との反応を、化合物(II)と化合物(III)との反応について上述した反応条件で行うことによって得ることができる。

一般式(I)の式中、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、および記号 --- は、上で定義した意味を有し、R⁷およびR⁸が、

である化合物は、R⁷およびR⁸がOであってケト基を意味する相当する式(I)の化合物から、そのような反応について文献に報告されている方法の１つ、例えば、一般式：H₂NOR¹¹の化合物との反応を、化合物(II)と化合物(III)との反応について上述した反応条件で行うことによって得ることができる。

一般式(I)の式中、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、および記号 --- は上で定義した意味を有し、R⁷がCR¹²R¹³ではなく、R⁸がCR¹²R¹³であり、6-位の炭素原子とR⁷とを連結する結合 --- が単結合または二重結合である化合物は、R⁸がOであってケト基を意味する相当する式(I)の化合物から、そのような反応について文献に報告されている方法の１つ、例えば、一般式(IV)または(V)の化合物：
R¹²R¹³CH-P⁺(R¹⁶)₃・Hal^- (IV)
R¹²R¹³CH-P(=O)(OR¹⁶)₂ (V)
〔式中、R¹²およびR¹³は、上で定義した通りであり、R¹⁶は、C₁〜C₆のアルキルまたはアリールであり、Halは、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、またはヨードなど）である〕
との反応によって得ることができる。一般式(IV)または(V)の化合物との反応は、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、n-ペンタン、またはこれらの混合など）中、-78℃からその還流温度の範囲の温度にて行うことができる。この反応は、塩基（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど）の存在下で行うことができる。反応は有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサン、および水など）の混合液中、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム、および四級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムヨーダイド、または硫化水素塩など）の存在下で、0℃からその還流温度の範囲の温度にて行うこともできる。一般式(V)の化合物との反応は、水中、または上述した溶媒と水との混合液中で、0℃からその還流温度の範囲の温度にて行うことができる。これらの反応は、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、場合により塩（例えば、塩化リチウムなど）の存在下で行うことができる。

一般式(I)の式中、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、および記号 --- は上で定義した意味を有し、R⁷がCR¹²R¹³であり、R⁸がCR¹²R¹³ではなく、アンドロスタン骨格の7位の炭素原子をR⁸に連結する結合 --- が単結合または二重結合である化合物は、R⁷がOであってケト基を意味する相当する一般式(I)の化合物から、上述した反応条件を用いて、一般式(IV)または(V)の化合物との反応によって得ることができる。

一般式(I)の式中、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、および記号 --- は上で定義した意味を有し、R⁷およびR⁸がCR¹²R¹³である化合物は、R⁷およびR⁸がいずれもOであってケト基を意味する相当する一般式(I)の化合物から、上述した反応条件を用いて、一般式(IV)または(V)の化合物との反応によって得ることができる。

一般式(I)の式中、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、および記号 --- は上で定義した意味を有し、R⁷およびR⁸の少なくとも１つがヒドロキシメチルである化合物は、R⁷およびR⁸の少なくとも１個がCR¹²R¹³であり、R¹²およびR¹³が水素である相当する一般式(I)の化合物から、例えばボランを用いる反応についての文献に記載の方法の１つ、例えば、ジボランまたはジボランとジメチルアミンもしくはジメチルスルフィドとの錯体、9-ボラビシクロノナン、ジイソピノ-カンフェニル、ジイソアミルボランなどを用いるエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど）中の反応、これに続く過酸化水素のアルカリ性水溶液または過ホウ酸ナトリウムを用いる処理によって、得ることができる。

同じ方法を用いて、一般式(I)の式中、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、および記号 --- は上で定義した意味を有し、R⁷およびR⁸の少なくとも１つがヒドロキシエチルである化合物は、R⁷およびR⁸の少なくとも１つがビニルである相当する一般式(I)の化合物から得ることができる。R⁷およびR⁸の少なくとも１つがビニルである一般式(I)の化合物は、R⁷およびR⁸の少なくとも１個がCHOである一般式(I)の化合物と、メチルトリフェニルホスホニウム-クロライド、-ブロマイド、または-ヨーダイドとの反応を、一般式(IV)または(V)の化合物が関与する上述した反応条件と同じ条件を用いて行うことによって得ることができる。

一般式(I)の式中、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、および記号 --- は上で定義した意味を有し、R⁷およびR⁸の少なくとも１つがOであってケト基を意味する化合物は、R⁷およびR⁸の少なくとも１つがヒドロキシである相当する一般式(I)の化合物から、酸化に関する文献で報告されている試薬（例えば、ヨードキシ安息香酸、Dess-Martinペリオジナン、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンおよびDMSO、ピリジン中または硫酸およびアセトン中のCrO₃、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメートなど）の１つを用いる酸化によって得ることができる。

上で報告した同じ酸化試薬を用いて、一般式(I)の式中、R⁹が存在しない化合物は、R⁹が水素である一般式(I)の化合物を処理することによって得ることができる。

一般式(I)の式中、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、および記号 --- は上で定義した意味を有し、R⁷およびR⁸の少なくとも１つがOR¹⁴であり、R¹⁴が水素である化合物は、R⁷およびR⁸の少なくとも１つがOであってケト基を意味する相当する一般式(I)の化合物から、複合水素化物〔例えば、アルコール系またはエーテル系溶媒中、場合によりルイス酸（例えば、CeCl₃など）の存在下であってよいNaBH₄、エーテル系溶媒中のLiAlH₄、LiBH₄、またはLiAl(tBuO)₃Hなど〕、またはアルコール系溶媒中の金属（例えば、ナトリウムなど）を用いる還元によって、0℃から還流温度までの範囲の温度で得ることができる。

上で報告した同じ還元反応を用いて、一般式(I)の式中、R⁹が水素である化合物は、R⁹が存在しない一般式(I)の化合物を処理することによって得ることができる。

一般式(I)の式中、R⁹がC₁〜C₆アルキルである化合物は、R⁹が水素である一般式(I)の化合物から、塩基（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドなど）を用いる、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合など）中、-78℃から還流温度の範囲の温度の処理、これに続く、C₁〜C₆アルキル-LG（LGは、脱離基であり、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシロキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどである）を用いる-78℃からその還流温度の範囲の温度でのクエンチ（反応の停止）によって調製することができる。反応は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサン、および水など）の混合物中、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムと四級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムのクロライド、ブロマイド、ヨーダイド、もしくは硫酸水素塩）との存在下で、0℃からその混合物の還流温度の範囲の温度で行うこともできる。

一般式(I)の式中、R⁹がC₂〜C₇アルキルカルボニルである化合物は、R⁹が水素である一般式(I)の化合物から、適切なC₂〜C₇アルキルカルボニルハライドまたはC₄〜C₁₄アルキルカルボン酸無水物との、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ピリジン、またはこれらの混合など）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンなど）の存在下、-78℃から還流温度の範囲の温度での反応によって調製することができる。同じ反応を、相当するC₂〜C₇カルボン酸を、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合など）中、-30℃から還流温度の範囲の温度にて、縮合剤（例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-エチル-N’-(3-)-カルボジイミド塩酸塩など）の存在下で用いることによって行うこともできる。

上述した式(II)の化合物は、さまざまな位置に適切な官能基を有する、既に文献に記載されている公知の化合物もしくは市販の化合物、例えばテストステロンから出発して、以下に列挙する一般的手順に従って調製することができる。4-メチルテストステロンおよび17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オンは、AtwaterらのJ. Am. Chem. Soc、1957、5315によって報告されており；17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-3-オンは、RosenkranzらのJ. Org. Chem.、1957; 602によって報告されており；4-(スピロシクロプロパン)-17β-ヒドロキシアンドロスタ-5-エン-3-オンは、Youngdaleの米国特許第3793308号(1974)によって報告されており；2α-フルオロジヒドロテストステロンは、NakanishiらのJ. Am. Chem. Soc、1959、5259によって報告されており；4-スピロシクロペンタン-17β-ヒドロキシアンドロスタ-5-エン-3-オンは、Rizvi S.Q.A.らのJ. Org. Chem.、1974、1127によって報告されており；6-メトキシ-17β-ヒドロキシアンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンは、Sollman P. B. et al.、J. Org. Chem.、1961、4180によって報告されており；4-イソプロピル-17β-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3-オンは、国際公開第2002000681号によって報告されている。

一般式(II)の式中、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位の記号 --- が単結合を表し、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R³がフルオロである化合物は、R³が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、相当する2-エノール-3-エステルとCF₃OFとの反応、2-エノール-3-エステルとFClO₃との反応、または2-エノール-3-シリルエーテルとN-フルオロピリジニウムトリフレートとの反応、を用いて、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位の記号 --- が単結合を表し、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R³がクロロである化合物は、R³が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、酢酸中t-BuOClもしくはアセチルクロライドとMnO₂とを用いる反応を用いて、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位の記号 --- が単結合を表し、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R³がブロモである化合物は、R³が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、酢酸中の臭素、酢酸中のピリジニウムブロマイドパーブロマイド、EtOAc中のPhSeBrを用いる反応を用いて、あるいは、相当する2-エノール-3-エーテルから、酸（例えば、H₂SO₄など）の存在下、t-BuOH中のNBSを用いる反応を用いて、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位および5-位の記号 --- が単結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R³がヒドロキシである化合物は、2α-または2β-ブロモで置換された一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、水中または有機溶媒中の塩基（例えば、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOH、KOHなど）、または有機溶媒中の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いる反応を用いて、あるいはR³が水素である一般式(II)の化合物から、場合によりルイス酸（例えば、BF₃など）の存在下でPb(0Ac)₄を用いる反応を用いて、あるいは一般式(II)の化合物からその相当する2-エノール-3-シリルエーテルを経由して、m-クロロ安息香酸を用いる反応、続いて酸またはフッ化物イオンを用いる加水分解を用いて、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。
一般式(II)の式中、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位の記号 --- が二重結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴がフルオロであり、R⁵が存在しない化合物は、R⁴がBu₃Snである一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、CS₂CO₃およびフッ素を用いる反応を用いて、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。
R⁴がBu₃Snである化合物は、相当するR⁴がブロモである一般式(II)の化合物から得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位の記号 --- が二重結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴がクロロであり、R⁵が存在しない化合物は、R⁴が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、ピリジン中のSOCI₂を用いる反応によって、あるいは、R⁴が水素であり、R⁵およびR⁶が一緒になってオキシラン環を形成している一般式(II)の化合物から、HClまたは安息香酸クロライドとYCl₃とを用いる反応によって、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位の記号 --- が二重結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴がブロモであり、R⁵が存在しない化合物は、R⁴が水素であり、R⁵およびR⁶が一緒になってオキシラン環を形成している一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、臭素および有機塩基（例えば、酢酸中のピリジンまたはs-コリジン）を用いる反応によって、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。
一般式(II)の式中、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位の記号 --- が二重結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴がヒドロキシであり、R⁵が存在しない化合物は、R⁴が水素であり、R⁵およびR⁶が一緒になってオキシラン環を形成している一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、強酸（例えば、HClまたはH₂SO₄など）を用いる反応によって、あるいは塩基（例えば、NaOH、KOHなど）、次いで酸および有機溶媒を用いる反応によって、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、5-位の記号 --- が二重結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵がフルオロである化合物は、R⁴およびR⁵が水素である一般式(II)の化合物またはR⁵およびR⁴がそれぞれ水素およびC₁〜C₆アルキルである一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、相当する3,5-ジエノール-3-シリルエーテルとN-フルオロピリジニウムトリフレートとの反応、3,5-ジエン-3-アミンとFCIO₃との反応を用いて、-78℃から混合物の還流温度の範囲の温度で得ることができ；あるいは、R⁴およびR⁵が水素であり、5-位の記号 --- が二重結合である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、強塩基（例えば、LDA、KH、またはNaHなど）を用いる反応、次いで、FCIO₃またはN-フルオロビス(フェニルスルホニル)アミンを添加する反応によって、-78℃から混合物の還流温度の範囲の温度で得ることができ；あるいは、R⁴およびR⁵が水素である一般式(II)の化合物またはR⁵およびR⁴がそれぞれ水素およびC₁〜C₆アルキルである一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、相当する3-ケト誘導体とselectfluor(登録商標)との溶媒（例えば、アセトニトリル、イソプロパノールなど）中での反応を用いて、0℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位および5-位の記号 --- が単結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵の一方がフルオロであり、他方がC₁〜C₆アルキルまたはHである化合物は、R⁴およびR⁵の一方がHであり他方がHまたはC₁〜C₆アルキルである一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、相当する3-エノールシリルエーテルとN-フルオロピリジニウムトリフレートとの反応、3-エナミンとFCIO₃との反応を用いて、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、R⁶がヒドロキシであり、記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵がフルオロである化合物は、R⁴が水素であり、R⁵およびR⁶が一緒になってオキシラン環を形成している一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、n-Bu₄NF、KF、CsFを用いる反応を用いて、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位および5-位の記号 --- が単結合を表し、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵がクロロであるか、またはR⁴およびR⁵の一方がHであり他方がC₁〜C₆アルキルである化合物は、R⁴およびR⁵が水素である一般式(II)の化合物、またはR⁴およびR⁵の一方がHであり他方がC₁〜C₆アルキルである一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、場合によりHClの存在下であってよいt-BuOClとの反応を用いて、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位および5-位の記号 --- が単結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵がブロモであるか、またはR⁴およびR⁵の一方がHであり他方がC₁〜C₆アルキルである化合物は、R⁴およびR⁵が水素である一般式(II)の化合物、またはR⁴およびR⁵の一方がHであり他方がC₁〜C₆アルキルである一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、酢酸中の臭素を用いる反応を用いて、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、5-位の記号 --- が二重結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵がヒドロキシであるか、またはR⁴およびR⁵の一方がOHであり他方がC₁〜C₆アルキルである化合物は、R⁴およびR⁵が水素である一般式(II)の化合物、またはR⁴およびR⁵の一方がHであり他方がC₁〜C₆アルキルである一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、AcOH中のPb(OAc)₄を用い、次いで中間体アセテートを加水分解することによって、0℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、上で定義した意味を有し、4-位および5-位の記号 --- が単結合であり、その他の記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴がヒドロキシであり、R⁵がHまたはC₁〜C₆アルキルである化合物は、R⁴が水素またはC₁〜C₆アルキルであり、4-位の記号 --- が二重結合である相当する一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、ジボランなどのボラン、またはボランとテトラヒドロフラン、ジメチルアミン、またはジメチルスルホキシドとの錯体、9-ボラビシクロノナン、ジイソピノカンフェニルボラン、ジイソアミルボランを用いるエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど）中の反応を用い、次いで過酸化水素のアルカリ性水溶液または過ホウ酸ナトリウムを用いて処理することによって得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴がC₁〜C₆アルキルであり、4-位の結合 --- が二重結合を表す化合物は、R⁴が水素であり、4-位の記号 --- が二重結合である一般式(II)の化合物から、そのような反応について文献に報告された試薬の１つ、例えば、塩基（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムアミドなど）を用いる、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、t-BuOH、液体アンモニア、またはこれらの混合など）中、-78℃から還流温度の範囲の温度の処理、これに続く、C₁〜C₆アルキルLG（LGは、脱離基であり、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシロキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなどである）を用いる-78℃からその還流温度の範囲の温度でのクエンチ（反応の停止）によって得ることができる。反応は、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサン、および水、またはこれらの混合物中、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムと四級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムのクロライド、ブロマイド、ヨーダイド、もしくは硫酸水素塩）との存在下で、0℃からその混合物の還流温度の範囲の温度で行うこともできる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵が同じであってC₁〜C₆アルキルであり、5-位の結合 --- が二重結合を表す化合物は、R⁴が水素であり、4-位の記号 --- が二重結合である一般式(II)の化合物から、上述した方法の１つを用い、過剰のC₁〜C₆アルキル-LGを用いて得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴がC₁〜C₆アルキルであり、R⁵がメチルまたはエチルであり、R⁴およびR⁵が異なるアルキル基であり、5-位の結合 --- が二重結合を表す化合物は、R⁴がC₁〜C₆アルキルであり、4-位の結合 --- が二重結合を表す一般式(II)の化合物から、上述した方法の１つを用い、メチル-LGまたはエチル-LG（LGは、上で定義したとおりの脱離基である。）を使用して得ることができ、あるいは、R⁴がメチルまたはエチルであり、4-位の結合 --- が二重結合を表す一般式(II)の化合物から、上述した方法の１つを用い、それぞれエチル-LGまたはメチル-LG（LGは、上で定義したとおりの脱離基である。）を使用して得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵が一緒になってスピロシクロプロパンを意味し、5-位の結合 --- が二重結合を表す化合物は、R⁴が水素であり、R⁵が存在せず、4-位の結合 --- が二重結合を表す一般式(II)の化合物から、上述した方法の１つを用い、アルキル化剤として1,2-ジブロモエタン、1,2-ジヨードエタン、または1,2-ジクロロエタンを使用して得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵が一緒になってスピロシクロペンタンを意味し、5-位の結合 --- が二重結合を表す化合物は、R⁴が水素であり、R⁵が存在せず、4-位の結合 --- が二重結合を表す一般式(II)の化合物から、上述した方法の１つを用い、アルキル化剤として1,4-ジハロブタン（ハロゲンは、ブロモ、クロロ、またはヨードであってよい）を使用して得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵が一緒になってスピロシクロプロパンを意味する化合物は、適切に保護された相当する3-ヒドロキシ4-ケト誘導体から、メチルトリフェニルホスホニウムハライドとの反応を、一般式(IV)または(V)の化合物が関与する上述した反応条件と同じ条件で行わせて相当する4-メチレン誘導体を得、次いで、後者を文献に報告された試薬の１つ（例えば、ジヨードメタン、およびジエチルスズもしくはスズ-銅アロイ）と反応させることによって得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵の一方がヒドロキシであり、他方がC₁〜C₆アルキルである化合物は、適切に保護された相当する3-ヒドロキシ誘導体および4-ケト誘導体から、C₁〜C₆アルキルMetY（式中、Metは金属原子であり、Yは、存在しないか、ハロゲンであるか、あるいはMet金属原子の酸化状態次第で異なる金属原子であり、例えば、MetYは、Li、MgCl、MgBr、MgI、ZnCl、およびCuLiなどである）とのエーテル系溶媒中での反応によって、-78℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁵およびR⁶またはR⁶およびR⁷が一緒になってオキシラン環を形成する化合物は、R⁵およびR⁶またはR⁶およびR⁷が水素であり、アンドロスタン骨格の4-位または5-位の結合 --- が二重結合を表す一般式(II)の化合物それぞれから、文献に報告された試薬の１つ、例えば、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、過フタル酸マグネシウム、過フタル酸、過酢酸、または過酸化水素と、水酸化ナトリウムとを、アセトニトリル中で用いて得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁵およびR⁶またはR⁶およびR⁷が一緒になってシクロプロパン環を形成する化合物は、4-位または5-位の結合 --- が二重結合を表す一般式(II)の化合物それぞれから、文献に報告された試薬の１つ、例えば、ジヨードメタンおよびジエチルスズもしくはスズ-銅アロイ、または、トリメチルスルホニウムヨーダイドおよび強塩基を用いる反応によって得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁷、R⁸、R⁹が上で定義した意味を有し、R⁴およびR⁵の一方が水素であり他方がHまたはC₁〜C₆アルキルであり、記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁶がOR¹⁰であり、R¹⁰が水素である化合物は、R⁴がHまたはC₁〜C₆アルキルであり、R⁵およびR⁶またはR⁶およびR⁷が一緒になってオキシラン環を形成する化合物から、還元反応について文献に報告されている方法の１つ、例えば、エーテル系溶媒中のLiAIH₄、LiBH₄、Li(C₂H₅)₃Hを用いる還元を用いて、0℃から還流温度の範囲の温度で行うこともできる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁷がOR¹⁴であり、R¹⁴が水素であり、4-位、5-位、6-位、および7-位の結合 --- が単結合を表す化合物は、5-位の結合 --- が二重結合であり、R⁷が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、ジボランなどのボラン、またはボランとテトラヒドロフラン、ジメチルアミン、またはジメチルスルホキシドとの錯体、9-ボラビシクロノナン、ジイソピノカンフェニルボラン、ジイソアミルボランを用いるエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど）中の反応を用い、次いで過酸化水素のアルカリ性水溶液または過ホウ酸ナトリウムを用いて処理することによって得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁵、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁶およびR⁷がそれぞれOR¹⁰およびOR¹⁴であり、R¹⁰およびR¹⁴が水素である化合物は、5-位の結合 --- が二重結合であり、R⁷が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、OsO₄、KMnO₄、H₂O₂、およびギ酸、酢酸、または過酢酸を用いる反応を用い、次いで中間体を加水分解することによって、0℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁵、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁶およびR⁷がそれぞれOR¹⁰およびOR¹⁴であり、R¹⁰およびR¹⁴が水素である化合物は、R⁶およびR⁷が一緒になってオキシラン環を形成する一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、酸加水分解または塩基加水分解によって、0℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁵、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁶がOR¹⁰であり、R¹⁰が水素であり、R⁷がOであってケト基を意味する化合物は、R⁶およびR⁷が一緒になってオキシラン環を形成する一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、ピリジン中のCrO3、またはアセトンまたは酢酸中の酸（例えば、H₂SO₄など）の存在下のCrO3を用いる酸化反応によって、場合により水の存在下、0℃から還流温度の範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁷がOR¹⁴であり、R¹⁴が水素であり、4-位、5-位、6-位、および7-位の結合 --- が単結合である化合物は、R⁷がOであってケト基を意味する一般式(II)の化合物から、複合水素化物を用いる還元、例えば、複合水素化物〔例えば、場合によりルイス酸（例えば、CeCl₃など）の存在下のアルコール系溶媒またはエーテル系溶媒中のNaBH₄、エーテル系溶媒中のLiAlH₄、LiBH₄、またはLiAl(tBuO)₃Hなど〕、または金属（例えば、アルコール系溶媒中のナトリウムなど）を用いる還元によって、0℃から還流温度までの範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁷がOであってケト基を意味する化合物は、R⁷がOR¹⁴であり、R¹⁴が水素であり、アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をR⁷に連結する結合 --- が単結合を表す化合物は、R⁷がOR¹⁴であり、R¹⁴が水素であり、アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をR⁷に連結する結合 --- が単結合を表す一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、酸化に関する文献に記載されている試薬（例えば、ヨードキシ安息香酸、Dess-Martinペリオジナン、塩化メチレン中の塩化オキサリルおよびトリエチルアミンおよびDMSO、ピリジン中または硫酸およびアセトン中のCrO₃、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、または硫酸／アセトン中のクロム酸無水物など）の１つを用いる酸化によって得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、5-位の結合 --- が二重結合を表し、R⁸がOであってケト基を意味する化合物は、アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をR⁸に連結する結合 --- が単結合を表し、R⁸が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、酸化に関する文献に記載されている試薬〔例えば、無水酢酸の存在下の酢酸中のNa₂Cr₂O₇；酸素または空気およびN-ヒドロキシフタルイミド（場合により、無水酢酸および無水過安息香酸、または紫外線、酸化剤が存在していてもよい）、例えば、有機四級アンモニウム塩の存在下の酸素および第二鉄塩など；ラジカル誘導剤（例えは、AIBNなど）の存在下の酸素、次いで無水酢酸およびピリジンを用いる処理；場合により他の酸化剤（例えば、CrO₃、KMnO₄、Mn₃O(OAc)₉、Mn(OAc)₃、RuCl₃）の存在下、あるいは場合により四級アンモニウム相間移動触媒の存在下のt-BuOOH；均一系または相間移動系におけるKHSO₅〕の１つを用いる酸化によって得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、5-位の結合 --- が二重結合を表し、R⁸がOR¹⁴であり、R¹⁴が水素である化合物は、アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をR⁸に連結する結合 --- が単結合を表し、R⁸が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、増感剤（例えば、ローズベンガル、ラジカル誘導剤、例えば、AIBNなど）の存在下の酸素を用いる酸化、次いで複合金属水素化物、第二鉄塩を用いる還元；有機四級アンモニウム塩の存在下の酸素を用いる還元；t-ブチル化安息香酸およびCu₂Br₂を用いる還元；t-BuOCl、H₂O₂、および第二鉄塩を用いる還元；過酢酸および過塩素酸鉄を用いる還元、または無水酢酸の存在下の酢酸中のNa₂Cr₂O₇を用いる還元のうちの１つによって得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、4-位の結合 --- が単結合を表し、5-位の結合 --- が単結合または二重結合を表し、R⁸がOR¹⁴であり、R¹⁴が水素である化合物は、R⁸がOであってケト基を意味する一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、複合水素化物〔例えば、場合によりルイス酸（例えば、CeCl₃など）の存在下のアルコール系溶媒またはエーテル系溶媒中のNaBH₄、エーテル系溶媒中のLiAlH₄、LiBH₄など〕、またはアルコール系溶媒中の金属（例えば、ナトリウムなど）を用いる還元によって、0℃から還流温度までの範囲の温度で得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、R⁸がOであってケト基を意味する化合物は、7-位の炭素原子をR⁸に連結する結合 --- が単結合を表し、R⁸がOR¹⁴であり、R¹⁴が水素である一般式(II)の化合物から、酸化に関する文献に記載されている試薬の１つ、例えば、ヨードキシ安息香酸、Dess-Martinペリオジナン、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンおよびDMSO、ピリジン中または硫酸およびアセトン中のCrO₃、ピリジニウムクロロクロメート、またはピリジニウムジクロメートを用いる酸化によって得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方がC₁〜C₆アルキルであり、他方がOであってケト基を意味する化合物は、R⁷およびR⁸の一方が水素であり、他方がOであってケト基を意味する相当する一般式(II)の化合物から、塩基（例えば、NaH、KH、NaOMe、NaOtBu、KOtBu、またはLDAなど）を用いる、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合など）中、-78℃から還流温度の範囲の温度の処理、これに続く、C₁〜C₆アルキル-LG（LGは、脱離基であり、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシロキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどである）を用いる、-78℃からその還流温度の範囲の温度でのクエンチ（反応の停止）によって調製することができる。反応は、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサン、水、またはこれらの混合物中、NaOHもしくはKOHと四級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムのクロライド、ブロマイド、ヨーダイド、もしくは硫酸水素塩）との存在下、0℃からその混合物の還流温度の範囲の温度で行うこともできる。

上で報告した反応と同じ反応を用いることによって、R⁶がOR¹⁰であり、R¹⁰がC₁〜C₆アルキルである一般式(II)の化合物は、R⁶がヒドロキシである相当する一般式(II)の化合物を、一般式C₁〜C₆アルキル-LGの化合物（LGは、上で定義したとおりである）で処理することによって調製することができる。

上で報告した反応と同じ反応を用いることによって、R⁷およびR⁸が、独立に、OR¹⁴であり、R¹⁴がC₁〜C₆アルキルである一般式(II)の化合物は、R⁷およびR⁸がヒドロキシである相当する一般式(II)の化合物を、一般式C₁〜C₆アルキル-LGの化合物（LGは、上で定義したとおりである）で処理することによって調製することができる。

上で報告した反応と同じ反応を用いることによって、R⁹がC₁〜C₆アルキルである一般式(II)の化合物は、R⁹がHである相当する一般式(II)の化合物を、一般式C₁〜C₆アルキル-LGの化合物（LGは、上で定義したとおりである）で処理することによって調製することができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方がヒドロキシメチル基であり、他方が酸素であってケト基を意味し、4-位および5-位の記号 --- が単結合である化合物は、R⁷およびR⁸の一方が水素であり他方がOである相当する式(II)の化合物から、塩基（例えば、NaH、KH、NaOtBu、KOtBu、LDAなど）を用いる、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、トルエン、またはこれらの混合物）中、-78℃から還流温度の範囲の温度の処理、これに続く、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンを用いるクエンチ（反応の停止）、または、ルイス酸（トリメチルアルミニウム）の存在下、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンを用いるアルキル化（場合により、例えば、2,6-ジフェニルフェノールなどの配位子の存在下であってよい）によって調製することができる。

一般式(II)の式中、R⁶がOR¹⁰であり、R¹⁰がC₂〜C₇アルキルカルボニルである化合物は、R⁶がヒドロキシである相当する一般式(II)の化合物を、適切なC₂〜C₇アルキルカルボニルハライドまたはC₄〜C₁₄アルキルカルボニル無水物と、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ピリジン、またはこれらの混合など）の存在下、-78℃から還流温度の範囲の温度、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンなど）を存在させて反応させる処理によって調製することができる。同じ反応は、相当するC₂〜C₇カルボン酸を、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合物）中、-30℃から還流温度の範囲の温度、縮合剤（例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩など）の存在下で用いて行うことができ、あるいは、C₂〜C₇カルボン酸を、予めSOCI₂、POCI₃、またはPCI₅で処理した後、上述の一般式(II)の化合物と、場合により塩基（例えば、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、トリエチルアミン、ピリジン、または4-ジメチルアミノピリジンなど）の存在下で反応させて行うこともできる。

上で報告した反応と同じ反応を用いることによって、R⁷および／またはR⁸がOR¹⁴であり、R¹⁴がC₂〜C₇アルキルカルボニルである一般式(II)の化合物は、R⁷および／またはR⁸が対応してヒドロキシであり、4-位および5-位の記号 --- が単結合をを表す相当する一般式(II)の化合物を、一般式C₂〜C₇アルキルカルボニルハライド、一般式C₄〜C₁₄アルキルカルボニル無水物、または一般式C₂〜C₇アルキルカルボン酸の化合物で処理することによって調製することができる。

上で報告した反応と同じ反応を用いることによって、R⁹がC₂〜C₇アルキルカルボニルである一般式(II)の化合物は、R⁹がHである一般式(II)の化合物を、一般式C₂〜C₇アルキルカルボニル、一般式C₄〜C₁₄アルキルカルボニル無水物、または一般式C₂〜C₇アルキルカルボン酸の化合物で処理することによって調製することができる。

一般式(II)の式中、R⁷および／またはR⁸がONO₂である化合物は、R⁷および／またはR⁸が対応してヒドロキシであり、5-位の記号 --- が単結合を表す相当する一般式(II)の化合物を、無水酢酸または酢酸中の硝酸、ジクロロメタン中の硝酸および硫酸、またはアセトニトリル中のニトロシルフルオリドもしくはテトラフルオロボレートで処理することによって調製することができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方が、

である化合物は、R⁷およびR⁸の両方が酸素であってケト基を意味する一般式(II)の化合物を、一般式：H₂NOR¹¹の化合物〔式中、R¹¹は、上で定義した意味を有し、遊離の塩基の形態または塩（例えば、塩酸塩）の形態である〕を用いて、溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、水、またはこれらの混合物など）中、0℃から還流温度の範囲の温度で処理することによって調製することができる。この反応は、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、酢酸など）、または塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）の存在下で実施することができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方が、

であり、R¹¹が、C₂〜C₇アルキルカルボニルまたはC₁〜C₆アルキルである化合物は、R⁷およびR⁸が、対応して、

であり、R¹¹が水素である一般式(II)の化合物を、一般式C₂〜C₇アルキルカルボニルハライド、一般式C₄〜C₁₄アルキルカルボニル無水物、または一般式C₂〜C₇アルキルカルボン酸の化合物で処理し、次いで、上述したアセチル化条件で処理するか、あるいは一般式C₁〜C₆アルキル-LGで処理した後、上述したアルキル化条件で処理することによって、調製することができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方が独立にCR¹²R¹³である化合物は、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応して酸素であってケト基を意味する一般式(II)の化合物を、一般式(IV)または(V)の化合物（上で定義したもの）と、一般式(IV)または(V)の化合物に関して上述した反応条件と同じ反応条件で反応させることによって得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方がヒドロキシメチルである化合物は、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応してCR¹²R¹³であり、R¹²およびR¹³が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、ジボランなどのボラン、またはジボランとジメチルアミンもしくはジメチルスルフィドとの錯体、9-ボラビシクロノナン、ジイソピノカンフェニルボラン、またはジイソアミルボランを用いる、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど）中の反応、これに続く過酸化水素のアルカリ性水溶液または過ホウ酸ナトリウムを用いる処理によって、得ることができる。

上で報告した方法と同じ方法を用いることによって、一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方がヒドロキシエチルである化合物は、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応してビニルである一般式(II)の化合物から得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方がビニルである化合物は、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応してCHOである一般式(II)の化合物と、メチルトリフェニルホスホニウム-クロライド、-ブロマイド、または-ヨーダイドとを、一般式(IV)または(V)の化合物に関して上述した反応条件と同じ反応条件を用いて反応させることによって得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方がエチニルである化合物は、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応してCHOである一般式(II)の化合物と、クロロメチルトリフェニルホスホニウム-クロライド、-ブロマイド、または-ヨーダイドと、n-ブチルリチウムとを、-78℃からRTまで反応させ、次いで、n-ブチルリチウムでさらに処理することによって得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸が、独立にC₁〜C₆アルキル基である化合物は、R⁷およびR⁸が同一であっても異なっていてもよく、R⁷およびR⁸がCR¹²R¹³であり、R¹²およびR¹³が水素またはC₁〜C₅アルキル基である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、一般式(I)の化合物の同様の変換反応について上述した反応条件で触媒的水素化することによって得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸が、独立にC₁〜C₆アルキル基、特にメチルまたはエチルである化合物は、R⁷およびR⁸が同一であっても異なっていてもよく、R⁷およびR⁸がヒドロキシメチルまたは2-ヒドロキシエチルである一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、メシルクロライドまたはトシルクロライドを用いて、塩基の存在下で処理し、次いで、水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなど）を用いて還元することによって、あるいは脱酸素反応について文献に報告された方法の１つ、例えば、チオカルボニル-ジイミダゾール、トリ-n-ブチルスズ、塩基の存在下の二硫化炭素と反応させ、次いでヨウ化メチルと反応させ、続いて酢酸中のtri-n-ブチルスズ、NaBH₃CN、およびZnI2、NaBH₄で処理することによって得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方がCOOR¹⁵であり、R¹⁵が水素である化合物は、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応してヒドロキシメチルである一般式(II)の化合物から、酸化反応についての文献に報告された試薬の１つ（例えば、ヨードキシ安息香酸、Dess-Martinペリオジナン、塩化メチレン中の塩化オキサリルおよびトリエチルアミンおよびDMSO、ピリジン中または硫酸およびアセトン中のCrO₃、ピリジニウムクロロクロメート、またはピリジニウムジクロメートなど）を用いる酸化によって、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応してCHOである中間体アルデヒドを得、次いで、酸化反応についての文献に報告された試薬の１つ（過マンガン酸カリウム、硫酸／アセトン中のクロム酸無水物、N,N-ジメチルホルムアミド中のピリジニウムジクロメート）を用いて、このカルボン酸をさらに酸化することによって得ることができる。
一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方がCOOR¹⁵であり、R¹⁵がC₁〜C₆アルキル基である化合物は、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応してCOOHである一般式(II)の化合物から、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、または一般式R¹⁵OHの化合物を用い、このような変換反応について文献に報告された方法〔例えば、縮合剤（例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノ)カルボジイミド塩酸塩）の存在下での縮合反応など〕の１つを用いて処理することによって得ることができ、あるいは、一般式(II)の化合物を、予めSOCI₂、POCI₃、またはPCI₅で処理した後、上述の一般式R¹⁵OHの化合物と、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または4-ジメチルアミノピリジンなど）の存在下で反応させて得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方がNHCHOである化合物は、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応して、

であり、R¹¹が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された方法の１つ、例えば、水素化リチウムアルミニウム、触媒的水素化、またはアルコール中のナトリウム、リチウム、またはマグネシウムを用いて処理してR⁷およびR⁸がNH₂である相当するアミンを得、次いで、縮合剤（例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルボジイミド塩酸塩など）の存在下、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または4-ジメチルアミノピリジンなど）の存在下で、ギ酸を用いてホルミル化する方法によって得ることができ

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方がスピロオキシランである化合物は、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応してCR¹²R¹³であり、R¹²およびR¹³が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された試薬の１つ、例えば、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、過フタル酸マグネシウム、過フタル酸、過酢酸、または過酸化水素と、水素化ホウ素ナトリウムとをアセトニトリル中で用いて得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方がスピロオキシランである化合物は、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応してOであってケト基を意味する一般式(II)の化合物から、文献に報告された試薬の１つ、例えば、トリメチルスルホニウムヨーダイドまたはトリメチルスルホオキソニウムヨーダイドを用いて、塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはカリウムtert-ブトキシドなど）の存在下で得ることができる。

一般式(II)の式中、R⁷およびR⁸の一方または両方がスピロシクロプロパンである化合物は、R⁷およびR⁸の一方または両方が対応してCR¹²R¹³であり、R¹²およびR¹³が水素である一般式(II)の化合物から、文献に報告された試薬の１つ、例えば、ジヨードメタンと、ジエチルスズまたはスズ-銅アロイとを用いて得ることができる。

一般式(II)の式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、および記号 --- が上で定義した意味を有し、少なくとも１個の記号 --- が単結合を表す化合物は、相当する記号 --- が二重結合を表す相当する一般式(II)の化合物を、水素ガス条件、あるいは金属触媒（例えば、Pd/C、PtO₂、Pt、Pt/C、またはラネーニッケルなど）の存在下での水素移動条件のいずれかを用いて、触媒的水素化により還元することによって得ることができる。水素移動試薬としては、ギ酸アンモニウム、次亜リン酸ナトリウム、またはシクロヘキサジエンを使用することができる。反応は、溶媒（例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、水、またはこれらの混合など）中、0℃からその還流温度の範囲の温度にて、大気圧から10気圧までの範囲の圧力で行うことができる。用いる基質および条件によって、水素化反応は、１個以上の二重結合に選択的に作用する。この還元は、液体アンモニア中のナトリウム、リチウム、またはカルシウム、メチルアミンもしくはエチルアミンを用いて、場合によりテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの存在下、-30℃から溶媒または溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度で行うこともできる。

一般式(III)〜(V)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物から標準的な手順で調製することができる。
前述の全ての変換反応において障害となる反応性基がある場合、十分に確立され、当業者によく知られている有機化学の手順に従って保護することができ、その後脱保護することができる（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、J. Wiley & Sons、Inc.、第三版、1999を参照）。

前述の全ての変換反応は、十分に確立され、当業者によく知られている有機化学の手順の限られた例に過ぎない（例えば、J. March、「Advanced Organic Chemistry」、J. Wiley & Sons、Inc.、第四版、1992を参照）。

われわれは、本発明によって調製した誘導体(I)およびその医薬品として許容可能な塩は、心臓血管疾患（例えば、心不全および高血圧など）の処置に有用な薬剤であることを見出した。

本発明の医薬組成物は、活性成分として、少なくとも１つの式(I)の化合物を、有意な治療効果が得られる量で含有する。本発明の範囲に包括される組成は、全く従来的なものであり、医薬品産業において一般に実施されている方法、例えば「Remington's Pharmaceutical Science Handbook（レミントンの製薬科学ハンドブック）」（Mack Pub. N.Y.）の最新版に説明されている方法によって得られる。選択する投与経路次第で、本発明の組成物は、経口、非経口または静脈内投与に適した固体または液体の形態となる。本発明の組成物は、活性成分とともに、少なくとも１つの製薬的に許容される媒体または賦形剤を含有する。これらは、特に有用な製剤補助剤（coadjuvant）、例えば可溶化剤、分散剤、懸濁剤、および乳化剤であってよい。

いずれの化合物についても、治療上有効な用量は、最初に細胞培養試験または動物モデル（通常、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、またはブタ）のいずれかで評価する。

動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも用いることができる。このような情報は、ヒトにおける投与のために有用な用量および経路を決定するために用いることができる。ヒトの患者に対する正確な有効量は、疾患状態の重篤度、患者の一般的健康状態、年齢、体重、性別、食事、時間、投与頻度、薬物の組合せ、反応感受性、および治療法に対する忍容性／応答次第である。この有効量は、通常の実験によって決定され、臨床医の判断の範囲内である。一般的に、有効量は、0.001 mg/kg〜10 mg/kg、好ましくは0.005 mg/kg〜5 mg/kgである。組成物は、単独で患者に投与することができ、あるいは他の薬剤、薬物、またはホルモンと組み合わせて投与することができる。

本医薬は、製薬的に許容可能な担体を、治療剤を投与するために含有することもできる。このような担体には、抗体および他のポリペプチド、遺伝子および他の治療剤（例えばリポソームなど）が、担体がそれ自体、組成物を受容する個人に害を及ぼす抗体の産生を引き起こさず、過度の毒性なく投与可能であることを条件として含まれる。

好適な担体は、大きな、代謝が遅い巨大分子、例えば、タンパク質、多糖類、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリマー性アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性ウイルス粒子であってよい。
医薬品として許容可能な担体についての詳細な議論は、「Remington's Pharmaceutical Science Handbook（レミントンの製薬科学ハンドブック）」（Mack Pub. N.Y.）の最新版により得ることができる。

治療用組成物における医薬品として許容可能な担体は、液体、例えば、水、生理食塩水、グリセロール、およびエタノールなどをさらに含有していてよい。
加えて、補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝物質などが組成物中に存在していてもよい。このような担体類は、医薬組成物を、患者が服用可能な錠剤、ピル、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤化することができる。

製剤化されると、本発明の組成物は、対象に直接投与することができる。処置されることができる対象は動物であってよく、特にヒトである。
本発明の医薬は、何通りのルートによって投与することもでき、投与経路は、これらだけに限定されないが、経口、静脈内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、心室内、経皮または経皮適用、皮下、腹腔内、経鼻、腸内、局所、舌下、経腟、または直腸内の投与を含む。

用量の処置は、単回投与スケジュールであっても複数回投与スケジュールであってもよい。本発明のさらなる対象は、前述の一般式(I)の化合物の、心臓血管疾患（例えば、心不全および高血圧など）の処置に有用な薬剤の製造における使用である。高血圧には、６０歳を超える世界人口の約３０％が罹患しており、大きな心臓血管事象および循環器系合併症（例えば、冠性心疾患、慢性心不全、卒中、腎不全、血管リモデリング、網膜障害、および認知障害）に起因する早期の死亡の主要かつ回避可能な原因となっている（Ritz E.、Am. J. Cardiol.、2007、Aug 6、100 (3A):53J-60J; Messerli F.H.ら、Lancet、2007、Aug 18、370、9587、591-603）。

本発明のさらなる対象は、前述した一般式(I)の化合物の１種以上を、賦形剤および／または医薬品として許容可能な希釈剤と組み合わせて含む、医薬組成物である。
本発明の組成物は、一般式(I)の化合物と一緒に、公知の活性成分を含有していてよい。

本発明のさらなる対象は、前述した一般式(I)の化合物の１種以上を、適切な賦形剤、安定剤、および／または医薬品として許容可能な希釈剤と混合することを特徴とする医薬組成物の製造方法である。

以下の実施例は、本発明を、限定することなく説明するものである。

［略号］
br. s: 幅広いシグナル（NMR）
DCM: ジクロロメタン
DMSO: ジメチルスルホキシド
Et₂O: ジエチルエーテル
EtOAc: 酢酸エチル
KOH: 水酸化カリウム
LTA: 酢酸鉛
MCPBA: メタ-クロロ過安息香酸
MeOH: メタノール
MgSO₄: 硫酸マグネシウム
Na₂SO₄: 硫酸ナトリウム
NBS: N-ブロモスクシンイミド
NHP: N-ヒドロキシフタルイミド
NHS: N-ヒドロキシスクシンイミド
NMO: N-メチルモフホリンオキシド
OsO₄: 四酸化オスミウム
PTSA: パラ-トルエンスルホン酸
RT: 室温
TBAF: テトラブチルアンモニウムフルオライド
THF: テトラヒドロフラン
TMS: テトラメチルシラン
TPAP: 過レニウム酸テトラプロピルアンモニウム

［一般的備考］
¹Hスペクトルは、特に指定しない限り、Bruker装置を使用して、300 mHzで記録した。化学シフト値は、ppmで示し、カップリング定数はHzで示した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck 230〜400メッシュ）を用いて実施した。

［実施例１］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-メチルアンドロスタ-4-エン-17β-オール塩酸塩(I-aa)
撹拌した4-メチルテストステロン(203 mg)のジオキサン(3.7 ml)溶液に、2-アミノエトキシアミン 二塩酸塩(259 mg)の水(2 ml)溶液を、速やかに、滴下により添加した。24時間後、ジオキサン(20 ml)および塩水(10 ml)を添加し、混合物を10分間撹拌した。相を分離し、水性相をジオキサンで（2回）抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、MgSO₄で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣をEt₂Oで5時間粒状化し、沈殿物を濾過した。この粗生成物を水に溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物(I-aa)を白色固体として得た(197 mg、74%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.77 (br. s, 3H)、4.44 (d, 1H)、4.14 (t, 2H)、3.41 (m, 1H)、3.06 (t, 2H)、2.95 (m, 1H)、2.70 (m, 1H)、2.12-0.68 (m, 17H)、1.75 (s, 3H)、1.00 (s, 3H)、0.65 (s, 3H).

［実施例２］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール フマル酸塩(I-ab)
撹拌した17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(342 mg)のピリジン(5 ml)溶液に、2-アミノエトキシアミン 二塩酸塩(707 mg)を添加した。100℃にて4時間後に、この溶液を蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加し、蒸発させ、乾燥させて、標題化合物I-abを得た(386 mg、73%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 8.20 (br. s, 4H)、6.43 (s, 2H)、5.57 (m, 1H)、4.45 (br. s, 1H)、4.09 (t, 2H)、3.42 (m, 1H)、3.00 (m, 2H)、2.83 (m, 1H)、2.40-0.80 (m, 16H)、1.25 (s, 3H)、1.19 (s, 3H)、0.75 (s, 3H)、0.63 (s, 3H).

［実施例３］：(E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール フマル酸塩 (I-ac)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(454 mg)および2-ジメチルアミノエトキシアミン 二塩酸塩(547 mg)から出発して63%の収率で調製した(467 mg)。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 6.50 (s, 2H)、5.56 (m, 2H)、4.45 (d, 1H)、4.06 (t, 2H)、3.42 (m, 1H)、2.76 (m, 1H)、2.56 (m, 2H)、2.30-0.80 (m, 16H)、2.22 (m, 6H)、1.24 (s, 3H)、1.17 (s, 3H)、0.74 (s, 3H)、0.63 (s, 3H).

［実施例４］：(E) 3-r3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール フマル酸塩 (I-ad)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(274 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、452 mg)から出発して78%の収率で調製した(347 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSOd₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.94 (br. s, 1H)、8.80 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、5.57 (m, 1H)、4.80 (m, 1H)、4.43 (m, 1H)、3.35-0.80 (m, 23H)、1.25 (s, 3H)、1.18 (s, 3H)、0.75 (s, 3H)、0.63 (s, 3H).

［実施例５］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン フマル酸塩 (I-ae)
撹拌した0℃の3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン (調製例1、199 mg)の無水THF(2.6 ml)溶液に、THF(0.4 ml)中の1M TBAFを添加した。RTで1時間撹拌した後、溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/MeOH/26% NH₄OH、90/10/0.1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加し、蒸発させて乾燥させた。残渣をEt₂Oで粒状化し、沈殿物を濾過して、標題化合物I-aeを白色固体として得た(61 mg、38%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 8.10 (br. s, 4H)、6.40 (s, 2H)、5.61 (m, 1H)、4.05 (t, 2H)、2.95 (t, 2H)、2.84 (m, 1H)、2.45-0.89 (m, 16H)、1.27 (s, 3H)、1.20 (s, 3H)、0.79 (s, 3H)、0.77 (s, 3H).

［実施例６］：(E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン フマル酸塩 (I-af)
ベースとしての(E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-アンドロスタ-5-エン-17β-オール(実施例 3、157 mg)のDCM(8 ml)溶液に、N₂下で、NMO(56 mg)、TPAP(6 mg)、および４Åモレキュラーシーブ(250 mg)を添加した。混合物を1時間撹拌し、SiO₂を添加した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加し、蒸発させて乾燥させて、標題化合物I-afを得た(142 mg、86%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 6.40 (s, 2H)、5.60 (m, 1H)、4.10 (m, 2H)、3.35 (m, 2H)、2.77 (m, 1H)、2.60 (m, 2H)、2.45-0.88 (m, 16H)、2.22 (m, 6H)、1.28 (s, 3H)、1.20 (s, 3H)、0.78 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).

［実施例７］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン- 17β-オール フマル酸塩 (I-ag)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(361 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(505 mg)から出発して87%の収率で調製した(484 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.78 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.07 (t, 2H)、3.39 (t, 1H)、3.06 (m, 3H)、2.12-0.50 (m, 19H)、1.04 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

［実施例８］：(E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(139 mg)および2-N-メチル-アミノエトキシアミン二塩酸塩(調製例13、213 mg)から出発して88%の収率で調製した(194 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.44 (br. s, 2H)、6.60 (s, 2H)、4.14 (t, 2H)、3.39 (t, 1H)、3.18 (m, 2H)、3.02 (m, 1H)、2.58 (t, 3H)、2.13-0.50 (m, 19H)、1.05 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

［実施例９］：(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩 (I-ai)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(211 mg)および3-アミノプロポキシアミン二塩酸塩(320 mg)から出発して87%の収率で調製した(352 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSOd₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.65 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、3.99 (t, 2H)、3.39 (t, 2H)、2.94 (m, 1H)、3.02 (m, 1H)、2.84 (m, 2H)、2.10-0.50 (m, 19H)、1.04 (s, 3H)、0.97 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

［実施例１０］：(E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン- 17β-オール フマル酸塩 (I-aj)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(311 mg)および3-メチルアミノ-プロポキシアミン二塩酸塩(調製例14、519 mg)から出発して69%の収率で調製した(348 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.33 (br. s, 2H)、6.60 (s, 2H)、3.98 (t, 2H)、3.39 (t, 1H)、2.93 (m, 3H)、2.55 (t, 3H)、2.11-0.50 (m, 21H)、1.04 (s, 3H)、0.97 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

［実施例１１］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩 (I-ak)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(311 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、592 mg)から出発して87%の収率で調製した(510 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.90 (br. s, 1H)、8.80 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、3.33 (t, 1H)、3.07 (m, 4H)、2.09 (m, 1H)、2.12-0.51 (m, 21H)、1.05 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

［実施例１２］：(E)-3-[3-(S)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩 (I-al)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(133 mg)および3-(S)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例15、219 mg)から出発して83%の収率で調製した(181 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.89 (br. s, 1H)、
8.81 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、4.76 (m, 1H)、3.39 (t, 1H)、3.34-3.10 (m, 4H)、2.93 (m, 1H)、2.14-0.50 (m, 21H)、1.05 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.91 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

［実施例１３］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン フマル酸塩 (I-am)
標題化合物を、実施例５に記述したとおりに、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン(調製例2、332 mg)およびTHF(0.66 ml)中の1M TBAFから出発して68%の収率で調製した(187 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.7 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.08 (t, 2H)、3.05 (m, 3H)、2.43-0.55 (m, 19H)、1.06 (s, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).

［実施例１４］：(E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン フマル酸塩 (I-an)
標題化合物を、実施例５に記述したとおりに、3-(E)-{3-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノプロポキシイミノ}-(4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン(調製例3、188 mg)およびTHF(0.40 ml)中の1M TBAFから出発して63%の収率で調製した(97 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆ /CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.66 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、3.99 (t, 2H)、2.95 (m, 1H)、2.84 (m, 2H)、2.44-0.55 (m, 21H)、1.06 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.94 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).

［実施例１５］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン フマル酸塩 (I-ao)
標題化合物を、実施例５に記述したとおりに、3-(E)-{-1-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン(調製例4、120 mg)およびTHF(0.44 ml)中の1M TBAFから出発して57%の収率で調製した(57 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.92 (br. s, 1H)、8.80 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、3.35-3.07 (m, 4H)、2.97 (m, 1H)、2.43-0.58 (m, 21H)、1.06 (s, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).

［実施例１６］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-5α,6α,17β-トリオール フマル酸塩 (I-ap)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、5α,6α,17β-トリヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-3-オン(調製例5、300 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(510 mg)から出発して93%の収率で調製した(420 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.77 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.05 (t, 2H)、3.91 (m, 1H)、3.41 (t, 1H)、3.00 (m, 3H)、2.30-0.74 (m, 16H)、1.36 (s, 3H)、1.22 (s, 3H)、0.78 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).

［実施例１７］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタン-5α,6α,17β-トリオール 塩酸塩 (I-aq)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、5α,6α,17β-トリヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-3-オン(調製例5、100 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、200 mg)から出発して90%の収率で調製した(121 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 8.82 (br. s, 2H)、4.74 (m, 1H)、4.41 (d, 1H)、4.37 (d, 1H)、3.88 (m, 1H)、3.68 (s, 1H)、3.41 (m, 1H)、3.35-2.80 (m, 5H)、2.30-0.70 (m, 18H)、1.37 (s, 3H)、1.22 (s, 3H)、0.79 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).

［実施例１８］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-5α,6α-ジヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン フマル酸塩 (I-ar)
撹拌した(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-5α,6α,17β-トリオール(実施例16、109 mg)のジオキサン(3.5 ml)および水(0.4 ml)中の溶液に、NBS (112 mg)を添加した。5時間撹拌した後、THF (15 ml)および塩水(20 ml)を添加し、混合物を10分間撹拌した。相を分離し、水性相をTHFで抽出した。合わせた有機抽出液を、NaHSO₃水溶液、塩水で洗浄し、MgSO₄で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、Et₂Oで0.5時間粒状化させ、沈殿物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た(58 mg、55%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.80 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.06 (t, 2H)、3.94 (dd, 1H)、3.00 (m, 3H)、2.45-1.04 (m, 16H)、1.38 (s, 3H)、1.24 (s, 3H)、0.81 (s, 3H)、0.73 (s, 3H).

［実施例１９］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-5α,6α-ジヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン フマル酸塩 (I-as)
標題化合物を、実施例１８に記述したとおりに、(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタン-5α,6α,17β-トリオール塩酸塩(実施例 17、71 mg)から出発して59%の収率で調製した(50 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.91 (br. s, 1H)、8.78 (br. s,lH)、6.60 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、3.93 (dd, 1H)、3.38-1.00 (m, 23H)、1.38 (s, 3H)、1.24 (s, 3H)、0.81 (s, 3H)、0.73 (s, 3H).

［実施例２０］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン フマル酸塩 (I-at)
標題化合物を、実施例１に記述したとおりに、4,4-ジメチルアンドロスタン-3,6,17-トリオン(調製例6、80 mg)および2-アミノエトキシアミン 二塩酸塩 (37 mg)から出発して調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/MeOH/26% NH₄OH、90/10/0.1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、Et₂Oで粒状化させ、沈殿物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た(36 mg、30%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.78 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.09 (t, 2H)、3.15 (m, 1H)、3.06 (m, 2H)、2.43 (s, 1H)、2.45-1.05 (m, 16H)、1.38 (s, 3H)、1.10 (s, 3H)、0.94 (s, 3H)、0.78 (s, 3H).

［実施例２１］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン フマル酸塩 (I-au)
標題化合物を、実施例５に記述したとおりに、3-(E)-(1-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン(調製例7、48 mg)およびTHF(0.11 ml)中の1M TBAFから出発して82%の収率で調製した(33 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.93 (br. s, 1H)、8.82 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、3.35-1.10 (m, 23H)、1.42 (s, 3H)、1.15 (s, 3H)、0.97 (s, 3H)、0.75 (s, 3H).

［実施例２２］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α,6α-エポキシアンドロスタン-17β-オール 塩酸塩 (I-av)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、5α,6α-エポキシ-17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-3-オン(調製例8、54 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(97 mg)から出発して調製した。溶液を蒸発させ、水を添加し、水性相をTHFで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗生成物をジイソプロピルエーテル/MeOH(95/5)で粒状化させ、沈殿物を濾過して、標題化合物を得た(47 mg、68%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.82 (br. s, 3H)、4.10 (t, 2H)、3.39 (t, 1H)、3.12-2.80 (m, 4H)、2.43-0.68 (m, 16H)、1.26 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.80 (s, 3H)、0.57 (s, 3H).

［実施例２３］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチル-5α,6α-エポキシアンドロスタン-17β-オール 塩酸塩 (I-aw)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、5α,6α-エポキシ-17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-3-オン(調製例8、50 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、105 mg)から出発して75%の収率で調製した(51 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 1H)、
8.89 (br. s, 1H)、4.79 (m, 1H)、3.47-2.75 (m, 7H)、2.39-0.69 (m, 18H)、1.26 (s,
3H)、0.98 (s, 3H)、0.80 (s, 3H)、0.56 (s, 3H).

［実施例２４］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-7-オン フマル酸塩 (I-ax)
4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3,7-ジオン(調製例9、69 mg)およびアミノエトキシアミン二塩酸塩(28 mg)を、ピリジン(0.5 ml)に溶解させ、RTにて4.5時間撹拌した。水を添加し、水性相をAcOEtおよびtert-BuOHで抽出した後、合わせた有機相を無水にし、蒸発させた。この粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。EtOAc/Et₂Oの1/1混合物を添加した後、得られた沈殿物を濾過して、標題化合物I-axを白色粉末として得た(63 mg、62%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.80 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.10 (t, 2H)、3.69 (dd, 1H)、3.58 (dd, 1H)、3.41 (t, 1H)、3.07 (m, 2H)、2.77 (m, 1H)、2.50-0.85 (m, 16H)、1.10 (s, 3H)、1.05 (s, 3H)、0.88 (s, 3H)、0.62 (s, 3H).

［実施例２５］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7α,17β-ジオール フマル酸塩 (I-ay)
4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-7α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例10、115 mg)およびアミノエトキシアミン二塩酸塩(52 mg)を、ピリジン(1.0 ml)に溶解させ、60℃にて5時間撹拌し、90℃にてさらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、実施例２４に記述したとおりに精製および単離して、標題化合物I-ayを白色粉末として得た(140 mg、86%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.78 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、4.07 (t, 2H)、3.88 (m, 1H)、3.77 (dd, 1H)、3.53 (dd, 1H)、3.41 (t, 1H)、3.05 (m, 2H)、2.78 (m, 1H)、2.30-0.70 (m, 16H)、1.22 (s, 3H)、1.09 (s, 3H)、0.77 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).

［実施例２６］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-アンドロスタン-7α,17β-ジオール フマル酸塩 (I-az)
標題化合物を、実施例２５に記述した手順にしたがって、4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-7α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例10、115 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、60 mg)から出発して81%の収率で調製した。
¹H-NMR (300 MHz、DMSOd₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.93 (br. s, 1H)、8.81 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、4.76 (m, 1H)、3.88 (m, 1H)、3.77 (dd, 1H)、3.54 (dd, 1H)、3.41 (t, 1H)、3.27 (m, 4H)、2.73 (m, 1H)、2.30-0.70 (m, 18H)、1.23 (s, 3H)、1.08 (s, 3H)、0.76 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).

［実施例２７］：(E)-3-(4-ピペリジルオキシイミノ)-4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチルアンドロスタン-7α,17β-ジオール 塩酸塩 (I-ba)
4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-7α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例10、40 mg)および4-ピペリジルオキシアミン二塩酸塩(調製例16、52 mg)を、ピリジン(1.0 ml)に溶解させ、RTにて4日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、得られた固体をDCM/AcOEt(1/1)で粒状化させ、濾過した後、標題化合物を得た(40 mg、86%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆ /CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.50 (br. s, 1H)、8.36 (br. s, 1H)、4.20 (m, 1H)、3.88 (m, 1H)、3.77 (dd, 1H)、3.54 (dd, 1H)、3.40 (t, 1H)、3.07 (m, 4H)、2.79 (m, 1H)、2.20-0.70 (m, 20H)、1.23 (s, 3H)、1.07 (s, 3H)、0.75 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).

［実施例２８］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-(スピロシクロプロパン)-5-アンドロステン-17β-オール フマル酸塩 (I-bb)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、4-(スピロシクロプロパン)-17β-ヒドロキシアンドロスタ-5-エン-3-オン(75 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(88 mg)から出発して77%の収率で調製した(90 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.75 (br. s, 3H)、6.60 (s, 2H)、5.27 (m, 1H)、4.02 (t, 2H)、3.43 (t, 1H)、3.00 (m, 3H)、2.29-0.47 (m, 20H)、1.11 (s, 3H)、0.64 (s, 3H).

［実施例２９］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール フマル酸塩 (I-bc)
標題化合物を、実施例２に記述したとおりに、4-(スピロシクロプロパン)-17β-ヒドロキシアンドロスタ-5-エン-3-オン(58 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、48 mg)から出発して91%の収率で調製した(86 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.89 (br. s, 1H)、8.78 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、5.27 (m, 1H)、4.68 (m, 1H)、3.43 (t, 1H)、3.20 (m, 4H)、2.87 (m, 1H)、2.30-0.48 (m, 22H)、1.11 (s, 3H)、0.64 (s, 3H).

［実施例３０］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン 塩酸塩 (I-bd)
撹拌した4β-エチルアンドロスタン-3,6,17-トリオン(調製例11、67 mg)のTHF(1.1 ml)溶液に、H₂O (0.55 ml)中の2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(31 mg)およびNa₂HPO₄・12H₂O(15 mg)溶液を、少しずつに分けて45分間かけて添加した。3.5時間後、溶液を蒸発させ、水を添加し、水性相をTHFで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗生成物をEt₂Oで粒状化させ、沈殿物を濾過して標題化合物I-bdを得た(34 mg、42%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): 7.73 (br. s, 3H)、4.08 (t, 2H)、3.02 (m, 3H)、2.60-1.14 (m, 20H)、0.93 (s, 3H)、0.80 (t, 3H)、0.78 (s, 3H).

［実施例３１］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン 塩酸塩 (I-be)
標題化合物を、実施例３０に記述したとおりに、4β-エチルアンドロスタン-3,6,17-トリオン (調製例11、58 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、30 mg)から出発して58%の収率で調製した(46 mg)。
H-NMR (300 MHz、DMSOd6、TMS基準、ppm): 8.72 (br. s, 2H)、4.75 (m, 1H)、3.40-2.90 (m, 5H)、2.50-1.10 (m, 22H)、0.92 (s, 3H)、0.80 (t, 3H)、0.79 (s, 3H).

［実施例３２］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩 (I-bf)
2α-フルオロジヒドロテストステロン(40 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(58 mg)をピリジン(0.5 ml)に溶解させ、70℃にて5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。沈殿物を、ヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bfを76%の収率で得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.82 (t, 3H)、6.60 (s, 2H)、5.20 (ddd, 1H)、4.15 (t, 2H)、3.41 (t, 1H)、3.08 (m, 2H)、2.87 (m, 1H)、2.30-0.60 (m, 19H)、0.82 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).

［実施例３３］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩 (I-bg)
標題化合物を、実施例３２に記述した手順にしたがって、2α-フルオロジヒドロテストステロン(40 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン 二塩酸塩 (調製例12、68 mg)から出発して91%の収率で調製した。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆ /CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.93 (br. s, 1H)、8.83 (br. s, 1H)、6.60 (s, 2H)、5.20 (ddd, 1H)、4.82 (m, 1H)、3.41 (t, 1H)、3.35- 3.10 (m, 4H)、2.78 (m, 1H)、2.30-0.58 (m, 21H)、0.81 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).

［実施例３４］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン 塩酸塩 (I- bh)
2α-フルオロアンドロスタン-3,17-ジオン(315 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、190 mg)をピリジン(5 ml)に溶解させ、RTにて1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。フラクションを蒸発させた後に得られたオイルを、EtOAc/Et2Oの1/1混合物(20 ml)に溶解させ、氷浴で冷却し、Et₂O中の過剰の2N HCl溶液を添加した。ろ過した後に、標題化合物I-bhが白色固体として91%の収率で得られた。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 9.02 (br. s, 2H)、5.22 (ddd, 1H)、4.83 (m, 1H)、3.35-2.90 (m, 5H)、2.45-0.75 (m, 21H)、0.84 (s, 3H)、0.77 (s, 3H).

［実施例３５］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン フマル酸塩 (I-bi)
標題化合物を、実施例３４に記述した手順にしたがって、2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3,6-ジオン(調製例18、98 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、53 mg)から出発して97%の収率で得た。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-biを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 10.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、5.24 (ddd, 1H)、4.81 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.50-2.50 (m, 7H)、2.30-0.95 (m, 18H)、0.70 (s, 3H)、0.62 (s, 3H).

［実施例３６］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩 (I-bi)
標題化合物を、実施例３４に記述した手順にしたがって、(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オンフマル酸塩(実施例 35、73 mg)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(11 mg)から出発して74%の収率で得た。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bjを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 9.05 (br. s, 4H)、6.40 (s, 2H)、5.26 (ddd, 1H)、4.81 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.50-3.00 (m, 7H)、2.36- 0.89 (m, 16H)、0.73 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).

［実施例３７］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩 (I-bk)
標題化合物を、実施例３４に記述した手順にしたがって、(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン フマル酸塩(Example 35、72 mg)およびメトキシアミン塩酸塩(14 mg)から出発して56%の収率で得た。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bkを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 9.50 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、5.26 (ddd, 1H)、4.84 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.72 (s, 3H)、3.50-3.00 (m, 7H)、2.30-0.91 (m, 18H)、0.75 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).

［実施例３８］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン フマル酸塩 (I-bl)
標題化合物を、実施例３４に記述した手順にしたがって、4α-フルオロアンドロスタン-3,17-ジオン(調製例17、23 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、14 mg)から出発して64%の収率で得た。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-blを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 9.50 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、5.26 (ddd, 1H)、4.84 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.72 (s, 3H)、3.50-3.00 (m, 7H)、2.30-0.91 (m, 18H)、0.75 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).

［実施例３９］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン フマル酸塩 (I-bm)
(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-アセトキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩を、実施例２に記述した手順にしたがって、4α-アセトキシアンドロスタン-3,17-ジオン(調製例19、120 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(74 mg)から出発して85%の収率で得た。
H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 7.63 (br. s, 3H)、5.06 (d, 1H)、4.06 (t, 2H)、3.17 (m, 1H)、3.00 (m, 2H)、2.38 (m, 1H)、2.08-0.70 (m, 18H)、2.05 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)、0.78 (s, 3H).
K₂CO₃ (80 mg)を、上記4α-アセトキシ誘導体のMeOH/水(3/1)(4 ml)溶液に添加した。この混合物をRTにて3時間撹拌した。溶媒を、蒸発させて乾燥させ、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)によって精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液で希釈した後、得られた沈殿物を濾過して、標題化合物I-bmを白色粉末として得た(97 mg、70%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.90 (br. s, 4H)、6.40 (s, 2H)、4.40 (br. s, 1H)、4.10 (m, 2H)、3.85 (d, 1H)、3.10 (m, 1H)、3.04 (m, 2H)、2.45-0.58 (m, 19H)、0.89 (s, 3H)、0.77 (s, 3H).

［実施例４０］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン フマル酸塩 (I- bn)
(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4α-アセトキシアンドロスタン-17-オン塩酸塩を、実施例２に記述した手順にしたがって、4α-アセトキシアンドロスタン-3,17-ジオン(調製例19、135 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、102 mg)から出発して74%の収率で調製した。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.98 (br. s, 3H)、5.05 (d, 1H)、4.73 (m, 1H)、3.35-3.00 (m, 5H)、2.38 (m, 1H)、2.10-0.70 (m, 20H)、2.06 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)、0.78 (s, 3H).
K₂CO₃ (80 mg)を、上記4α-アセトキシ誘導体のMeOH/水(3/1)(4 ml)溶液に添加した。この混合物をRTにて5時間撹拌した。溶媒を、蒸発させて乾燥させ、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。EtOAc/Et₂Oの1/1混合液で希釈した後、得られた沈殿物を濾過して、標題化合物I-bnを白色粉末として得た(63 mg、43%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆/CF₃COOH、TMS基準、ppm): δ 8.82 (br. s, 2H)、6.62 (s, 2H)、4.81 (m, 1H)、3.86 (m, 2H)、3.43-3.00 (m, 5H)、2.37 (m, 1H)、2.15- 0.60 (m, 20H)、0.89 (s, 3H)、0.77 (s, 3H).

［実施例４１］：(E)-3-[(3-(R)-ピロリジニル)オキシイミノ]-4-スピロシクロプロパン-5-アンドロステン-17-オン フマル酸塩 (I-bo)
標題化合物を、実施例５に記述した手順にしたがって、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロプロパン)}アンドロスタ-5-エン-17-オン(調製例20、162 mg)から出発して78%の収率で調製した。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、5.31 (m, 1H)、4.68 (m, 1H)、3.30-310 (m, 4H)、2.88 (m, 1H)、2.45-0.48 (m, 22H)、1.13 (s, 3H)、0.79 (s, 3H).

［実施例４２］：(E)-3-[(3-(R)-ピロリジニル)オキシイミノ]-4-スピロシクロプロパン-5-アンドロステン-17β-オール フマル酸塩 (I-bp)
標題化合物を、実施３２に記述した手順にしたがって、4-スピロシクロプロパン-17β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-3-オン(162 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、165 mg)から出発して74%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bpを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、5.54 (m, 1H)、4.78 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.47-3.08 (m, 5H)、2.80-0.77 (m, 27H)、0.80 (s, 3H)、0.63 (s, 3H).

［実施例４３］：(E)-3-[(3-(R)-ピロリジニル)オキシイミノ]-4-スピロシクロペンタアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩 (I-bq)
標題化合物を、実施３２に記述した手順にしたがって、4-スピロシクロペンタン-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例21、92 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、70 mg)から出発して71%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bqを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、4.78 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.45-2.95 (m, 6H)、2.39-0.52 (m, 29H)、0.91 (s, 3H)、0.61 (s, 3H).

［実施例４４］：(E)-3-[(3-(R)-ピロリジニル)オキシイミノ]-4-スピロシクロペンタン-5-アンドロステン-17-オン 塩酸塩 (I-br)
標題化合物を、実施５に記述した手順にしたがって、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロペンタン)}アンドロスタ-5-エン-17-オン(調製例22、423 mg)から出発して78%の収率で調製した。RTにて2.5時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/MeOH/26% NH₄OH、90/10/0.1)で精製して、白色泡状物を得た。これを、DCM(3 ml)に溶解させ、氷浴で冷却した。過剰量のEt₂O中の0.2N HCl溶液を添加した。濾過後に標題化合物I-bhが白色個体として得られた。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 9.07 (br. s, 2H)、5.96 (m, 1H)、4.79 (m, 1H)、4.50 (br,lH)、3.45-0.9 (m, 31H)、0.83 (s, 3H)、0.79 (s, 3H).

［実施例４５］：(E)-3-[(3-(R)-ピロリジニル)オキシイミノ]-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-7α,17β-ジオール フマル酸塩 (I-bs)
標題化合物を、実施３２に記述した手順にしたがって、4-スピロシクロペンタン-7,17-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例23、50 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、36 mg)から出発して62%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、85/15/1.5)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bsを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、4.50 (br、2H)、3.75-2.95 (m, 7H)、2.38-0.75 (m, 27H)、0.88 (s, 3H)、0.59 (s, 3H).

［実施例４６］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-メチル-4α,5α-エポキシアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩
標題化合物を、実施２に記述した手順にしたがって、4β-メチル-4α,5α-エポキシ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例24、50 mg)および2-アミノエトキシアミン 二塩酸塩(36 mg)から出発して62%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、85/15/1.5)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-btを得た。

¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 8.50 (br. s, 4H)、6.42 (s, 2H)、4.50 (br、1H)、4.18 (m, 2H)、3.43 (t, 1H)、3.09 (m, 2H)、2.53 (m, 1H)、2.23-0.79 (m, 18H)、1.38 (s, 3H)、0.93 (s, 3H)、0.64 (s, 3H).

［実施例４７］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-4α,5α-エポキシアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩(I-bu)
標題化合物を、実施２に記述した手順にしたがって、4β-エチル-4α,5α-エポキシ-17-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例25、50 mg)および2-アミノエトキシアミン二塩酸塩(50 mg)から出発して65%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、85/15/1.5)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-buを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 9.50 (br. s, 4H)、6.42 (s, 2H)、4.50 (br、1H)、4.19 (m, 2H)、2.44 (m, 1H)、3.08 (m, 2H)、2.56 (m, 1H)、2.33-0.82 (m, 20H)、0.94 (s, 3H)、0.85 (t, 3H)、0.64 (s, 3H).

［実施例４８］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-イソプロピルアンドロスタ-4-エン-17β-オール フマル酸塩 (I-bv)
標題化合物を、実施３２に記述した手順にしたがって、4-イソプロピル-17β-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3-オン(155 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、246 mg)から出発して40%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bvを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.40 (s, 2H)、4.78 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.45-2.73 (m, 8H)、2.14-0.98 (m, 19H)、1.14 (d, 3H)、1.11 (d, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.65 (s, 3H).

［実施例４９］：(E)-3-[(3-(R)-ピロリジニル)オキシイミノ]-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール フマル酸塩 (I-bw)
標題化合物を、実施３２に記述した手順にしたがって、4α-エチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン (調製例26、109 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、180 mg)から出発して90%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bwを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 9.00 (br. s, 3H)、6.42 (s, 2H)、4.75 (m, 1H)、4.50 (br、1H)、3.46-2.83 (m, 6H)、2.10-0.75 (m, 24H)、0.85 (s, 3H)、0.81 (t, 3H)、0.61 (s, 3H).

［実施例５０］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン 塩酸塩 (I-bx)
標題化合物を、実施３０に記述した手順にしたがって、4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン(調製例27、137 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、160 mg)から出発して90%の収率で調製した。粗生成物を、Et₂Oで粒状化させ、得られた沈殿を濾過して、標題化合物I-bxを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-de、TMS基準、ppm): δ 8.98 (br. s, 2H)、4.76 (m, 1H)、4.42 (d, 1H)、3.70-2.91 (m, 6H)、2.44-0.50 (m, 22H)、0.92 (s, 3H)、0.76 (t, 3H)、0.75 (s, 3H).

［実施例５１］：(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタン-5α,17β-ジオール 塩酸塩 (I-by)
標題化合物を、実施２に記述した手順にしたがって、4,4-ジメチル-5α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン(調製例28、33 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、69 mg)から出発して51%の収率で調製した。粗生成物を、Et₂Oで粒状化させ、得られた沈殿を濾過して、標題化合物I-byを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 8.99 (br. s, 2H)、4.74 (m, 1H)、4.38 (d, 1H)、3.89 (s, 1H)、3.46-2.85 (m, 6H)、2.19-0.74 (m, 20H)、1.11 (s, 3H)、1.05 (s, 3H)、1.01 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

［実施例５２］：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-イソプロピルアンドロスタ-4-エン-17β-オール フマル酸塩 (I-bz)
標題化合物を、実施３２に記述した手順にしたがって、4-イソプロピル-17β-ヒドロキシ-4-アンドロステン-3-オン(155 mg)および3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩(調製例12、246 mg)から出発して40%の収率で調製した。溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)で精製した。濃縮したフラクションに、化学量論量のフマル酸のMeOH溶液を添加した。得られた沈殿物をヘプタンでリンスし、濾過して、標題化合物I-bzを得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 8.98 (br. s, 2H)、4.76 (m, 1H)、4.42 (d, 1H)、3.70-2.91 (m, 6H)、2.44-0.50 (m, 22H)、0.92 (s, 3H)、0.76 (t, 3H)、0.75 (s, 3H).

［調製例１］：3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン
〔工程１〕：(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール(実施例 2、250 mg)およびEt₃N (0.14 ml)の、N₂下、0℃で撹拌したDCM(10 ml)溶液に、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(170 mg)を添加した。RTにて15分間撹拌した後、水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機相を5% NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させて、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オールを得た(392 mg、99%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.20 (m, 9H)、5.54 (m, 1H)、4.44 (m, 1H)、4.25 (m, 3H)、3.95 (m, 2H)、3.42 (m, 1H)、3.22 (m, 2H)、2.76 (m, 1H)、2.30-0.77 (m, 16H)、1.24 (s, 3H)、1.16 (s, 3H)、0.68 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

〔工程２〕：撹拌した3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール(389 mg)のN₂下のDCM(8 ml)溶液に、NMO (114 mg)、TPAP (11.4 mg)および４Åモレキュラーシーブ(325 mg)を添加した。この混合物を1時間撹拌した後、SiO₂を添加した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/MeOH/26% NH₄OH、90/10/1)によって精製して、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン(343 mg、88%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 8.00-7.20 (m, 9H)、5.57 (m, 1H)、4.22 (m, 3H)、3.97 (m, 2H)、3.22 (m, 2H)、2.76 (m, 1H)、2.45-0.60 (m, 16H)、1.25 (s, 3H)、1.17 (s, 3H)、0.73 (s, 3H)、0.67 (s, 3H).

［調製例２］：3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン
標題化合物を、調製例１（工程２）に記述した手順にしたがって、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール(391 mg)から出発して得た(343 g、88%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.20 (m, 9H)、4.23 (m, 3H)、3.95 (m, 2H)、3.34 (m, 1H)、3.23 (m, 2H)、2.97 (m, 1H)、2.40-0.40 (m, 19H)、1.03 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)、0.88 (s, 3H)、0.72 (s, 3H).

これ以前に、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノエトキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オールを、調製例１（工程１）に記述した手順にしたがって、(E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール(実施例7、277 mg)および9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(190 mg)から出発して93%の収率で得ていた(409 g)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.20 (m, 9H)、4.38 (d, 1H)、4.22 (m, 3H)、3.94 (m, 2H)、3.23 (m, 2H)、2.96 (m, 1H)、2.05-0.40 (m, 19H)、1.02 (s, 3H)、0.94 (s, 3H)、0.87 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

［調製例３］：3-(E)-{3-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノプロポキシイミノ}-(4,4- ジメチルアンドロスタン-17-オン
標題化合物を、調製例１（工程２）に記述した手順にしたがって、3-(E)-{3-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノプロポキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール(237 mg)から出発して得た(194 g、82%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSOd6、TMS基準、ppm): δ 7.96-7.20 (m, 9H)、4.25 (m, 3H)、3.94 (m, 2H)、3.05 (m, 2H)、2.96 (m, 1H)、2.42-0.52 (m, 21H)、1.04 (s, 3H)、0.97 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.74 (s, 3H).
これ以前に、3-(E)-{3-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]アミノプロポキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オールを、調製例１（工程１）に記述した手順にしたがって、3-(E)-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール(実施例9、187 mg)および9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(124 mg)から出発して81%の収率で得ていた(238 g)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSOd6、TMS基準、ppm): δ 7.93-7.20 (m, 9H)、4.37 (d, 1H)、4.23 (m, 3H)、3.93 (m, 2H)、3.36 (m, 1H)、3.04 (m, 2H)、2.95 (m, 1H)、2.09-0.45 (m, 21H)、1.03 (s, 3H)、0.96 (s, 3H)、0.90 (s, 3H)、0.59 (s, 3H).

［調製例４］：3-(E)-{1-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン
標題化合物を、調製例１（工程２）に記述した手順にしたがって、3-(E)-{1-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール (147 mg)から出発して得た(127 g、87%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.94-7.25 (m, 8H)、4.64 (m, 1H)、4.28 (m, 3H)、3.49-2.83 (m, 5H)、2.43-0.60 (m, 21H)、1.06 (s, 3H)、0.98 (s, 3H)、0.92 (s, 3H)、0.75 (s, 3H).
これ以前に、3-(E)-(1-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オールを、調製例１（工程１）に記述した手順にしたがって、(E) 3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタン-17 β-オール(実施例11、115 mg)および9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(72 mg)から出発して84%の収率で得ていた(152 g)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.94-7.24 (m, 8H)、4.64 (m, 1H)、4.42 (d, 1H)、4.27 (m, 3H)、3.50-2.80 (m, 6H)、2.14-0.50 (m, 21H)、1.05 (s, 3H)、0.97 (s, 3H)、0.90 (s, 3H)、0.59 (s, 3H).

［調製例５］：5α,6α,17β-トリヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン-3-オン
17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(1.00 g)のTHF(100 ml)およびピリジン(7.1 ml)中の撹拌した溶液に、水中の0.16 M OsO₄(35 ml)を添加した。RTにて24時間撹拌した後、反応混合物を、水中の40% NaHSO₃(5 ml)を添加することによってクエンチした（反応を停止させた）。4時間撹拌した後、塩水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/DCM/アセトン、60/20/20)によって精製して、標題化合物を得た(610 mg、55%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.42 (d, 1H)、4.41 (d, 1H)、3.90 (s, 1H)、3.83 (m, 1H)、3.42 (m, 1H)、2.84 (m, 1H)、2.08-0.80 (m, 16H)、1.23 (s, 3H)、1.15 (s, 3H)、0.70 (s, 3H)、0.58 (s, 3H).

［調製例６］：4,4-ジメチルアンドロスタン-3,6,17-トリオン
〔工程１〕：17β-ヒドロキシ-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(408 mg)の-15℃、N₂下のTHF(12 ml)溶液に、THF(6.44 ml)中の1M BH3-THF錯体を添加した。次いで、この混合物を、RTにて一晩撹拌した。H₂O (5 ml)を注意深く滴下により添加した後、NaBO₃・4H₂O(330 mg)を添加した。RTにて一晩撹拌させた後、混合物を濾過した。固体をTHFで洗浄した後、掻き出した。液相を分離し、水性相をNaClで飽和させ、THF (3 x 200 ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を、NaClおよびNa₂SO₄で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/MeOH、97/3)によって精製して、4,4-ジメチルアンドロスタン-3β,6α,17β-トリオールを得た(137 mg、32%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.39 (d, 1H)、4.20 (d, 1H)、3.95 (d, 1H)、3.69 (m, 1H)、3.40 (m, 1H)、2.91 (m, 1H)、1.88-0.47 (m, 18H)、1.19 (s, 3H)、0.84 (s, 3H)、0.79 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

〔工程２〕：調製例１（工程２）に記述した手順にしたがって、4,4-ジメチルアンドロスタン-3β,6α,17β-トリオール(127 mg)およびTPAP (6.5 mg)から出発して、4,4-ジメチルアンドロスタン-3,6,17-トリオンを得た(99 mg、80%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 2.86 (m, 1H)、2.65 (s, 1H)、2.47-1.04 (m, 16H)、1.37 (s, 3H)、1.05 (s, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.79 (s, 3H).

［調製例７］：3-(E)-{1-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン
5α,6α-エポキシ-4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン
調製例１（工程１）に記述した手順にしたがって、3-(E)-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4,4-ジメチルアンドロスタン-5α,6α,17β-トリオール(実施例 17、83 mg)および9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(56 mg)から出発して、3-(E)-{1-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ}-4,4-ジメチルアンドロスタン-5α,6α,17β-トリオールを粗生成物として得た(81 mg、64%)。後者を、それ以上何ら精製せずに、調製例１（工程２）に記述した手順にしたがって酸化して、標題化合物を88%の収率で得た(51 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSOd6、TMS基準、ppm): δ 7.95-7.25 (m, 8H)、5.46 (s, 1H)、4.63 (m, 1H)、3.50-1.05 (m, 24H)、1.40 (s, 3H)、1.23 (s, 3H)、0.96 (s, 3H)、0.75 (s, 3H).

［調製例８］：5α,6α-エポキシ-4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン
mCPBA (1.17 g)を、17β-ヒドロキシ-4,4- ジメチルアンドロスタ-5-エン-3-オン(1.00 g) の撹拌したDCM (30 ml)溶液に添加した。RTにて8時間後に、10% Na₂SO₃水溶液を添加した。この混合物を5%NaHCO₃水溶液の添加によって中性にし、DCM (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を、H₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、70/30)によって精製して、5α,6α-エポキシ-4,4-ジメチル-17β- ヒドロキシアンドロスタン-3-オンを得た(230 mg、23 %)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 3.55 (m, 2H)、3.09 (d, 1H)、2.77-0.80 (m, 17H)、1.21 (s, 3H)、1.03 (s, 3H)、0.80 (s, 3H)、0.70 (s, 3H).

［調製例９］：4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3,7-ジオン
〔工程１〕：4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタ-5-エン-3-オン(3.34 g)のDMF (30 ml)中の懸濁液に、イミダゾール(1.40 g)およびtert-ブチルジメチルシリルクロライド(3.15 g)を添加した。この混合物をRTにて一晩撹拌した後、水を添加し、撹拌を0℃にて30分間続けた。形成された固体を濾過し、乾燥させた後、4,4-ジメチル-17β-tert-ブチルジメチルシリルオキシアンドロスタ-5-エン-3-オンが得られた(4.0 g、収率93%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.60 (1H, m)、3.63 (1H, t)、2.65-1.00 (17H, m)、1.22 (3H, s)、1.18 (3H, s)、0.87 (9H, s)、0.85 (3H, s)、0.77 (3H, s)、0.02 (3H, s)、0.01 (3H, s).

〔工程２〕：4,4-ジメチル-17β-tert-ブチルジメチルシリルオキシアンドロスタ-5-エン-3-オン(4.0 g)を、トルエン(235 ml)に溶解させた。エチレングリコール(9.3 ml)およびPTSA (124 mg)を添加し、この混合物を、Dean-Starkトラップで水を除去しながら7.5時間還流させた。冷却後、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を、5% NaHCO₃、および塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させて、3,3-(エチレンジオキシ)-4,4-ジメチル-17β-tert-ブチルジメチルシリルオキシアンドロスタ-5-エンを得た(4.4 g、100%)。これを精製することなく次の工程に使用した。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.60 (1H, m)、3.95-3.90 (4H, m)、3.60 (1H, m)、2.65-1.00 (17H, m)、1.22 (3H, s)、1.18 (3H, s)、0.87 (9H, s)、0.85 (3H, s)、0.77 (3H, s)、0.02 (3H, s)、0.01 (3H, s).

〔工程３〕：前述のもの(4.4 g)およびNHS (4.2 g)のアセトン(70 ml)溶液に、Na₂CrO₇ (3.3 g)を少しずつに分けて45℃で添加した。一晩撹拌した後、混合物を冷却した。次いで、水(300 ml)および氷を添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌した。得られた固体を濾過し、45℃にて乾燥させて、3,3-(エチレンジオキシ)-4,4-ジメチル-17β-tert-ブチルジメチルシリルオキシアンドロスタ-5-エン-7-オンを得た(3.9 g、収率85%)。これを精製することなく次の工程に使用した。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.60 (1H, m)、3.95-3.90 (4H, m)、3.60 (1H, m)、2.65-1.00 (15H, m)、1.22 (3H, s)、1.18 (3H, s)、0.87 (9H, s)、0.85 (3H, s)、0.77 (3H, s)、0.02 (3H, s)、0.01 (3H, s).

〔工程４〕：3,3-(エチレンジオキシ)-4,4-ジメチル-17β-tert-ブチルジメチルシリルオキシアンドロスタ-5-エン-7-オン (3.9 g)のジオキサン(270 ml)溶液に、Pd/C 10% (390 mg)を添加し、次いで、混合物をRTにて72時間水素化した。触媒を濾過して除去し、EtOAcで洗浄し、有機相を減圧下で蒸発させた。この粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc/トルエン、90/5/5)によって精製して、3,3-(エチレンジオキシ)-4,4-ジメチル-17β-tert-ブチルジメチル-シリルオキシアンドロスタン-7-オンを得た(2.44 g、収率63%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 3.95-3.90 (4H, m)、3.60 (1H, m)、2.65-1.00 (18H, m)、1.22 (3H, s)、1.18 (3H, s)、0.87 (9H, s)、0.85 (3H, s)、0.77 (3H, s)、0.02 (3H, s)、0.01 (3H, s).

〔工程５〕：2,6-ジフェニルフェノール(7.60 g)のDCM (100 ml)溶液に、トリメチルアルミニウム(8 ml、ヘキサン中2M)をRTにて添加した。1時間後、混合物を0℃に冷却し、トリオキサン(460 mg)のDCM (2 ml)溶液を添加した。1時間後、混合物を-78℃に冷却し、リチウムエノレート溶液〔-78℃のTHF (25 ml)中の、3,3-(エチレンジオキシ)-4,4-ジメチル-17β-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-アンドロスタン-7-オン(2.44 g)およびLDA (シクロヘキサン中1.5 M、21.2 ml)〕に滴下した。-20℃にて一晩撹拌した後、反応を、飽和NaHCO₃溶液の添加によってクエンチした。混合物を、セライトを通して濾過し、DCMでリンスした。濾液を水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、濃縮した。TBAF (5.6 ml、THF中1M)を添加し、混合物をRTにて1.5時間撹拌した。得られた溶液を、水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、75/25)によって精製して、3,3-(エチレンジオキシ)-4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-17β-tert-ブチル-ジメチルシリルオキシアンドロスタン-7-オンを得た(1.26 g、収率50%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 3.95-3.90 (4H, m)、3.60 (1H, m)、2.75 (2H, m)、2.65-1.00 (16H, m)、1.22 (3H, s)、1.18 (3H, s)、0.87 (9H, s)、0.85 (3H, s)、0.77 (3H, s)、0.02 (3H, s)、0.01 (3H, s).

〔工程６〕：3,3-(エチレンジオキシ)-4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-17β-tert-ブチル-ジメチルシロキシアンドロスタン-7-オン(100 mg)を、ジオキサン(2 ml)に溶解した後、1N HCl (2 ml)を添加し、混合物をRTにて5.5時間撹拌した。5% NaHCO₃を添加し。溶媒を蒸発させて乾燥させた。水性相をDCMで抽出し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させて、4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3,7-ジオンを95%の収率で得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.33 (1H, t)、4.28 (1H, m)、3.85-3.80 (1H, m)、2.70 (2H, m)、2.20-0.80 (17H, m)、1.12 (3H, s)、1.01 (3H, s)、0.83 (3H, s)、0.79 (3H, s).

［調製例１０］：4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-7α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン
3,3-(エチレンジオキシ)-4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-17β-tert-ブチルジメチルシリルオキシアンドロスタン-7-オン(調製例9、工程5、1.0 g)の撹拌したMeOH (40 ml)溶液に、0℃にてNaBH₄ (140 mg)を添加し、混合物をRTに戻した。1時間後、混合物を、5% NaH₂PO₄の添加によってクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。残渣をジオキサン(20 ml)に溶解させ、1N HCl (10 ml)を添加した。得られた混合物をRTにて1時間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、25/75)によって精製して、4,4-ジメチル-6α-ヒドロキシメチル-7α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オンを76%の収率で得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.33 (1H, t)、4.28 (2H, m)、3.85-3.80 (2H, m)、2.70 (2H, m)、2.20-0.80 (17H, m)、1.12 (3H, s)、1.01 (3H, s)、0.83 (3H, s)、0.79 (3H, s).

［調製例１１］：4β-エチルアンドロスタン-3,6,17-トリオン
〔工程１〕：無水tert-ブタノール(150 ml)中のヨードエタン(1.60 g)を、N₂下、6時間かけて、激しく撹拌し加熱還流させた、テストステロン(3.00 g)およびカリウムtert-ブトキシド(1.75 g)の無水tert-ブタノール(100 ml)溶液に、滴下により添加した。この混合物をさらに3時間還流させた。RTに冷却した後、混合物を、飽和NH₄CI水溶液(170 ml)の添加によってクエンチした。10分間撹拌した後、tert-ブタノールを蒸発させ、混合物をトルエンで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、70/30)によって精製して、17β-ヒドロキシ-4-エチルアンドロスタ-4-エン-3-オンを得た(1.68 g、51%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.46 (d, 1H)、3.41 (m, 1H)、2.63 (m, 1H)、2.45-0.13 (m, 20H)、1.12 (s, 3H)、0.78 (t, 3H)、0.67 (s, 3H).

〔工程２〕：後者(1.05 g)のN₂下の撹拌した溶液を、AC₂O (0.87 ml)、ピリジン(0.22 ml)、およびアセチルクロライド(1.8 ml)と一緒に、1.5時間還流させた。RTに冷却した後、EtOAcを添加し、溶液を、H₂O、5% NaHCO₃、および塩水で洗浄した。有機相を、Na₂SO₄で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、90/10)によって精製して、3,17β-ジアセトキシ-4-エチルアンドロスタ-3,5-ジエンを得た(1.14 g、86%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.61 (m, 1H)、4.52 (t, 1H)、2.38-0.98 (m, 19H)、2.13 (s, 3H)、1.91 (s, 3H)、0.91 (s, 3H)、0.82 (t, 3H)、0.77 (s, 3H).

〔工程３〕：3,17β-ジアセトキシ-4-エチルアンドロスタ-3,5-ジエン(1.08 g)の撹拌したEtOH/H₂O(95/5)(13.7 ml)溶液に、mCPBA (1.0 g)を添加した。RTにて8時間後、DCM (150 ml)を添加し、混合物を、10% Na₂SO₃水溶液、5% NaHCO₃水溶液、および塩水で洗浄した。有機相を、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。この粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、60/40)によって精製して、6α-ヒドロキシ-17β-アセトキシ-4-エチルアンドロスタ-4-エン-3-オンおよび6β-ヒドロキシ-17β-アセトキシ-4-エチルアンドロスタ-4-エン-3-オンを得た(0.53 g、52 %)。

〔工程４〕：0℃に冷却した、6α-ヒドロキシ-17β-アセトキシ-4-エチルアンドロスタ-4-エン-3-オンおよび6β-ヒドロキシ-17β-アセトキシ-4-エチルアンドロスタ-4-エン-3-オン(510 mg)のアセトン(34 ml)溶液に、Jones試薬(1.1 ml)を滴下により添加した。添加の完了の5分後に、DCM (140 ml)を添加し、混合物を、10% Na₂SO₃水溶液、5% NaHCO₃水溶液、および塩水で洗浄した。有機相を、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させて、17β-アセトキシ-4-エチルアンドロスタ-4-エン-3,6-ジオンを得た(465 g、92%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.61 (t, 1H)、2.59-1.20 (m, 19H)、1.99 (s, 3H)、1.13 (s, 3H)、0.90 (t, 3H)、0.87 (s, 3H).

〔工程５〕：Li (252 mg)を、-35℃の液体NH₃ (80 ml)に、小さなかけらで添加した。17β-アセトキシ-4-エチルアンドロスタ-4-エン-3,6-ジオン(465 mg)の無水THF (12 ml)溶液を、前述の溶液に、滴下により添加した。混合物を、-35℃にて10分間撹拌し、注意深くNH₄CI (5.0 g)を添加した。N₂気流下、RTにて、NH₃を蒸発させた。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、30/70)によって精製して、3α,17β-ジヒドロキシ-4β-エチルアンドロスタン-6-オンおよび3β,17β-ジヒドロキシ-4β-エチルアンドロスタン-6-オンの混合物を得た(193 mg、48%)。

〔工程６〕：3α,17β-ジヒドロキシ-4β-エチルアンドロスタン-6-オンおよび3β,17β-ジヒドロキシ-4β-エチルアンドロスタン-6-オン(179 mg)のN₂下のDCM (6.7 ml)溶液に、NMO (190 mg)、TPAP (9.5 mg)、および４Åモレキュラーシーブ(270 mg)を添加した。この混合物を15分間撹拌した後、SiO₂を添加した。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、70/30)によって精製して、標題化合物を得た(140 mg、79 %)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 2.90-1.20 (m, 21H)、1.16 (s, 3H)、0.89 (s, 3H)、0.85 (t, 3H).

［調製例１２］：3(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩
〔工程１〕：ジ-tert-ブチルジカーボネート(21.5 g)を、3-(S)-ヒドロキシピロリジン塩酸塩(15.0 g)およびNEt₃ (27.3 ml)のMeOH (135 ml)溶液に0℃で添加した。RTにて6時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMで希釈し、水で洗浄し、有機相を蒸発させて乾燥させて、N-tert-ブトキシカルボニル-3-(S)-ピロリジノールを得た(21.4 g、95%)。これを精製することなく次の工程に使用した。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.87 (1H, d)、4.19 (1H, m)、3.30-3.00 (4H, m)、1.90-1.60 (2H, m)、1.37 (9H, s).

〔工程２〕：後者(10.0 g)およびNEt₃ (8.2 ml)の0℃のDCM (150 ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(4.34 ml)を添加した。RTにて3時間撹拌した後、反応混合物を、氷／水に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を、5% NaHCO₃水溶液、水、および塩水で洗浄し、無水にし、蒸発させて乾燥させて、オイルを得た。このオイルは、冷蔵庫内に一晩置いた後固化した。固体をEt₂Oで粒状化させて、N-tert-ブトキシカルボニル-3-(S)-ピロリジニルメタンスルホネートを、淡黄色固体として得た(13.0 g、92%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.23 (1H, m)、3.60-3.10 (4H, m)、3.23 (3H, s)、2.11 (2H, m)、1.39 (9H, s).

〔工程３〕：激しく撹拌したDMSO (250 ml)中のKOH粉末(4.86 g)の懸濁液に、ベンゾフェノンオキシム(7.86 g)を添加した。RTにて30分間撹拌した後、N-tert-ブトキシ-カルボニル-3-(S)-ピロリジニルメタンスルホネート(10.0 g)のDMSO (70 ml)溶液を添加した。RTにて18時間後に、反応物を氷水(900 ml)に注ぎ、Et₂Oで抽出した。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、無水にし、溶媒を蒸発させた。ベンゾフェノンO-[(R)-3-ピロリジニル]オキシムが白色固体として得られた(13.0 g、96%)。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.50-7.20 (10H, m)、4.84 (1H, m)、3.50-3.00 (4H, m)、2.01 (2H, m)、1.38 (9H, s).

〔工程４〕：後者を6N HCl (250 ml)に懸濁させ、混合物を2時間還流させた。冷却後、反応混合物をEt₂Oで抽出した。水性相を蒸発させて、茶色の粗固体を得た。これを、活性炭0.34 gの存在下、無水EtOH (255 ml)中で2時間還流させた。蒸発後に得られた固体を、96% EtOH (40 ml)から結晶化させて、3-(R)-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩を灰白色固体として得た(2.98 g、72%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 11.22 (3H, bb)、9.74 (1H, bb)、9.54 (1H, bb)、4.98 (1H, m)、3.60-3.00 (4H, m)、2.40-2.00 (2H, m).

［調製例１３］：2-N-メチルアミノエトキシアミン 二塩酸塩
〔工程１〕：DMSO (200 ml)中のKOH(19.7 g)の懸濁液に、激しい撹拌下、ベンゾフェノンオキシム(20.2 g)を添加した。N-メチル-2-クロロエチルアミン塩酸塩(5.2 g)のDMSO (40 ml)溶液を、滴下により添加した。RTにて2.5時間後、反応物を氷／水(400 ml)に注ぎ、37% HClでpH 2.5に酸性化し、Et₂Oでリンスした。水性相を、KOH粉末で処理してpH 10にし、Et₂Oで3回抽出した。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CHCl₃/MeOH/AcOH、9/1/0.1〜7/3/0.3)によって精製して、ベンゾフェノンO-(2-N-メチルアミノエチル)オキシムを、粘性のあるオイルとして得た(4.65 g、62%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.51-7.25 (1OH, m)、4.13 (2H, t)、2.72 (2H, t)、2.26 (3H, s)、1.60 (1H, bb).

〔工程２〕：後者を、6N HCl (24 ml)に懸濁させ、混合物を2時間還流させた。この反応物を、冷却し、Et₂Oで抽出した。水性相を、蒸発させて乾燥させて、2-N-メチルアミノエトキシアミン二塩酸塩を吸湿性の白色固体として得た(1.78 g、80%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 10.5 (5H, bb)、4.26 (2H, t)、3.22 (2H, t)、2.55 (3H, s).

［調製例１４］：3-メチルアミノ-プロポキシアミン二塩酸塩
〔工程１〕：ベンゾフェノンO-(3-メチルアミノプロピル)オキシムを、ベンゾフェノンO-(2-N-メチルアミノエチル)オキシムを調製するために上述した手順(調製例13、工程1)にしたがって、ベンゾフェノンオキシムおよびN-メチル-3-クロロプロピルアミン塩酸塩から、62%の収率で調製した。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.50-7.20 (m, 10H)、4.14 (t, 2H)、2.45 (t, 2H)、2.21 (s, 3H)、1.72 (m, 2H)、1.45 (br. s, 1H).
〔工程２〕：3-N-メチルアミノプロポキシアミン二塩酸塩を、調製例13、工程2に記述した手順によって、ベンゾフェノンO-(3-メチルアミノプロピル)オキシムから出発して80%の収率で調製した。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 11.08 (3H, bb)、9.10 (2H, bb)、4.10 (2H, t)、2.91 (2H, m)、2.50 (3H, s)、1.96 (2H, m).

［調製例１５］：3-(S)-ピロリジニルオキシアミン 二塩酸塩
〔工程１〕：(R)-N-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジノールを、調製例12、工程1に記述した手順にしたがって、(R)-3-ピロリジノールから出発して得た。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.98 (1H, d)、4.19 (1H, m)、3.30-3.00 (4H, m)、1.90-1.60 (2H, m)、1.37 (9H, s).

〔工程２〕：(R)-N-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジノール(4.00 g)、トリフェニルホスフィン(11.80 g)、およびN-ヒドロキシフタルイミド(7.40 g)の0℃のTHF (280 ml)溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(12.6 g)を添加した。RTにて27時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/n-ヘキサン/アセトン、5/4/1)によって精製して、(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-O-フタルイミドキシピロリジンを得た(2.50 g、35%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.86 (m, 4H)、4.89 (1H, m)、3.64-3.30 (m, 4H)、2.20-1.90 (m, 2H)、1.41 (s, 9H).

〔工程３〕：(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-O-フタルイミドキシピロリジン(2.50 g)のMeOH (30 ml)溶液に、ヒドラジン水和物(0.45 ml)を添加し、混合物を6時間加熱還流させた。冷却し、RTにて15分間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液は、蒸発させて乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/メタノール、9/1)によって精製して、(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシアミンを得た(1.49 g)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.87 (1H, d)、4.19 (1H, m)、3.30-3.00 (4H, m)、1.90-1.60 (2H, m)、1.37 (9H, s).

〔工程４〕：(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシアミン(1.67 g)を、EtOAc (20 ml)中の5M HCl溶液に溶解させた。1時間後、溶媒を、減圧下で除去して、(S)-3-ピロリジニルオキシアミン二塩酸塩を、灰白色固体として得た(1.04 g、73%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 11.09 (3H, bb)、9.64 (1H, bb)、9.47 (1H, bb)、4.95 (1H, m)、3.55-3.00 (4H, m)、2.35-1.95 (2H, m).

［調製例１６］：4-ピペリジルオキシアミン二塩酸塩
〔工程１〕：tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(1.00 g)、トリフェニルホスフィン(2.62 g)、およびNHP (1.63 g)の0℃のTHF (55 ml)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.16 ml)を、滴下により添加した。6時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、m-ヘキサン/EtOAc、8/2〜6/4)によって精製して、1-tert-ブトキシカルボニル-4-フタルイミドキシピペリジンを得た(1.48 g、85%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.87 (4H, m)、4.46 (1H, m)、3.82 (2H, m)、3.23 (2H, m)、1.98 (2H, m)、1.73 (2H, m)、1.45 (9H, s).

〔工程２〕：後者(430 mg)のMeOH (5 ml)中の懸濁液に、ヒドラジン(水中26%、0.23 ml)を添加した。RTにて15分間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を、蒸発させて乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/MeOH、9/1)によって精製して、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジルオキシアミンを得た(120 mg、46%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.86 (2H, bb)、3.55 (3H, m)、3.00 (2H, m)、1.75 (2H, m)、1.37 (9H, s)、1.32 (2H, m).

〔工程３〕：後者を、EtOAc (3 ml)中の5M HCl溶液に溶解させた。1時間後に、溶媒を減圧下で除去して、4-ピペリジルオキシアミン二塩酸塩を得た(100 mg、96%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 10.95 (3H, bb)、8.96 (2H, bb)、4.33 (1H, m)、3.13 (2H, m)、3.00 (2H, m)、2.09 (2H, m)、1.85 (2H, m).

［調製例１７］：4α-フルオロアンドロスタン-3,17-ジオン
〔工程１〕：ジヒドロテストステロン(1.00 g)、selectfluor(登録商標)(1.92 g)のi-PrOH(35 ml)中の混合物を、18時間還流させた。冷却後、得られた沈殿を濾過し、有機相をH₂Oおよび塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/アセトン/EtOAc、75/12.5/12.5)によって精製して、4α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オンを得た(43 mg、収率4%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.88 (dd, 1H)、3.55 (m, 2H)、2.60-0.80 (m, 20H)、1.17 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).

〔工程２〕：後者(40 mg)、TPAP (4 mg)、NMO (43mg)のN₂下の溶液に、DCM (1 ml)およびモレキュラーシーブタイプ４Å粉末(61 mg)を添加した。1時間後に、混合物を濾過し、濾液を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、7/3)によって精製して、標題化合物を得た(38 mg、95%)。

¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.92 (dd, 1H)、2.71-0.85 (m, 20H)、1.20 (s, 3H)、0.87 (s, 3H).

［調製例１８］：2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3,6-ジオン
〔工程１〕：NaH (55%のオイル分散物、440 mg)およびシュウ酸ジエチル(2.00 g)のTHF (20 ml)中の懸濁液に、6-メトキシ-17β-ヒドロキシアンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン (1.00 g)を添加した。次いで、反応混合物をRTにて1時間撹拌した。MeOHを添加し、NH₄CIおよびNaH₂PO4 5%を使用してPHを3〜4に上げ、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を、H₂Oおよび塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、1/1)によって精製して、2-メトキシオキサリル-6-メトキシ-17β-ヒドロキシアンドトスタ-4,6-ジエン-3-オン誘導体を得た(1.30 g、74% yield)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 6.28 (bs, 1H)、5.37 (m, 1H)、4.32 (q、2H)、3.65 (m, 2H)、3.63 (s, 3H)、3.20-1.00 (m, 14H)、1.01 (s, 3H)、0.83 (s, 3H).

〔工程２〕：2-メトキシオキサリル-6-メトキシ-17β-ヒドロキシアンドトスタ-4,6-ジエン-3-オンのTHF (20 ml)溶液に、KH (122 mg)を0℃にて添加し、続いてN-フルオロビス(フェニルスルホニル)アミン(920 mg)を添加した。15分後に、混合物をRTに戻し、MeOH (5 ml)および水(5 ml)を添加し、20分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、HCl INを添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相をH₂Oおよび塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/DCM/アセトン、5/3/2)によって精製して、2α-フルオロ-6-メトキシ-17β-ヒドロキシアンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを得た(610 mg、収率76%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 6.09 (m, 1H)、5.28 (m, 1H)、3.64 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、3.51 (ddd, 1H)、2.50-1.07 (m, 13H)、1.29 (s, 3H)、0.85 (s, 3H).

〔工程３〕：2α-フルオロ-6-メトキシ-17β-ヒドロキシアンドトロスト-4,6-ジエン-3-オンのTHF (10 ml)溶液に、3N HCl (2 ml)を添加し、混合物を1時間還流させた。冷却後、Na₂HPO₄ 5%を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相をH₂Oおよび塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/DCM/アセトン、5/3/2)によって精製して、2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3,6-ジオンを得た(590 mg、収率84%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.96 (d, 1H)、5.40 (ddd, 1H)、3.65 (m, 2H)、2.70-1.20 (m, 14H)、1.38 (s, 3H)、0.84 (s, 3H).

〔工程４〕：2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3,6-ジオンのアセトン(76 ml)溶液に、NaI (950 mg)および濃HCl (0.51 ml)を添加した。次いで、混合物を、RTにて5分間撹拌した。NaHCO₃を、中性になるまで添加した。有機相をEt2Oで希釈し、Na₂S₂O₃で茶色い色が無くなるまで洗浄した。有機相をH₂Oおよび塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/DCM/アセトン、5/3/2)によって精製して、標題化合物を72%の収率で得た。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.24 (ddd, 1H)、3.64 (m, 2H)、2.95-1.10 (m, 17H)、1.09 (s, 3H)、0.78 (s, 3H).

［調製例１９］：4α-アセトキシアンドロスタン-3,17-ジオン
〔工程１〕：アンドロスタ-5-エン-3,17-ジオン(2.00 g)の15℃のトルエン(10 ml)溶液に、AcOH (10 ml)およびLTA (3.40 g)を添加した。2時間撹拌した後、混合物をRTに戻し、24時間撹拌した。反応を、H₂Oの添加によってクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出液を、H₂O、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。粗反応混合物を、n-ヘキサン：EtOAcの1:1混合液で粒状化させることによって精製して、4α-アセトキシアンドロスタ-5-エン-3,17-ジオンを得た(600 mg、25%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.88 (m, 1H)、5.75 (m, 1H)、2.85-1.10 (m, 17H)、2.15 (s, 3H)、1.39 (s, 3H)、0.90 (s, 3H).

〔工程２〕：4α-アセトキシアンドロスタ-5-エン-3,17-ジオン(600 mg)の0℃のMeOH (20 ml)中の懸濁液に、NaBH₄ (70 mg)を添加した。混合物を加温し、RTにて1時間撹拌した。溶液を5% NaH₂PO₄の添加によって中性にし、有機溶媒を蒸発させた。残渣をH₂O中に取り出し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて乾燥させた。得られた4α-アセトキシアンドロスタ-5-エン-3,17β-ジオール (600 mg)は、3α：3β混合物として得られ、精製することなく次の工程に使用した
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.50-3.15 (m, 6H)、2.07 (s, 3H)、2.00-0.83 (m, 17H)、0.98 (s, 3H)、0.63 (s, 3H).

〔工程３〕：後者の混合物を、H₂雰囲気下、MeOH (40 ml)中、5% Pd/C (0.60 g)の存在下で24時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて乾燥させた。粗反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、EtOAc/n-ヘキサン、4/6)によって精製して、4α-アセトキシアンドロスタン-3,17β-ジオールの3α：3β混合物を得た(380 mg、63%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.74 (d, 1H)、4.59 (dd, 1H)、4.40 (d, 1H)、3.40 (m, 1H)、3.27 (m, 1H)、1.99 (s, 3H)、1.85-0.55 (m, 20H)、0.81 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

〔工程４〕：4α-アセトキシアンドロスタン-3,17β-ジオールの3α：3β混合物(380 mg)、TPAP (38 mg)、NMO (383 mg)のN2下のDCM (15 ml)溶液に、４Åモレキュラーシーブ(540 mg)の存在下で1時間撹拌した。この混合物を、濾過し、濾液を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、7/3)によって精製して、標題化合物を得た(353 mg、93%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.04 (dd, 1H)、2.75-0.80 (m, 20H)、2.07 (s, 3H)、1.24 (s, 3H)、0.87 (s, 3H).

［調製例２０］：3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロプロパン)}アンドロスタ-5-エン-17-オン
〔工程１〕：3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロプロパン)}アンドロスタ-5-エン-17β-オールを、調製例1、工程1に記述した手順にしたがって、(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロプロパン)アンドロスタ-5-エン-17β-オール(実施例29、129 mg)および9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(84 mg)から出発して、94%の収率で得た(189 g)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.30 (m, 8H)、5.32 (m, 1H)、4.65 (m, 1H)、4.31 (m, 3H)、3.65-3.30 (m, 6H)、2.94 (m, 1H)、2.35-0.52 (m, 22H)、1.18 (s, 3H)、0.76 (s, 3H).

〔工程２〕：標題化合物を、調製例1、工程2に記述した手順にしたがって、3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロプロパン)}アンドロスタ-5-エン-17β-オール(189 mg)から出発して、90%の収率で得た(169 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.20 (m, 8H)、5.36 (m, 1H)、4.70 (m, 1H)、4.32 (m, 3H)、3.75-0.51 (m, 27H)、1.22 (s, 3H)、0.88 (s, 3H).

［調製例２１］：4-スピロシクロペンタン-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン
標題化合物を、調製例9、工程4に記述した水素化反応の手順にしたがって、EtOAc (12 ml)中の4-スピロシクロペンタン-17β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-3-オン(115 mg)から出発して、90%の収率で得た(106 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 3.55 (m, 2H)、3.85-0.68 (m, 28H)、1.09 (s, 3H)、0.74 (s, 3H).

［調製例２２］：3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロペンタン)}アンドロスタ-5-エン-17-オン
〔工程１〕：3-(E)-{2-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロペンタン)}アンドロスタ-5-エン-17β-オールを、調製例1、工程1に記述した手順にしたがって、(E)-3-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロペンタン)アンドロスタ-5-エン-17β-オール(実施例 42、327 mg)および9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(198 mg)から出発して、93%の収率で得た(464 g)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 7.90-7.28 (m, 8H)、5.61 (m, 1H)、4.78 (m, 1H)、4.31 (m, 3H)、3.70-3.35 (m, 6H)、2.90-0.86 (m, 27H)、0.82 (s, 3H)、0.71 (s, 3H).

〔工程２〕：標題化合物を、調製例1、工程2に記述した手順にしたがって、3-(E)-{2-[N-(9- フルオレニルメトキシカルボニル)]-[3-(R)-ピロリジニル]オキシイミノ-4-(スピロシクロペンタン)}-アンドロスタ-5-エン-17β-オールから出発して、90%の収率で得た(423 mg)。
¹H-NMR (300 MHz、CD₂Cl₂、TMS基準、ppm): δ 7.85-7.30 (m, 8H)、5.63 (m, 1H)、4.78 (m, 1H)、4.32 (m, 3H)、3.80-3.40 (m, 4H)、2.93-0.96 (m, 27H)、0.84 (s, 6H).

［調製例２３］：4-スピロシクロペンタン-7α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン
〔工程１〕：4-スピロシクロペンタン-17β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-3-オン(300 mg)の2-メチル-2-エチル-1,3-ジオキソラン(20 ml)中の懸濁液に、エチレングリコール(0.2 ml)およびPTSA (50 mg)を添加した。この混合物を48時間RTにて撹拌した後、5% NaHCO₃水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、MgSO₄で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、75/25)によって精製して、3,3-エチレンジオキシ-4-スピロシクロペンタン-5-アンドロステン-17β-オールを得た(262 mg、77%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 5.38 (m, 1H)、4.0-3.8 (m, 4H)、3.55 (m, 2H)、2.20-0.85 (m, 26H)、1.11 (s, 3H)、0.74 (s, 3H).

〔工程２〕：THF (3.89 ml)中の1MのBH₃-THF錯体を、3,3-エチレンジオキシ-4-スピロシクロペンタン-5-アンドロステン-17β-オール(251 mg)の撹拌した0℃のTHF (16 ml)溶液に、N₂下で添加した。混合物をRTにて一晩撹拌した。H₂O (5 ml)を、0℃で注意深く滴下により添加した。混合物をNaClで飽和させ、Et₂Oで3回抽出した。合わせた抽出液を、5%NaHCO₃水溶液、塩水で洗浄し、NaClおよびNa₂SO₄で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、0℃にてTHFに溶解させ、10% NaOH水溶液(5.7 ml)、水中の30〜32重量％のH₂O₂溶液(4.4 ml)を添加し、混合物をRTにて2時間撹拌した。混合物をEt₂Oで抽出した。合わせた抽出液を、5%NaHCO₃水溶液、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/EtOAc、60/40)によって精製して、3,3-エチレンジオキシ-4-スピロシクロペンタン-5-アンドロステン-7α,17β-ジオールを得た(69 mg、26%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.35 (d, 1H)、4.04 (d, 1H)、3.85 (m, 4H)、3.66 (m, 1H)、3.40 (m, 1H)、1.97-0.69 (m, 26H)、0.77 (s, 3H)、0.57 (s, 3H).

〔工程３〕：3,3-エチレンジオキシ-4-スピロシクロペンタン-5-アンドロステン-7α,17β-ジオール(63 mg)の撹拌したアセトン(6 ml)溶液に、PTSA (9 mg)を添加した。RTにて3.5時間撹拌した後、NaHCO₃を添加して中性にした。有機相を蒸発させ、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で無水にし、蒸発させて、4-スピロシクロペンタン-7α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オンを得た(52 mg、92%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.39 (d, 1H)、4.13 (d, 1H)、3.70 (m, 4H)、3.41 (m, 1H)、2.71 (m, 1H)、2.25-0.80 (m, 25H)、0.95 (s, 3H)、0.60 (s, 3H).

［調製例２４］：4β-メチル-4α,5α-エポキシ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン
MeOH (60 ml)中の4-メチルテストステロン(500 mg)およびNaOH 4N (2 ml)の撹拌した0℃の溶液に、水中の30〜32重量% H₂O₂溶液(2.0 ml)を添加した。この懸濁液を、RTにて一晩撹拌した。10% Na₂SO₃水溶液(5 ml)を0℃で注意深く滴下により添加した。この混合物を、NaClで飽和させ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出液を、Na₂SO₄で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、トルエン/tert-ブチルメチルエーテル、80/20)によって精製して、4β-メチル-4α,5α-エポキシ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オンを得た(130 mg、25%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 3.59 (m, 2H)、2.34-0.96 (m, 19H)、1.31 (s, 3H)、1.09 (s, 3H)、0.77 (s, 3H).

［調製例２５］：4β-Ethyl-4α,5α-エポキシ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン
標題化合物を、調製例11、工程3に記述した酸化反応の手順にしたがって、17β-ヒドロキシ-4-エチルアンドロスタ-4-エン-3-オン(調製例11、100 mg)から出発して得た(50 mg、48%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 3.60 (m, 2H)、2.16-0.97 (m, 21H)、1.12 (s, 3H)、0.85 (t, 3H)、0.77 (s, 3H).

［調製例２６］：4α-エチル-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン
標題化合物を、調製例11に記述した還元反応の手順にしたがって、17β-ヒドロキシ-4- エチルアンドロスタ-4-エン-3-オン(500 mg)から出発して得た(249 mg、49 %)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 3.55 (m, 2H)、2.50-0.70 (m, 23H)、1.12 (s, 3H)、0.79 (t, 3H)、0.75 (s, 3H).

［調製例２７］：4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-3,17-ジオン
ジオキサン(5.8 ml)中の撹拌した4β-エチルアンドロスタン-3α,6α,17β-トリオール(調製例11、237 mg)の溶液に、水(1.08 ml)、ピリジン(0.1 ml)、およびNBS (249 mg)を添加した。72時間後、EtOAc (70 ml)、H₂O (30 ml)、および10% Na₂SO₃水溶液(24 ml)を添加し、混合物を10分間撹拌した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を、5% NaHCO₃水溶液、塩水で洗浄し、MgSO₄で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、EtOAc/n-ヘキサン、70/30)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(135 mg、57%)。
¹H-NMR (300 MHz、アセトン-d₆、TMS基準、ppm): δ 3.90 (m, 1H)、3.52 (d, 1H)、2.80-0.92 (m, 21H)、1.15 (s, 3H)、0.85 (s, 3H)、0.80 (t, 3H)

［調製例２８］：4,4-ジメチル-5α,17β-ジヒドロキシアンドロスタン-3-オン
〔工程１〕：3,3-エチレンジオキシ-4,4-ジメチル-5-アンドロステン-17β-オールを、調製例23、工程1に記述した手順にしたがって、4,4-ジメチル-17β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-3-オン(500 mg)から出発して得た(195 mg、34 %)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSOd6、TMS基準、ppm): δ 5.38 (m, 1H)、4.43 (d, 1H)、3.81 (m, 4H)、3.42 (m, 1H)、2.11-0.75 (m, 17H)、1.14 (s, 3H)、1.06 (s, 3H)、0.94 (s, 3H)、0.62 (s, 3H)

〔工程２〕：3,3-エチレンジオキシ-4,4-ジメチル-5-アンドロステン-17β-オール(190 mg)の撹拌した0℃のTHF (3.5 ml)溶液に、N2下、THF (3.3 ml)中の1M BH₃・THF錯体を、5日間かけて5回の部分に分けて添加した。この反応混合物を、H₂O (1.5 ml)を注意深く滴下により0℃にて添加することによってクエンチし、続いて4N NaOH (0.16 ml)、および水(0.056 ml)中の30〜32重量% H₂O₂を添加した。24時間後、EtOAcおよび塩水を添加し、相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を、塩水で洗浄し、MgSO₄で無水にし、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、n-ヘキサン/DCM/アセトン、80/10/10)によって精製して、3,3-エチレンジオキシ-4,4-ジメチルアンドロスタン- 5α,17β-ジオールを得た(80 mg、23%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.38 (d, 1H)、4.05-3.78 (m, 4H)、3.69 (s, 1H)、3.41 (m, 1H)、1.88-0.75 (m, 19H)、1.02 (s, 3H)、0.99 (s, 3H)、0.83 (s, 3H)、0.59 (s, 3H)

〔工程３〕：標題化合物を、調製例23、工程3に記述した手順にしたがって、3,3-エチレンジオキシ-4,4- ジメチルアンドロスタン-5α,17β-ジオール(68 mg)から出発して得た(50 mg、83%)。
¹H-NMR (300 MHz、DMSO-d₆、TMS基準、ppm): δ 4.40 (d, 1H)、4.22 (s, 1H)、3.41 (m, 1H)、2.70-0.78 (m, 19H)、1.07 (s, 6H)、0.95 (s, 3H)、0.67 (s, 3H).

［生物学的結果］
本発明の式(I)の化合物は、Na⁺,K⁺-ATPaseに対する親和性を有し、Na⁺,K⁺-ATPaseの酵素活性を阻害する。この酵素活性の阻害を試験するために、Na⁺,K⁺-ATPaseをJorghensen（Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36）およびErdmann（Erdmann E.ら、Arzneim.Forsh., 1984, 34, 1314）に従って精製し、その阻害を、試験化合物の存在下および非存在下における³²P-ATPの加水分解の度合（％）として測定した（Mall F.ら、Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47；表1を参照）。化合物22cおよび22dは、De Munari S.らのJ. Med. Chem.、2003、64、3644-3654に記載されている化合物であり、本発明の化合物より低い阻害能力を有する参照化合物として記載した。

本発明の化合物は、Na⁺,K⁺-ATPaseに作用する化合物が心臓の収縮力を増強し得ることを実証したCerri A.らのJ. Med. Chem. 2000, 43, 2332による教示の通り、陽性変力特性を有し、標準的強心ステロイド、例えばジゴキシンと比較して毒性が低い。

本発明の化合物は、S. De MunariらによりJ. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654において報告された化合物22d（(E) 3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-メチルアンドロスタン-6,17-ジオン塩酸塩）と比較して、より高い有効性を有する。上述の試験において、いくつかの一般式(I)の化合物の活性を測定した。その結果を以下の表2に示す。変力活性を以下のように示す：収縮力の最大増加（E_max、+dP/dT_maxとして測定）、最大陽性変力効果を誘導する用量 (ED_max)、変力力価 (ED₈₀、+dP/dT_maxの80％まで増大させる用量)；致死量と変力力価の比としての毒性（死亡した動物において計算）。全ての動物は、予め麻酔しておき、薬剤を、90分間かけて注入により投与した。

表2に示したように、本発明の化合物は、より高い致死量／ED₈₀比によって実証されている通り、ジゴキシンよりも高い安全度を有する陽性変力効果を示す。化合物22dは、ED₈₀またはED_maxとして表される陽性変力を発揮させるために、他の３種の化合物と比較して、非常に高い用量を必要としたことは注目に値する。さらに、注入中に振戦および収縮が出現したが、死亡した動物はなかった。しかし、250μmol/kgの高い用量を超える試みを正当化しない振戦などの毒性効果が存在したため、より高い用量については試験しなかった。

本発明の化合物は、Na⁺,K⁺-ATPaseに作用する化合物が高血圧モデルにおいて血圧を下げる得ることを実証したP. FerrariらのCardiovascular Drug Reviews, 1999, 17, 39-57における教示の通り、血圧降下活性も有する。

Claims (11)

1. 一般式Iを有する化合物：
   

   

   ［式中、
   Ａは、直鎖状もしくは分岐状のC₁〜C₆アルキレンまたはC₃〜C₆シクロアルキレンであり；
   Ｒ^１およびＲ^２は、同じであっても異なっていてもよく、H、C₁〜C₆アルキル、フェニル-C₁〜C₄アルキルであるか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄、または窒素からなる群から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換または非置換の不飽和または飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく、かつ、Ｒ^１およびＲ^２は、場合により、１個以上のヒドロキシ基、メトキシ基、またはエトキシ基で置換されていてもよく；
   Ｒ^１がアルキル基である場合には、Ｒ^１およびＡは、窒素原子と一緒になって置換または非置換の不飽和または飽和4-, 5-, または6-員の単環式複素環を形成していてもよく；
   Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはブロモであり；
   4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、Ｒ^４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C₁〜C₆アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、Ｒ^５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、またはヒドロキシであり；
   Ｒ^４およびＲ^５は、4-位の記号 --- が単結合を表す場合には、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロパン環またはスピロシクロペンタン環を形成してもよく；
   4-位の記号 --- が二重結合を表す場合には、Ｒ^４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C₁〜C₆アルキル、またはヒドロキシであり、かつ、Ｒ^５は存在せず；
   Ｒ^６は、H、またはOR¹⁰であるか、あるいは、4-位もしくは5-位の記号 --- が二重結合を表す場合には存在せず；
   Ｒ^５およびＲ^６は、4-位および5-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく；
   アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をＲ^７と連結する結合 --- が二重結合である場合には、Ｒ^７は、Oであってケト基を意味するか、
   

   

   、またはCR¹²R¹³であり；
   アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をＲ^８と連結する結合 --- が二重結合である場合には、Ｒ^８は、Oであってケト基を意味するか、
   

   

   、またはCR¹²R¹³であり；
   アンドロスタン骨格の6-位の炭素原子をＲ^７と連結する結合 --- が単結合である場合には、Ｒ^７は、H、C₁〜C₆アルキル基、OR¹⁴、ビニル、エチニル、CHO、COOR¹⁵、ONO₂、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく；
   Ｒ^６およびＲ^７は、4-位、5-位、および6-位の記号 --- が単結合を表す場合には、一緒になってオキシラン環またはシクロプロパン環を形成してもよく；
   アンドロスタン骨格の7-位の炭素原子をＲ^８と連結する結合 --- が単結合である場合には、Ｒ^８は、H、C₁〜C₆アルキル基、OR¹⁴、ビニル、エチニル、CHO、COOR¹⁵、ONO₂、NHCHO、スピロシクロプロパン、またはスピロオキシランであり、前記アルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく；
   Ｒ^９は、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が単結合である場合には、H、C₁〜C₆アルキル、またはC₂〜C₇アルキルカルボニル基であり、アンドロスタン骨格の17-位の結合 --- が二重結合である場合にはＲ^９は存在せず；
   Ｒ^１０は、H、C₁〜C₆アルキル、またはC₂〜C₇アルキルカルボニル基であり；
   Ｒ^１１は、H、C₁〜C₆アルキル、またはC₂〜C₇アルキルカルボニル基であり；
   Ｒ^１２およびＲ^１３は、同じであっても異なっていてもよく、H、C₁〜C₆アルキル、またはFであり；
   Ｒ^１４は、H、C₁〜C₆アルキル、またはC₂〜C₇アルキルカルボニル基であり；
   Ｒ^１５は、H、またはC₁〜C₆アルキルであり；
   Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、同じ化合物の異なる位置に存在する場合には、同じであっても異なっていてもよく；
   記号：
   

   

   は、E-またはZ-ジアステレオ異性体を表し；
   4-位、5-位、6-位、7-位、および17-位の記号 --- は、独立に、単結合または二重結合を表し、かつ、前記記号が6-位、7-位、または17-位の環外単結合である場合には、α配置であってもβ配置であってもよく；
   但し、
   Ｒ^４がHであり且つＲ^５がメチルである場合には、Ｒ^７およびＲ^９はケト基の意味を有さず；
   Ｒ^４がヒドロキシである場合にはＲ^５がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではなく、Ｒ^５がヒドロキシである場合にはＲ^４がヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、およびクロロではなく；
   Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、同時に水素ではない
   ことを条件とする］。
2. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-アミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
   
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
   
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-N-メチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
   
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-N-メチルアミノプロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
   
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(1-アミノ-2-メチル-2-プロポキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
   
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(R)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
   
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-(S)-ピロリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
   
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(3-アゼチジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
   
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(4-ピペリジニルオキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール、
   
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチルアンドロスタン-6,17-ジオン
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4,4-ジメチル-5α-ヒドロキシアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタ-5-エン-17β-オール、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロプロパンアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6,17-ジオン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6α-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチル-6β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4β-エチルアンドロスタン-6β,17β-ジオール、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4α-エチルアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-6-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17β-オール、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-ヒドロキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-2α-フルオロ-6-(E)-メトキシイミノアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17-オン、
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-17β-オール、及び
   (E)-3-(2-ジメチルアミノエトキシイミノ)-4-スピロシクロペンタンアンドロスタン-6α,17β-ジオール。
3. 一般式IIの化合物：
   

   

   （式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、および記号 --- は、は、請求項１で定義した意味を有する）
   を、一般式(III)の化合物：
   R¹R²N-A-ONH₂ (III)
   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＡは、は、請求項１で定義した意味を有する）
   と反応させる工程を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
4. 前記反応を、極性溶媒中、0℃から還流温度までの範囲の温度で行う、請求項３に記載の方法。
5. 医薬の製造のための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
6. 前記医薬が、心臓血管疾患およびその器官合併症の治療に有用である、請求項５に記載の使用。
7. 心臓血管疾患が、心不全および／または高血圧である、請求項６に記載の使用。
8. 請求項１または２に記載の化合物の１種以上を、賦形剤および／または医薬品として許容可能な希釈剤と組み合わせて含む、心臓血管疾患およびその器官合併症の治療のための医薬組成物。
9. 心臓血管疾患が、心不全および／または高血圧である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 請求項１または２に記載の化合物の１種以上を、適切な賦形剤と混合する工程を含む、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
11. 治療上有効量の請求項１または２に記載の化合物の１種以上を投与する工程を含む、心臓血管疾患に罹患している哺乳動物の治療方法（但し、前記哺乳動物からヒトが除外されることを条件とする）。