PT2209795E

PT2209795E - Derivados aminooxima de androstanos e androstenos substituídos na posição 2 e/ou 4 como medicamentos para condições cardiovasculares

Info

Publication number: PT2209795E
Application number: PT88044185T
Authority: PT
Inventors: Marco Torri; Giuseppe Bianchi; Walter Cabri; Alberto Cerri; Patrizia Ferrari; Giuseppe Marazzi; Giorgio Fedrizzi; Mauro Gobbini
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-09-18
Publication date: 2013-06-04
Also published as: SG185288A1; EP2209795B1; CA2702111A1; EP2209795A1; AU2008309791B2; TWI418354B; JP5436432B2; TW200930376A; US20100324003A1; CA2702111C; EA201070459A1; CN101861328B; MX2010003869A; BRPI0818540A2; AR068747A1; IL204957A0; AU2008309791A1; JP2011500524A; WO2009047101A1; IL204957A

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADOS AMINOOXIMA DE ANDROSTANOS E ANDROSTENOS SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO 2 E/OU 4 COMO MEDICAMENTOS PARA CONDIÇÕES CARDIOVASCULARES A presente invenção refere-se a novos derivados aminooxima na posição 3 de androstanos e androstenos substituidos na posição 2 e/ou 4, opcionalmente substituidos na posição 5 e/ou 6 e/ou 7, aos processos para a sua preparação e a composições farmacêuticas contendo-os para o tratamento de condições cardiovasculares, tais como a insuficiência cardíaca e a hipertensão.

Antecedentes da invenção

As doenças cardiovasculares ainda são a primeira causa de morbidade e mortalidade no mundo ocidental. Entre estas, a hipertensão e a insuficiência cardíaca são duas doenças frequentes. A hipertensão é um dos factores de risco cardiovasculares mais importantes, e mais de um terço da população acima dos 60 anos sofre desta doença. A insuficiência cardíaca congestiva afecta 1-2% da população e até 10% dos muito idosos, esperando-se que esta percentagem venha a aumentar (Sharpe N., et al., The Lancet, 1998, 352, (suppl. 1), 3-17) . Além disso, a hipertensão pode ser uma das causas mais importantes de insuficiência cardíaca nos idosos (Remme W.J., et al., Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560). Embora estejam disponíveis alguns fármacos eficazes para o tratamento tanto da hipertensão como da insuficiência cardíaca, está em curso investigação suplementar para encontrar compostos mais eficazes e seguros. Utilizam-se vários fármacos combinados para o tratamento da insuficiência cardíaca e, entre os agentes inotrópicos positivos, a 1 digoxina é o glicosídeo cardíaco digitálico que pode melhorar o desempenho do miocárdio mais receitado. Um inconveniente muito conhecido dos digitálicos é o seu efeito secundário arritmogénico. Os sinais de toxicidade digitálica surgem a uma concentração sérica duas a três vezes superior à dose terapêutica; por exemplo, as perturbações da condução e as arritmias cardíacas que são características da toxicidade digitálica (Hoffman, B.F., et al., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides; The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S.; Rall, T. W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, New York, 1990, 814-839) . A capacidade dos compostos digitálicos naturais para aumentar a força de contracção do miocárdio está estritamente relacionada com a sua estrutura de cardenólidos, possuindo uma 17B-lactose num esqueleto de 14-hidroxi-5h,14β-androstano.

Descrição da técnica anterior

Os derivados 6-hidroxi e 6-oxoandrostano estão descritos em EP0825197, depositada em nome do requerente, como ligandos e inibidores da Na+,K+-ATPase e como agentes inotrópicos positivos. Os mesmos compostos são também referidos por De Munari S., et al., J. Med. Chem. 2003, 64, 3644. O problema de lidar com misturas de isómeros é abordado de forma evidente neste artigo. Os derivados 3-oxima foram obtidos como misturas dos isómeros E e Z numa razão de cerca de 1:1. Os esforços para separar os isómeros puros tiveram pouco sucesso, e a separação foi conseguida apenas em casos particulares através de um método complicado e ineficiente. Enquanto o composto 22i foi obtido, num procedimento num 2 único passo, a partir do intermediário avançado lc com um rendimento de 85%, os isómeros puros 22j e 22k correspondentes foram obtidos com um rendimento muito fraco (32% e 16%, respectivamente) , num procedimento em dois passos, a partir do composto 22i. Deste modo, esta preparação não é realmente viável, pelo que não pode ser considerada adequada para resolver o problema da obtenção de inibidores puros e potentes baseados em androstanos e androstenos. A introdução de um grupo metilo na posição adjacente à da 3-oxima solucionou o problema da obtenção de isómeros puros. Os compostos 22c e 22d foram obtidos como isómeros isolados, mas apresentaram potências fracas em comparação com as misturas isoméricas facilmente obteníveis. 0 composto desmetilado 22b é, na verdade, mais activo que o seu composto homólogo 22c em duas ordens de magnitude. Da mesma forma, o composto 22d é 30 vezes menos activo que o composto 22b.

Sabe-se que a administração de misturas de isómeros pode causar problemas devido às diferenças de estabilidade química e física, actividade farmacológica, toxicidade e potência dos isómeros; além disso, os isómeros podem sofrer interconversão in vivo com diferentes velocidades. Também a farmacocinética dos isómeros pode ser diferente, contribuindo para aumentar as dificuldades de desenvolvimento de uma mistura de isómeros. De facto, a absorção, o metabolismo e a excreção podem variar, conduzindo a uma disposição diferente dos isómeros.

Por conseguinte, as agências reguladoras (por exemplo, a Food and Drug Administration) estabelecem que "os isómeros devem ser tratados como fármacos separados e desenvolvidos em conformidade. Não existe qualquer razão para desenvolver misturas de diastereoisómeros ou isómeros geométricos, a não 3 ser que elas fortuitamente representem uma combinação razoável de dose fixa. Mesmo nesse caso, deve analisar-se de forma critica se a razão óptima dos dois isómeros é a razão produzida por uma síntese".

Deste modo, os esforços para obter isómeros puros podem solucionar os problemas relacionados com o estudo e desenvolvimento de misturas de isómeros.

Sumário da invenção

Constatou-se agora que os derivados 3-aminooxima de androstanos e androstenos substituídos na posição 2 e/ou 4, opcionalmente substituídos na posição 5 e/ou 6 e/ou 7, satisfazem as necessidades de dispor de fármacos com uma pureza isomérica elevada e uma melhor razão terapêutica e/ou uma duração de acção mais prolongada. Alguns destes compostos advêm da modificação dos compostos descritos em EP 0 825 197 e em J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654, conduzindo a propriedades farmacológicas inesperadas, nomeadamente uma potência superior, quando correlacionadas com a sua estrutura.

Os compostos do presente invento possuem a fórmula geral (I): OR9

I 4 em que: A representa um alquileno em C1-C6 linear ou ramificado; R2 representa H, alquilo em C1-C6 ou fenilalquilo em C1-C4 e está opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo, metoxi ou etoxi; R1 representa alquilo em C1-C6, em que R1 e A são tomados em conjunto com o átomo de azoto para formar um anel monoheterociclico com 4, 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído; R3 representa hidrogénio, hidroxilo, flúor, cloro ou bromo; quando o símbolo --- na posição 4 representa uma ligação simples, R4 representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo em C1-C6 ou hidroxilo e R5 representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo ou hidroxilo; R4 e R5, quando o símbolo ---na posição 4 representa uma ligação simples, podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um anel espirociclopropano ou espirociclopentano; quando o símbolo --- na posição 4 representa uma ligação dupla, R4 representa flúor, cloro, bromo, alquilo em C1-C6 ou hidroxilo e R5 não está presente; R6 representa H ou OR10 ou está ausente quando o símbolo --- nas posições 4 ou 5 representa uma ligação dupla; R5 e R6, quando os símbolos nas posições 4 ou 5 representam ligações simples, podem ser tomados em conjunto para formar um anel oxirano ou ciclopropano; quando a ligação --- que une o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano a R7 é uma ligação dupla, R7 representa 0, com o significado de um grupo ceto, ou N*ORn ou CR12R13; quando a ligação --- que une o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano a R8 é uma ligação dupla, R8 é 0, com o significado de um grupo ceto, ou N^OR11 ou CR12R13; 5 quando a ligação --- que une o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano a R7 é uma ligação simples, R7 1 4 representa H, um grupo alquilo em Ci-C6, OR , vinilo, etinilo, CHO, COOR15, 0N02, NHCHO, espirociclopropano, espirooxirano, em que o grupo alquilo pode estar opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo, metoxi ou etoxi; R6 e R7, quando os simbolos --- nas posições 4, 5 e 6 representam ligações simples, podem ser tomados em conjunto para formar um anel oxirano ou ciclopropano; quando a ligação --- que une o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano a R8 é uma ligação simples, R8 representa H, um grupo alquilo em Ci~Ce, OR14, vinilo, etinilo, CHO, COOR15, 0N02, NHCHO, espirociclopropano, espirooxirano, em que o grupo alquilo pode estar opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo, metoxi ou etoxi; R9 representa H, um grupo alquilo em Ci~C6 ou um grupo alquilcarbonilo em C2-C7 quando a ligação --- na posição 17 do esqueleto androstano é uma ligação simples; quando a ligação na posição 17 é uma ligação dupla, R9 não está presente; R10 representa H, um grupo alquilo em C1-C6 ou um grupo alquilcarbonilo em C2-C7; R11 representa H, um grupo alquilo em C1-C6 ou um grupo alquilcarbonilo em C2-C7; R12 e R13, que podem ser iguais ou diferentes, representam H, alquilo em Ci-C6 ou F; R14 representa H, um grupo alquilo em C1-C6 ou um grupo alquilcarbonilo em C2-C7,· R15 representa H ou alquilo em Ci-Cô; R10, R11, R12, R13, R14 e R15, quando estão presentes no mesmo composto em posições diferentes, podem ser iguais ou diferentes; 6 o símbolo representa um diastereoisómero E ou Z; o símbolo---nas posições 4, 5, 6, 7 e 17 representa, de forma independente, uma ligação simples ou dupla, e quando representa uma ligação simples exocíclica nas posições 6, 7 ou 17, esta pode assumir uma orientação α ou β; com as seguintes condições: quando R4 representa H e R5 representa metilo, ambos os grupos R7 e R9 não têm o significado de grupos ceto; quando R4 representa hidroxilo, R5 não é hidroxilo, flúor, bromo e cloro e vice-versa; que R3, R4 e R5 não representem hidrogénio ao mesmo tempo.

Quando os compostos de fórmula (I) podem exibir tautomerismo, a fórmula pretende abranger todos os tautómeros do composto de fórmula (I). A invenção também disponibiliza o composto (E)-3- (2-aminoetoxiimino-4-isopropilandrost-4-en-17h-ol.

Os sais farmacêuticos aceitáveis também estão incluídos no âmbito da invenção. Os sais farmacêuticos aceitáveis são sais que conservam a actividade biológica da base e são derivados de ácidos farmacologicamente aceitáveis conhecidos tais como, por exemplo, o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, fumárico, sucínico, oxálico, málico, tartárico, maleico, cítrico, metanossulfónico, benzóico e outros habitualmente utilizados na técnica. Os grupos alquilo em Ci-Cô poderão ser cadeias lineares ou ramificadas ou grupos cíclicos; por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. Os grupos alquilénicos em Ci-Cô poderão ser cadeias lineares ou ramificadas ou grupos cíclicos; por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, 7 dimetiletileno, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno ou ciclohexileno.

Ri e A são tomados em conjunto com o átomo de azoto para formar um anel monoheterocíclico com 4, 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, em que os heterociclos são preferencialmente 3-pirrolidinilo, 3-azetidinilo, 4-piperidinilo ou 3-piperidinilo.

Os grupos alquilcarbonilo em C2-C7 podem ser cadeias lineares, ramificadas ou cíclicas e preferencialmente são acetilo, propionilo, butirilo, pivaloílo, ciclopentano-carbonilo ou benzoílo.

Os grupos anidrido de alcoxicarbonilo em C4-C14 podem conter cadeias lineares, ramificadas ou cíclicas e são preferencialmente o anidrido acético, anidrido propiónico, anidrido benzóico, anidrido de benziloxicarbonilo e anidridos similares. A ligação --- na posição "x" representa uma ligação simples ou dupla salvo indicação em contrário, que une o átomo de carbono na posição x ao átomo de carbono na posição "x+1" do esqueleto androstano ou ao seu substituinte. 0 último caso refere-se apenas a átomos de carbono nas posições 6, 7 e 17.

Alguns compostos de fórmula (I) também podem ser profármacos das formas activas. Um objecto adicional do presente invento é a utilização dos referidos compostos de fórmula geral (I) na preparação de um medicamento útil para o tratamento de doenças cardiovasculares, como a insuficiência cardíaca e a hipertensão.

Descrição detalhada da invenção 0 invento disponibiliza, além disso, um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) , mediante a reacção de compostos de fórmula geral (II)

II em que os símbolos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e — possuem os significados definidos acima, com compostos de fórmula geral (III) R^N-A-ONHz (III) em que R2, R1 e A possuem os significados definidos acima, sob a forma da base livre ou de um sal, como dicloridrato, num solvente como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, piridina, água ou suas misturas, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo. A reacção pode ser efectuada na presença de uma base, como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, ou de um ácido, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, como acetato de sódio ou potássio, fosfato de sódio ou potássio, hidrogenofosfato de dissódio ou dipotássio, di- 9 hidrogenofosfato de sódio ou potássio. Os compostos de fórmula geral (I) , em que os simbolos A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima e pelo menos um dos simbolos --- representa uma ligação simples, podem ser obtidos mediante redução dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que o simbolo --- representa uma ligação dupla, por hidrogenação catalítica, quer com hidrogénio gasoso quer em condições de transferência de hidrogénio, na presença de um catalisador metálico como Pd/C, Pt02, Pt, Pt/C ou níquel de Raney. Como reagente de transferência de hidrogénio, é possível utilizar o formato de amónio, hipofosfito de sódio ou ciclohexadieno. A reacção pode ser efectuada num solvente, como etanol, metanol, acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, ácido acético, N,N-dimetilformamida, água ou suas misturas, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo e a uma pressão variável entre a pressão atmosférica e 10 atm. Dependendo do substrato e das condições utilizadas, a hidrogenação pode afectar selectivamente uma ou mais ligações duplas.

Os compostos de fórmula geral (I) , em que os símbolos A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e — possuem os significados definidos acima, R7 não representa N^OR11 e R8 representa N*ORn quando a ligação que une o átomo de carbono na posição 6 a R7 pode ser uma ligação simples ou dupla e a ligação que une o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano a R8 é uma ligação dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que R8 representa O, com o significado de um grupo ceto, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral H2NOR11, em que R11 possui os significados definidos acima, nas 10 condições reaccionais descritas acima para a reacção dos compostos (II) com os compostos (III).

Os compostos de fórmula geral (I) , em que os simbolos A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e possuem os significados definidos acima, R7 representa N^OR11 e R8 não representa N^OR11 quando o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano a R8 pode ser uma ligação simples ou dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que R7 representa 0, com o significado de um grupo ceto, por meio de um dos métodos referidos na literatura, como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral H2N0Rn, utilizando as condições reaccionais descritas acima para a reacção dos compostos (II) com os compostos (III).

Os compostos de fórmula geral (I) , em que os simbolos A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e zzz possuem os significados definidos acima e R7 e R8 representam N^OR11, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que R7 e R8 representam 0, com o significado de grupos ceto, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral H2N0Rn, nas condições reaccionais descritas acima para a reacção dos compostos (II) com os compostos (III).

Os compostos de fórmula geral (I) , em que os simbolos A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e possuem os significados definidos acima, R7 não representa CR12R13 e R8 representa CR12R13 quando a ligação que une o átomo de carbono na posição 6 a R7 pode ser uma ligação simples ou dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que R8 representa 0, com o significado de um grupo ceto, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais 11 reacções, como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral (IV) ou (V), R12R13CH-P+ (R16) 3. Hal" (IV) R12R13CH-P (=0) (OR16) 2 (V) em que R e R são conforme definidos acima, R é um arilo ou alquilo em C1-C6 e Hal é um halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo. A reacção com os compostos de fórmula geral (IV) ou (V) pode ser efectuada num solvente, como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, n-pentano ou suas misturas, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo. A reacção é efectuada na presença de uma base, como, por exemplo, hidreto de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, ter-butóxido de sódio ou potássio. A reacção também pode ser realizada numa mistura de solventes orgânicos, como, por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano e água, na presença de hidróxido de sódio ou potássio e de um sal de amónio quaternário, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo da mistura. A reacção com os compostos de fórmula geral (V) também pode ser efectuada em água ou numa mistura dos solventes acima referidos com água, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo. Estas reacções podem ser realizadas na presença de uma base, como hidróxido de sódio ou potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, opcionalmente na presença de um sal, como cloreto de litio. 12

Os compostos de fórmula geral (I) , em que os símbolos A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e---possuem os significados definidos acima, R7 representa CR12R13 e R8 não representa CR12R13 quando a ligação---que une o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano a R8 pode ser uma ligação simples ou dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que R7 representa 0, com o significado de um grupo ceto, por reacção com compostos de fórmula geral (IV) ou (V) , conforme definidos acima, utilizando as condições reaccionais descritas acima. Os compostos de fórmula geral (I) , em que os símbolos A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e possuem os significados definidos acima e R7 e R8 representam CR12R13, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que R7 e R8 representam ambos 0, com o significado de grupos ceto, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral (IV) ou (V) , conforme definidos acima, utilizando as condições reaccionais descritas acima.

Os compostos de fórmula geral (I) , em que os símbolos A, R1, R,R,R,R,R,R e possuem os significados definidos acima e pelo menos um dos grupos R7 e R8 representa hidroximetilo, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que pelo menos um dos grupos R7 e R8 representa CR12R13, onde R12 e R13 são hidrogénio, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por reacção com um borano, por exemplo, diborano ou os seus complexos com dimetilamina ou sulfureto de dimetilo, 9-borabiciclononano, diisopino-canfenilborano, diisoamilborano, num solvente etéreo, como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguida de tratamento com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio alcalino ou perborato de sódio. 13

Com os mesmos métodos, também os compostos de fórmula geral (I) , em que os símbolos A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e--- possuem os significados definidos acima e pelo menos um dos grupos R7 e R8 representa hidroxietilo, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que pelo menos um dos grupos R7 e R8 representa vinilo. Os compostos de fórmula geral (I) , em que pelo menos um dos grupos R7 e R8 representa vinilo, podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula geral (I), em que pelo menos um dos grupos R7 e R8 representa CHO, com cloreto ou brometo ou iodeto de metiltrifenilfosfónio, utilizando as mesmas condições reaccionais descritas acima para os compostos de fórmula geral (IV) ou (V).

Os compostos de fórmula geral (I) , em que os símbolos A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e---possuem os significados definidos acima e pelo menos um dos grupos R7 e R8 representa 0, com o significado de grupos ceto, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que pelo menos um dos grupos R7 e R8 representa hidroxilo, com um dos reagentes referidos na literatura para tais oxidações, como, por exemplo, ácido iodoxibenzóico, periodinano de Dess-Martin, cloreto de oxalilo e trietilamina e DMSO, CrC>3 em piridina ou em ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridínio ou dicromato de piridínio.

Utilizando as mesmas reacções de oxidação referidas acima, os compostos de fórmula geral (I), em que R9 está ausente, podem ser obtidos por tratamento dos compostos de fórmula geral (I), em que R9 representa hidrogénio. 14

Os compostos de fórmula geral (I) , em que os símbolos A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e---possuem os significados definidos acima e pelo menos um dos grupos R7 e R8 representa OR14, onde R14 é hidrogénio, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que pelo menos um dos grupos R7 e R8 representa 0, com o significado de grupo ceto, por redução com um hidreto complexo, como NaBH4, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, por exemplo, CeCl3, num solvente alcoólico ou etéreo, ou LÍAIH4 num solvente etéreo, LiBH4 ou LiAl(tBuO)3H ou com um metal, como sódio, num solvente alcoólico, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo da mistura.

Utilizando as mesmas reacções de redução referidas acima, os compostos de fórmula geral (I) , em que R9 representa hidrogénio, podem ser obtidos por tratamento dos compostos de fórmula geral (I), em que R9 está ausente.

Os compostos de fórmula geral (I) , em que R9 representa alquilo em C1-C6, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (I) , em que R9 representa hidrogénio, por tratamento com uma base, como, por exemplo, hidreto de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, ter-butóxido de sódio ou potássio, diisopropilamida de lítio num solvente, como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, dimetilsulfóxido ou suas misturas, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo, seguido de paragem com um (alquilo em Ci-C6) -GS, em que GS é um grupo sainte, como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesiloxi, p-toluenossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo. A reacção também pode ser efectuada numa mistura de solventes orgânicos, como, por 15 exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano e água, na presença de hidróxido de sódio ou potássio e de um sal de amónio quaternário, como cloreto ou brometo ou iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo da mistura.

Os compostos de fórmula geral (I) , em que R9 representa alquilcarbonilo em C2-C7, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (I) , em que R9 representa hidrogénio, por reacção com um halogeneto de alquilcarbonilo em C2-C7 ou um anidrido de alquilcarbonilo em C4-C14 apropriado num solvente, como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, W,W-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, piridina ou suas misturas, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina. A mesma reacção também pode ser efectuada com o correspondente ácido carboxilico em C2-C7 num solvente, como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, acetona, acetato de etilo, diclorometano, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, água ou suas misturas, a uma temperatura variável entre -30 °C e a temperatura de refluxo, na presença de um reagente de condensação, como N,N' -diciclohexilcarbodiimida ou cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.

Os compostos de fórmula geral (II), tal como definida acima, podem ser preparados a partir de compostos conhecidos com a funcionalidade adequada nas diferentes posições, já referidos na literatura ou compostos disponíveis comercialmente, como a testosterona, de acordo com os procedimentos gerais indicados abaixo. A 4-metiltestosterona e a 17h-hidroxi-4,4- 16 dimetilandrost-5-en-3-ona foram referidas por Atwater et al., J. Am. Chem. Soc., 1957, 5315; a 17B-hidroxi-4,4- dimetilandrostan-3-ona foi referida por Rosenkranz et al., J. Org. Chem., 1957; 602; a 4-(espirociclopropano)-17β- hidroxiandrost-5-en-3-ona foi referida por Youngdale na Patente US 3793308 (1974); a 2a-fluorodi-hidrotestosterona foi referida por Nakanishi et al., J. Am. Chem. Soc., 1959, 5259; a 4-espirociclopentano-17h-hidroxiandrost-5-en-3-ona foi referida por Rizvi S.Q.A. et al., J. Org. Chem., 1974, 1127; a 6-metoxi-17B-hidroxiandrosta-4,6-dien-3-ona foi referida por Sollman P.B. et al., J. Org. Chem., 1961, 4180 e a 4-isopropil-17h-hidroxiandrost-4-en-3-ona foi referida em W02002000681.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R4, R5, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, o símbolo --- na posição 4 representa uma ligação simples, os outros símbolos --- têm os significados definidos acima e R3 é flúor, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R3 representa hidrogénio, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, a reacção do correspondente 2-enol-3-éster com CF3OF, 2-enol-3-éter com FCIO3 ou 2-enol-3-éter silílico com triflato de N-fluoropiridínio, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R4, R5, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, o símbolo --- na posição 4 representa uma ligação simples, os outros símbolos ---têm os significados definidos acima e R3 é cloro, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R3 representa hidrogénio, por meio de um dos métodos referidos na literatura, como, por exemplo, a reacção com t- 17

BuOCl ou cloreto de acetilo e MnC>2 em ácido acético, a uma temperatura variável entre -7 8 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R4, R5, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, o simbolo --- na posição 4 representa uma ligação simples, os outros simbolos ---têm os significados definidos acima e R3 é bromo, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R3 representa hidrogénio, por meio de um dos métodos referidos na literatura, como, por exemplo, a reacção com bromo em ácido acético, brometo-perbrometo de piridinio em ácido acético, PhSeBr em EtOAc, ou a partir de um correspondente 2-enol-3-éter com NBS em t-BuOH na presença de um ácido, como H2SO4, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R4, R5, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, os simbolos --- nas posições 4 e 5 representam ligações simples, os outros simbolos --- têm os significados definidos acima e R3 é hidroxilo, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), substituídos com um 2a-bromo ou 2B-bromo, por meio de um dos métodos referidos na literatura, como, por exemplo, a reacção com uma base, como K2CO3, Na2CC>3, NaOH, KOH, em água e um solvente orgânico, ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio num solvente orgânico, ou a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R3 representa hidrogénio, com Pb(0Ac)4, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, como BF3, ou a partir da reacção de um composto de fórmula geral (II), mediante o seu correspondente 2-enol-3-éter silílico, com ácido m-cloroperbenzóico, seguida de hidrólise com um ácido ou ião fluoreto, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo. Os 18 compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R5, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, o símbolo --- na posição 4 representa uma ligação dupla, os outros símbolos têm os significados definidos acima, R4 representa flúor e R5 não está presente, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 representa BusSn, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por reacção com CS2CO3 e flúor, a uma temperatura variável entre -7 8 °C e a temperatura de refluxo da mistura. Os compostos em que R4 representa n-Bu3Sn podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) correspondentes, em que R4 representa bromo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R5, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, o símbolo --- na posição 4 representa uma ligação dupla, os outros símbolos ^ ^ têm os significados definidos acima, R4 representa cloro e R5 não está presente, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R4 representa hidrogénio, por meio de um dos métodos referidos na literatura, por exemplo, por reacção com SOCI2 em piridina, ou a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R4 representa hidrogénio e R5 e R6 são tomados em conjunto para formar um anel oxirano, com HC1 ou cloreto de benzoílo e YCI3, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R5, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, o símbolo --- na posição 4 representa uma ligação dupla, os outros símbolos ~ - têm os significados definidos acima, R4 representa bromo e R5 não está presente, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 representa 19 hidrogénio e R5 e R6 são tomados em conjunto para formar um anel oxirano, por meio de um dos métodos referidos na literatura, como, por exemplo, por reacção com bromo e uma base orgânica, como piridina ou s-colidina em ácido acético, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo. Os compostos de fórmula geral (II), em que R3, R5, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, o simbolo --- na posição 4 representa uma ligação dupla, os outros símbolos --- têm os significados definidos acima, R4 representa hidroxilo e R5 não está presente, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 representa hidrogénio e R5 e R6 são tomados em conjunto para formar um anel oxirano, por meio de um dos métodos referidos na literatura, como, por exemplo, a reacção com um ácido forte, como HC1 ou H2SO4, ou com uma base, como NaOH, KOH, seguida de um ácido, e um solvente orgânico, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, o símbolo --- na posição 5 representa uma ligação dupla, os outros símbolos ^ têm os significados definidos acima e R4 ou R5 representa flúor, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R4 e R5 representam hidrogénio ou R5 e R4 representam hidrogénio e alquilo em C1-C6, respectivamente, por meio de um dos métodos referidos na literatura para essas reacções, como, por exemplo, a reacção do correspondente 3,5-dienol-3-éter sililico com triflato de N-fluoropiridínio, 3,5-dien-3-amina com FCIO3, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo da mistura; ou a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R4 e R5 representam hidrogénio e o simbolo na posição 5 é uma ligação dupla, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais 20 reacções, como, por exemplo, a reacção com uma base forte, como LDA, KH ou NaH, seguida da adição de FC103 ou N- fluorobis(fenilsulfonil)amina, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo; ou a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R4 e R5 representam hidrogénio ou R5 e R4 representam hidrogénio e alquilo em Cq-C6, respectivamente, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por reacção do derivado 3-ceto correspondente com selectfluor® num solvente, como acetonitrilo ou isopropanol, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo da mistura.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, os símbolos --- na posição 4 e 5 representam ligações simples, os outros símbolos --- têm os significados definidos acima, um dos grupos R4 e R5 representa flúor enquanto o outro representa alquilo em Cq-C6 ou H, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que um dos grupos R4 e R5 representa H enquanto o outro representa H ou alquilo em cq-C6, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, a reacção do correspondente 3-enol-éter silílico com triflato de N-fluoropiridínio, 3-enamina com FCIO3, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R , R , R , R possuem os significados definidos acima, R6 representa hidroxilo, os símbolos --- têm os significados definidos acima e R4 ou R5 representa flúor, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 representa hidrogénio e R5 e R6, em conjunto, formam um anel oxirano, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais 21 reacções, como, por exemplo, a reacção com n-Bu4NF, KF, CsF, a uma temperatura variável entre -7 8 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, os simbolos --- na posição 4 e 5 representam ligações simples, os outros simbolos --- têm os significados definidos acima, R4 ou R5 representa cloro, ou um dos grupos R4 e R5 é H enquanto o outro representa alquilo em Ci~Ce, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 ou R5 representam hidrogénio, ou um dos grupos R4 ou R5 representa H enquanto o outro representa alquilo em Ci-Ce, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, a reacção com t-BuOCl, opcionalmente na presença de HC1, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, os simbolos --- na posição 4 e 5 representam ligações simples, os outros simbolos --- têm os significados definidos acima, R4 ou R5 representa bromo, ou um dos grupos R4 e R5 é H enquanto o outro representa alquilo em Ci~Ce, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 ou R5 representam hidrogénio, ou um dos grupos R4 e R5 representa H enquanto o outro representa alquilo em Ci~Ce, por meio de um dos métodos referidos na literatura para essas reacções, como, por exemplo, a reacção com bromo em ácido acético, a uma temperatura variável entre -7 8 °C e a temperatura de refluxo. 22

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, o símbolo --- na posição 5 representa uma ligação dupla, os outros símbolos ^ têm os significados definidos acima e R4 ou R5 representa hidroxilo, ou um dos grupos R4 e R5 é OH enquanto o outro representa alquilo em Ci-C6, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R4 e R5 representam hidrogénio, ou um dos grupos R4 e R5 representa H enquanto o outro representa alquilo em C1-C6, por meio de um dos métodos referidos na literatura para essas reacções, como, por exemplo, com Pb(0Ac)4 em AcOH, seguido de hidrólise do acetato intermediário, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, os símbolos na posição 4 e 5 representam ligações simples, os outros símbolos --- têm os significados definidos acima, R4 representa hidroxilo e R5 representa H ou alquilo em C1-C6, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) correspondentes, em que R4 representa hidrogénio ou alquilo em C1-C6 e o símbolo---na posição 4 representa uma ligação dupla, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, com um borano, como diborano ou os seus complexos com tetrahidrofurano, dimetilamina ou sulfureto de dimetilo, 9-borabiciclononano, diisopinocanfenilborano, diisoamilborano, num solvente etéreo, como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguido de tratamento com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio alcalino ou perborato de sódio. 23

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 e os símbolos --- possuem os significados definidos acima, R4 representa alquilo em C1-C6 e a ligação na posição 4 representa uma ligação dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 representa hidrogénio e a ligação --- na posição 4 representa uma ligação dupla, com um dos reagentes referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por tratamento com uma base, como hidreto de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, ter-butóxido de sódio ou potássio, diisopropilamida de lítio, amida de sódio, amida de lítio, num solvente, como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, t-BuOH, amoníaco ou suas misturas, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo, seguido de paragem com um (alquilo em Ci-C6)-GS, onde GS é um grupo sainte, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesiloxi, trifluorometanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo. A reacção também pode ser efectuada em diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano e água ou sua mistura, na presença de hidróxido de sódio ou potássio e de um sal de amónio quaternário, como cloreto ou brometo ou iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 e os símbolos --- possuem os significados definidos acima e R4 e R5 são idênticos e representam alquilo em Οχ-Οε, quando a ligação na posição 5 representa uma ligação dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 representa hidrogénio, quando a ligação --- na posição 4 representa uma ligação dupla, por meio de um dos métodos referidos acima, utilizando um excesso de (alquilo em Ci-Cô) -GS.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 e os símbolos --- possuem os significados definidos acima, R4 representa alquilo em Ci-C6, R5 é metilo ou etilo, R4 e R5 são grupos alquilo diferentes e a ligação na posição 5 representa uma ligação dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 representa alquilo em C1-C6 e a ligação---na posição 4 representa uma ligação dupla, por meio de um dos métodos referidos acima, utilizando metilo-GS ou etilo-GS, onde GS é um grupo sainte conforme definido acima, ou a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R4 representa metilo ou etilo e a ligação---na posição 4 representa uma ligação dupla, por meio de um dos métodos referidos acima, utilizando etilo-GS ou metilo-GS, respectivamente.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 e os símbolos --- possuem os significados definidos acima, R4 e R5 são tomados em conjunto com o significado de espirociclopropano e a ligação na posição 5 representa uma ligação dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 representa hidrogénio, R5 não está presente e a ligação ---na posição 4 representa uma ligação dupla, por meio de um dos métodos referidos acima, utilizando 1,2-dibromoetano ou 1,2-diiodoetano ou 1,2-dicloroetano como reagentes de alquilação.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 e os símbolos --- possuem os significados definidos acima, R4 e R5 são tomados em conjunto com o significado de espirociclopropano e a ligação na posição 5 representa uma 25 ligação dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 representa hidrogénio, R5 não está presente e a ligação---na posição 4 representa uma ligação dupla, por meio de um dos métodos referidos acima, utilizando 1,4-dihalobutano como reagentes de alquilação, em que os halogéneos podem ser bromo, cloro ou iodo.

Os compostos de fórmula geral (II), em que R , R , R , R , R e os simbolos --- possuem os significados definidos acima e R4 e R5 são tomados em conjunto com o significado de espirociclopropano, podem ser obtidos a partir do correspondente derivado 3-hidroxi adequadamente protegido, 4-ceto, por reacção com um halogeneto de metiltrifenilfosfónio nas mesmas condições de reacção descritas acima envolvendo os compostos de fórmula geral (IV) ou (V) , para fornecer o correspondente derivado 4-metileno e subsequente reacção do último com um dos reagentes referidos na literatura para tais reacções, por exemplo, diiodometano e dietilestanho ou liga de estanho-cobre.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R6, R7, R8, R9 e os simbolos --- possuem os significados definidos acima, um dos grupos R4 e R5 representa hidroxilo enquanto o outro representa alquilo em Ci-Cô, podem ser obtidos a partir dos correspondentes derivados 3-hidroxi adequadamente protegidos, derivados 4-ceto, por reacção com um (alquilo em Ci-C6)MetY, em que Met é um átomo metálico e Y está ausente, é halogéneo ou um átomo metálico diferente dependendo do estado de oxidação do átomo metálico Met, como, por exemplo, Li, MgCl, MgBr, Mgl, ZnCl e CuLi, num solvente etéreo, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo. 26 3 4 8 9

Os compostos de fórmula geral (II), em que R , R , R , R e os símbolos --- possuem os significados definidos acima e R5 e R6, ou R6 e R7, são tomados em conjunto para formar um anel oxirano, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R5 e R6, ou R6 e R7, representam hidrogénios, quando a ligação --- na posição 4 ou na posição 5 do esqueleto androstano representa uma ligação dupla, respectivamente, com um dos reagentes referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, perftalato de magnésio, ácido perftálico, ácido peracético ou peróxido de hidrogénio e hidróxido de sódio em acetonitrilo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R4, R8, R9 e os símbolos --- possuem os significados definidos acima e R5 e R6, ou R6 e R7, são tomados em conjunto para formar um anel ciclopropano, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que a ligação---na posição 4 ou 5 representa uma ligação dupla, respectivamente, com um dos reagentes referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, diiodometano e dietilestanho ou liga de estanho-cobre, iodeto de trimetilsulfónio e uma base forte.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R7, R8, R9 possuem os significados definidos acima, um dos grupos R4 e R5 representa H enquanto o outro representa H ou alquilo em C4- C6, os símbolos---têm os significados definidos acima e R6 é OR10, onde R10 representa hidrogénio, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R4 representa H ou alquilo em C4-C6 e R5 e R6 em conjunto, ou R6 e R7 em conjunto, formam um anel oxirano, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, a redução com LiAlH4, LiBH4, Li (C2H5) 3H num solvente 27 etéreo, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II), em que R3, R4, R5, R6, R8, R9 e---possuem os significados definidos acima e R7 é OR14, onde R14 representa hidrogénio, em que as ligações---nas posições 4, 5, 6 e 7 são ligações simples, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que a η

ligação --- na posição 5 representa uma ligação dupla e R representa hidrogénio, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por reacção com um borano, como diborano ou os seus complexos com tetrahidrofurano, dimetilamina ou sulfureto de dimetilo, 9-borabiciclononano, diisopinocanfenilborano, diisoamilborano, num solvente etéreo, por exemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguida de tratamento com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio alcalino ou perborato de sódio.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R4, R5, R8, R9 e --- possuem os significados definidos acima e R6 e R7 são OR10 e OR14, respectivamente, em que R10 e R14 representam hidrogénio, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que a ligação --- na posição 5 representa uma ligação dupla e R7 representa hidrogénio, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, com OSO4, KMnCd, H2C>2 e ácido fórmico, acético ou peracético, seguido de hidrólise do intermediário, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R4, R5, R8, R9 e --- possuem os significados definidos acima e R6 e R7 são OR10 28 e OR14, respectivamente, em que R10 e R14 representam hidrogénio, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R6 e R7 em conjunto formam um anel oxirano, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por hidrólise ácida ou básica, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R4, R5, R8, R9 e --- possuem os significados definidos acima, R6 representa OR10, onde R10 é hidrogénio, e R7 é 0, com o significado de um grupo ceto, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R6 e R7 em conjunto formam um anel oxirano, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, por oxidação com CrCh em piridina ou na presença de um ácido, como H2SO4 em acetona ou ácido acético, opcionalmente na presença de água, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R4, R5, R6, R8, R9 e --- possuem os significados definidos acima e R7 representa OR14, onde R14 é hidrogénio, quando as ligações--- nas posições 4, 5, 6 e 7 são ligações simples, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R7 é 0, com o significado de cetona, por redução com um hidreto complexo, como NaBH4, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, por exemplo, CeCÍ3, num solvente alcoólico ou etéreo, ou L1AIH4 num solvente etéreo, LiBH4 ou LiAl(tBuO)3H ou com um metal, como sódio, num solvente alcoólico, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R4, R5, R6, R8, R9 e --- possuem os significados definidos acima e R7 é 0, com 29 o significado de um grupo ceto, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R7 representa OR14, onde R14 é hidrogénio, e em que a ligação---que une o •η átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano a R representa uma ligação simples, por meio de um dos métodos referidos na literatura, como, por exemplo, por oxidação com um dos reagentes referidos na literatura para tais oxidações, como ácido iodoxibenzóico, periodinano de Dess-Martin, cloreto de oxalilo e trietilamina e dimetilsulfóxido em cloreto de metileno, CrC>3 em piridina ou em ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridínio ou anidrido crómico em ácido sulfúrico/acetona.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R4, R5, R6, R7, R9 e --- possuem os significados definidos acima, a ligação ^ -- na posição 5 representa uma ligação dupla e R8 é 0, com o significado de um grupo ceto, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que a ligação --- que une g o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano a R representa uma ligação simples e R8 representa hidrogénio, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, por oxidação com um dos reagentes referidos na literatura para tais oxidações, como, por exemplo, Na2Cr2C>7 em ácido acético na presença de anidrido acético; oxigénio ou ar e N-hidroxiftalimida, opcionalmente na presença de anidrido acético e anidrido perbenzóico ou luz ultravioleta ou um oxidante, como oxigénio e sais férricos na presença de um sal de amónio quaternário orgânico; oxigénio na presença de um indutor de radicais, por exemplo AIBN, seguido de tratamento com anidrido acético e piridina; t-BuOOH, opcionalmente na presença de outros oxidantes, como CrCb, KMnCh, Mn30 (OAc) 9, Mn(0Ac)3, RuC13 e opcionalmente um catalisador de amónio 30 quaternário de transferência de fase; KHSO5 em fase homogénea ou num sistema de transferência de fase.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R4, R5, R6, R7, R9 e --- possuem os significados definidos acima, a ligação na posição 5 representa uma ligação dupla e R8 é OR14, onde R14 representa hidrogénio, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que a ligação --- que une o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano a R8 representa uma ligação simples e R8 representa hidrogénio, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, mediante oxidação, por exemplo, com oxigénio na presença de um agente de sensibilização, por exemplo rosa de bengala, ou de um indutor de radicais, por exemplo AIBN, seguida de redução com um hidreto metálico complexo, sais ferrosos; com oxigénio e sais férricos na presença de um sal de amónio quaternário orgânico; com perbenzoato de t-butilo e Cu2Br2; com t-BuOCl, H2O2 e sais férricos; com ácido peracético e perclorato férrico ou com Na2Cr2C>7 em ácido acético na presença de anidrido acético.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R4, R5, R6, R7, R9 e --- possuem os significados definidos acima, a ligação ^ -- na posição 4 representa uma ligação simples, a ligação --- na posição 5 representa uma ligação simples ou dupla e R e OR14, onde R14 representa hidrogénio, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R8 representa oxigénio, com o significado de um grupo ceto, por meio de um dos métodos referidos na literatura, como, por exemplo, a redução com um hidreto complexo, por exemplo, NaBH4, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, como CeCl3, num solvente alcoólico ou etéreo, ou L1AIH4 num solvente etéreo, L1BH4 ou com um metal, como sódio, num 31 solvente alcoólico, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R4, R5, R6, R7,

R e --- possuem os significados definidos acima e R representa 0, com o significado de um grupo ceto, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que g

a ligação---que une o átomo de carbono na posição 7 a R representa uma ligação simples e R8 é OR14, onde R14 representa hidrogénio, com um dos reagentes referidos na literatura para tais oxidações, por exemplo, ácido iodoxibenzóico, periodinano de Dess-Martin, cloreto de oxalilo e trietilamina e DMSO, CrC>3 em piridina ou em ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridinio ou dicromato de piridinio.

Os compostos de fórmula geral (II), em que um dos grupos R7 e R8 representa alquilo em C1-C6 enquanto o outro representa 0, com o significado de um grupo ceto, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (II) correspondentes, em que um dos grupos R7 e R8 representa hidrogénio enquanto o outro representa 0, com o significado de um grupo ceto, por tratamento com uma base, como NaH, KH, NaOMe, NaOtBu, KotBu ou LDA, num solvente, por exemplo, éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, dimetilsulfóxido ou suas misturas, a uma temperatura variável entre -7 8 °C e a temperatura de refluxo, seguido de paragem com um (alquilo em Ci-Cõ) -GS, em que GS é um grupo sainte, como cloro, bromo, iodo, mesiloxi, p-toluenossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo. A reacção também pode ser efectuada em diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano, água ou sua mistura, na presença de NaOH ou KOH e de um sal de amónio quaternário, por exemplo, cloreto ou brometo ou 32 uma iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo.

Utilizando as mesmas reacções referidas acima, os compostos de fórmula geral (II) , em que R6 representa OR10, onde R10 é alquilo em Ci-C6, podem ser preparados por tratamento dos compostos de fórmula geral (II) correspondentes, em que R6 representa hidroxilo, com compostos de fórmula geral (alquilo em Ci-C6)-GS, em que GS é como definido acima.

Utilizando as mesmas reacções referidas acima, os compostos de fórmula geral (II) , em que R7 e R8 representam, de modo independente, OR14, onde R14 é alquilo em C1-C6, podem ser preparados por tratamento dos compostos de fórmula geral (II) correspondentes, em que R7 e R8 representam hidroxilo, com compostos de fórmula geral (alquilo em C1-C6)-GS, em que GS é como definido acima.

Utilizando as mesmas reacções referidas acima, os compostos de fórmula geral (II), em que R9 representa um grupo alquilo em Ci-C6, podem ser obtidos por tratamento dos compostos de fórmula geral (II) , em que R9 representa H, com compostos de fórmula geral (alquilo em Ci-C6)-GS, em que GS é como definido acima.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que um dos grupos R7 e R8 representa um grupo hidroximetilo e o outro representa oxigénio, com o significado de um grupo ceto, e os simbolos ^ -- nas posições 4 e 5 são ligações simples, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (II) correspondentes, em que um dos grupos R7 e R8 representa hidrogénio enquanto o outro representa 0, por tratamento com uma base, como NaH, KH, NaOtBu, KotBu ou LDA, num solvente, 33 como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido, tolueno ou suas misturas, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo, seguido de paragem com paraformaldeido ou trioxano; ou por alquilação com paraformaldeido ou trioxano na presença de um ácido de Lewis, como trimetilalumínio, opcionalmente na presença de um ligando, tal como 2,6-difenilfenol.

Os compostos de fórmula geral (II), em que R6 representa OR10 e R10 é alquilcarbonilo em C2-C7, podem ser preparados por tratamento dos compostos de fórmula geral (II) correspondentes, em que R6 representa hidroxilo, por reacção com um halogeneto de alquilcarbonilo em C2-C7 ou um anidrido de alquilcarbonilo em C4-C14 apropriado num solvente, como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, IV,A/-dimetilf ormamida, dimetilsulf óxido, diclorometano, piridina ou suas misturas, a uma temperatura variável entre -78 °C e a temperatura de refluxo, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina. A mesma reacção também pode ser efectuada com o correspondente ácido carboxilico em C2-C7 num solvente, como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, acetona, acetato de etilo, diclorometano, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, água ou suas misturas, a uma temperatura variável entre -30 °C e a temperatura de refluxo, na presença de um reagente de condensação, como WhA/^-diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de N-etil-N'- (3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, ou o ácido carboxilico em C2-C7 pode ser previamente tratado com S0C12, POCI3 ou PCI5 e depois sujeito a reacção com o composto de fórmula geral (II) descrito acima, opcionalmente na presença de uma base, como 34

NaOH, KOH, Na2C03, K2CO3, NaHCOs, KHCO3, trietilamina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina.

Utilizando as mesmas reacções referidas acima, os compostos de fórmula geral (II), em que R7 e/ou R8 representam OR14, onde R e alquilcarbonilo em C2-C7, podem ser preparados por tratamento dos compostos de fórmula geral (II) correspondentes, em que R7 e/ou R8 representam, em conformidade, hidroxilo e os simbolos --- nas posições 4 e 5 representam ligações simples, com compostos de fórmula geral halogeneto de alquilcarbonilo em C2-C7 ou anidrido de alquilcarbonilo em C4-C14 ou ácido carboxílico em C2-C7.

Utilizando as mesmas reacções referidas acima, os compostos de fórmula geral (II), em que R9 representa um grupo alquilcarbonilo em C2_C7, podem ser obtidos por tratamento dos compostos de fórmula geral (II) , em que R9 representa H, com compostos de fórmula geral halogeneto de alquilcarbonilo em C2_C7 ou anidrido de alquilcarbonilo em C4-C14 ou ácido carboxílico em C2-C7.

Os compostos de fórmula geral (II), em que R7 e/ou R8 representam ONO2, podem ser obtidos por tratamento dos compostos de fórmula geral (II), em que R e/ou R representam, em conformidade, hidroxilo e em que o símbolo ^ na posição 5 representa uma ligação simples, com ácido nítrico em anidrido acético ou ácido acético, ácido nítrico e ácido sulfúrico em diclorometano, tetrafluoroborato ou fluoreto de nitrosilo em acetonitrilo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam N*ORn, podem ser obtidos por tratamento dos compostos de fórmula geral (II) , em que um ou 35 com ο ambos os grupos R7 e R8 representam oxigénio, significado de grupos ceto, com compostos de fórmula geral H2NOR11, onde R11 possui os significados definidos acima, sob a forma da base livre ou de um sal, como cloridrato, num solvente, como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, W,W-dimetilformamida, piridina, água ou suas misturas, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo. A reacção pode ser efectuada na presença de uma base, como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, de um ácido, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, como acetato de sódio ou potássio, fosfato de sódio ou potássio, hidrogenofosfato de dissódio ou dipotássio, di-hidrogenofosfato de sódio ou potássio.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam N^OR11, onde R11 é alquilcarbonilo em C2-C7 ou alquilo em C1-C6, podem ser obtidos por tratamento dos compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, N^OR11, onde R11 é hidrogénio, com compostos de fórmula geral halogeneto de alquilcarbonilo em C2-C7 ou anidrido de alquilcarbonilo em C4-C14 ou ácido carboxílico em C2-C7, de acordo com as condições de acilação descritas acima, ou com compostos de fórmula geral (alquilo em Ci-Cô) -GS de acordo com as condições de alquilação descritas acima.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, de forma independente, CR12R13, podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, oxigénio, com o significado de grupos ceto, com 36 compostos de fórmula geral (IV) ou (V) , tal como definidos acima, nas mesmas condições reaccionais descritas acima envolvendo os compostos de fórmula geral (IV) ou (V).

Os compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam hidroximetilo, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, CR12R13, onde R12 e R13 são hidrogénio, por meio de um dos métodos referidos na literatura, como, por exemplo, mediante reacção com um borano, como diborano ou os seus complexos com dimetilamina, sulfureto de dimetilo, 9-borabiciclononano, diisopinocanfenil-borano ou diisoamilborano, num solvente etéreo, por exemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguida de tratamento com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio alcalino ou perborato de sódio.

Utilizando os mesmos métodos, também os compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam hidroxietilo, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, vinilo. Os compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam vinilo, podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, CHO, com cloreto ou brometo ou iodeto de metiltrifenilfosfónio, utilizando as mesmas condições reaccionais descritas acima envolvendo os compostos de fórmula geral (IV) ou (V).

Os compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam etinilo, podem ser obtidos por 37 reacção dos compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, CHO, com cloreto ou brometo ou iodeto de clorometiltrifenilfosfónio e n-butil-lítio, a uma temperatura entre -78 °C e a temperatura ambiente, seguida de tratamento adicional com n-butil-lítio

Os compostos de fórmula geral (II), em que os substituintes R7 e R8, de modo independente, representam grupos alquilo em C1-C6, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que R7 e R8, iguais ou diferentes, representam CR12R13, onde R12 e R13 são hidrogénio ou grupos alquilo em Ci-C5, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, por exemplo, por hidrogenação catalítica, nas condições reaccionais descritas acima para transformações similares dos compostos de fórmula geral (I).

Os compostos de fórmula geral (II) , em que R7 e R8, de modo independente, representam grupos alquilo em Ci-C6, em particular metilo ou etilo, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que R7 e R8, iguais ou diferentes, representam hidroximetilo ou 2-hidroxietilo, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, como seja o tratamento com cloreto de mesilo ou tosilo, na presença de uma base, seguido de redução com um hidreto, como borohidreto de sódio ou aluminohidreto de lítio, ou desoxigenação mediante um dos métodos referidos na literatura para este tipo de reacção, como, por exemplo, a reacção com tiocarbonildiimidazol e tri-n-butilestanano, dissulfureto de carbono, na presença de uma base, seguida de reacção com iodeto de metilo e subsequente tratamento com tri-n-butilestanano, NaBH3CN e Znl2, NaBH4 em ácido acético. 38

Os compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam COOR15, onde R15 é hidrogénio, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, hidroximetilo, por oxidação com um dos reagentes referidos na literatura para tais oxidações, por exemplo, ácido iodoxibenzóico, periodinano de Dess-Martin, cloreto de oxalilo e trietilamina e dimetilsulfóxido em cloreto de metileno, CrC>3 em piridina ou em ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridinio ou dicromato de piridínio, para fornecer o aldeído intermediário, em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, CHO, seguida de nova oxidação para o ácido carboxílico com um dos reagentes referidos na literatura para tais oxidações, como permanganato de potássio, anidrido crómico em ácido sulfúrico/acetona, dicromato de piridínio em N,N-dimetilformamida. Os compostos de fórmula geral (II), em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam COOR15, onde R15 é um grupo alquilo em C1-C6, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, COOH, por tratamento com diazometano, trimetilsilildiazometano ou um composto de fórmula geral R15OH mediante um dos métodos referidos na literatura para tais transformações, como seja, por exemplo, a condensação na presença de um reagente de condensação, como N,N'-diciclohexilcarbodiimida ou cloridrato de N-etil-N'- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida, ou os compostos de fórmula (II) podem ser previamente tratados com SOCI2, POCI3 ou PCI5 e depois sujeitos a reacção com um composto de fórmula geral R15OH, opcionalmente na presença de uma base, como trietilamina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina. Os compostos de fórmula geral (II), em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam NHCHO, podem ser obtidos a partir dos 39 compostos de fórmula geral (II), em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, N^OR11, onde R11 é hidrogénio, por meio de um dos métodos referidos na literatura para tais reduções, como, por exemplo, tratamento com aluminohidreto de lítio, hidrogenação catalítica ou sódio ou lítio ou magnésio num álcool, para fornecer a amina correspondente, em que R7 e R8 são NH2, seguido de formilação com ácido fórmico na presença de um agente de condensação, como N,N'-diciclohexilcarbodiimida ou cloridrato de N-etil-N(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, ou opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam espirooxirano, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que um ou 78 1213 ambos os grupos R e R representam, em conformidade, CR R , onde R12 e R13 são hidrogénio, com um dos reagentes referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, perftalato de magnésio, ácido perftálico, ácido peracético ou peróxido de hidrogénio e hidróxido de sódio em acetonitrilo.

Os compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam espirooxirano, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, 0, com o significado de grupos ceto, com um dos reagentes referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, iodeto de trimetilsulfónio ou iodeto de trimetilsulfoxónio na presença de uma base, como hidreto de sódio, metóxido de sódio ou ter-butóxido de potássio. 40

Os compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam espirociclopropano, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II) , em que um ou ambos os grupos R7 e R8 representam, em conformidade, CR12R13, onde R12 e R13 são hidrogénio, com um dos reagentes referidos na literatura para tais reacções, como, por exemplo, diiodometano e dietilestanho ou liga de estanho-cobre.

Os compostos de fórmula geral (II), em que os simbolos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e ---possuem os significados definidos acima e pelo menos uma---representa uma ligação simples, podem ser obtidos por redução dos compostos de fórmula geral (II) correspondentes, em que o simbolo --- correspondente representa uma ligação dupla, por hidrogenação catalítica, quer com hidrogénio gasoso quer em condições de transferência de hidrogénio, na presença de um catalisador metálico, como Pd/C, Pt02, Pt, Pt/C ou niquel de Raney. Como reagente de transferência de hidrogénio, é possível utilizar formato de amónio, hipofosfito de sódio ou ciclohexadieno. A reacção pode ser efectuada num solvente, como etanol, metanol, acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, ácido acético, W,i\f-dimetilformamida, água ou suas misturas, a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo e a uma pressão variável entre a pressão atmosférica e 10 atm. Dependendo do substrato e das condições utilizadas, a hidrogenação pode afectar selectivamente uma ou mais ligações duplas. A redução também pode ser efectuada com sódio, lítio, potássio ou cálcio em amoníaco, metilamina ou etilamina, opcionalmente na presença de tetrahidrofurano ou éter dietílico, a uma temperatura variável entre -30 °C e a temperatura de refluxo do solvente ou da mistura. 41

Os compostos de fórmula geral (III) - (V) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados a partir de compostos disponíveis comercialmente, mediante procedimentos padrão.

Em todas as transformações referidas, qualquer grupo reactivo interferente pode ser protegido e depois desprotegido, de acordo com procedimentos bem estabelecidos descritos em química orgânica (consultar, por exemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc. , 3rd Ed., 1999) e bem conhecidos pelos peritos.

Todas as transformações referidas são apenas exemplos de procedimentos bem estabelecidos descritos em química orgânica (consultar, por exemplo, J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed., 1992) e bem conhecidos pelos peritos.

Constatámos que os compostos da invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preparados de acordo com a invenção, são agentes úteis para o tratamento de condições cardiovasculares, como a insuficiência cardíaca e a hipertensão.

As composições farmacêuticas compreenderão pelo menos um composto do invento como ingrediente activo, numa quantidade suficiente para produzir um efeito terapêutico significativo. As composições abrangidas pela presente invenção são totalmente convencionais e são obtidas através de métodos que são prática comum na indústria farmacêutica, como, por exemplo, aqueles ilustrados em Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - última edição. Consoante a via de administração escolhida, as composições encontrar-se- 42 ão na forma sólida ou líquida, adequada para administração oral, parentérica ou intravenosa. As composições de acordo com a presente invenção contêm, juntamente com o ingrediente activo, pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estes poderão ser coadjuvantes particularmente úteis para a formulação, por exemplo, agentes de solubilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão e agentes emulsionantes.

Para qualquer composto, a dose terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente estimada quer em ensaios de cultura celular quer em modelos animais, geralmente em ratinhos, ratos, porquinhos-da-índia, coelhos, cães ou porcos. 0 modelo animal também pode ser utilizado para determinar a gama de concentrações e a via de administração apropriadas. Estas informações podem depois ser utilizadas para determinar as doses e vias úteis para administração em seres humanos. A dose eficaz precisa para um sujeito humano dependerá de factores como a gravidade do estado da doença, a saúde geral do sujeito, a idade, o peso e o sexo do sujeito, a dieta, a hora e frequência da administração, a combinação de fármaco(s), as sensibilidades de reacção e a tolerância/resposta à terapia. Esta quantidade pode ser determinada através de experimentação de rotina e fica ao critério do médico. Geralmente, uma dose eficaz estará compreendida entre 0,001 mg/kg e 10 mg/kg, preferencialmente entre 0,005 mg/kg e 5 mg/kg. As composições poderão ser administradas individualmente a um doente ou poderão ser administradas em combinação com outros agentes, fármacos ou hormonas. 43 0 medicamento também pode conter um vector farmaceuticamente aceitável para a administração de um agente terapêutico. Estes vectores incluem anticorpos e outros polipéptidos, genes e outros agentes terapêuticos, como lipossomas, desde que o vector não induza ele mesmo a produção de anticorpos nocivos para o indivíduo que recebe a composição, que podem ser administrados sem uma toxicidade indevida.

Os vectores adequados podem ser macromoléculas grandes de metabolização lenta, como proteínas, polissacarídeos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, e partículas virais inactivas.

Uma discussão aprofundada de vectores farmaceuticamente aceitáveis encontra-se disponível em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N. J.1991). Os vectores farmaceuticamente aceitáveis nas composições terapêuticas podem conter adicionalmente líquidos, como água, soro fisiológico, glicerol e etanol. Adicionalmente, estas composições poderão compreender substâncias auxiliares, como agentes humectantes ou emulsionantes, substâncias de tamponamento do pH e substâncias similares. Estes vectores permitem que as composições farmacêuticas sejam formuladas como comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e formas similares, para ingestão pelo doente.

Uma vez formuladas, as composições da invenção podem ser administradas directamente ao sujeito. Os sujeitos que serão tratados podem ser animais; em particular, é possível tratar sujeitos humanos. 44 0 medicamento desta invenção poderá ser administrado por qualquer via, incluindo, entre outras, a aplicação oral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica ou transcutânea, ou meios subcutâneos, intraperitoneais, intranasais, entéricos, tópicos, sublinguais, intravaginais ou rectais. 0 regime posológico poderá ser um regime de dose única ou um regime de dose múltipla.

Um objecto adicional da presente invenção consiste na utilização dos referidos compostos de fórmula geral (I), na preparação de um medicamento útil para o tratamento de doenças cardiovasculares, como a insuficiência cardíaca e a hipertensão. A hipertensão afecta aproximadamente 30% da população mundial acima dos 60 anos e representa a principal causa evitável de morbidade e mortalidade prematuras devido a eventos cardiovasculares importantes e complicações cardiovasculares ao nível dos órgãos, tais como doença coronária, insuficiência cardíaca crónica, acidente vascular cerebral, insuficiência renal, remodelação vascular negativa, lesões retinais e perturbações cognitivas (Ritz E., Am. J. Cardiol., 2007, Aug 6, 100 (3A) : 53J-60J; Messerli F.H., et al., Lancet, 2007, Aug 18, 370, 9587, 591-603).

Um objecto adicional da presente invenção são composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos da invenção anteriormente descritos, em combinação com excipientes e/ou diluentes farmacologicamente aceitáveis.

As composições em questão poderão conter, juntamente com os compostos da invenção, princípios activos conhecidos. 45

Uma forma de realização adicional da invenção consiste num processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pela mistura de um ou mais compostos da invenção com excipientes, estabilizadores e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis adequados.

Os exemplos 4, 11, 12, 15, 17, 19, 21, 23, 26, 27, 29, 31, 33-38, 40-45 e 49-52 seguintes ilustram a invenção sem limitá-la.

Os outros exemplos têm apenas fins ilustrativos e não constituem formas de realização da presente invenção.

Abreviaturas br. s: sinal largo (RMN) DCM: diclorometano DMSO: dimetilsulfóxido Et20: éter dietilico EtOAc: acetato de etilo KOH: hidróxido de potássio LTA: tetraacetato de chumbo MCPBA: ácido meta-cloroperbenzóico

MeOH: metanol

MgS04: sulfato de magnésio Na2S04: sulfato de sódio NBS : N-bromosucinimida NHP: iV-hidroxif talimida NHS : N- hidroxisucinimida NMO: óxido de iV-metilmorfolina 0s04: tetróxido de ósmio PTSA: ácido para-toluenossulfónico TA: temperatura ambiente TBAF: fluoreto de tetrabutilamónio THF: tetrahidrofurano TMS : tetrametilsilano TPAP: perrutenato de tetrapropilamónio

Observações gerais: Os espectros de foram registados a 300 MHz com um instrumento Bruker, salvo especificação em contrário. Os valores dos desvios quimicos são apresentados em ppm e as constantes de acoplamento em Hz. A cromatografia em coluna flash foi efectuada utilizando gel de silica (Merck, granulometria 230-400). 47

Exemplo 1

Cloridrato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4-metilandrost-4-en-17β-ο1 (I-aa) A uma solução sob agitação de 4-metiltestosterona (203 mg) em dioxano (3,7 ml), adicionou-se rapidamente, gota a gota, uma solução de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (259 mg) em água (2 ml) . Após 24 h, adicionou-se dioxano (20 ml) e salmoura (10 ml) e agitou-se a mistura durante 10 min. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com dioxano (2x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgS04, filtrados e evaporados à secura. O resíduo foi triturado com Et20 durante 5 h, e o precipitado foi filtrado. O produto em bruto foi dissolvido em água e liofilizado para fornecer o composto do título (I-aa) como um sólido branco (197 mg, 74%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 7,77 (br. s, 3H) ; 4,44 (d, 1H); 4,14 (t, 2H); 3,41 (m, 1H) ; 3,06 (t, 2H) ; 2 ,95 (m, 1H) ; 2,70 (m,1H); 2,12-0,68 (m, 17H); 1,75 (s, 3H); 1,00 (s, 3H); 0,65 (s, 3H). Exemplo 2

Fumarato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4,4-dimetilandrost-5-en-173-ol (I-ab) A uma solução sob agitação de 17p-hidroxi-4,4-dimetilandrost-5-en-3-ona (342 mg) em piridina (5 ml) , adicionou-se dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (707 mg) . Após 4 h a 100 °C, a solução foi evaporada à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (SÍO2, DCM/MeOH/NH4OH a 26% 90/10/1). Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de 48 ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas e evaporou-se à secura para fornecer o composto do titulo I-ab (386 mg, 73%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 8,20 (br. s, 4H) ; 6,43 (s, 2H) ; 5,57 (m, 1H) ; 4,45 (br. s, 1H) ; 4,09 (t, 2H) ; 3,42 (m, 1H) ; 3,00 (m, 2H); 2,83 (m, 1H); 2,40-0,80 (m, 16H); 1,25 (s, 3H) ; 1,19 (s, 3H) ; 0,75 (s, 3H) ; 0,63 (s, 3H) .

Exemplo 3

Fumarato de (E)-3- (2-dimetilaminoetoxiimino)-4,4-dimetil-androst-5-en-173~ol (I-ac) O composto do titulo foi preparado com um rendimento de 63% (467 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 17β- hidroxi-4,4-dimetilandrost-5-en-3-ona (454 mg) e de dicloridrato de 2-dimetilaminoetoxiamina (547 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, em relação a TMS): δ 6,50 (s, 2H) ; 5,56 (m, 2H) ; 4,45 (d, 1H) ; 4,06 (t, 2H) ; 3,42 (m, 1H) ; 2,76 (m, 1H); 2,56 (m, 2H); 2,30-0,80 (m, 16H); 2,22 (m, 6H); 1,24 (s, 3H); 1,17 (s, 3H); 0,74 (s, 3H); 0,63 (s, 3H).

Exemplo 4

Fumarato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetil-androst-5-en-17p-ol (I-ad) O composto do titulo foi preparado com um rendimento de 78% (347 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 17β-hidroxi-4,4-dimetilandrost-5-en-3-ona (274 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 452 mg). 49 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 /CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 8, 94 (br. s, 1H) ; 8, 80 (br . s, 1H) ; 6, 60 (s, 2H) ; 5,57 (m 1H) ; 4,80 (m, 1H) ; 4, 43 (m, 1H) ; 3, 35- -0, 80 (m, 23H) ; 1,25 (s 3H) ; 1,18 (s, 3H) ; 0, 75 (s, 3H) ; 0, 63 (s , 3H) .

Exemplo 5

Fumarato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4,4-dimetilandrost-5-en-17-ona (I-ae) A uma solução sob agitação de 3-(E)-{2-[N-(9-fluorenil-metoxicarbonil)]-aminoetoxiimino}-4,4-dimetilandrost-5-en-17-ona (Preparação 1, 199 mg) em THF seco (2,6 ml) a 0 °C, adicionou-se TBAF 1M em THF (0,4 ml) . Após agitação à TA durante 1 h, a solução foi concentrada e purificada por cromatografia flash (S1O2, DCM/Me0H/NH40H a 26% 90/10/0,1).

Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas e evaporou-se à secura. O residuo foi triturado com Et20, e o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do titulo I-ae como um sólido branco (61 mg, 38%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 8,10 (br. s, 4H) ; 6,40 (s, 2H) ; 5,61 (m, 1H) ; 4,05 (t, 2H) ; 2,95 (t, 2H); 2,84 (m, 1H); 2,45-0,89 (m, 16H); 1,27 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 0,79 (s, 3H); 0,77 (s, 3H).

Exemplo 6

Fumarato de (E)-3-(2-dimetilaminoetoxiimino)-4,4-dimetil-androst-5~en-17-ona (I-af) A uma solução de (E)-3-(2-dimetilaminoetoxiimino)-4,4-dimetil-androst-5-en-17p-ol como base (Exemplo 3, 157 mg) em 50 DCM (8 ml) sob N2, adicionou-se NMO (56 mg), TPAP (6 mg) e peneiros moleculares 4Â (250 mg). A mistura foi agitada durante lhe, em seguida, adicionou-se SÍO2. A mistura foi purificada por cromatografia flash (SÍO2, DCM/MeOH/NíhOH a 26% 90/10/1). Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas e evaporou-se à secura para fornecer o composto do titulo I-af (142 mg, 86%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 , ppm em relação a TMS): δ 6, 40 (s, 2H) ; 5,60 (m, 1H) ; 4,10 (m, 2H) ; 3,35 (m, 2H); 2,77 (m, 1H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,45-0,88 (m, 16H); 2,22 (m, 6H); 1,28 (s, 3H) ; 1,20 (s, 3H); 0,78 (s, 3H); 0,76 (s, 3H). Exemplo 7

Fumarato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4,4-dimetilandrostan- 173-0I (I-ag) O composto do titulo foi preparado com um rendimento de 87% (484 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 4,4-dimetil-173-hidroxiandrostan-3-ona (361 mg) e de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (505 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d 6 / CF3COOH, ppm em relação a TMS): δ 7,78 (br. s, 3H) ; 6,60 (s, 2H); 4,07 (t, 2H) ; 3,39 (t, 1H) ; 3,06 (m, 3H) ; 2,12-0,50 (m, 19H); 1,04 (s, 3H) ; 0,98 (s, 3H); 0, 92 (s, 3H) ; 0, 60 (s, 3H) . Exemplo 8

Fumarato de (E) -3- (2-jV-metilaminoetoxiimino) -4,4-dimetil-androstan-173~ol (I-ah) 51 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 88% (194 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 4,4-dimetil-17p-hidroxiandrostan-3-ona (139 mg) e de dicloridrato de 2-N-metil-aminoetoxiamina (Preparação 13, 213 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 8, 44 (br • s, 2H) ; 6, 60 (s, 2H) ; 4, 14 (t, 2H) ; 3,39 (t, 1H) ; 3, 18 (m, 2H) ; 3, 02 (m, 1H) ; 2,58 (t , 3H) ; 2,13-0,50 (m, 19H) ; 1, 05 (s, 3H) ; 0, 98 (s, 3H) ; 0, 92 (s, , 3H) ; 0, 60 (s, 3H) .

Exemplo 9

Fumarato de (E)-3-(3-aminopropoxiimino)-4,4-dimetilandrostan-17β-ο1 (I-ai) O composto do título foi preparado com um rendimento de 87% (352 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 4,4-άίιη6ίί1-17β-1ιίάηοχί3ηάηο3ί3η-3-οη3 (211 mg) e de dicloridrato de 3-aminopropoxiamina (320 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6 /CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 7, 65 (br • S, 3h: ) ; 6, 60 (s, 2H) ; 3,99 (t, 2H) ; 3,39 (t, 2H) ; 2, 94 (m, 1H) ; 3, 02 (m, 1H) ; 2,84 (m, 2H); 2,10- 0,50 (m, 19H) ; 1, 04 (s, 3H) ; 0, 97 (s, 3H) ; 0, 92 (s, 3H); 0, 60 (s, 3H).

Exemplo 10

Fumarato de (E)-3-(3-i7-metilaminopropoxiimino)-4,4-dimetil-3ηά^3ίοη-17β-ο1 (I-aj) O composto do título foi preparado com um rendimento de 69% (348 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 4,4-dimetil-17β-hidroxiandrostan-3-ona (311 mg) e de dicloridrato de 3-metilamino-propoxiamina (Preparação 14, 519 mg). 52 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 /CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 8,33 (br. s, 2H) ; 6,60 (s, 2H) ; 3,98 (t, 2H) ; 3,39 (t, 1H) ; 2,93 (m, 3H) ; 2,55 (t, 3H) ; 2,11-0,50 (m, 21H); 1,04 (s, 3H) ; 0,97 (s, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,60 (s, 3H) .

Exemplo 11

Fumarato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetil-androstan-17p~ol (I-ak) O composto do título foi preparado com um rendimento de 87% (510 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 4,4-άίιη6ίί1-17β-1ιίάηοχί3ηάηο3ί3η-3-οη3 (311 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 592 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, r ppm em relação a TMS): δ 8, 90 (br. s, 1H) ; 8, 80 (br. s, 1H) r 6, 60 (s, 2H) ; 4,75 (m, 1H) ; 3,33 (t, 1H) ; 1 3, 07 (m, 4H) ; 2, 09 (m, 1H) ; 2,12- -0,51 (m, 21H) ; 1,05 (s, 3H) ; 0,98 (s, 3H) ; 0, 92 (s, 3H) ; 0, 60 (s, 3H).

Exemplo 12

Fumarato de (E)-3-[3-(S)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetil-androstan-17p-ol (I-al) O composto do título foi preparado com um rendimento de 83% (181 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 4,4-dimetil-17p-hidroxiandrostan-3-ona (133 mg) e de dicloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 15, 219 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6/CF3COOH , ppm em relação a TMS): : δ 8,89 (br. s, 1H) ; 8,81 (br. s, 1H) ; 6, 60 (s, 2H) ; 4,76 (m, 1H) ; 3,39 (t , 1H) ; 3,34 -3, 10 (m, 4H) ; 2, 93 (m, 1H) ; 2,14-0 , 50 (m, 21H) ; 1, 05 (s, 3H) ; 0, 98 (s, 3H) ; 0, 91 (s, 3H) ; 0,60 (s, 3H) . 53

Exemplo 13

Fumarato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4,4-dimetilandrostan-17-ona (I-am) 0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de 68% (187 mg) da forma descrita no Exemplo 5, partindo de 3-(E)-{2-[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)]aminoetoxiimino}-4,4-

dimetilandrostan-17-ona (Preparação 2, 332 mg) e de TBAF 1M em THF (0,66 ml). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 /CF3COOH, ppm em relação a TMS ) : δ 7,7 (br. s, 3H) ; 6,60 (s, 2H) ; 4,08 (t, 2H) ; 3,05 (m, 3H) ; 2,43-0,55 (m, 19H) ; 1,06 (s, 3H) ; 0,99 (s, 3H) ; 0,95 (s, 3H) ; 0,76 (s, 3H). Exemplo 14

Fumarato_de_(E) -3- (3-amino-propoxiimino) -4,4-dimetil- androstan-17-ona (I-an)

O composto do titulo foi preparado com um rendimento de 63% (97 mg) da forma descrita no Exemplo 5, partindo de 3— (E)—{3 — [N- (9-fluorenilmetoxicarbonil)]aminopropoxiimino}- (4,4-dimetilandrostan-17-ona (Preparação 3, 188 mg) e de TBAF 1M em THF (0,40 ml). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 /CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 7, 66 (br • s, 3H ) ; 6, 60 (s, 2H) ; 3,99 (t, 2H) ; 2,95 (m, 1H) ; 2, 84 (m, 2H) ; 2, 44- -0,55 (m, 21H) ; 1,06 (s, 3H) ; 0,98 (s, 3H) ; 0, 94 (s, 3H) ; 0, 76 (s, 3H) . 54

Exemplo 15

Fumarato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetil-androstan-17-ona (I-ao) 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 57% (57 mg) da forma descrita no Exemplo 5, partindo de 3— (E)—{— 1-[N- (9-fluorenilmetoxicarbonil)]-3-(R)-pirrolidiniloxiimino} -4,4-dimetilandrostan-17-ona (Preparação 4, 120 mg) e de TBAF 1M em THF (0,44 ml). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 /CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 8,92 (br. s, 1H) ; 8,80 (br. s, 1H) ; 6,60 (s, 2H) ; 4,75 (m, 1H) ; 3,35-3, 07 (m, 4H) ; 2,97 (m, 1H) ; 2,43-0,58 (m, 21H) ; 1,06 (s, 3H) ; 0,99 (s, 3H) ; 0,95 (s, 3H) ; 0,76 (s, 3H) .

Exemplo 16

Fumarato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4,4-dimetilandrostano-5α,6a,17ft-triol (I-ap) O composto do título foi preparado com um rendimento de 93% (420 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 5a, 6a,17p-trihidroxi-4,4-dimetilandrostan-3-ona (Preparação 5, 300 mg) e de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (510 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 7, 77 (br . s, 3H) ; 6, 60 (s, 2H) ; 4, 05 (t, 2H) ; 3, 91 (m, 1H) ; 3, 41 (t, 1H) ; O O K, PO (m, 3H) ; 2,30- -0, 74 (m, 16H) ; 1,36 (s, 3H) ; 1, 22 (s, 3H) ; 0,78 (s, 3H) ; 0,58 (s , 3H) .

Exemplo 17

Cloridrato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetil-androstano-5a,6a,17P~triol (I-aq) 55 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 90% (121 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 5α, 6a, 17β-^ί1ιίάηοχί-4,4-dimetilandrostan-3-ona (Preparação 5, 100 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 200 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 8,82 (br. s, 2H) ; 4,74 (m, 1H) ; 4,41 (d, 1H) ; 4,37 (d, 1H) ; 3,88 (m, 1H); 3,68 (s, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,35-2,80 (m, 5H); 2,30-0,70 (m, 18H) ; 1,37 (s, 3H) ; 1,22 (s, 3H) ; 0,79 (s, 3H) ; 0,58 (s, 3H) .

Exemplo 18

Fumarato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-5a,6a-dihidroxi-4,4- dimetilandrostan-17-ona (I-ar) A uma solução sob agitação de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4,4-dimetilandrostano-5a,6α,17β-^ίο1 (Exemplo 16, 109 mg) em dioxano (3,5 ml) e água (0,4 ml), adicionou-se NBS (112 mg). Após 5 h, adicionou-se THF (15 ml) e salmoura (20 ml) e a mistura foi agitada durante 10 min. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com THF. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaHS03 aquoso e salmoura, secos com MgSCh, filtrados e evaporados à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (SiCq, DCM/MeOH/NH4OH a 26% 90/10/1) . Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas e evaporou-se à secura. O resíduo foi triturado com Et20 durante 0,5 h, e o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (58 mg, 55%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 7,80 (br. s, 3H) ; 6,60 (s, 2H) ; 4,06 (t, 2H) ; 3,94 (dd, 1H) ; 56 3,00 (m, 3H); 2,45-1,04 (m, 16H); 1,38 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 0,81 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).

Exemplo 19

Fumarato_de_(E) -3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-5ot, 6ot- dihidroxi-4,4-dimetil-androstan-17-ona (I-as) O composto do titulo foi preparado com um rendimento de 59% (50 mg) da forma descrita no Exemplo 18, partindo de cloridrato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetil-androstano-5a, 6α, 17β-^ίο1 (Exemplo 17, 71 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 8,91 (br. s, 1H) ; 8,78 (br. s, 1H) ; 6,60 (s, 2H) ; 4,75 (m, 1H) ; 3,93 (dd, 1H) ; 3, 38-1,00 (m, 23H) ; 1,38 (s, 3H) ; 1,24 (s, 3H); 0,81 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).

Exemplo 20

Fumarato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4,4-dimetilandrostano-6,17-diona (I-at) O composto do titulo foi preparado da forma descrita no Exemplo 1, partindo de 4,4-dimetilandrostano-3, 6,17-triona (Preparação 6, 80 mg) e de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (37 mg) . O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, DCM/MeOH/NH4OH a 26% 90/10/0,1). Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas e evaporou-se à secura. O residuo foi triturado com Et20, e o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do titulo como um sólido branco (36 mg, 30%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 /CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 57 7,78 (br. s, 3H) ; 6,60 (s, 2H) ; 4,09 (t, 2H) ; 3,15 (m, 1H) ; 3,06 (m, 2H) ; 2,43 (s, 1H) ; 2,45-1,05 (m, 16H) ; 1,38 (s, 3H) ; 1,10 (s, 3H) ; 0,94 (s, 3H) ; 0,78 (s, 3H) .

Exemplo 21

Fumarato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetil-5a-hidroxiandrostano-6,17-diona (I-au) O composto do título foi preparado com um rendimento de 82% (33 mg) da forma descrita no Exemplo 5, partindo de 3-(E)-{l-[N- (9-fluorenilmetoxicarbonil)]-3-(R)-pirrolidiniloxiimino}-4,4-dimetil-5a-hidroxiandrostano-6,17-diona (Preparação 7, 48 mg) e de TBAF 1M em THF (0,11 ml). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 8,93 (br. s, 1H) ; 8,82 (br. s, 1H) ; 6,60 (s, 2H) ; 4,75 (m, 1H) ; 3,35-1,10 (m, 23H) ; 1,42 (s, 3H) ; 1,15 (s, 3H) ; 0,97 (s, 3H); 0,75 (s, 3H).

Exemplo 22

Cloridrato de (E) -3- (2-aminoetoxiimino)-4,4-dimetil-5ot, 6a-epoxiandrostan-17ft-ol (I-av) O composto do título foi preparado da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 5a,6a-epoxi-17p-hidroxi-4,4-dimetilandrostan-3-ona (Preparação 8, 54 mg) e de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (97 mg). A solução foi evaporada, adicionou-se água e a fase aquosa foi extraída com THF. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2S04 e evaporados à secura. O produto em bruto foi triturado com éter diisopropí lico/MeOH 95/5 e o 58 precipitado foi filtrado para fornecer o composto do titulo (47 mg, 68%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 7,82 (br. s, 3H) ; 4,10 (t, 2H) ; 3,39 (t, 1H) ; 3,12-2,80 (m, 4 H); 2,43-0, 68 (m, 16H); 1,26 (s, 3H); 0,98 (s, 3H); 0,80 (s, 3H); 0,57 (s, 3H).

Exemplo 23

Cloridrato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetil-5a,6α-6ροχίΒηά^Ξίηη-17β-ο1 (I-aw)

Preparado com um rendimento de 75% (51 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 5α, 6α-εροχί-17β-1ιίάηοχί-4,4-dimetilandrostan-3-ona, (Preparação 8, 50 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 105 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 9,00 (br. s, 1H); 8,89 (br. s, 1H) ; 4,79 (m, 1H) ; 3,47-2,75 (m, 7H) ; 2,39-0, 69 (m, 18H) ; 1,26 (s, 3H) ; 0,98 (s, 3H) ; 0,80 (s, 3H); 0,56 (s, 3H).

Exemplo 24

Fumarato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4,4-dimetil-6a-hidroxi-metil-17p-hidroxiandrostan-7-ona (I-ax) 4,4-Dimetil-6α-hidroximetil-17β-hidroxiandrostano-3,7-diona (Preparação 9, 69 mg) e dicloridrato de aminoetoxiamina (28 mg) foram dissolvidos em piridina (0,5 ml) e agitados à TA durante 4,5 h. Adicionou-se água e, após extracção da camada aquosa com AcOEt e ter-BuOH, as fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas. A mistura reaccional em bruto foi 59 purificada por cromatografia flash (S1O2, CHCls/MeOH/NaOH a 26% 90/10/1) . Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. Após adição de uma mistura 1/1 de EtOAc/Et20, o precipitado obtido foi filtrado para fornecer o composto do titulo I-ax (63 mg, 62%) como um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 /CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 7,80 (br. s, 3H) ; 6,60 (s, 2H) ; 4,10 (t, 2H) ; 3,69 (dd, 1H) ; 3,58 (dd, 1H) ; 3,41 (t, 1H) ; 3,07 (m, 2H) ; 2,77 (m, 1H) ; 2,50-0,85 (m, 16H); 1,10 (s, 3H) ; 1,05 (s, 3H) ; 0,88 (s, 3H) ; 0, 62 (s, 3H) .

Exemplo 25

Fumarato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4,4-dimetil-6a-hidroxi-metilandrostano-7a,17β-άίο1 (I-ay) 4,4-Dimetil-6a-hidroximetil-7a,17p-dihidroxiandrostan-3-ona (Preparação 10, 115 mg) e dicloridrato de aminoetoxiamina (52 mg) foram dissolvidos em piridina (1,0 ml) e agitados a 60 °C durante 5 h e a 90 °C durante mais 2 h. Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada e isolada da forma descrita no Exemplo 24 para fornecer o composto do título I-ay (140 mg, 86%) como um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 /CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 7,78 (br. s, 3H) ; 6,60 (s, 2H) ; 4,07 (t, 2H) ; 3, 88 (m, 1H) ; 3, 77 (dd, 1H) ; 3,53 (dd, 1H) ; 3,41 (t, 1H) ; 3, 05 (m, 2H) ; 2,78 (m, 1H); 2,30-0,70 (m, 16H) ; 1,22 (s, 3H) ; 1,09 (s, 3H); 0,77 (s, 3H); 0,58 (s, 3H). 60

Exemplo 2 6

Fumarato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetil-6a-hidroximetil-androstano-7g,17β-άϊο1 (I-az) 0 composto do título foi obtido com um rendimento de 81% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 25, partindo de 4,4-dimetil-6a-hidroximetil-7g, 17β-άί1οίάηοχίηηάηο3ί3η-3-οη3 (Preparação 10, 115 mg) e de dicloridrato de 3-(R)- pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 60 mg). 1H-RMN (3C )0 MHz, DMSO- d6/CF3COOH , PPm em relação a TMS) : δ 8, 93 (br. s, 1H) ; 8 ,81 (br . s, 1H) ; 6, 60 (s, 2H) ; 4,76 (m, 1H) ; 3, 88 (m, 1H) r 3,77 (dd, 1H) ; 3, ,54 (dd, 1H) ; 3, 41 (t, 1H) ; 3,27 (m, 4H) ; 2 ,73 (m, 1H) ; 2,30- 0,70 (m, 18H) ; 1,23 (s, 3H) ; 1,08 (s, 3H) ; 0 ,76 (s, 3H) ; 0,58 (s, : BH) .

Exemplo 27

Cloridrato de_(E) -3- (4-piperidiloxiimino) -4,4-dimetil-6oi- hidroximetilandrostano-7a,17β-άίο1 (I-ba) 4,4-Dimetil-6a-hidroximetil-7a, 17β-άίΗίά^χί3ηά^3δ3η-3-οη3 (Preparação 10, 40 mg) e dicloridrato de 4-piperidiloxiamina (Preparação 16, 52 mg) foram dissolvidos em piridina (1,0 ml) e agitados à TA durante 4 dias. Após evaporação do solvente, o sólido resultante foi triturado com DCM/AcOEt 1/1 para fornecer, após filtração, o composto do título (40 mg, 86%) . 1H-RMN (3C )0 MHz, DMSO- d6/CF3COOH , PPm em relação a TMS) : δ 8,50 (br. s, 1H) ; 8, 36 (br. s, 1H) ; 4 ,20 (m, 1H) ; 3, 88 (m, 1H) ; 3,77 (dd , 1H) r 3, 54 (dd, 1H); 3, ,40 (t, 1H) ; 3, 07 (m, 4H) ; 2,79 (m, 1H) ; 2, 20 -0,70 (m, 20H) ; 1,23 (s, 3H) ; 1,07 (s, 3H) ; 0,75 (s, 3H) ; 0, 58 (s, 3H). 61

Exemplo 28

Fumarato de (E)-3- (2-aminoetoxiimino)-4-(espirociclopropano)-5-androsten-17p-ol (I-bb) 0 composto do título foi obtido com um rendimento de 77% (90 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 4-(espirociclopropano) -17β-1ιίδ^χΪ3ηδΓθ3^5-θη-3-οη3 (75 mg) e de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (88 mg). -RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS): δ 7, 75 (br. s, 3H) ; 6,60 (s, 2H) ; 5,27 (m, 1H); 4,02 (t, 2H) ; 3, 43 (t, 1H); 3,00 (m, 3H); 2,29-0,47 (m, 20H); 1,11 (s, 3H); 0, 64 (s, 3H).

Exemplo 29

Fumarato_de_(E) -3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-4-espiro- ciclopropano-androst-5-en-17p-ol (I-bc) O composto do título foi obtido com um rendimento de 91% (86 mg) da forma descrita no Exemplo 2, partindo de 4-(espirociclopropano)-17β-Μάηοχί3ηάηο3^5-θη-3-οη3 (58 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 48 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 8,89 (br. s, 1H) ; 8,78 (br. s, 1H) ; 6,60 (s, 2H) ; 5,27 (m, 1H) ; 4, 68 (m, 1H) ; 3, 43 (t, 1H) ; 3, 20 (m, 4H) ; 2,87 (m, 1H) ; 2,30- -0,48 (m, 22H) ; 1,11 (s, 3H) , ? o, 64 (s, 3H) .

Exemplo 30

Cloridrato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4β-etilandrostano-6,17-diona (I-bd) 62 A uma solução sob agitação de 4p-etilandrostano-3,6,17-triona (Preparação 11, 67 mg) em THF (1,1 ml), adicionou-se, em porções, uma solução de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (31 mg) e Na2HP04 · 12H20 (15 mg) em H20 (0,55 ml) ao longo de 45 minutos. Após 3,5 h, a solução foi evaporada, adicionou-se água e a fase aguosa foi extraída com THF. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com

Na2S04 e evaporados à secura. O produto em bruto foi triturado com Et20, e o precipitado foi filtrado para fornecer o composto do titulo I-bd (34 mg, 42%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm em relação a TMS): 7,73 (br. s, 3H) ; 4,08 (t, 2H) ; 3,02 (m, 3H) ; 2,60-1,14 (m, 20H) ; 0,93 (s, 3H); 0,80 (t, 3H); 0,78 (s, 3H).

Exemplo 31

Cloridrato de_(E)-3- [3- (R)-pirrolidinil]oxiimino-4p-etil- androstano-6,17-diona (I-be) O composto do titulo foi obtido com um rendimento de 58% (46 mg) da forma descrita no Exemplo 30, partindo de 4β-etilandrostano-3,6,17-triona (Preparação 11, 58 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 30 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): 8,72 (br. s, 2H) ; 4,75 (m, 1H) ; 3,40-2, 90 (m, 5H) ; 2,50-1,10 (m, 22H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,80 (t, 3H) ; 0,79 (s, 3H) .

Exemplo 32

Fumarato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-2a-fluoroandrostan-17 3~ ol (I-bf) 63 2a-Fluorodihidrotestosterona (40 mg) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (58 mg) foram dissolvidos em piridina (0,5 ml) e agitados a 70 °C durante 5 h. Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (S1O2, CHCl3/MeOH/NH4OH a 26% 90/10/1).

Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. O precipitado foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do titulo I-bf com um rendimento de 76%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 7, 82 (t, 3H) ; ' 6,60 (s , 2H) ; 5,20 (ddd, 1H) ; 4,15 (t, 2H) ; 3, 41 (t, 1H) ; 3,08 (m, 2H) ; 2,87 (m( - 1H) ; 2,30 -0, 60 (m, 19H) ; 0, 82 (s, 3H) ; 0,61 (s, 3H) .

Exemplo 33

Fumarato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-2a-fluoro-androstan-17ft-ol ( I~bg) O composto do titulo foi obtido com um rendimento de 91% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, partindo de 2a-fluorodihidrotestosterona (40 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 68 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 8,93 (br. s, 1H) ; 8,83 (br. s, 1H) ; 6,60 (s, 2H) ; 5,20 (ddd, 1H) ; 4,82 (m, 1H) ; 3,41 (t, 1H) ; 3,35-3,10 (m, 4H) ; 2,78 (m, 1H) ; 2,30-0,58 (m, 21H) ; 0,81 (s, 3H) ; 0,61 (s, 3H) .

Exemplo 34

Cloridrato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-2a-fluoro-androstan-17-ona (I-bh) 64 2a-Fluoroandrostano-3,17-diona (315 mg) e dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 190 mg) foram dissolvidos em piridina (5 ml) e agitados à TA durante 1 h. Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (Si02, 0Η013/Μθ0Η/ΝΗ40Η a 26% 90/10/1) . Ao óleo resultante obtido após a evaporação das fracções, dissolvido numa mistura 1/1 de EtOAc/Et20 (20 ml) e arrefecido num banho de gelo, adicionou-se um excesso de solução de HC1 2N em Et20. O composto do título I-bh foi obtido, após filtração, como um sólido branco com um rendimento de 91%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 /CF3C00H, ppm em relação a TMS) : δ 9,02 (br. s, 2H); 5,22 (ddd, 1H); 4,83 (m, 1H); 3,35-2,90 (m, 5H) ; 2,45-0,75 (m, 21H) ; 0,84 (s, 3H) ; 0,77 (s, 3H) .

Exemplo 35

Fumarato de (E)-3-[3- (R)-pirrolidinil]oxiimino-2a-fluoro-17ft-hidroxiandrostan-6-ona (I-bi) O composto do título foi obtido com um rendimento de 97% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34, partindo de 2a-fluoro-17p-hidroxiandrostano-3, 6-diona (Preparação 18, 98 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 53 mg). Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (SÍO2, CHCl3/MeOH/NH4OH a 26% 90/10/1) . Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. O precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do titulo I-bi. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 10,00 (br. s, 3H) ; 6,42 (s, 2H) ; 5,24 (ddd, 1H) ; 4,81 (m, 65 1Η) ; 4,50 (br, 1H) ; 3, 50-2,50 (m, 7H) ; 2, 30-0, 95 (m, 18H) ; 0,70 (s, 3H); 0,62 (s, 3H).

Exemplo 36

Fumarato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-2a-fluoro-6- (E)-hidroxiiminoandrostan-17β-ol (I-bj) O composto do título foi obtido com um rendimento de 74% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34, partindo de fumarato de (E)-3-[3- (R)-pirrolidinil]oxiimino-2a-fluoro-17p-hidroxiandrostan-6-ona (Exemplo 35, 73 mg) e de cloridrato de hidroxilamina (11 mg). Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (Si02, CHCl3/MeOH/NH4OH a 26% 90/10/1) . Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. O precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do título I-bj . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 9,05 (br. s, 4H) ; 6,40 (s, 2H) ; 5,26 (ddd, 1H) ; 4,81 (m, 1H) ; 4,50 (br, 1H) ; 3,50-3, 00 (m, 7H) ; 2,36-0, 89 (m, 16H); 0,73 (s, 3H) ; 0, 61 (s, 3H) .

Exemplo 37

Fumarato de (E)-3-[ 3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-2a-fluoro-6- (E)-metoxiiminoandrostan-173-ol (I-bk) O composto do título foi obtido com um rendimento de 56% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34, partindo de fumarato de (E)-3-[3- (R)-pirrolidinil]oxiimino-2a-fluoro-17p-hidroxiandrostan-6-ona (Exemplo 35, 72 mg) e de cloridrato de 66 metoxiamina (14 mg) . Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (SÍO2, CHCl3/MeOH/NH4OH a 26% 90/10/1). Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. O precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do titulo I-bk. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de/CFsCOOH, ppm em relação a TMS) : δ 9.50 (br. s, 3H); 6,42 (s, 2H); 5,26 (ddd, 1H); 4,84 (m, 1H); 4.50 (br, 1H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,50-3, 00 (m, 7H) ; 2,30-0,91 (m, 18 H) ; 0,75 (s, 3H) ; 0,61 (s, 3H) .

Exemplo 38

Fumarato de_(E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4a-fluoro- androstan-17-ona (I-bl) O composto do titulo foi obtido com um rendimento de 64% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 34, partindo de 4a-fluoroandrostano-3,17-diona (Preparação 17, 23 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 14 mg). Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (SÍO2, CHCl3/Me0H/NH40H a 26% 90/10/1). Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. 0 precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do titulo I-bl. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 9.50 (br. s, 3H); 6,42 (s, 2H); 5,26 (ddd, 1H); 4,84 (m, 1H); 4.50 (br, 1H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,50-3, 00 (m, 7H) ; 2,30-0,91 (m, 18H) ; 0,75 (s, 3H) ; 0,61 (s, 3H) . 67

Exemplo 39

Fumarato de (E) -3- (2-aminoetoxiimino) -4ot-hidroxiandrostan-17-ona (I-bm) 0 cloridrato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4a-acetoxi-androstan-17-ona foi obtido com um rendimento de 85% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, partindo de 4a-acetoxiandrostano-3,17-diona (Preparação 19, 120 mg) e de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (74 mg). -RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS): δ 7, 63 (br. s, 3H) ; 5,06 (d, 1H) ; 4,06 (t, 2 H) ; 3,17 (m, 1H) ; 3, 00 (m, 2H) ; 2,38 (m, 1H); 2,08-0,70 (m, 18 H) ; 2,05 (s, 3H); 0, 95 (s, 3H) ; 0,78 (s, 3H).

Adicionou-se K2CO3 (80 mg) a uma solução do derivado 4a-acetoxi anterior em MeOH/água 3/1 (4 ml) . A mistura foi agitada à TA durante 3 h. O solvente foi evaporado à secura e a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatograf ia flash (SÍO2, CHCls/MeOH/NíhOH a 26% 90/10/1).

Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. Após diluição com uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado resultante foi filtrado para fornecer o composto do titulo I-bm (97 mg, 70%) como um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 8,90 (br. s, 4H) ; 6,40 (s, 2H) ; 4,40 (br. s, 1H) ; 4,10 (m, 2H) ; 3,85 (d, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,04 (m, 2H); 2,45-0,58 (m, 19H); 0,89 (s, 3H); 0,77 (s, 3H). 68

Exemplo 40

Fumarato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4a-hidroxi- androstan-17-ona (I-bn) O cloridrato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4a-acetoxiandrostan-17-ona foi obtido com um rendimento de 74% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, partindo de 4a-acetoxiandrostano-3,17-diona (Preparação 19, 135 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 102 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 8,98 (br. s, 3H); 5,05 (d, 1H) ; 4,73 (m, 1H); 3,35-3,00 (m, 5H); 2,38 (m, 1H); 2, 10 -0,70 (m , 2 0H) ; 2,06 (s, 3H) ; 0,95 (s, 3H); 0,78 (s, 3H). Adicionou- se K2C03 (80 mg) a uma solução do derivado 4a- acetoxi anterior em MeOH/água 3/1 (4 ml) e a mistura f oi agitada à TA durante 5 h. O solvente foi evaporado à secura e a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatograf ia flash (SÍO2, CHCls/MeOH/NEUOH a 26% 90/10/1).

Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. Após diluição com uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado resultante foi filtrado para fornecer o composto do titulo I-bn (63 mg, 43%) como um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, ppm em relação a TMS) : δ 8,82 (br. s, 2H) ; 6, 62 (s, 2H) ; 4,81 (m, 1H) ; 3,86 3,43· -3, 00 (m, 5H) ; 2,37 (m, 1H); 2,15-0,60 (m, 20H) ; 3H) ; 0,77 (s, 3H) . 69

Exemplo 41

Fumarato_de_(E) -3- [ (3- (R) -pirrolidinil) oxiimino] -4- espirociclopropano-5-androsten-7-ona (I-bo) 0 composto do título foi obtido com um rendimento de 78% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5, partindo de 3-(E)-{2-[N- (9-fluorenilmetoxicarbonil)]-[3-(R)-pirrolidinil] oxiimino-4-(espirociclopropano)}androst-5-en-17-ona (Preparação 20, 162 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 9,00 (br. s, 3H) ; 6,42 (s, 2H) ; 5,31 (m, 1H) ; 4,68 (m, 1H) ; 3,30-3,10 (m, 4H); 2,88 (m, 1H); 2,45-0,48 (m, 22H); 1,13 (s, 3H); 0,79 (s, 3H).

Exemplo 42

Fumarato_de_(E) -3~ [ (3- (R) -pirrolidinil) oxiimino] -4- espirociclopentano-5-androsten-17ft-ol (I-bp) O composto do titulo foi obtido com um rendimento de 74% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, partindo de 4-espirociclopentano-17β-hidroxi-5-androsten-3-ona (162 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 165 mg). Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (Si02, CHCl3/MeOH/NH4OH a 26% 90/10/1) . Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. O precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do título I-bp. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 9,00 (br. s, 3H) ; 6,42 (s, 2H) ; 5,54 (m, 1H) ; 4,78 (m, 1H) ; 4,50 (br. 70 1Η) ; 3, 47-3, 08 (m, 5H) ; 2,80-0,77 (m, 27H) ; 0,80 (s, 3H) ; 0, 63 (s, 3H) .

Exemplo 43

Fumarato_de_(E) -3- [ (3- (R) -pirrolidinil) oxiimino] -4- espirociclopentanoandrostan-17β-ol ( O composto do titulo foi obtido com um rendimento de 71% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, partindo de 4-espirociclopentano-17β-hidroxiandrostan-3-ona (Preparação 21, 92 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 70 mg). Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiCg, CHCls/MeOH/NíbOH a 26% 90/10/1). Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. O precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do titulo I-bq. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 9,00 (br. s, 3H) ; 6,42 (s, 2H) ; 4,75 (m, 1H) ; 4,78 (m, 1H) ; 4,50 (br. 1H) ; 3, 45-2, 95 (m, 6H) ; 2,39-0,52 (m, 29H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0, 61 (s, 3H) .

Exemplo 44

Cloridrato_de_(E) -3- [ (3- (R) -pirrolidinil) oxiimino] -4- espirociclopentano-5-androsten-17-ona (I-br) O composto do titulo foi obtido com um rendimento de 78% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5, partindo de 3-(E)-{2-[N- (9-fluorenilmetoxicarbonil)]-[3-(R)-pirrolidinil] 71 oxiimino-4-(espirociclopentano)}androst-5-en-17-ona (Preparação 22, 423 mg). Após agitação à TA durante 2,5 h, a solução foi concentrada e purificada por cromatografia flash (SiC>2, DCM/Me0H/NH40H a 26% 90/10/0,1) para fornecer uma espuma branca, que foi dissolvida em DCM (3 ml) e arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se um excesso de uma solução de HC1 0,2N em Et20. O composto do titulo I-bh foi obtido, após filtração, como um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 9,07 (br. s, 2H) ; 5,96 (m, 1H) ; 4,79 (m, 1H) ; 4,50 (br, 1H) ; 3,45-0,9 (m, 31H); 0,83 (s, 3H); 0,79 (s, 3H).

Exemplo 45

Fumarato_de_(E) -3- [ (3- (R) -pirrolidinil) oxiimino] -4- espirociclopentanoandrostano-7a,17β-δίο1 (I-bs) O composto do titulo foi obtido com um rendimento de 62% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, partindo de 4-espirociclopentano-7,17-dihidroxiandrostan-3-ona (Preparação 23, 50 mg) e de dicloridrato de 3-(R)- pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 36 mg) . Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatograf ia flash (SÍO2, CHCls/MeOH/NtUOH a 26% 85/15/1,5). Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracçóes concentradas. O precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do titulo I-bs. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 9,00 (br. s, 3H) ; 6,42 (s, 2H) ; 4,75 (m, 1H) ; 4,50 (br, 2H) ; 3,75-2,95 (m, 7H); 2,38-0,75 (m, 27H); 0,88 (s, 3H); 0,59 (s, 3H). 72

Exemplo 4 6

Fumarato_de_(E) -3- (2-aminoetoxiimino) -43-metil-4a, 5a- epoxiandrostan-173-ol (I-bt) 0 composto do título foi obtido com um rendimento de 62% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, partindo de 4p-metil-4a, 5α-εροχί-17β-1ιίάηοχί3ηάηο3ί3η-3-οη3 (Preparação 24, 50 mg) e de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (36 mg) .

Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (SÍO2, CHCl3/MeOH/NH4OH a 26% 85/15/1,5). Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. O precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do título I-bt. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 8,50 (br. s, 4H) ; 6,42 (s, 2H) ; 4,50 (br, 1H) ; 4,18 (m, 2H) ; 3,43 (t, 1H); 3,09 (m, 2H); 2,53 (m, 1H); 2,23-0,79 (m, 18H); 1,38 (s, 3H) ; 0, 93 (s, 3H) ; 0,64 (s, 3H) .

Exemplo 47

Fumarato_de_(E) -3- (2-aminoetoxiimino) -4β-θίί1-4α, 5α- epoxiandrostan-173-ol (I-bu) 0 composto do título foi obtido com um rendimento de 65% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, partindo de 4β-είί1-4α,5a-epoxi-17-hidroxiandrostan-3-ona (Preparação 25, 50 mg) e de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (50 mg) . Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (S1O2, CHCls/MeOH/NthOH a 26% 85/15/1,5). Adicionou-se uma quantidade estequiométrica 73 de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. 0 precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do titulo I-bu. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm em relação a TMS) : δ 9,50 (br. s, 4H) ; 6,42 (s, 2H) ; 4,50 (br, 1H) ; 4,19 (m, 2H) ; 2,44 (m, 1H) ; 3,08 (m, 2H) ; 2,56 (m, 1H) ; 2,33-0,82 (m, 20H) ; 0,94 (s, 3H); 0,85 (t, 3H); 0,64 (s, 3H) .

Exemplo 48

Fumarato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4-isopropilandrost-4-θη-17β-ο! (I-bv) 0 composto do titulo foi obtido com um rendimento de 40% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, partindo de 4-isopropil-17p-hidroxiandrost-4-en-3-ona (155 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 246 mg). Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (SÍO2, CHCl3/MeOH/NH4OH a 26% 90/10/1) . Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. O precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do titulo I-bv. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 9,00 (br. s, 3H) ; 6,40 (s, 2H); 4,78 (m, 1H); 4,50 (br, 1H); 3,45-2,73 (m, 8H) ; 2,14-0,98 (m, 19H) ; 1,14 (d, 3H) ; 1,11 (d, 3H) ; 0,99 (s, 3H) ; 0, 65 (s, 3H) .

Exemplo 49

Fumarato de (E) -3- [ (3- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-4of-etil-androstan-17ft-ol (I-bw) 74 0 composto do título foi obtido com um rendimento de 90% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, partindo de 4α-etil-17β-hidroxiandrostan-3-ona (Preparação 26, 109 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 180 mg). Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiCq, CHCl3/Me0H/NH40H a 26% 90/10/1) . Adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. O precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do título I-bw. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 9,00 (br. s, 3H) ; 6,42 (s, 2H) ; 4,75 (m, 1H) ; 4,50 (br, 1H) 3,46-2,83 (m, 6H) ; 2,10-0,75 (m, 24H) ; 0,85 (s, 3H) ; 0,81 (t, 3H) ; 0,61 (s, 3H).

Exemplo 50

Cloridrato de (E)-3-[3-(R) -pirrolidinil] oxiimino-4ft-etil-6of-hidroxiandrostan-17-ona (I-bx) O composto do título foi obtido com um rendimento de 90% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 30, partindo de 4p-etil-6a-hidroxiandrostano-3,17-diona (Preparação 27, 137 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 160 mg). O produto em bruto foi triturado com Et2<3, e o precipitado resultante foi filtrado para fornecer o composto do título I-bx. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 8,98 (br. s, 2H) ; 4,76 (m, 1H); 4,42 (d, 1H) ; 3,70-2,91 (m, 6H) ; 2,44-0,50 (m, 22H); 0,92 (s, 3H); 0,76 (t, 3H); 0,75 (s, 3H) . 75

Exemplo 51

Cloridrato de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetil-androstano-5a, 17β-άίο1 (I-by) 0 composto do título foi obtido com um rendimento de 51% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, partindo de 4,4-dimetil-5a, 17β-άί1ιίάηοχί3ηάηο3ί3η-3-οη3 (Preparação 28, 33 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 69 mg) .).0 produto em bruto foi triturado com Et20, e o precipitado resultante foi filtrado para fornecer o composto do título I-by. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 8,99 (br. s, 2H) ; 4,74 (m, 1H) ; 4,38 (d, 1H) ; 3,89 (s, 1H) ; 3,46-2,85 (m, 6H) ; 2,19-0,74 (m, 20H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,05 (s, 3H) ; 1,01 (s, 3H) ; 0, 60 (s, 3H) .

Exemplo 52

Fumarato de (E)-3- (2-aminoetoxiimino)-4-isopropilandrost-4-en-173~ol (I-bz) O composto do título foi obtido com um rendimento de 40% de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, partindo de 4-isopropil-173-hidroxi-4-androsten-3-ona (155 mg) e de dicloridrato de 3-(R)-pirrolidiniloxiamina (Preparação 12, 246 mg). Após evaporação do solvente, a mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (Si02, CHCl3/MeOH/NH4OH a 26% 90/10/1) . Adicionou-se uma guantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH às fracções concentradas. O precipitado resultante foi lavado com heptano e filtrado para fornecer o composto do título I-bz. 76 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cU, ppm em relação a TMS) : δ 8,98 (br. s, 2H) ; 4,76 (m, 1H); 4,42 (d, 1H) ; 3,70-2,91 (m, 6H); 2,44- 0,50 (m, 22H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,76 (t, 3H) ; 0,75 (s, 3H) .

Preparação 1 3-(E)-{2-[N- (9-Fluorenilmetoxicarbonil]aminoetoxiimino}-4,4-dimetilandrost-5-en-17-ona PASSO 1: A uma solução sob agitação de uma mistura de (E) -3-(2-aminoetoxiimino) -4,4-άίιηοΡίΐ3ηό^5Ρ-5-θη-17β-ο1 (Exemplo 2, 250 mg) e Et2N (0,14 ml) sob N2 em DCM (10 ml) a 0 °C, adicionou-se cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (170 mg) . Após agitação à TA durante 15 minutos, adicionou-se água e a mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 a 5%, seca com Na2S04 e evaporada à secura para fornecer 3- (E)-{2-[N- ( 9-fluorenilmetoxi-carbonil)]aminoetoxiimino }-4,4-δίπιοΡίΐ3ηδ^3ό-5-οη-17β-ο1 (392 mg, 99%). 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm em relação a TMS) : δ 7,90-7,20 (m, 9H) ; 5,54 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,25 (m, 3H) ; 3, 95 (m, 2H) ; 3,42 (m, 1H); 3,22 (m, 2H) ; 2,76 (m, 1H) ; 2,30 -0,77 (m, 16H) ; 1,24 (s, 3H) ; 1,16 (s, 3H) ; 0,68 (s, 3H) ; 0, 60 (s, 3H).

PASSO 2: A uma solução sob agitação de 3 — (E) — { 2 — [A/"— ( 9 — fluorenilmetoxicarbonil)]aminoetoxiimino}-4,4-dimetilandrost--5-εη-17β-ο1 (389 mg) em DCM (8 ml) sob N2, adicionou-se NMO (114 mg), TPAP (11,4 mg) e peneiros moleculares 4Â (325 mg). A mistura foi agitada durante lhe, em seguida, adicionou-se Si02. A mistura foi purificada por cromatografia flash (Si02, DCM/MeOH/NH4OH a 26% 90/10/1) para fornecer 3— (E) —{2 — [ IV— (9 — fluorenilmetoxicarbonil)]aminoetoxiimino}-4,4-dimetilandrost-5-en-17-ona (343 mg, 88%). 77 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 8,00-7,20 (m, 9H) ; 5,57 (m, 1H) ; 4,22 (m, 3H) ; 3,97 (m, 2H) ; 3,22 (m, 2H); 2,76 (m, 1H); 2,45-0,60 (m, 16H); 1,25 (s, 3H); 1,17 (s, 3H); 0,73 (s, 3H); 0,67 (s, 3H).

Preparação 2 3- (E)-{2-[N- (9-Fluorenilmetoxicarbonil)]aminoetoxiimino}-4,4-dimetilandrostan-17-ona O composto do título foi obtido (343 g, 88%) de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1, (Passo 2), partindo de 3-(E)-{2-[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)]aminoetoxiimino}-4,4-άίιηθίίΐ3ηάηο5ί3η-17β-ο1 (391 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 7,90-7,20 (m, 9H) ; 4,23 (m, 3H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,34 (m, 1H) ; 3,23 (m, 2H); 2,97 (m, 1H); 2,40-0,40 (m, 19H); 1,03 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 0,88 (s, 3H); 0,72 (s, 3H). O composto 3-(E)-{2-[N- (9-fluorenilmetoxicarbonil)]aminoetoxiimino }-4,4-dimetilandrostan-17β-ol foi previamente obtido de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1, (Passo 1), partindo de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4,4-dimetilandrostan-17β-ol (Ex. 7, 277 mg) e de cloreto de 9- fluorenilmetoxicarbonilo (190 mg), com um rendimento de 93% (409 g) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 7,90-7,20 (m, 9H) ; 4,38 (d, 1H) ; 4,22 (m, 3H) ; 3,94 (m, 2H) ; 3,23 (m, 2H); 2,96 (m, 1H); 2,05-0,40 (m, 19H); 1,02 (s, 3H); 0,94 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 0,60 (s, 3H) . 78

Preparação 3 3-(E)-{3-[N- (9-Fluorenilmetoxicarbonil)]aminopropoxiimino}-(4,4-dimetilandrostan-17-ona 0 composto do título foi obtido (194 g, 82%) de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1, (Passo 2), partindo de 3- (E)-{3-[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)]aminopropoxiimino}-4, 4- dimetilandrostan-17β-ol (237 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 7,96-7,20 (m, 9H) ; 4,25 (m, 3H) ; 3,94 (m, 2H) ; 3,05 (m, 2H) ; 2,96 (m, 1H) ; 2,42-0,52 (m, 21H); 1,04 (s, 3H); 0,97 (s, 3H) ; 0,92 (s, 3H); 0,74 (s, 3H). O composto 3-(E)-{3-[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)]aminopropoxiimino }-4,4-dimetilandrostan-17p-ol foi previamente obtido de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1, (Passo 1), partindo de 3- (E)- (3-aminopropoxiimino)-4,4-dimetilandrostan-17p-ol (Ex. 9, 187 mg) e de cloreto de 9- fluorenilmetoxicarbonilo (124 mg), com um rendimento de 81% (238 g) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 7,93-7,20 (m, 9H) ; 4,37 (d, 1H) ; 4,23 (m, 3H) ; 3,93 (m, 2H) ; 3,36 (m, 1H); 3,04 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,09-0,45 (m, 21H); 1,03 (s, 3H) ; 0,96 (s, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,59 (s, 3H) .

Preparação 4 3-(E)-{1-[N-(9-Fluorenilmetoxicarbonil)]-3-(R)-pirrolidinil-oxiimino}-4,4-dimetilandrostan-17-ona O composto do título foi obtido (127 g, 87%) de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1, (Passo 2), partindo de 79 3-(Ε)-{1-[Ν- (9-fluorenilmetoxicarbonil)]-3-(R)-pirrolidinil-oxiimino}-4,4-dimetilandrostan-17p-ol (147 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 7,94-7,25 (m, 8H); 4,64 (m, 1H); 4,28 (m, 3H); 3,49-2,83 (m, 5H); 2,43-0,60 (m, 21H) ; 1,06 (s, 3H) ; 0,98 (s, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,75 (s, 3H). O composto 3-(E)-{1-[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)]-3-(R)-pirrolidiniloxiimino}-4,4-dimetilandrostan-17B-ol foi previamente obtido de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1, (Passo 1), partindo de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetilandrostan-17p-ol (Ex.ll, 115 mg) e de cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (72 mg) , com um rendimento de 84% (152 g). %- RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm em relação a TMS): δ 7,94-7,24 (m, 8H) ; 4,64 (m, 1H) ; 4,42 (d, 1H); 4,27 (m, 3H) ; 3,50-2,80 (m, 6H) ; 2,14-0,50 (m, 21H) ; 1,05 (s, 3H) ; 0,97 (s, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,5 9 (s, 3H) .

Preparação 5 5a,6a,173-Trihidroxi-4,4-dimetilandrostan-3-ona A uma solução sob agitação de 17β-1ιίδηοχί-4,4-dimetilandrost-5-en-3-ona (1,00 g) em THF (100 ml) e piridina (7,1 ml), adicionou-se OsC>4 0,16 M em água (35 ml) . Após agitação à TA durante 24 h, a mistura reaccional foi parada por adição de NaHSC>3 a 40% em água (5 ml) . Após agitação durante 4 h, adicionou-se salmoura e a mistura foi extraida com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2S04, filtrados e evaporados à secura. A mistura foi purificada por cromatografia flash (S1O2, n-hexano/ 80 DCM/acetona 60/20/20) para fornecer o composto do título (610 mg, 55%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 , ppm em relação a TMS ) : δ 4,42 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 3,90 (s, 1H); 3,83 (m, 1H); 3, 42 (m, 1H) ; 2,84 (m, 1H); 2,08-0,80 (m, 16H); 1,23 (s, 3H); 1,15 (s, 3H) ; 0,70 (s, 3H); 0,58 (s, 3H). Preparação 6 4,4-Dimetilandrostano-3,6,17-triona PASSO 1: A uma solução sob agitação de 17β-1ιίά^χί-4,4-dimetilandrost-5-en-3-ona (408 mg) em THF (12 ml) a -15°C e sob N2, adicionou-se complexo BH3.THF 1M em THF (6,44 ml) . A mistura foi depois agitada à TA durante a noite. Adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, H20 (5 ml), seguida de NaB03'4H20 (330 mg) . Após agitação à TA durante a noite, a mistura foi filtrada. O sólido foi lavado com THF e depois eliminado. As fases líquidas foram separadas, e a camada aquosa foi saturada com NaCl e extraída com THF (3 x 200 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos com NaCl e Na2S04, filtrados e evaporados à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, DCM/MeOH 97/3) para fornecer 4,4-άίιηθίίΐ3ηά^3ί3ηο-3β, 6α, 17p-triol (137 mg, 32%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 4,39 (d, 1H) ; 4,20 (d, 1H) ; 3,95 (d, 1H) ; 3,69 (m, 1H) ; 3,40 (m, 1H) ; 2,91 (m, 1H) ; 1, 88-0, 47 (m, 18H) ; 1,19 (s, 3H) ; 0,84 (s, 3H) ; 0,79 (s, 3H); 0,60 (s, 3H). PASSO 2: De acordo com o procedimento descrito na Preparação 1 (Passo 2) e partindo de 4,4^ίιηβίίΐ3ηά^3ί3ηο-3β, 6α, 17β-triol (127 mg) e de TPAP (6,5 mg), obteve-se 4,4-dimetilandrostano-3,6,17-triona (99 mg, 80%). 81 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 2,86 (m, 1H); 2,65 (s, 1H); 2,47-1,04 (m, 16H); 1,37 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 0,99 (s, 3H); 0,79 (s, 3H).

Preparação 7 3-(E)-{1-[N- (9-Fluorenilmetoxicarbonil)]-3-(R)-pirrolidinil-oxiimino}-4,4-dimetil-5a-hidroxiandrostano-6,17-diona

De acordo com o procedimento descrito na Preparação 1 (Passo 1) e partindo de 3-(E)-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetilandrostano-5a,6a,17p-triol (Exemplo 17, 83 mg) e de cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (56 mg) , obteve-se 3-(E)-{1-[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)]-3-(R)-pirrolidiniloxi-imino}-(4,4-dimetilandrostano-5a,6a,17β-triol (81 mg, 64%) como um produto em bruto. Este último foi oxidado sem qualquer purificação adicional de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1, (Passo 2), para fornecer o composto do titulo com um rendimento de 88% (51 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 7,95-7,25 (m, 8H); 5,46 (s, 1H); 4,63 (m, 1H); 3,50-1,05 (m, 24H); 1,40 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 0,96 (s, 3H); 0,75 (s, 3H).

Preparação 8 5a,6a-Epoxi-4,4-dimetil-17ft-hidroxiandrostan-3-ona

Adicionou-se mCPBA (1,17 g) a uma solução sob agitação de 17β-ύίάηοχί-4,4-dimetilandrost-5-en-3-ona (1,00 g) em DCM (30 ml) . Após 8 h à TA, adicionou-se uma solução aquosa de Na2SC>3 a 10%. A mistura foi neutralizada por adição de solução aquosa de NaHCC>3 a 5% e foi extraida com DCM (3 x 100 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos 82 com Na2SC>4 e evaporados à secura. A mistura foi purificada por cromatografia flash (S1O2, n-hexano/EtOAc 70/30) para fornecer 5a,6a-epoxi-4,4-dimetil-17β-hidroxiandrostan-3-ona (230 mg, 23 %). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS): δ 3,55 (m, 2H) ; 3,09 (d, 1H) ; 2,77-0, 80 (m, 17H) ; 1,21 (s, 3H) ; 1,03 (s, 3H); 0,80 (s, 3H); 0,70 (s, 3H).

Preparação 9 PASSO 1: A uma suspensão de 4,4-dimetil-17p-hidroxiandrost-5-en-3-ona (3,34 g) em DMF (30 ml), adicionou-se imidazol (1,40 g) e cloreto de ter-butildimetilsililo (3,15 g). Após agitação da mistura durante a noite à TA, adicionou-se água e prosseguiu-se a agitação durante 30 min a 0 °C. O sólido formado foi filtrado e, após secagem, obteve-se 4,4-dimetil-17p-ter-butildimetilsililoxiandrost-5-en-3-ona (4,0 g; rendimento de 93%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm em relação a TMS) : δ 5, 60 (1H, m) ; 3,63 (1H, t) ; 2, 65-1,00 (17H, m) ; 1,22 (3H, s) ; 1,18 (3H, s) ; 0,87 (9H, s) ; 0,85 (3H, s) ; 0,77 (3H, s) ; 0,02 (3H, s) ; 0,01 (3H, s) . PASSO 2: Dissolveu-se 4,4-dimetil-17p-ter-butildimetil- sililoxiandrost-5-en-3-ona (4,0 g) em tolueno (235 ml). Adicionou-se et ilenoglicol (9,3 ml) e PTSA (124 mg), e a mistura foi sujeita a refluxo durante 7,5 h, removendo-se a água com uma armadilha de Dean-Stark. Após arrefecimento, adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 a 5% e salmoura e depois foi seca com Na2S04 e evaporada à secura para fornecer 3,3- 83 sem (etilenodioxi)-4,4-dimetil-17p-ter-butildimetilsililoxi-androst-5-eno (4,4 g; 100%), que foi utilizado purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS) : δ 5, 60 (1H, m) ; 3, 95-3, 90 (4H, m) ; 3,60 (1H, m); 2,65-1 , 00 (17H, m) ; 1,22 (3H, s); 1,18 (3H, s); 0,87 (9H, s); 0,85 (3H, s) ; 0,77 (3H, s); 0,02 (3H, s); 0,01 (3H, s) . PASSO 3: A uma solução do composto anterior (4,4 g) e de NHS (4,2 g) em acetona (70 ml), adicionou-se, em porções, Na2Cr07 (3,3 g) a 45 °C. Após agitação durante a noite, a mistura foi arrefecida e, em seguida, adicionou-se água (300 ml) e gelo. A suspensão resultante foi agitada durante 1 h. O sólido obtido foi filtrado e seco a 45 °C para fornecer 3,3-(etilenodioxi)-4,4-dimetil-17β-ter-butildimetilsililoxi-androst-5-en-7-ona (3,9 g; rendimento de 85%), que foi utilizada sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS) : δ 5,60 (1H, m) ; 3, 95-3, 90 (4H, m) ; 3,60 (1H, m) ; 2, 65-1,00 (15H, m) ; 1,22 (3H, s); 1,18 (3H, s); 0,87 (9H, s); 0,85 (3H, s); 0,77 (3H, s) ; 0,02 (3H, s) ; 0,01 (3H, s) . PASSO 4: A uma solução de 3,3-(etilenodioxi)-4,4-dimetil-17p-ter-butildimetilsililoxiandrost-5-en-7-ona (3, 9 g) em dioxano (270 ml) , adicionou-se Pd/C a 10% (390 mg) e, em seguida, a mistura foi hidrogenada à TA durante 72 h. O catalisador foi removido por filtração, lavado com EtOAc e a fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. A mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (SÍO2, n-hexano/EtOAc/tolueno 90/5/5) para fornecer 3,3-(etilenodioxi) -4,4-dimetil-17p-ter-butildimetilsililoxiandrostan-7-ona (2,44 g; rendimento de 63%). 84 1H-RMN (300 MHz, acetona-cU, ppm em relação a TMS) : δ 3,95-3,90 (4H, m) ; 3,60 (1H, m) ; 2, 65-1, 00 (18H, m) ; 1,22 (3H, s) ; 1,18 (3H, s) ; 0,87 (9H, s) ; 0,85 (3H, s) ; 0,77 (3H, s) ; 0,02 (3H, s); 0,01 (3H, s). PASSO 5: A uma solução de 2, 6-difenilfenol (7,60 g) em DCM (100 ml), adicionou-se trimetilaluminio (8 ml, 2M em hexanos) à TA. Após 1 h, a mistura foi arrefecida a 0 °C e adicionou-se uma solução de trioxano (460 mg) em DCM (2 ml). Após 1 h, a mistura foi arrefecida a -78 °C e deixada cair numa solução de enolato de litio (preparada a partir de 3,3-(etileno-dioxi)-4,4-dimetil-17p-ter-butildimetilsililoxi-androstan-7-ona (2,44 g) em THF (25 ml) e LDA (1,5 M em ciclohexano; 21,2 ml) a -78 °C) . Após agitação durante a noite a -20 °C, a reacção foi parada por adição de solução saturada de NaHC03. A mistura foi filtrada numa almofada de celite e lavada com DCM. O filtrado foi lavado com água, seco com Na2SC>4 e concentrado. Adicionou-se TBAF (5,6 ml; 1M em THF) e a mistura foi agitada à TA durante 1,5 h. A solução resultante foi lavada com água, seca com Na2SC>4 e evaporada à secura. O residuo resultante foi purificado por cromatografia flash (S1O2, n-hexano/EtOAc 75/25) para fornecer 3,3-(etileno-dioxi)-4,4-dimetil-6a-hidroximetil-17p-ter-butildimetilsilil-oxiandrostan-7-ona (1,26 g; rendimento de 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 3,95-3,90 (4H, m) ; 3,60 (1H, m) ; 2,75 (2H, m) ; 2, 65-1, 00 (16H, m) ; 1,22 (3H, s) ; 1,18 (3H, s) ; 0,87 (9H, s) ; 0,85 (3H, s) ; 0,77 (3H, s) ; 0, 02 (3H, s) ; 0,01 (3H, s) . PASSO 6: Dissolveu-se 3,3-(etilenodioxi)-4,4-dimetil-6a- hidroximetil-17 3-ter-butildimetilsililoxiandrostan-7-ona (10 0 mg) em dioxano (2 ml), adicionou-se HC1 IN (2 ml) e a mistura foi agitada à TA durante 5,5 h. Adicionou-se NaHC03 a 5% e o 85 solvente foi evaporado à secura. A fase aquosa foi extraída com DCM, seca com Na2SC>4 e evaporada à secura para fornecer 4,4-dimetil-6oí-hidroximetil-17p-hidroxiandrostano-3,7-diona com um rendimento de 95%. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm em relação a TMS) : δ 4,33 (1H, t); 4,28 (1H, m); 3,85-3,80 (1H, m); 2,70 (2H, m); 2,20-0,80 (17H, m); 1,12 (3H, s); 1,01 (3H, s); 0,83 (3H, s); 0,79 (3H, s) .

Preparação 10 4,4-Dimetil-6a-hidroximetil-7of, 17p-dihidroxiandrostan-3-ona A uma solução sob agitação de 3,3-(etilenodioxi)-4,4-dimetil-6a-hidroximetil-17 β-ter-butildimetilsililoxiandrostan-7-ona (Preparação 9 - Passo 5; 1,0 g) em MeOH (40 ml), adicionou-se NaBH4 (140 mg) a 0 °C e a mistura foi aquecida até à TA. Após 1 h, a mistura foi parada por adição de NaH2P04 a 5% e extraída com DCM. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2S04 e evaporados à secura. O resíduo foi dissolvido em dioxano (20 ml) e adicionou-se HC1 IN (10 ml). A mistura resultante foi agitada à TA durante lhe evaporada à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si02, n-hexano/AcOEt 25/75) para fornecer 4,4-dimetil-6a-hidroximetil-7a, 17p-dihidroxi- androstan-3-ona com um rendimento de 76%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 4,33 (1H, t) ; 4,28 (2H, m) ; 3, 85-3, 80 (2H, m) ; 2,70 (2H, m) ; 2,20-0,80 (17H, m); 1,12 (3H, s); 1,01 (3H, s); 0,83 (3H, s); 0,79 (3H, s) . 86

Preparação 11 43-Etilandrostano-3,6,17-triona PASSO 1: Adicionou- -se iodoetano d, 60 g) em ter- butanol seco (150 ml) , gota a gota, sob N2 e ao longo de 6 h, a uma solução sob agitação vigorosa e aquecida ao refluxo de testosterona (3,00 g) e ter-butóxido de potássio (1,75 g) em ter-butanol seco (100 ml) . A mistura foi deixada sob refluxo durante mais 3 h. Após arrefecimento até à TA, a mistura foi parada por adição de solução aquosa saturada de NH4CI (170 ml) . Após agitação durante 10 minutos, o ter-butanol foi evaporado, e a mistura foi extraída com tolueno. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2S04, filtrados e evaporados à secura. A mistura foi purificada por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 70/30) para fornecer 17β-hidroxi-4-etilandrost-4-en-3-ona (1,68 g; 51%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 4,46 (d, 1H); 3,41 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,45-0,13 (m, 20H); 1,12 (s, 3H); 0,78 (t, 3H); 0,67 (s, 3H). PASSO 2: Uma solução sob agitação do composto acima (1,05 g) sob N2, juntamente com Ac20 (0,87 ml), piridina (0,22 ml) e cloreto de acetilo (1,8 ml), foi submetida a refluxo durante 1,5 h. Após arrefecimento até à TA, adicionou-se EtOAc e a solução foi lavada com H20, solução de NaHCCg a 5% e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SC>4, filtrada e evaporada à secura. A mistura foi purificada por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 90/10) para fornecer 3,17p-diacetoxi-4-etilandrosta-3,5-dieno (1,14 g; 86%). 87 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 5,61 (m, 1H); 4,52 (t, 1H); 2,38-0,98 (m, 19H); 2,13 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,82 (t, 3H); 0,77 (s, 3H). PASSO 3: A uma solução sob agitação de 3,17p-diacetoxi-4-etilandrosta-3,5-dieno (1,08 g) em Et0H/H20 95/5 (13,7 ml), adicionou-se mCPBA (1,0 g) . Após 8 h à TA, adicionou-se DCM (150 ml) , e a mistura foi lavada com solução aquosa de Na2S03 a 10%, solução aquosa de NaHC03 a 5% e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2S04 e evaporada à secura. A mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 60/40) para fornecer uma mistura de 6a-hidroxi-17β-acetoxi-4-etilandrost-4-en-3-ona e δβ-hidroxi-17β-acetoxi-4-etilandrost-4-en-3-ona (0,53 g; 52 %) . PASSO 4: A uma solução de 6α-1ιίάΓθχί-17β-3θθ^χί-4-βΡί1-androst-4-en-3-ona e 6β-1οίάηοχί-17β-3θθ^χί-4-θ^ΐ3ηάΓθ8^4-en-3-ona (510 mg) em acetona (34 ml) arrefecida a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, reagente de Jones (1,1 ml) . 5 min após o final da adição, adicionou-se DCM (140 ml) e a mistura foi lavada com solução aquosa de Na2S03 a 10%, solução aquosa de NaHC03 a 5% e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2S04 e evaporada à secura para fornecer 17β-3θθ^χί-4-β^ΐ3ηάηο3^ 4-eno-3,6-diona (465 g, 92%). 1H-RMN (300 MHz, Acetona-d6, ppm em relação a TMS): δ 4,61 (t, 1H) ; 2,59-1,20 (m, 19H); 1,99 (s, 3H) ; 1,13 (s, 3H) ; 0,90 (t, 3H); 0,87 (s, 3H). PASSO 5: Adicionou-se Li (252 mg) em pequenos pedaços a NH3 liquido (80 ml) a -35°C. Adicionou-se, gota a gota, 17 β — acetoxi-4-etilandrost-4-eno-3,6-diona (465 mg) em THF seco (12 ml) à solução anterior. A mistura foi agitada a -35 °C durante 10 minutos e adicionou-se cuidadosamente NH4C1 (5,0 88 g) . 0 NH3 foi evaporado à TA sob uma corrente de N2.

Adicionou-se água e a mistura foi extraida com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos, filtrados e evaporados à secura. A mistura foi purificada por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 30/70) para fornecer uma mistura de 3α, 17β-άί1ιίάηοχί-4β-etilandrostan-6-ona e 3β,17β-dihidroxi-4β-etilandrostan-β-ona (193 mg, 48%). PASSO 6: A uma solução de 3a,17β-dihidroxi-4β-etilandrostan-6-ona e 3β, 17β-άί1ιίά^χί-4β-6^ΐ3ηά^3θ3η-6-οη3 (179 mg) em DCM (6,7 ml) sob N2, adicionou-se NMO (190 mg), TPAP (9,5 mg) e peneiros moleculares 4Â (270 mg) . A mistura foi agitada durante 15 min e depois adicionou-se Si02. A mistura foi purificada por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 70/30) para fornecer o composto do titulo (140 mg, 79 %). 1H-RMN (300 MHz, Acetona-d6, ppm em relação a TMS) : δ 2,90-1,20 (m, 21H); 1,16 (s, 3H); 0,89 (s, 3H); 0,85 (t, 3H).

Preparação 12

Dicloridrato de 3(R)-pirrolidiniloxiamina PASSO 1: Adicionou-se dicarbonato de di-ter-butilo (21,5 g) a uma solução de cloridrato de 3-(S)-hidroxipirrolidina (15,0 g) e NEt3 (27,3 ml) em MeOH (135 ml) a 0 °C. Após agitação à TA durante 6 h, o solvente foi evaporado. O resíduo foi diluído com DCM e lavado com água, e a fase orgânica foi evaporada à secura para fornecer i\7-ter-butoxicarbonil-3- (S) -pirrolidinol (21,4 g; 95%), que foi utilizado sem purificação no passo seguinte. 89 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cU, ppm em relação a TMS) : δ 4,87 (1H, d); 4,19 (1H, m) ; 3,30-3, 00 (4H, m) ; 1, 90-1, 60 (2H, m) ; 1,37 (9H, s) . PASSO 2: A uma solução do composto anterior (10,0 g) e NEt3 (8,2 ml) em DCM (150 ml) a 0 °C, adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (4,34 ml). Após agitação à TA durante 3 h, a mistura reaccional foi vertida em gelo/água e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso a 5%, água e salmoura, seca e evaporada à secura para fornecer um óleo, que solidificou após repouso durante a noite no frigorífico. O sólido foi triturado com Et20 para fornecer metanossulfonato de N-ter-butoxicarbonil-3-(S)-pirrolidinilo (13,0 g; 92%) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm em relação a TMS) : δ 5,23 (1H, m) ; 3,60-3,10 (4H, m) ; 3,23 (3H, s) ; 2,11 (2H, m) ; 1,39 (9H, s) . PASSO 3: A uma suspensão de pó de KOH (4,86 g) em DMSO (250 ml) sob agitação vigorosa, adicionou-se oxima de benzofenona (7,86 g). Após agitação à TA durante 30 min, adicionou-se uma solução de metanossulfonato de N-ter-butoxi-carbonil-3-(S) -pirrolidinilo (10,0 g) em DMSO (70 ml) . Após 18 h à TA, a reacção foi vertida em água gelada (900 ml) e extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, foram secas e o solvente foi evaporado. Obteve-se O-[(R)-3-pirrolidinil]oxima de benzofenona (13,0 g; 96%) como um sólido branco, que foi utilizada sem qualquer purificação adicional no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm em relação a TMS): δ 7,50-7,20 (10H, m); 4,84 (1H, m); 3,50-3,00 (4H, m); 2,01 (2H, m); 1,38 (9H, s) . 90 PASSO 4: O composto anterior foi suspenso em HCl 6N (250 ml) e a mistura foi submetida a refluxo durante 2 h. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi extraída com Et20. A camada aquosa foi evaporada para fornecer um sólido castanho em bruto, que foi submetido a refluxo durante 2 h em EtOH absoluto (255 ml), na presença de 0,34 g de carvão activado. 0 sólido obtido após evaporação foi cristalizado a partir de EtOH a 96% (40 ml), para originar dicloridrato de 3-(R) -pirrolidiniloxiamina (2,98 g; 72%) como um sólido branco su j o. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 11,22 (3H, bb) ; 9,74 (1H, bb) ; 9,54 (1H, bb) ; 4,98 (1H, m) ; 3,60-3,00 (4H, m) ; 2,40-2, 00 (2H, m) .

Preparação 13

Dicloridrato de 2-IV-metilaminoetoxiamina PASSO 1: A uma suspensão de KOH (19,7 g) em DMSO (200 ml) sob agitação vigorosa, adicionou-se oxima de benzofenona (20,2 g) . Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloridrato de iV-metil-2-cloroetilamina (5,2 g) em DMSO (40 ml) . Após 2,5 h à TA, a reacção foi vertida em gelo/água (400 ml) , acidificada com HCl a 37% para pH 2,5 e lavada com Et20. A camada aquosa foi tratada com KOH em pó para pH 10 e extraída três vezes com Et20; as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com Na2S04 e o solvente foi evaporado. A purificação por cromatografia flash (S1O2, CHCI3/ MeOH/AcOH de 9/1/0,1 a 7/3/0,3) forneceu O-(2-N-metil-aminoetil) oxima de benzofenona (4,65 g; 62%) como um óleo viscoso. 91 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 7,51-7,25 (10H, m) ; 4,13 <2H, t) ; 2,72 (2H, t) ; 2,26 (3H, s) ; 1,60 (1H, bb) . PASSO 2: O composto anterior foi suspenso em HC1 6N (24 ml) e a mistura foi submetida a refluxo durante 2 h. A reacção foi arrefecida e extraída com Et20. A camada aquosa foi evaporada à secura para fornecer dicloridrato de 2-W-metil-aminoetoxiamina (1,78 g; 80%) como um sólido branco higroscópico. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 10,5 (5H, bb); 4,26 (2H, t); 3,22 (2H, t); 2,55 (3H, s) .

Preparação 14

Dicloridrato de 3-metilamino-propoxiamina PASSO 1: O composto O-(3-metilamino-propil)oxima de benzofenona foi preparado com um rendimento de 62% a partir de oxima de benzofenona e de cloridrato de N-metil-3-cloropropilamina, pelo procedimento descrito acima para a preparação de O- (2-iV-metilaminoetil) oxima de benzofenona (Preparação 13, Passo 1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 7,50-7,20 (m, 10H) ; 4,14 (t, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ; 2,21 (s, 3H) ; 1,72 (m, 2H); 1,45 (br. s, 1H). PASSO 2: O composto dicloridrato de 3-iV-metilamino-propoxiamina foi preparado com um rendimento de 80% a partir de O- (3-W-metilaminopropil)oxima de benzofenona, pelo procedimento descrito na Preparação 13, Passo 2. 92 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 11,08 (3H, bb) ; 9,10 (2H, bb) ; 4,10 (2H, t) ; 2,91 (2H, m) ; 2,50 (3H, s) ; 1, 96 (2H, m) .

Preparação 15

Dicloridrato de 3-(S)-pirrolidiniloxiamina PASSO 1: O composto (R)-N-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinol foi obtido de acordo com o procedimento descrito na Preparação 12 - Passo 1, partindo de (R)-3-pirrolidinol. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 4,98 (1H, d); 4,19 (1H, m) ; 3, 30-3, 00 (4H, m) ; 1, 90-1, 60 (2H, m) ; 1,37 (9H, s) . PASSO 2: A uma solução de (R)-N-ter-butoxicarbonil-3- pirrolidinol (4,00 g), trifenilfosfina (11,80 g) e N-hidroxiftalimida (7,40 g) em THF (280 ml) a 0 °C, adicionou-se 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (12,6 g) . Após agitação à TA durante 27 h, o solvente foi evaporado, e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, DCM/n-hexano/acetona 5/4/1) para fornecer (S)-1-ter-butoxicarbonil-3-0-ftalimidoxipirrolidina (2,50 g; 35%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 7, 86 (m, 4H); 4,89 (1H, m); 3,64-3,30 (m, 4H); 2,20-1,90 (m, 2H); 1,41 (s, 9H) . PASSO 3: A uma solução de (S)-1-ter-butoxicarbonil-3-

ftalimidoxipirrolidina (2,50 g) em MeOH (30 ml), adicionou-se hidrato de hidrazina (0,45 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 6 h. Após arrefecimento e agitação à TA durante 15 min, a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado à secura e purificado por cromatografia flash 93 (Si02, DCM/MeOH 9/1) para fornecer (5)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxiamina (1,49 g). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 4,87 (1H, d); 4,19 (1H, m) ; 3,30-3, 00 (4H, m) ; 1, 90-1, 60 (2H, m) ; 1,37 (9H, s) . PASSO 4: O composto (5)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinil-oxiamina (1,67 g) foi dissolvido numa solução de HC1 5M em EtOAc (20 ml) . Após 1 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer dicloridrato de (S)-3-pirrolidinil-oxiamina (1,04 g; 73%) como um sólido branco sujo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 11,09 (3H, bb) ; 9,64 (1H, bb) ; 9,47 (1H, bb) ; 4,95 (1H, m) ; 3,55-3,00 (4H, m) ; 2,35-1, 95 (2H, m) .

Preparação 16

Dicloridrato de 4-piperidiloxiamina PASSO 1: A uma solução de 4-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de ter-butilo (1,00 g) , trifenilfosfina (2,62 g) e NHP (1,63 g) em THF (55 ml) a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo (2,16 ml). Após agitação durante 6 h, o solvente foi evaporado, e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc, de 8/2 a 6/4) para fornecer 1-ter-butoxicarbonil-4-ftalimidoxipiperidina (1,48 g; 85%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 7,87 (4H, m) ; 4,46 (1H, m) ; 3,82 (2H, m) ; 3,23 (2H, m) ; 1,98 (2H, m) ; 1,73 (2H, m); 1,45 (9H, s). PASSO 2: A uma suspensão do composto anterior (430 mg) em MeOH (5 ml), adicionou-se hidrazina (a 26% em água; 0,23 ml). 94

Após agitação à TA durante 15 min, a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi evaporado à secura e purificado por cromatografia flash (Si02, DCM/MeOH 9/1) para fornecer 1-ter-butoxicarbonil-4-piperidiloxiamina (120 mg, 46%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 5,86 (2H, bb) ; 3,55 (3H, m) ; 3,00 (2H, m) ; 1,75 (2H, m) ; 1,37 (9H, s) ; 1,32 (2H, m) . PASSO 3: O composto anterior foi dissolvido numa solução de HC1 5M em EtOAc (3 ml). Após 1 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer dicloridrato de 4-piperidiloxiamina (100 mg, 96%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 10,95 (3H, bb) ; 8,96 (2H, bb) ; 4,33 (1H, m) ; 3,13 (2H, m) ; 3,00 (2H, m) ; 2,09 (2H, m) ; 1, 85 (2H, m) .

Preparação 17 4g-Fluoroandrostano-3,17-diona PASSO 1: Uma mistura de dihidrotestosterona (1,00 g) e selectfluor® (1,92 g) em i-PrOH (35 ml) foi submetida a refluxo durante 18 h. Após arrefecimento, o precipitado resultante foi filtrado, e a fase orgânica foi lavada com H20 e salmoura, seca com Na2SC>4 e evaporada à secura. A mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (Si02, n-hexano/acetona/EtOAc 75/12,5/12,5) para fornecer 4a-fluoro-17β-hidroxiandrostan-3-ona (43 mg, rendimento de 4%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS): δ 4,88 (dd, 1H) ; 3,55 (m, 2H) ; 2, 60-0,80 (m, 20H) ; 1,17 (s, 3H) ; 0,76 (s, 3H). 95 PASSO 2: A uma solução sob agitação do composto anterior (40 mg) , adicionou-se TPAP (4 mg) , NMO (43 mg) sob N2 em DCM (1 ml) e peneiros moleculares do tipo 4Â em pó (61 mg) . Após 1 h, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 7/3) para fornecer o composto do titulo (38 mg, 95%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS) : δ 4,92 (dd, 1H); 2,71-0,85 (m, 20H); 1,20 (s, 3H); 0,87 (s, 3H).

Preparação 18 2a-Fluoro-17p-hidroxiandrostano-3,6-diona PASSO 1: A uma suspensão de NaH (dispersão a 55% em óleo, 440 mg) e oxalato de dietilo (2,00 g) em THF (20 ml), adicionou-se 6-metoxi-17(3-hidroxiandrosta-4,6-dien-3-ona (1,00 g) . A mistura reaccional foi depois agitada à TA durante 1 h. Adicionou-se MeOH, o pH foi elevado para 3-4 por meio de NH4CI e NaH2P04 a 5% e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H20 e salmoura, seca com Na2SC>4 e evaporada à secura. A mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 1/1) para fornecer o derivado 2-metoxioxalil-6-metoxi-17p-hidroxiandrosta-4,6-dien-3-ona (1,30 g; rendimento de 74%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS) : δ 6,28 (bs, 1H) ; 5,37 (m, 1H) ; 4,32 (q, 2H) ; 3,65 (m, 2H) ; 3,63 (s, 3H); 3,20-1,00 (m, 14H); 1,01 (s, 3H); 0,83 (s, 3H). PASSO 2: A uma solução de 2-ιη6όοχίοχ3ΐί1-6-ιη6δοχί-17β-hidroxiandrosta-4,6-dien-3-ona em THF (20 ml), adicionou-se KH (122 mg) a 0 °C, seguido da adição de N- fluorobis(fenilsulfonil)amina (920 mg). Após 15 min, a mistura foi aquecida à TA. Adicionou-se MeOH (5 ml) e água (5 96 ml) e agitou-se durante 20 min. Os solventes foram evaporados e adicionou-se HC1 IN. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca com Na2SC>4 e evaporada à secura. A mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (Si02, n-hexano/DCM/ acetona 5/3/2) para fornecer 2a-fluoro-6-metoxi-17p-hidroxiandrosta-4, 6-dien-3-ona (610 mg, rendimento de 76%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS): δ 6,09 (m, 1H) ; 5,28 (m, 1H) ; 3,64 (m, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,51 (ddd, 1H); 2,50-1,07 (m, 13H); 1,29 (s, 3H); 0,85 (s, 3H) . PASSO 3: A uma solução de 2α-ί1υο^-6-ιηβ^χί-17β- hidroxiandrosta-4,6-dien-3-ona (610 mg) em THF (10 ml), adicionou-se HC1 3N (2 ml) e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 h. Após arrefecimento, adicionou-se Na2HPC>4 a 5% e a mistura reaccional foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H20 e salmoura, seca com Na2S04 e evaporada à secura. A mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (S1O2, n-hexano/DCM/ acetona 5/3/2) para fornecer 2a-f 1οοηο-17β-1ιίά^χί3ηά^3ί-4-eno-3,6-diona (590 mg, rendimento de 84%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS): δ 5,96 (d, 1H) ; 5,40 (ddd, 1H) ; 3,65 (m, 2H) ; 2,70-1,20 (m, 14H) ; 1,38 (s, 3H); 0,84 (s, 3H).

PASSO 4: A uma solução de 2a-f 1υο^-17β-1ιίά^χί3ηά^3Ρ-4-θηο-3,6-diona (510 mg) em acetona (76 ml), adicionou-se Nal (950 mg) e HC1 concentrado (0,51 ml). A mistura foi depois agitada à TA durante 5 min. Adicionou-se NaHC03 até à neutralidade. A camada orgânica foi diluída com Et20 e lavada com Na2S203 até a cor castanha desaparecer. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca com Na2S04 e evaporada à secura. A mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia 97 flash (S1O2, n-hexano/DCM/acetona 5/3/2) para fornecer o composto do título com um rendimento de 72%. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS) : δ 5,24 (ddd, 1H) ; 3,64 (m, 2H) ; 2,95-1,10 (m, 17H) ; 1,09 (s, 3H) ; 0,78 (s, 3H).

Preparação 19 4a-Acetoxiandrostano-3,17-diona PASSO 1: A uma solução de androst-5-eno-3,17-diona (2,00 g) em tolueno (10 ml) a 15 °C, adicionou-se AcOH (10 ml) e LTA (3,40 g). Após agitação durante 2 h, a mistura foi aquecida à TA e agitada durante 24 h. A reacção foi parada por adição de H2O e extraída três vezes com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20 e salmoura, secos com Na2S04 e evaporados à secura. O produto em bruto foi purificado por trituração com uma mistura 1:1 de n-hexano: EtOAc (3 ml) para fornecer 4a-acetoxiandrost-5-eno-3,17-diona (600 mg, 25%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm em relação a TMS): δ 5,88 (m, 1H); 5,75 (m, 1H); 2,85-1,10 (m, 17H); 2,15 (s, 3H); 1,39 (s, 3H) ; 0,90 (s, 3H) . PASSO 2: A uma suspensão de 4a-acetoxiandrost-5-eno-3,17-diona (600 mg) em MeOH (20 ml) a 0 °C, adicionou-se NaBH4 (70 mg) . A mistura foi aquecida e agitada durante 1 h à TA. A solução foi neutralizada por adição de NaH2P04 a 5%, e o solvente orgânico foi evaporado. O resíduo foi recuperado em H20 e extraído com DCM. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2S04 e evaporados à secura. O composto 4a-acetoxiandrost-5-eno-3,17β-άίο1 (600 mg) resultante foi obtido como uma mistura 3α:3β e utilizado sem purificação no passo seguinte. 98 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 5,50-3,15 (m, 6H); 2,07 (s, 3H); 2,00-0,83 (m, 17H); 0,98 (s, 3H); 0,63 (s, 3H).

PASSO 3: A mistura anterior foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 24 h, na presença de Pd/C a 5% (0,60 g) em MeOH (40 ml). A mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi evaporado à secura. A mistura reaccional em bruto foi purificada por cromatografia flash (Si02, EtOAc/n-hexano 4/6) para fornecer uma mistura 3α:3β de 4a- acetoxiandrostano-3,17p-diol (380 mg, 63%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm em relação a TMS): δ 4,74 (d, 1H); 4,59 (dd, 1H); 4,40 (d, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 1,99 (s, 3H) ; 1, 85-0,55 (m, 20H) ; 0,81 (s, 3H) ; 0,60 (s, 3H) . PASSO 4: Uma solução da mistura 3α:3β de 4a- acetoxiandrostano-3, 17β-δίο1 (380 mg), TPAP (38 mg) e NMO (383 mg) sob N2 em DCM (15 ml) foi agitada na presença de peneiros moleculares 4 Á (540 mg) durante 1 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 7/3) para fornecer o composto do titulo (353 mg, 93%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS) : δ 5,04 (dd, 1H) ; 2,75-0,80 (m, 20H) ; 2,07 (s, 3H) ; 1,24 (s, 3H) ; 0,87 (s, 3H).

Preparação 20 3-(E) -{2-[N-(9-Fluorenilmetoxicarbonil)]- [3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-4-(espirociclopropano)}androst-5-en-17-ona 99 PASSO 1: O composto 3-(E)-{2-[N- (9-fluorenilmetoxicarbonil)]-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4-(espirociclopropano)Jandrost-5-θη-17β-ο1 foi obtido com um rendimento de 94% (189 g) de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1 - Passo 1, partindo de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4-(espirociclopropano) androst-5-en-17p-ol (Ex. 29, 129 mg) e de cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (84 mg). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS) : δ 7,90- 7.30 (m, 8H) ; 5,32 (m, 1H) ; 4,65 (m, 1H) ; 4,31 (m, 3H) ; 3,65- 3.30 (m, 6H) ; 2,94 (m, 1H) ; 2,35-0,52 (m, 22H) ; 1,18 (s, 3H) ; 0,76 (s, 3H). PASSO 2: O composto do titulo foi obtido com um rendimento de 90% (169 mg) de acordo com o procedimento descrito na

Preparação 1 - Passo 2, partindo de 3-(E)-{2-[N- (9-fluorenilmetoxicarbonil )]-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4-(espirociclopropano) } 3ηά^3δ-5-θη-17β-ο1 (189 mg). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS): δ 7,90-7,20 (m, 8H); 5,36 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,32 (m, 3H); 3,75- 0,51 (m, 27H); 1,22 (s, 3H); 0,88 (s, 3H).

Preparação 21 4-Espirociclopentano-17 β-hidroxiandrostan-3-one O composto do titulo foi obtido com um rendimento de 90% (106 mg) de acordo com o procedimento de hidrogenação descrito na Preparação 9 - Passo 4, partindo de 4-β3ρί^οίο1ορβηδ3ηο-17β-hidroxi-5-androsten-3-ona (115 mg) em EtOAc (12 ml). 1H-RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm em relação a TMS): δ 3,55 (m, 2H) ; 3, 85-0, 68 (m, 28H) ; 1,09 (s, 3H) ; 0,74 (s, 3H) . 100

Preparação 22 3-(E)-{2-[N- (9-Fluorenilmetoxicarbonil)-[3-(R)-pirrolidinil]-oxiimino-4-(espirociclopentano)}androst-5-en-17-ona PASSO 1: 0 composto 3-(E)-{2-[N- (9-fluorenilmetoxicarbonil)]-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4-(espirociclopentano) Jandrost-5-βη-17β-ο1 foi obtido com um rendimento de 93% (464 g) de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1 - Passo 1, partindo de (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4-(espirociclopentano) androst-5-en-17β-ol (Exemplo 42, 327 mg) e de cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (198 mg). 1H-RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm em relação a TMS) : δ 7,90-7,28 (m, 8H); 5,61 (m, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,31 (m, 3H); 3,70-3,35 (m, 6H); 2,90-0,86 (m, 27H); 0,82 (s, 3H); 0,71 (s, 3H). PASSO 2: O composto do titulo foi obtido com um rendimento de 90% (423 mg) de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1 - Passo 2, partindo de 3-(E)-{2-[N- (9- fluorenilmetoxicarbonil)]-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4-(espirociclopentano)}-3ηάηο3ΐ-5-εη-17β-ο1 (464 mg). 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2, ppm em relação a TMS) : δ 7,85-7,30 (m, 8H) ; 5,63 (m, 1H) ; 4,78 (m, 1H) ; 4,32 (m, 3H) ; 3,80-3,40 (m, 4H) ; 2, 93-0, 96 (m, 27H) ; 0,84 (s, 6H) .

Preparação 23 4j2Espiroci_cl_opervt^rTO^2^JiZÊZ^illi^^2LL§il^£°£Íaí]il3jlOíl3: PASSO 1: A uma suspensão de 4-θερίηοσίο1ορβηό3ηο-17β-1ιίάηοχί-5-androsten-3-ona (300 mg) em 2-metil-2-etil-l,3-dioxolano (20 ml), adicionou-se etilenoglicol (0,2 ml) e PTSA (50 mg). Após agitação da mistura durante 48 h à TA, adicionou-se 101 solução aquosa de NaHCC>3 a 5% e a mistura foi extraida com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSCq, filtrados e evaporados à secura. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 75/25) para fornecer 3,3-etilenodioxi-4-espirociclopentano-5-androsten-17p-ol (262 mg, 77%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS): δ 5,38 (m, 1H); 4,0-3,8 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 2,20-0,85 (m, 26H); 1,11 (s, 3H); 0,74 (s, 3H). PASSO 2: Adicionou-se complexo BH3.THF 1M em THF (3,89 ml) a uma solução sob agitação de 3,3-etilenodioxi-4-espirociclopentano-5-androsten-17β-ol (251 mg) em THF (16 ml) a 0 °C, sob N2. A mistura foi agitada à TA durante a noite. Adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, H20 (5 ml) a 0 °C. A mistura foi saturada com NaCl e extraida três vezes com Et20. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de NaHC03 a 5% e salmoura, secos com NaCl e Na2S04, filtrados e evaporados à secura. O produto em bruto foi dissolvido em THF (16 ml) a 0 °C, adicionou-se solução aquosa de NaOH a 10% (5,7 ml) e solução de H202 a 30-32% (em peso) em água (4,4 ml) e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi extraida com Et20. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de NaHC03 a 5% e salmoura, secos com Na2S04, filtrados e evaporados à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, n-hexano/EtOAc 60/40) para fornecer 3,3-etilenodioxi-4-espirociclopentano-5-androsteno-7a,17β-άίο1 (69 mg, 26%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 4,35 (d, 1H) ; 4,04 (d, 1H) ; 3,85 (m, 4H) ; 3,66 (m, 1H) ; 3,40 (m, 1H) ; 1, 97-0, 69 (m, 26H) ; 0,77 (s, 3H) ; 0,57 (s, 3H) . 102 PASSO 3: A uma solução sob agitação de 3,3-etilenodioxi-4- espirociclopentano-5-androsteno-7a, 17β-άίο1 (63 mg) em acetona (6 ml), adicionou-se PTSA (9 mg) . Após agitação à TA durante 3,5 h, adicionou-se NaHC03 até à neutralidade. A camada orgânica foi evaporada, e a fase aquosa foi extraida com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SC>4 e evaporados à secura para fornecer 4-espirociclopentano-7a,17β-dihidroxiandrostan-3-ona (52 mg, 92%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm em relação a TMS) : δ 4,39 (d, 1H) ; 4,13 (d, 1H) ; 3,70 (m, 4H) ; 3,41 (m, 1H) ; 2,71 (m, 1H) ; 2,25-0,80 (m, 25H); 0,95 (s, 3H); 0,60 (s, 3H).

Preparação 24 4p-Metil-4a,5a-epoxi-17p-hidroxiandrostan-3-ona A uma solução sob agitação de 4-metiltestosterona (500 mg) em MeOH (60 ml) e NaOH 4N (2 ml) a 0 °C, adicionou-se uma solução de H2C>2 a 30-32% (em peso) em água (2,0 ml) . A suspensão foi agitada à TA durante a noite. Adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, uma solução aquosa de Na2S03 a 10% (5 ml) a 0 °C. A mistura foi saturada com NaCl e extraida três vezes com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos com Na2SC>4, filtrados e evaporados à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, tolueno/éter ter-butilmetilico 80/20) para fornecer 4p-metil-4α, 5α-βροχί-17β-1ιίδ^χί3ηδ^3Ρ3η-3-οη3 (130 mg, 25%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS): δ 3,59 (m, 2H) ; 2,34-0, 96 (m, 19H); 1,31 (s, 3H); 1,09 (s, 3H); 0,77 (s, 3H) . 103

Preparação 25 4β-Είί1-4α,5a-epoxi-17p-hidroxiandrostan-3-ona 0 composto do título foi obtido (50 mg, 48%) de acordo com o procedimento de oxidação descrito na Preparação 11, Passo 3, partindo de 17β-1ιίδ^χί-4-βίίΐ3ηδ^3ί-4-6η-3-οη3 (Preparação 11, 100 mg). 1H-RMN (300 MHz, acetona-dõ, ppm em relação a TMS): δ 3,60 (m, 2H); 2,16-0,97 (m, 21H); 1,12 (s, 3H); 0,85 (t, 3H); 0,77 (s, 3H) .

Preparação 26 4α-Etil-17β-hidroxiandrostan-3-ona O composto do título foi obtido (249 mg, 49 %) de acordo com o procedimento de redução descrito na Preparação 11, partindo de 17β-5ίάηοχί-4-6ίίΐ3ηάηο3ί-4-εη-3-οη3 (500 mg). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS): δ 3,55 (m, 2H) ; 2,50-0,70 (m, 23H); 1,12 (s, 3H) ; 0,79 (t, 3H) ; 0,75 (s, 3H) .

Preparação 27 4 3-Etil-6ot-hidroxiandrostano-3,17-diona A uma solução sob agitação de 4β-βίίΐ3ηά^3ί3ηο-3α, 6α,17β-triol (Preparação 11, 237 mg) em dioxano (5,8 ml), adicionou-se água (1,08 ml), piridina (0,1 ml) e NBS (249 mg). Após 72 h, adicionou-se EtOAc (70 ml) , H20 (30 ml) e solução aquosa de Na2SC>3 a 10% (24 ml) e a mistura foi agitada durante 10 min. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída 104 com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de NaHC03 a 5% e salmoura, secos com MgS04, filtrados e evaporados à secura. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (SÍO2, EtOAc/n-hexano 70/30) para fornecer o composto do titulo como um sólido branco (135 mg, 57%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm em relação a TMS) : δ 3, 90 (m, 1H); 3,52 (d, 1H); 2,80-0,92 (m, 21H); 1,15 (s, 3H); 0,85 (s, 3H); 0,80 (t, 3H).

Preparação 28 4,4-Dimetil-5oi, 173-dihidroxiandrostan-3-ona PASSO 1: O composto 3,3-etilenodioxi-4,4-dimetil-5-androsten-17β-ο1 (195 mg, 34%) foi obtido de acordo com o procedimento descrito na Preparação 23, Passo 1, partindo de 4,4-dimetil-17β-hidroxi-5-androsten-3-ona (500 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 5,38 (m, 1H) ; 4,43 (d, 1H); 3,81 (m, 4H); 3,42 (m, 1H); 2,11-0,75 (m, 17H); 1,14 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 0,94 (s, 3H); 0,62 (s, 3H). PASSO 2: A uma solução sob agitação de 3,3-etilenodioxi-4,4-dimetil-5-androsten-17p-ol (190 mg) em THF (3,5 ml) a 0 °C e sob N2, adicionou-se complexo BH3.THF 1M em THF (3,3 ml) em cinco porções ao longo de 5 dias. A mistura reaccional foi parada cuidadosamente por adição, gota a gota, de H2O a 0 °C (1,5 ml), seguida de NaOH 4N (0,16 ml) e de solução de H202 a 30-32% (em peso) em água (0,056 ml). Após 24 h, adicionou-se EtOAc e salmoura, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgS04, filtrados e evaporados à secura. O produto em bruto foi purificado por 105 cromatografia flash (Si02, n-hexano/DCM/acetona 80/10/10) para fornecer 3,3-etilenodioxi-4,4-dimetilandrostano-5a,17 β — diol (80 mg, 23%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS) : δ 4,38 (d, 1H); 4,05-3,78 (m, 4H); 3,69 (s, 1H); 3,41 (m, 1H); 1,88-0,75 (m, 19H); 1,02 (s, 3H) ; 0,99 (s, 3H); 0,83 (s, 3H); 0,59 (s, 3H) . PASSO 3: 0 composto do título foi obtido (50 mg, 83%) de acordo com o procedimento descrito na Preparação 23, Passo 3, partindo de 3,3-etilenodioxi-4,4-dimetilandrostano-5a, 17β- diol (68 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm em relação a TMS): δ 4,40 (d, 1H); 4,22 (s, 1H); 3,41 (m, 1H); 2,70-0,78 (m, 19H); 1,07 (s, 6H) ; 0, 95 (s, 3H) ; 0, 67 (s, 3H) .

Resultados biológicos

Os compostos da invenção mostram afinidade e inibem a actividade enzimática da Na+,K+-ATPase. Para testar a inibição da actividade, a Na+ , K+-ATPase foi purificada de acordo com Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) e Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim.Forsh ., 1984, 34, 1314) e a inibição foi medida como uma % da hidrólise de 32P- -ATP , na presença e na ausência do composto testado (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47): ver Tabela 1. Os compostos 22c e 22d, descritos por De Munari S. et al. , J.

Med. Chem., 2003, 64, 3644-3654, estão indicados como compostos de referência com uma potência inibidora mais baixa que os compostos da presente invenção. 106

Tabela 1. Inibição da Na+, K+-ATPase do rim canino

Exemplo Inibição da Na+,K+- Exemplo Inibição da Na+,K+- n° ATPase IC50, μΜ n° ATPase IC50, μΜ I-aa 4,9 I-ag 3,9 I-ai 1,9 I-aj 1,4 I-ak 2,0 I-al 2, 6 I-am 1,7 I-an 1,5 I-ao 1,3 I-at 1,7 I-au 2,2 I-bb 1,5 I-bc 1,8 I-bd 0,13 I-be 0,049 I-bf 2,4 I-bg 0,84 I-bh 1,1 I-bi 1,3 I-bj 2,1 I-bk 1, 9 I-bl 0,55 I-bn 2,7 I-bo 0, 69 I-bq 3,1 I-bs 1,1 I-bv 3, 9 I-bw 1,8 I-bx 0,065 I-by 2,2 I-bz 3,7 Composto 22c 25, 0 Composto 22d 6, 0

Os compostos da presente invenção possuem uma actividade inotrópica positiva, conforme exposto por Cerri et al. em J. Med. Chem. 2000, 43, 2332, que demonstrou que os compostos que afectam a Na+, K+-ATPase podem aumentar a força contráctil do coração, e possuem uma toxidade baixa quando comparados com esteróides cardiotónicos padrão, por exemplo, a digoxina. 107

Os compostos da presente invenção possuem uma eficácia superior em comparação com o composto 22d (cloridrato de (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4a-metilandrostano-6,17-diona) descrito por De Munari S. et al. em J. Med. Chem. , 2003, 64, 3644- 3654. A actividade de alguns compostos de fórmula geral (I) nos testes referidos acima está apresentada na Tabela 2 seguinte. A actividade inotrópica é apresentada como o aumento máximo da força contráctil (Emax medido como +dP/dTmax) , a dose que induz o efeito inotrópico positivo máximo (EDmax) , a potência inotrópica (EDso, dose que aumenta +dP/dTmax em 80%); a toxicidade como a razão entre a dose letal e a potência inotrópica (calculada nos animais mortos). Todos os animais, previamente anestesiados, receberam o fármaco através de infusão ao longo de um período de 90 minutos.

Tabela 2: Efeito inotrópico e dose letal em porquinhos-da-índia anestesiados

Exemplos Notas ^nax Aumento % em +dP/dTmaX EDmax ymol/kg ED80 pmol/kg Mortos/Tratados Dose letal/ EDgo Dose máxima infundida pmol/kg I-be 179 2, 81 1,40 3/3 7,8 12,6 I-bh 210 14,0 7,00 2/2 7,5 100,8 Digoxina 158 0,65 0,29 10/10 4,0 1,16 Composto 22d Tremores 190 149 23,0 0/3 nd 250,3

Como referido na Tabela 2, os compostos apresentaram efeitos inotrópicos positivos com razões de segurança mais elevadas que aquelas apresentadas pela digitoxina, conforme demonstrado pelas razões dose letal/ED80 que são superiores. É 108 de salientar que o composto 22d precisou de uma dose muito elevada para desencadear o efeito inotrópico, expresso quer como ED8o quer como EDmax, em comparação com os outros três compostos. Adicionalmente, surgiram tremores e contracções durante a infusão, apesar de nenhum animal ter morrido. No entanto, não se testaram doses mais elevadas devido à presença de efeitos tóxicos, como tremores, que não justificaram a tentativa de ultrapassar a dose elevada de 250 pmol/kg.

Os compostos da presente invenção também possuem actividade anti-hipertensora, conforme descrito por Ferrari P. et al. em Cardiovascular Drug Reviews, 1999, 17, 39-57, que demonstrou que os compostos que afectam a Na+, K+-ATPase podem baixar a pressão arterial em modelos de hipertensão. 27-05-2013 109

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto possuindo a fórmula geral I OR9

I em que: A representa um alquileno em Ci-C6 linear ou ramificado; em que R1 e A são tomados em conjunto com o átomo de azoto para formar um anel monoheterocíclico com 4, 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído; R2 representa H, alquilo em Ci-Cê ou fenilalquilo em C1-C4 e está opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo, metoxi ou etoxi; R3 representa hidrogénio, hidroxilo, flúor, cloro ou bromo; quando o símbolo --- na posição 4 representa uma ligação simples, R4 representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo em Ci-C6 ou hidroxilo e R5 representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo ou hidroxilo; R4 e R5, quando o símbolo ---na posição 4 representa uma ligação simples, podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um anel espirociclopropano ou espirociclopentano; quando o símbolo --- na posição 4 representa uma ligação dupla, R4 representa flúor, cloro, bromo, alquilo em C1-C6 ou hidroxilo e R5 não está presente; 1 R-6 representa H ou ORio ou está ausente quando o símbolo--- nas posições 4 ou 5 representa uma ligação dupla; R5 e R6, quando os símbolos nas posições 4 e 5 representam ligações simples, podem ser tomados em conjunto para formar um anel oxirano ou ciclopropano; quando a ligação --- que une o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano a R7 é uma ligação dupla, R7 representa 0, com o significado de um grupo ceto, ou N^OR11 ou CR12R13; quando a ligação --- que une o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano a R8 é uma ligação dupla, R8 é 0, com o significado de um grupo ceto, ou N^OR11 ou CR12R13; quando a ligação --- que une o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano a R7 é uma ligação simples, R7 representa H, um grupo alquilo em C1-C6, OR14, vinilo, etinilo, CHO, COOR15, ONO2, NHCHO, espirociclopropano, espirooxirano, em que o grupo alquilo pode estar opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo, metoxi ou etoxi; R6 e R7, quando os símbolos --- nas posições 4, 5 e 6 representam ligações simples, podem ser tomados em conjunto para formar um anel oxirano ou ciclopropano; quando a ligação --- que une o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano a R8 é uma ligação simples, R8 representa H, um grupo alquilo em C1-C6, OR , vinilo, etinilo, CHO, COOR15, 0N02, NHCHO, espirociclopropano, espirooxirano, em que o grupo alquilo pode estar opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo, metoxi ou etoxi; R9 representa H, um grupo alquilo em C1-C6 ou um grupo alquilcarbonilo em C2-C7 quando a ligação --- na posição 17 do esqueleto androstano é uma ligação simples; quando a ligação na posição 17 é uma ligação dupla, R9 não está presente; 2 R10 representa H, um grupo alquilo em C1-C6 ou um grupo alquilcarbonilo em C2-C7; R11 representa H, um grupo alquilo em C1-C6 ou um grupo alquilcarbonilo em C2-C7; R12 e R13, que podem ser iguais ou diferentes, representam H, alquilo em Ci-C6 ou F; R14 representa H, um grupo alquilo em Ci“C6 ou um grupo alquilcarbonilo em C2-C7; R15 representa H ou alquilo em Ci-Ce; O \—1 PÍ R11, R12, R13, R14 e R15, quando estão presentes no mesmo composto em posições diferentes, podem ser iguais ou diferentes; o símbolo ** representa um diastereoisómero E ou Z; o símbolo nas posições 4, 5, 6, 7 e 17 representa, de forma independente, uma ligação simples ou dupla, e quando representa uma ligação simples exocíclica nas posições 6, 7 ou 17, esta pode assumir uma orientação α ou β; com as seguintes condições: quando R4 representa H e R5 representa metilo, ambos os grupos R7 e R9 não têm o significado de grupos ceto; quando R4 representa hidroxilo, R5 não é hidroxilo, flúor, bromo e cloro, e vice-versa; que R3, R4 e R5 não representem hidrogénio ao mesmo tempo.
2. Composto que é seleccionado entre o grupo consistindo em: (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetilandrost-5-en-17 β - o 1; (E) -3- [3- (R) -pirrolidinil] oxiimino-4,4-άίιηοίί1ηηάηο3ί3η-17β-ol; (E) -3- [3- (5) -pirrolidinil] oxiimino-4,4-dimetilandrostan-17p-ol; 3 (Ε)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetilandrostan-17-ona; (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetilandrostano-5a, 6α, 17β-1:ηίο1; (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5a,6a-dihidroxi-4,4-dimetilandrostan-17-ona; (E)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxi-4,4-dimetil-androstano-6,17-diona; (E)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetil-5a,6a-epoxi-androstan-17-ol; (E)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino)-4,4-dimetil-6a-hidroxi-metilandrostano-7a,17p-diol; (E)-3-[4-piperidiloxiimino)-4,4-dimetil-6a-hidroximetil-androstano-7a,17β-άίο1; (E)-3-[3'-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4-(espirociclopropano)-5 androsten-17-ol; (E) - 3- [3' - (R) -pirrolidinil] οχϋπιίηο-4β-θ1:ίΐ3ηάηο3Ε3ηο-6, 17-diona; (E)-3- [ (3'-(R)-pirrolidinil)oxiimino]-2a-f1ηοηο3ηάηο3ΐηη-17β ol; (E)-3- [ (3'-(R)-pirrolidinil)oxiimino]-2a-fluoroandrostan-17-ona; (E) - 3- [ (3' - (R) -pirrolidinil) oxiimino] -2α-ί1ηοηο-17β-Μάηοχί-androstan-6-ona; (E)-3 - [ (3-(R)-pirrolidinil)oxiimino]-2a-fluoro-6-[E]hidroxi-iminoandrostan-17-β-οΙ ; (E)-3- [ (3-(R)-pirrolidinil)oxiimino]-2a-fluoro-6-(E)-metoxi-imino-androstan-17-β-οΙ ; (E)-3- [ (3'-(R)-pirrolidinil)oxiimino]-4a-fluoroandrostan-17-ona; (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4a-hidroxiandrostan-17-ona; 4 (Ε)-3-[(3'-(R)-pirrolidinil)oxiimino]-4-espirociclopropano-5-androsten-17-ona; (E)-3-[(3'-(R)-pirrolidinil)oxiimino]-4-espirociclopentano-5-androsten-17-ol; (E)-3-[(3'-(R)-pirrolidinil)oxiimino]-4-espirociclopentano-οηάηοο0οη-17β-ο1; (E)—3—[(3’-(R)-pirrolidinil)oxiimino]-4-espirociclopentano-5-androsten-17-ona; (E)-3-[(3-(R)-pirrolidinil)oxiimino]-4-espirociclopentano-androstano-7a, 17β-όίο1; (E) -3- [ (3 ' - (R) -pirrolidinil) oxiimino] -4a-etilandrostan-17p-ol; (E) -3- [3 ' - (R) -pirrolidinil] οχϋΐΐΐ1ηο-4β-βόί1-6-α-1ιίό^χί-androstan-17-ona; (E)-3-[3-(R)-pirrolidinil]oxiimino-4,4-dimetilandrostano-5α,17β-άίο1 e (E)-3-(2-aminoetoxiimino)-4-isopropilandrost-4-en-17p-ol.
3. Processo para preparar o composto de acordo com a reivindicação 1, que compreende efectuar a reacção de um composto de fórmula geral II

em que os símbolos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e---possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, com compostos de fórmula geral (III), 5 (III) R1R2N-A-ONH2 em que R1, R2 e A possuem os significados de acordo com a reivindicação 1.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que a reacção é efectuada num solvente polar a uma temperatura variável entre 0 °C e a temperatura de refluxo.
5. Utilização de qualquer composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para a preparação de um medicamento.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o medicamento é útil para o tratamento de uma condição cardiovascular e de complicações de órgãos desta.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a doença cardiovascular é uma insuficiência cardiaca e/ou uma hipertensão.
8. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em combinação com excipientes e/ou diluentes farmacologicamente aceitáveis.
9. Processo para a preparação da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, compreendendo a mistura de um ou mais compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2 com excipientes adequados. 27-05-2013 6