KR20100087162A

KR20100087162A - 심혈관 질환용 약제로서의 2 치환 및/또는 4 치환 안드로스탄 및 안드로스텐의 아미노옥심 유도체

Info

Publication number: KR20100087162A
Application number: KR1020107010493A
Authority: KR
Inventors: 알베르토 세리; 주세페 비안치; 조르지오 페드리찌; 파트리지아 페라리; 마우로 곱비니; 주세페 마라찌; 마르코 토리; 왈테르 카브리
Original assignee: 시구마-토우인더스트리에파아마슈우티히리유니트에스.피이.에이.
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-09-18
Publication date: 2010-08-03
Also published as: JP2011500524A; CA2702111C; WO2009047101A1; MX2010003869A; TWI418354B; US20100324003A1; SG185288A1; NZ584429A; EP2209795A1; AU2008309791B2; TW200930376A; MY152099A; EA201070459A1; IL204957A; AR068747A1; CN101861328B; ZA201003277B; CA2702111A1; JP5436432B2; PT2209795E

Abstract

본 발명은 2 치환 및/또는 4 치환 안드로스탄 및 안드로스텐의 3번 위치에서의 신규한 아미노옥심 유도체, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는, 심혈관 장애, 예컨대 심부전 및 고혈압 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물이 기술되며, 여기서 라디칼은 본 원에서 상술되는 의미를 가진다:

Description

심혈관 질환용 약제로서의 2 치환 및/또는 4 치환 안드로스탄 및 안드로스텐의 아미노옥심 유도체{AMINOOXIME DERIVATIVES OF 2- AND/OR 4-SUBSTITUTED ANDROSTANES AND ANDROSTENES AS MEDICAMENTS FOR CARDIOVASCULAR DISORDERS}

본 발명은 임의로 5 치환 및/또는 6 치환 및/또는 7 치환된, 2 치환 및/또는 4 치환 안드로스탄 및 안드로스텐의 3번 위치에서의 신규한 아미노옥심 유도체, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는, 심혈관 장애, 예컨대 심부전 및 고혈압 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

심혈관 질환은 여전히 서방 세계에서의 질병율 및 사망률의 제1 원인이며; 이들 중, 고혈압 및 심부전은 2개의 흔한 질병이다. 고혈압은 가장 중요한 심혈관 위험 요소들 중 하나이며, 60세 이상의 1/3 이상이 이 질환을 앓고 있다. 울혈성 심부전은 인구의 1∼2%에, 및 매우 노령인 인구의 10%에도 영향을 미치며; 그 백분율은 상승할 것으로 예상된다(Sharpe N., et al., The Lancet, 1998, 352, (suppl. 1), 3-17). 또한, 고혈압은 노령인의 심부전에 가장 중요한 원인들 중 하나일 수 있다(Remme W.J., et al., Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560). 많은 효과적인 약물이 고혈압 및 심부전 치료에 이용가능하지만, 추가적인 연구가 더욱 효과적이고 더욱 안전한 화합물을 찾고 있다. 몇몇 약물이 심부전 치료를 위해 병용되며, 강심제(positive inotropic agent) 중에 디옥심은 심근 성능을 향상시킬 수 있는 가장 잘 처방되는 디지탈리스 강심 배당체(digitalis cardiac glycoside)이다. 디지탈리스 약물의 가장 잘 알려져 있는 결점은 부정맥유발성 부작용이다. 디지탈리스 독성의 증거, 예컨대 디지탈리스 독성의 특징인 심장성 부정맥 및 행동 장애는 치료 투여량보다 2배 내지 3배 높은 혈청 농도에서 발생한다(Hoffman, B.F.,et al., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides; The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S.; Rail, T W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, New York, 1990, 814-839).

심근 수축력을 증가시키는 천연 디지탈리스 화합물의 능력은 14-히드록시-5β,14β-안드로스탄 주쇄 상에 17β-락톤을 갖는 이의 카데놀리드(cardenolide)와 엄밀히 관련이 있다.

종래 기술의 설명

6-히드록시 및 6-옥소안드로스탄 유도체는 Na⁺, K⁺-ATPase의 억제제 및 리간드, 및 강심제로서 본 출원인의 이름으로 출원된 EP0825197에 개시되어 있다. 동일한 화합물이 또한 문헌[De Munari S., et al., J. Med. Chem. 2003, 64, 3644]에 보고되어 있다. 이성질체들의 혼합물과 관련한 문제가 본 서류에 명백히 언급된다. 3-옥심 유도체는 E 및 Z 이성질체의 약 1:1 비율 혼합물로서 얻어졌다. 순수한 이성질체를 분리하려는 노력은 성공적이지 않았으며, 상기 분리는 특정 경우에서만 복잡하고 비효율적인 방법으로 달성되었다. 앞선 중간생성물(Ic)로부터 한 단계 절차로 화합물(22i)을 85% 수율로 얻는 경우, 상응하는 순수한 이성질체 (22j) 및 (22k)는 화합물(22i)로부터 2 단계 절차로 매우 불량한 수율(각각 수율 32% 및 16%)로 수득된다. 따라서, 이러한 제조는 실질적으로 지속가능하지 않다. 결과적으로, 순수하고 효과 있는 안드로스탄 및 안드로스텐 억제제를 얻는 문제를 해결하기에 적합한 것으로 고려되지 않을 수 있다. 3-옥심의 인접 위치에 메틸기를 도입하는 것이 순수한 이성질체를 얻는 문제를 해결하였다. 화합물 (22c) 및 (22d)는 단일 이성질체로서 얻었지만, 이들은 용이하게 얻을 수 있는 이성질체 혼합물에 비해 낮은 효능을 나타내었다. 데스-메틸 화합물(22b)는 실질적으로 이의 반대 화합물(22c)보다 2 자릿수 정도 더욱 활성이다. 동일한 방법에서, 화합물(22d)는 화합물(22b)보다 30배 덜 활성이다.

이성질체들의 혼합물을 투여하는 것은 상이한 화학적 및 물리적 안정성, 약리학적 활성, 독성 및 이성질체의 효능으로 인해 문제를 유발시킬 수 있다는 것이 알려져 있으며; 또한, 이성질체는 생체 내에서 상이한 속도로 상호전환될 수 있다. 또한, 이성질체의 약동학은 상이하여 이성질체의 혼합물을 개발하는 데 어려움을 증가시킬 수 있으며; 사실, 흡수, 대사 및 배출은 변하여 이성질체의 상이한 성향을 유도할 수 있다.

결과적으로, 규제 기관(예를 들어, FDA)는 '이성질체는 개별 약물로서 처리되고 이에 따라서 개발되어야 한다. 기하 이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 합당한 고정 투여량 배합을 우연히 나타내지 않는 한 개발을 고려할 이유가 없다. 이러한 경우에도, 상기 2개의 이성질체의 최적의 비율이 합성에 의해 생성되는 비율인 것인지는 중요하게 검토되어야 한다'라고 언급하고 있다.

따라서, 순수한 이성질체를 얻으려는 노력은 이성질체 혼합물의 연구 및 개발과 관련한 문제를 해결할 수 있다.

발명의 개요

임의로 5 치환 및/또는 6 치환 및/또는 7 치환된, 2 치환 및/또는 4 치환 안드로스탄 및 안드로스텐의 3-아미노옥심 유도체는 높은 이성질체 순도 및 우수한 치료 계수 및/또는 작용의 보다 긴 지속 기간을 갖는 약물의 제공 필요성을 만족시키는 것이 확인되었다. 상기 화합물 중 일부는 EP 0 825 197 및 문헌[J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654]에 개시되어 있는 화합물의 변성으로부터 유래하며, 이는 이의 구조와 상호관련되는 경우 예기치 않은 약리학적 특성, 즉, 보다 높은 효능을 유도한다.

본 발명의 화합물은 하기 화학식을 가진다:

상기 식 중,

A는 C₁-C₆ 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 또는 C₃-C₆ 시클로알킬렌이고;

R¹ 및 R²는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, C₁-C₆ 알킬, 페닐-C₁-C₄ 알킬이거나, R¹ 및 R²는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로 구성된 군으로부터 선택된 또다른 이종원자를 임의로 함유하는 비치환되거나 치환되고 포화되거나 불포화된 모노 이종환 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, R¹ 및 R²는 1 이상의 히드록시, 메톡시 또는 에톡시 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

R¹이 알킬기인 경우, R¹ 및 A는 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환되고 포화되거나 불포화된 모노 이종환 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;

R³는 수소, 히드록시, 플루오로, 클로로 또는 브로모이며;

4번 위치의 기호

가 단일 결합을 나타내는 경우, R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C₁-C₆ 알킬 또는 히드록시이고, R⁵는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸 또는 히드록시이며;

R⁴ 및 R⁵는, 4번 위치의 기호

가 단일 결합을 나타내는 경우, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 스피로시클로프로판 또는 스피로시클로펜탄 고리를 형성할 수 있고;

4번 위치의 기호

가 이중 결합을 나타내는 경우, R⁴는 플루오로, 클로로, 브로모, C₁-C₆ 알킬 또는 히드록시이며, R⁵는 존재하지 않고;

R⁶는 4번 및 5번 위치의 기호

가 이중 결합을 나타내는 경우, H, 또는 OR¹⁰이거나 존재하지 않으며;

4번 및 5번 위치의 기호

가 단일 결합을 나타내는 경우, R⁵ 및 R⁶는 함께 옥시란 또는 시클로프로판 고리를 형성하고;

안드로스탄 주쇄의 6번 위치에서의 탄소 원자를 R⁷와 결합시키는 결합

이 이중 결합인 경우, R⁷은 케토기를 의미하는 O 또는 N

OR¹¹ 또는 CR¹²R¹³이고;

안드로스탄 주쇄의 7번 위치에서의 탄소 원자를 R⁸와 결합시키는 결합

이 이중 결합인 경우, R⁸은 케토기를 의미하는 O 또는 N

OR¹¹ 또는 CR¹²R¹³이고;

이 단일 결합인 경우, R⁷은 H, C₁-C₆ 알킬기, OR¹⁴, 비닐, 에티닐, CHO, COOR¹⁵, ONO₂, NHCHO, 스피로시클로프로판, 스피로옥시란이며, 여기서 알킬기는 1 이상의 히드록시, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환될 수 있고;

4번, 5번 및 6번 위치의 기호

가 단일 결합을 나타내는 경우, R⁶ 및 R⁷은 함께 옥시란 또는 시클로프로판 고리를 형성할 수 있으며;

이 단일 결합인 경우, R⁸은 H, C₁-C₆ 알킬기, OR¹⁴, 비닐, 에티닐, CHO, COOR¹⁵, ONO₂, NHCHO, 스피로시클로프로판, 스피로옥시란이며, 여기서 상기 알킬기는 1 이상의 히드록시, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환될 수 있고;

안드로스탄 주쇄의 17번 위치의 결합

이 단일 결합인 경우, R⁹은 H, C₁-C₆ 알킬기 또는 C₂-C₇ 알킬카르보닐기이며, 17번 위치의 결합

이 이중 결합인 경우, R⁹은 존재하지 않고;

R¹⁰은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₂-C₇ 알킬카르보닐 기이고;

R¹¹은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₂-C₇ 알킬카르보닐 기이며;

R¹² 및 R¹³은 동일하거나 상이할 수 있으며, H, C₁-C₆ 알킬 또는 F이고;

R¹⁴은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₂-C₇ 알킬카르보닐 기이며;

R¹⁵은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ 및 R¹⁵은 동일한 화합물의 상이한 위치에 존재하는 경우 동일하거나 상이할 수 있으며;

기호

는 E 또는 Z 부분입체이성질체를 의미하고;

4번, 5번, 6번, 7번 및 17번 위치의 기호

는 독립적으로 단일 또는 이중 결합을 의미하며, 상기 기호가 6번, 7번 또는 17번 위치의 단일 외향고리 결합인 경우, 이는 α 또는 β 배향을 나타낼 수 있고;

단,

R⁴가 H이고 R⁵가 메틸인 경우, R⁷ 및 R⁹ 둘 모두는 케토기를 의미하지 않고;

R⁴가 히드록시인 경우, R⁵는 히드록시, 플루오로, 브로모 및 클로로가 아니며, 또한 그 반대이고; R³, R⁴ 및 R⁵는 동시에 수소가 아니다.

화학식 (I)의 화합물이 호변 이성을 나타낼 수 있는 경우, 상기 화학식은 화학식 (I)의 화합물의 모든 호변체, 대사산물 및 대사 전구체를 포괄하도록 의도된다.

또한, 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염은 염기의 생물학적 활성을 보유하고 상기 공지된 약리학적으로 허용가능한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 말산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 메탄설폰산 또는 벤조산 및 업계에서 통상적으로 사용되는 다른 산으로부터 유도되는 염이다.

C₁-C₆ 알킬기는 분지쇄형 또는 직쇄형 사슬 또는 환형 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. C₁-C₆ 알킬렌계 기는 분지쇄형 또는 직쇄형 사슬 또는 환형기, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 디메틸에틸렌, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌일 수 있다.

R¹ 및 A는 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환되고 포화되거나 불포화된 모노 이종환 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하는 경우, 이종환은 바람직하게는 3-피롤리디닐, 3-아제티디닐, 4-피페리디닐 또는 3-피페리디닐이다.

C₂-C₇ 알킬카르보닐기는 분지쇄형, 직쇄형 또는 환형 사슬을 함유할 수 있고, 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일, 시클로펜탄-카르보닐 또는 벤조일이다.

C₄-C₁₄ 알콕시카르보닐 무수물 기는 분지쇄형, 직쇄형 또는 환형 사슬을 함유할 수 있으며, 바람직하게는 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 벤조산 무수물, 벤질옥시카르보닐 무수물 등이다.

'x'번 위치에서의 결합

은 달리 명시되지 않으면, x번 위치에서의 탄소 원자를 안드로스탄 주쇄의 'x+1'번 위치에서의 탄소 원자 또는 이의 치환기에 결합시키는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다. 후자의 경우는 6번, 7번 및 17번 위치에서의 탄소 원자만을 의미한다.

본 발명의 내용에서, 대사산물 및 대사 전구체는 활성 대사산물 및 대사 전구체, 즉, 대사 반응에 의해 변형되지만 실질적으로 약리학적 활성을 유지하거나 증가시키는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다.

대사산물 또는 대사 전구체의 예로는 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화, 카르복실화, 설폰화, 글리코실화, 글루쿠론화, 메틸화 또는 데메틸화, 산화 및 환원 유도체가 있다. 일부 화학식 (I)의 화합물은 또한 활성 형태의 프로드러그일 수 있다.

본 발명의 추가 목적은 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 고혈압 치료에 유용한 약제의 제조에 화학식 (I)의 상기 화합물을 사용하는 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 특정 화합물(I)의 바람직한 예는 하기와 같다:

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17β-올,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-6,17-디온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸-5α-히드록시안드로스탄-6,17-디온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로프로판안드로스탄-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로프로판안드로스트-5-엔-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로프로판안드로스탄-17β-올,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로프로판안드로스트-5-엔-17β-올,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로프로판안드로스탄-6,17-디온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸안드로스탄-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸안드로스탄-6,17-디온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸-6α-히드록시안드로스탄-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸-6β-히드록시안드로스탄-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸안드로스탄-6β,17β-디올,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4α-에틸안드로스탄-17β-올,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4α-에틸안드로스탄-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4α-플루오로안드로스탄-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4α-플루오로안드로스탄-17β-올,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로안드로스탄-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로안드로스탄-17β-올,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로-17β-히드록시안드로스탄-6-온,

3-(E)-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로-6-(E)-히드록시이미노안드로스탄-17β-올,

3-(E)-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17β-올,

3-(E)-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로-6-(E)-히드록시이미노안드로스탄-17-온,

3-(E)-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로펜탄안드로스탄-17-온,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로펜탄안드로스탄-17β-올,

E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로펜탄안드로스탄-6α,17β-디올, 및

상응하는 3-(3-아미노프로폭시이미노), 3-(2-N-메틸아미노에톡시이미노), 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노), 3-(1-아미노-2-메틸-2-프로폭시이미노), 3-(3-(R)-피롤리디닐옥시이미노), 3-(3-(S)-피롤리디닐옥시이미노), 3-(3-아제티디닐옥시이미노), 3-(4-피페리디닐옥시이미노) 및 (E)-3-(2-디메틸아미노에톡시이미노) 유도체.

본 발명은 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 물 또는 이의 혼합물 중 자유 염기 또는 염, 예컨대 중염산염의 형태로, 하기 화학식 (Ⅱ)를 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

(Ⅱ)

상기 식 중, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및

는 상기 정의된 의미를 가지며;

R¹R²N-A-ONH₂ (Ⅲ)

상기 식 중, R², R¹ 및 A는 상기 정의된 의미를 가진다. 상기 반응은 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 또는 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 아세트산, 또는 염, 예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 인산수소이나트륨 또는 인산수소이칼륨, 인산이수소나트륨 또는 인산이수소칼륨의 존재 하에 실시할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(여기서, 기호 A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹은 상기 정의된 의미를 가지며,

중 1 이상은 단일 결합을 나타냄)은 상응하는 화학식 (I)의 화합물(여기서, 기호

는 이중 결합을 나타냄)을 수소 기체에 의해 또는 수소 전달 조건에서 금속 촉매, 예컨대 Pd/C, PtO₂, Pt, Pt/C 또는 레이니 니켈의 존재 하에 촉매 수소화하여 환원시킴으로써 얻을 수 있다. 수소 전달 시약으로서, 포름산암모늄, 차아인산나트륨 또는 시클로헥사디엔을 사용할 수 있다. 상기 반응은 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도 및 대기압 ∼ 10 atm 범위의 압력에서 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 아세트산에틸, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드, 물 또는 이들의 혼합물에서 실시할 수 있다. 적용되는 조건 및 기재에 따라, 상기 수소화는 1 이상의 이중 결합에 선택적으로 영향을 미칠 수 있다.

화학식 (I)의 화합물(여기서, 기호 A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및

는 상기 정의된 의미를 갖고, 6번 위치의 탄소 원자를 R⁷과 결합시키는 결합

이 단일 또는 이중 결합일 수 있고 안드로스탄 주쇄의 7번 위치에서의 탄소 원자를 R⁸과 결합시키는 결합이 이중 결합인 경우, R⁷은 N

OR¹¹이 아니며 R⁸이 N

OR¹¹임)은 화합물 (Ⅲ)과 화합물 (Ⅱ)의 반응에 대해서 상기 기술된 반응 조건에서 상기 반응에 대해서 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 화학식 H₂NOR¹¹의 화합물(여기서, R¹¹은 상기 정의된 의미를 가짐)과의 반응에 의해 화학식 (I)의 상응하는 화합물(R⁸이 O이고 케톤의 의미를 가짐)로부터 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, 상기 안드로스탄 주쇄의 7번 위치에서의 탄소 원자는 R⁸과 단일 또는 이중 결합일 수 있는 경우, R⁷은 N

OR¹¹이고 R⁸은 N

OR¹¹이 아님)은 화합물 (Ⅲ)와 화합물 (Ⅱ)의 반응에 대해서 상기 기술된 반응 조건을 적용하여, 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 화학식 H₂NOR¹¹의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (I)의 상응하는 화합물(R⁷은 O이고 케토기의 의미를 가짐)로부터 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁷ 및 R⁸은 N

OR¹¹임)은 화합물 (Ⅲ)과 화합물 (Ⅱ)의 반응에 대해서 상기 기술된 반응 조건에서 상기 반응에 대해서 문헌에 보고된 반응들 중 하나, 예컨대 화학식 H₂NOR¹¹의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸은 O이고, 케토기의 의미를 가짐)로부터 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, 6번 위치에서의 탄소 원자를 R⁷과 결합시키는 결합

이 단일 또는 이중 결합일 수 있는 경우, R⁷은 CR¹²R¹³이 아니고 R⁸은 CR¹²R¹³임)은 상기 반응에 대해 문헌에서 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 하기 화학식 (Ⅳ) 또는 (V):

R¹²R¹³CH-P⁺(R¹⁶)₃ . Hal (Ⅳ)

R¹²R¹³CH-P(=O)(OR¹⁶)₂ (V)

(상기 식 중, R¹² 및 R¹³는 하기 정의된 바와 같고, R¹⁶는 C₁-C₆ 알킬 또는 아릴이며, Hal은 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도임)

의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, R⁸은 O이고 케토기의 의미를 가짐)로부터 얻을 수 있다. 화학식 (Ⅳ) 또는 (V)의 화합물과의 반응은 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, n-펜탄 또는 이의 혼합물 중 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 나트륨 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 실시한다. 상기 반응은 또한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산 및 물의 혼합물 중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 요오다이드 또는 황산수소의 존재 하에 0℃ ∼ 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 화학식 (V)의 화합물의 반응은 물, 또는 상기 언급된 용매들과 물의 혼합물에서 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 임의로 염, 예컨대 염화리튬의 존재 하에 실시할 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, 안드로스탄 주쇄의 위치 7에서의 탄소 원자를 R⁸과 결합시키는 결합

이 단일 또는 이중 결합인 경우, R⁷은 CR¹²R¹³이고 R⁸은 CR¹²R¹³이 아님)은 상기 기술한 반응 조건을 적용하여 상기 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (I)의 상응하는 화합물(R⁷은 O이고, 케토의 의미를 가짐)로부터 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁷ 및 R⁸는 CR¹²R¹³임)은 전술한 반응 조건을 적용하여, 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅳ) 또는 (V)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸은 둘 모두 O이고, 케토기의 의미를 가짐)로부터 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 히드록시메틸임)은 상기 반응에 대한 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 약한 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 중 보란, 예컨대 디보란, 또는 디메틸아민 또는 디메틸설파이드, 9-보라비시클로노난, 디이소피노-캄페닐보란, 디이소아밀보란과의 이의 착물과의 반응 후, 알칼리 과산화수소 수용액 또는 과붕산나트륨으로 처리하여 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 CR¹²R¹³이고, 여기서 R¹² 및 R¹³은 수소임)로부터 얻을 수 있다.

동일한 방법에 의해, 화학식 (I)의 화합물(여기서, 기호 A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 히드록시에틸임)은 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 비닐임)로부터 얻을 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 비닐임)은 화학식 (Ⅳ) 또는 (V)의 화합물을 포함하는 전술한 동일 반응 조건을 적용하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 CHO임)의 메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 요오다이드와의 반응에 의해 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 O이며, 케토기의 의미를 가짐)은 상기 산화에 대해 문헌에서 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 요오드옥시벤조산, Dess-Martin 페리오디난, 염화옥살릴 및 트리에틸아민 및 DMSO, 피리딘 중 또는 황산 및 아세톤 중 CrO₃, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트에 의해 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 히드록시임)로부터 얻을 수 있다.

상기 보고된 동일한 산화 반응을 이용하여, 화합물 (I)의 화합물(여기서, R⁹은 존재하지 않음)은 화학식 (I)의 화합물(여기서, R⁹은 수소임)을 처리하여 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나는 OR¹⁴이며, R¹⁴는 수소임)은 알콜계 또는 약한 용액 중 임의로 루이스산, 예컨대 CeCl₃의 존재 하에 착물 수소화물, 예컨대 NaBH₄, 약한 용매 중 LiAlH₄, LiBH₄ 또는 LiAl(tBuO)₃H에 의한 환원, 또는 알콜계 용매 중 금속, 예컨대 나트륨에 의한 환원에 의해 0℃ ∼ 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 적어도 하나가 O임)로부터 얻을 수 있다.

상기 보고된 동일한 환원 반응을 이용하여, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R⁹은 수소임)은 화학식 (I)의 화합물(여기서, R⁹은 존재하지 않음)을 처리하여 얻을 수 있다.

화학식 (I)의 화합물(여기서, R⁹은 C₁-C₆ 알킬임)은 화학식 (I)의 화합물(여기서, R⁹은 수소임)로부터 -78℃ ∼ 상기 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물 중 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 나트륨 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드에 의해 처리한 후, -78℃ ∼ 상기 환류 온도 범위의 온도에서 C₁-C₆ 알킬-LG(여기서, LG는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시임)에 의해 켄칭 처리하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 또한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산 및 물의 혼합물에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 요오다이드 또는 황산수소의 존재 하에 0℃ ∼ 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 실시할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물(여기서, R⁹은 C₂-C₇ 알킬카르보닐임)은 화학식 (I)의 화합물(여기서, R⁹은 수소임)로부터 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 디클로로메탄, 피리딘 또는 이의 혼합물 중 적절한 C₂-C₇ 알킬카르보닐 할로겐화물 또는 C₄-C₁₄ 알킬카르보닐 무수물과 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하 반응에 의해 제조할 수 있다. 동일한 반응을 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 아세톤, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 물 또는 이의 혼합물 중 -30℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 응축 시약, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염의 존재 하에 C₂-C₇ 카르복실산에 의해 실시할 수 있다.

상기 정의된 바와 같이 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 문헌에 이미 보고된 또는 시판되는 화합물로부터 유래하는, 상이한 위치에 적합한 작용가는 갖는 공지된 화합물, 예컨대 테스토스테론으로부터 출발하여 하기 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 4-메틸테스토스테론 및 17β-히드록시-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-3-온은 문헌[Atwater et al., J. Am. Chem. Soc, 1957, 5315]에 보고되어 있으며; 17β-히드록시-4,4-디메틸안드로스탄-3-온은 문헌[Rosenkranz et al., J. Org. Chem., 1957; 602]에 보고되어 있고; 4-(스피로시클로프로판)-17β-히드록시안드로스트-5-엔-3-온은 문헌[Youngdale in US3793308 (1974)]에 보고되어 있으며; 2α-플루오로디히드로테스토스테론은 문헌[Nakanishi et al., J. Am. Chem. Soc, 1959, 5259]에 보고되어 있고; 4-스피로시클로펜탄-17β-히드록시안드로스트-5-엔-3-온은 문헌[Rizvi S.Q.A. et al., J. Org. Chem., 1974, 1127]에 보고되어 있으며; 6-메톡시-17β-히드록시안드로스타-4,6-디엔-3-온은 문헌[Sollman P.B. et al., J. Org. Chem., 1961, 4180]에 보고되어 있고 4-이소프로필-17β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온은 WO2002000681에 보고되어 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹은 상기 정의된 의미를 갖고, 4번 위치의 기호

는 단일 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R³는 플루오로임)은 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 상응하는 2-엔올-3-에스테르의 CF₃OF와의 반응, 2-엔올-3-에테르의 FClO₃와의 반응, 또는 2-엔올-3-실릴에테르의 N-플루오로피리디늄 트리플레이트와의 반응과 같은 반응에 대해서 문헌에 보고된 방법들 중 하나에 의해 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R³는 수소임)로부터 얻을 수 있다.

는 단일 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R³는 클로로임)은 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 아세트산 중 MnO₂ 및 염화아세틸 또는 t-BuOCl과의 반응과 같은, 문헌에서 보고된 방법들 중 하나에 의해 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R³는 수소임)로부터 얻을 수 있다.

는 단일 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R³는 브로모임)은 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 산, 예컨대 H₂SO₄의 존재 하에 t-BuOH 중 NBS에 의해 상응하는 2-엔올-3-에테르로부터 또는 아세트산 중 브롬, 아세트산 중 피리디늄 브로마이드 과브롬, EtOAc 중 PhSeBr과의 반응과 같은, 문헌에서 보고된 방법들 중 하나에 의해 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R³는 수소임)로부터 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹은 상기 정의된 의미를 갖고, 4번 및 5번 위치의 기호

는 단일 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R³는 히드록시임)은 2α- 또는 2β-브로모에 의해 치환된 화학식 (Ⅱ)의 화합물로부터 물 및 유기 용매 중 염기, 예컨대 K₂CO₃, Na₂CO₃, NaOH, KOH, 또는 유기 용매 중 테트라부틸암모늄 황산수소와의 반응과 같은 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R³는 수소임)로부터 임의로 루이스산, 예컨대 BF₃의 존재 하에 Pb(0Ac)₄에 의해, 또는 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 이의 상응하는 2-엔올-3-실릴에테르를 통한 m-클로로퍼벤조산과의 반응 후, 산 또는 플루오라이드 이온에 의한 가수분해에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹은 상기 정의된 의미를 갖고, 4번 위치의 기호

는 이중 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴는 플루오로이며, R⁵는 존재하지 않음)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴는 Bu₃Sn임)로부터, 상기 반응에 대해서 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 CS₂CO₃ 및 불소와의 -78℃ ∼ 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서의 반응에 의해 얻을 수 있다. R⁴가 n-Bu₃Sn인 화합물은 화학식 (Ⅱ)의 상응하는 화합물(여기서, R⁴는 브로모임)로부터 얻을 수 있다.

는 이중 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴는 클로로이며, R⁵는 존재하지 않음)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(R⁴는 수소임)로부터, 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 피리딘 중 SOCl₂와의 반응에 의해, 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴는 수소이고, R⁵ 및 R⁶는 함께 옥시란 고리를 형성함)로부터 HCl 또는 염화벤조일 및 YCl₃와의 반응에 의해 얻을 수 있다.

는 이중 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴는 브로모이며, R⁵는 존재하지 않음)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴는 수소이고, R⁵ 및 R⁶는 함께 옥시란 고리를 형성함)로부터 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 아세트산 중 브롬 및 유기 염기, 예컨대 피리딘 또는 s-콜리딘과의 반응에 의해 얻을 수 있다.

는 이중 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴는 히드록시이며, R⁵는 존재하지 않음)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴는 수소이고, R⁵ 및 R⁶는 함께 옥시란 고리를 형성함)로부터 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 강산, 예컨대 HCl 또는 H₂SO₄와의 반응, 또는 염기, 예컨대 NaOH, KOH 후, 산 및 유기 용매와의 반응에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹은 상기 정의된 의미를 갖고, 5번 위치의 기호

는 이중 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 또는 R⁵는 플루오르임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴ 및 R⁵는 수소이거나, R⁵ 및 R⁴는 각각 수소 및 C₁-C₆ 알킬임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 상응하는 3,5-디엔올-3-실릴에테르과 N-플루오로피리디늄 트리플레이트, 3,5-디엔-3-아민과 FClO₃의, -78℃ ∼ 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서의 반응에 의해; 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴ 및 R⁵는 수소이고, 5번 위치에서의 기호

는 이중 결합임)로부터 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 강염기, 예컨대 LDA, KH 또는 NaH와의 반응 후, FClO₃ 또는 N-플루오로비스(페닐설포닐)아민의 첨가에 의해; 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴ 및 R⁵는 수소이거나, R⁵ 및 R⁴는 각각 수소 및 C₁-C₆ 알킬임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 용매, 예컨대 아세토니트릴, 이소프로판올 중 selectfluor®와 상응하는 3-케토 유도체의 반응에 의해 0℃ ∼ 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹은 상기 정의된 의미를 갖고, 4번 및 5번 위치의 기호

는 단일 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 또는 R⁵ 중 하나는 플루오르이고 다른 하나는 C₁-C₆ 알킬 또는 H임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 H이고 다른 하나는 H 또는 C₁-C₆ 알킬임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 상응하는 3-엔올실릴에테르와 N-플루오로피리디늄 트리플레이트의, 3-엔아민과 FClO₃의 반응에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁷, R⁸, R⁹은 상기 정의된 의미를 갖고, R⁶는 히드록시이며, 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 또는 R⁵는 플루오르임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴는 수소이고, R⁵ 및 R⁶는 함께 옥시란 고리를 형성함)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 n-Bu₄NF, KF, CsF와의 반응에 의해 얻을 수 있다.

는 단일 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 또는 R⁵는 클로로이거나, R⁴ 또는 R⁵ 중 하나는 H이고 다른 하나는 C₁-C₆ 알킬임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴ 또는 R⁵는 수소이고, R⁴ 또는 R⁵ 중 하나는 H이며, 다른 하나는 C₁-C₆ 알킬임)로부터 상기 반응에 대한 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 t-BuOCl과, 임의의 HCl의 존재 하의 반응에 의해 얻을 수 있다.

는 단일 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 또는 R⁵는 브로모이거나, R⁴ 또는 R⁵ 중 하나는 H이고 다른 하나는 C₁-C₆ 알킬임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴ 또는 R⁵는 수소이거나, R⁴ 또는 R⁵ 중 하나는 H이고 다른 하나는 C₁-C₆ 알킬임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 아세트산 중 브롬과의 반응에 의해 얻을 수 있다.

는 이중 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 또는 R⁵는 히드록시이거나, R⁴ 또는 R⁵ 중 하나는 OH이고 다른 하나는 C₁-C₆ 알킬임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴ 또는 R⁵는 수소이거나, R⁴ 또는 R⁵ 중 하나는 H이고 다른 하나는 C₁-C₆ 알킬임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 -0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 AcOH 중 Pb(OAc)₄와의 반응 후, 중간생성물 아세트산염의 가수분해에 의해 얻을 수 있다.

는 이중 결합이며, 다른 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴는 히드록시이고 R⁵는 H 또는 C₁-C₆ 알킬임)은 화학식 (Ⅱ)의 상응하는 화합물(여기서, R⁴는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이며, 4번 위치의 기호

는 이중 결합임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄과 같은 약한 용매 중 보란, 예컨대 디보란, 또는 테트라히드로푸란, 디메틸아민 또는 디메틸설파이드, 9-보라비시클로노난, 디이소피노캄페닐보란, 디이소아밀보란과의 이의 착물과의 반응 후, 과산화수소 알칼리 수용액 과붕산나트륨에 의해 처리하여 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴는 C₁-C₆ 알킬이며, 4번 위치의 기호

는 이중 결합임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴는 수소이고, 4번 위치의 결합

는 이중결합임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중 하나, 예를 들어 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, t-BuOH, 액체 암모니아 또는 이들의 혼합물 중 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 나트륨 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 아미드, 리튬 아미드에 의해 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 처리한 후, C₁-C₆ 알킬-LG(여기서, LG는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, p-툴루엔설포닐옥시임)에 의해 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 켄칭 처리하여 얻을 수 있다. 상기 반응은 또한 디클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산 및 물 또는 이의 혼합물에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 요오다이드 또는 황산수소의 존재 하에 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 실시할 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 및 R⁵는 동일하며, 5번 위치의 결합

이 이중 결합을 나타내는 경우 C₁-C₆ 알킬임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(4번 위치의 결합

이 이중 결합인 경우 R⁴는 수소임)로부터 과량의 C₁-C₆ 알킬-LG를 이용하여 상기 보고된 방법들 중 하나에 의해 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴는 C₁-C₆ 알킬이고 R⁵는 메틸 또는 에틸이거나, R⁴ 및 R⁵는 상이한 알킬기이고, 5번 위치의 결합

은 이중 결합임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴는 C₁-C₆ 알킬이고, 4번 위치의 결합

은 이중 결합을 나타냄)로부터 메틸-LG 또는 에틸-LG(여기서, LG는 상의 정의된 바와 같은 이탈기임)를 이용하여 상기 보고된 방법들 중 하나에 의해, 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴는 메틸 또는 에틸이고, 4번 위치의 결합

은 이중 결합을 나타냄)로부터 각각 에틸-LG 또는 메틸-LG을 이용하여 상기 보고된 방법들 중 하나에 의해 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 및 R⁵는 함께 스피로시클로프로판의 의미를 가지며, 5번 위치의 결합

은 이중 결합을 나타냄)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴는 수소이고 R⁵는 존재하지 않으며, 4번 위치의 결합

은 이중 결합을 나타냄)로부터 알킬화 시약으로서 1,2-디브로모에탄 또는 1,2-디요오도에탄 또는 1,2-디클로로에탄을 이용하여 상기 보고한 방법들 중 하나에 의해 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 및 R⁵는 함께 스피로시클로펜탄의 의미를 가지며, 5번 위치의 결합

은 이중 결합을 나타냄)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴는 수소이고, R⁵는 존재하지 않으며, 4번 위치에서의 결합

은 이중 결합임)로부터 상기 보고된 방법들 중 하나에 의해 알킬화 시약으로서 1,4-디할로부탄을 이용하여(여기서, 할로겐은 브로모, 클로로 또는 요오도일 수 있음) 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 및 R⁵는 함께 스피로시클로펜탄의 의미를 가짐)은 상응하는 적절하게 보호된 3-히드록시, 4-케토 유도체로부터 화학식 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물을 포함하는 상기 기술된 동일한 반응 조건에서 메틸트리페닐포스포늄 할로겐화물과 반응시켜 상응하는 4-메틸렌 유도체를 산출한 후, 후자를 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 디요오도메탄 및 디에틸주석 또는 주석-구리 합성과 반응시켜 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 히드록시이고, 다른 하나는 C₁-C₆ 알킬임)은 상응하는 적절하게 보호된 3-히드록시 유도체, 4-케토 유도체로부터 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도의 약한 용매에서 C₁-C₆ 알킬MetY(여기서, Met는 금속 원자이고 Y는 Met 금속 원자, 예컨대 Li, MgCl, MgBr, MgI, ZnCl 및 CuLi의 산화 상태에 따라 아무것도 아니거나, 할로겐 또는 상이한 금속 원자임)와의 반응에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁴, R⁸, R⁹ 및 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁵ 및 R⁶, 또는 R⁶ 및 R⁷은 함께 옥시란 고리를 형성함)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 안드로스탄 주쇄의 4번 위치 또는 5번 위치에서의 결합

이 각각 이중 결합을 나타내는 경우, R⁵ 및 R⁶, 또는 R⁶ 및 R⁷은 수소임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에서 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 과벤조산, m-클로로과벤조산, 마그네슘 퍼프탈레이트, 과프탈산, 과아세트산 또는 아세토니트릴 중 과산화수소 및 수산화나트륨에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁴, R⁸, R⁹ 및 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁵ 및 R⁶, 또는 R⁶ 및 R⁷은 함께 시클로프로판 고리를 형성함)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 4번 또는 5번 위치의 결합

은 각각 이중 결합을 나타냄)로부터, 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 디요오도메탄 및 디에틸주석 또는 주석-구리 합금, 트리메틸설포늄 요오다이드 및 강염기에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R³, R⁷, R⁸, R⁹은 상기 정의된 의미를 갖고, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며, 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁶는 OR¹⁰이며, R¹⁰은 수소임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁴는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고, R⁵ 및 R⁶는 함께, 또는 R⁶ 및 R⁷는 함께 옥시란 고리를 형성함)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 약한 용매 중 LiAlH₄, LiBH₄, Li(C₂H₅)₃H에 의한 환원에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ 및 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁷은 OR¹⁴이며, R¹⁴는 수소이고, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치의 결합

은 단일 결합임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 5번 위치의 결합

은 이중 결합이고, R⁷은 수소임)로부터 약한 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 중 보란, 예컨대 디보란, 또는 테트라히드로푸란, 디메틸아민 또는 디메틸설파이드, 9-보라비시클로노난, 디이소피노캄페닐보란, 디이소아밀보란과의 이의 착물과의 반응 후, 알칼리 과산화수소 수용액 또는 과붕산나트륨으로 처리하여 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹ 및 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁶ 및 R⁷은 각각 OR¹⁰ 및 OR¹⁴이며, R¹⁰ 및 R¹⁴는 수소임)은 화합물 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 5번 위치의 결합

은 이중 결합이고 R⁷은 수소임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 OsO₄, KMnO₄, H₂O₂ 및 포름산, 아세트산 또는 과아세트산과의 반응 후, 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 중간생성물의 가수분해에 의해 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁶ 및 R⁷은 각각 OR¹⁰ 및 OR¹⁴이며, R¹⁰ 및 R¹⁴는 수소임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁶ 및 R⁷은 함께 옥시란 고리를 형성함)은 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁶는 OR¹⁰이며, R¹⁰은 수소이고, R⁷은 O이며 케토기의 의미를 가짐)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁶ 및 R⁷은 함께 옥시란 고리를 형성함)로부터 상기 방법에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 에컨대 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 아세톤 또는 아세트산 중 산, 예컨대 H₂SO₄의 존재 하에, 임의로 물의 존재 하에 또는 피리딘 중 CrO₃에 의한 산화로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁴, R⁸, R⁶, R⁸, R⁹ 및 기호

은 단일 결합임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷은 O이고 케토의 의미를 가짐)로부터 알콜계 또는 약한 용매 중 임의로 루이스산, 예컨대 CeCl₃의 존재 하의 착물 수소화물, 예컨대 NaBH₄, 약한 용매 중 LiAlH₄, LiBH₄ 또는 LiAl(tBuO)₃H에 의한, 또는 알콜계 용매 중 금속, 예컨대 나트륨에 의한 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서의 환원에 의해 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁷은 0이며, 케토기의 의미를 가짐)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷은 OR¹⁴이고, R¹⁴는 수소이며, 안드로스탄 주쇄의 6번 위치에서의 탄소 원자를 R⁷과 결합시키는 결합

은 단일 결합을 의미함)로부터 문헌에서 보고된 방법들 중 하나, 에컨대 산화에 대해 문헌에 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 요오드옥시벤조산, Dess-Martin 페리오디난, 염화옥살릴, 및 염화메틸렌 중 트리에틸아민 및 디메틸설폭시드, 피리딘 또는 황산 및 아세톤 중 CrO₃, 황산/아세톤 중 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 또는 크롬산 무수물에 의한 산화로 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ 및 기호

는 상기 정의된 의미를 갖고, 5번 위치의 결합

은 이중 결합을 의미하며, R⁸은 O이고, 케토기의 의미를 가짐)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 안드로스탄 주쇄의 7번 위치에서의 탄소 원자를 R⁸과 결합시키는 결합

은 수소임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나에 의해, 산화에 대해 문헌에 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 아세트산 무수물의 존재 하의 아세트산 중 Na₂Cr₂O₇; 임의로 아세트산 무수물 및 과벤조산 무수물 또는 자외선의 존재 하의 산소 및 공기 및 N-히드록시프탈이미드 또는 유기 4차 암모늄 염의 존재 하의 산화제, 예컨대 산소 및 철 염(ferric salt); 이후 아세트산 무수물 및 피리딘으로 처리되는 라디칼 유도제(radical inducer), 예컨대 AIBN의 존재 하의 산소; 임의로 다른 산화제, 예컨대 CrO₃, KMnO₄, Mn₃O(OAc)₉, Mn(OAc)₃, RuCl₃ 및 임의로 상 이동제 4차 암모늄 촉매의 존재 하의 t-BuOOH; 균일상 또는 상 이동 시스템 중 KHSO₅에 의한 산화로 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, 5번 위치의 결합

은 이중 결합을 의미하며, R⁸은 OR¹⁴이고, R¹⁴는 수소임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 안드로스탄 주쇄의 7번 위치에서의 탄소 원자를 R⁸과 결합시키는 결합

은 단일 결합이고, R⁸은 수소임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 감작제, 예컨대 로즈 벵골(rose bengal) 또는 라디칼 유도제, 예컨대 AIBN의 존재 하에 산소에 의한 산화 후, 착물 금속 수소화물, 철 염(ferrous salt)에 의한 환원; 유기 4차 암모늄 염의 존재 하에 산소 및 철 염(ferric salt)에 의한 산화; t-부틸 퍼벤조에이트 및 Cu₂Br₂에 의한 산화; t-BuOCl, H₂O₂ 및 철 염(ferric salt)에 의한 산화; 아세트산 무수물의 존재 하에 아세트산 중 Na₂Cr₂O₇에 의한 또는 과아세트산 및 페릭 퍼클로레이트에 의한 산화에 의해 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, 4번 위치의 결합

은 단일 결합을 의미하며, 5번 위치의

결합은 단일 또는 이중 결합을 의미하고, R⁸은 OR¹⁴이며, R¹⁴은 수소임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁸은 산소이며, 케토기의 의미를 가짐)로부터 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 알콜계 또는 약한 용매 중 임의로 루이스산, 예컨대 CeCl₃의 존재 하에 착물 수소화물, 예컨대 NaBH₄, 또는 약한 용매 중 LiAlH₄, LiBH₄에 의한, 또는 알콜계 용매 중 금속, 예컨대 나트륨에 의한 0℃ ∼ 환원 온도 범위의 온도에서의 환원에 의해 얻을 수 있다.

는 상기 정의된 의미를 갖고, R⁸은 O이며, 케토기의 의미를 가짐)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 7번 위치의 탄소 원자를 R⁸과 결합시키는 결합

은 단일 결합이고, R⁸은 OR¹⁴이며, R¹⁴는 수소임)로부터 상기 산화에 대해 문헌에 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 요오드옥시벤조산, Dess-Martin 페리오디난, 염화옥살릴 및 트리에틸아민 및 DMSO, 피리딘 중 또는 황산 및 아세톤 중 CrO₃, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는 C₁-C₆ 알킬이고 다른 하나는 케토기를 의미하는 O임)은 화학식 (Ⅱ)의 상응하는 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 케토기의 의미를 갖는 O임)로부터 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄, 톨루엔, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물 중 염기, 예컨대 NaH, KH, NaOMe, NaOtBu, KotBu 또는 LDA로 처리한 후, -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 C₁-C₆ 알킬-LG(여기서, LG는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시로 켄칭하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 또한 NaOH 또는 KOH 및 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 요오다이드 또는 황화수소의 존재 하에 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 디클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 물 또는 이의 혼합물에서 실시할 수 있다.

상기 보고된 동일한 반응을 적용하여, 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁶는 OR¹⁰이며, R¹⁰는 C₁-C₆ 알킬임)을 화학식 (Ⅱ)의 상응하는 화합물(여기서, R⁶는 히드록시임)을 화학식 C₁-C₆ 알킬-LG의 화합물(여기서, LG는 상기 정의된 바와 같음)로 처리하여 제조할 수 있다.

상기 보고된 동일한 반응을 적용하여, 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 OR¹⁴이며, R¹⁴는 C₁-C₆ 알킬임)을 화학식 (Ⅱ)의 상응하는 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸은 히드록시임)을 화학식 C₁-C₆ 알킬-LG의 화합물(여기서, LG는 상기 정의된 바와 같음)로 처리하여 제조할 수 있다.

상기 보고된 동일한 반응을 적용하여, 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁹은 C₁-C₆ 알킬임)을 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁹은 H임)을 화학식 C₁-C₆ 알킬-LG의 화합물(여기서, LG는 상기 정의된 바와 같음)로 처리하여 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는 히드록시메틸기이고, 다른 하나는 케토기의 의미를 갖는 산소이며, 4번 및 5번 위치의 기호

는 단일 결합임)은 화학식 (Ⅱ)의 상응하는 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 O임)로부터 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸설폭시드, 톨루엔 또는 이의 혼합물 중 염기, 예컨대 NaH, KH, NaOtBu, KOtBu, LDA로 처리한 후, 파라포름알데히드 또는 트리옥산으로 켄칭하여; 또는 루이스산, 예컨대 트리메틸알루미늄의 존재 하, 임의로 리간드, 예컨대 2,6-디페닐페놀의 존재 하에 파라포름알데히드 또는 트리옥산으로 알킬화시켜 제조할 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁶은 OR¹⁰이고, R¹⁰은 C₂-C₇ 알킬카르보닐임)은 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 디클로로메탄, 피리딘 또는 이의 혼합물에서 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 -78℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도에서 적절한 C₂-C₇ 알킬카르보닐할라이드 또는 C₄-C₁₄ 알킬카르보닐 무수물과 반응시켜 처리함으로써 제조할 수 있다. 동일한 반응은 또한 응축 시약, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염의 존재 하에 -30℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도의 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 아세톤, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 물 또는 이의 혼합물에서 상응하는 C₂-C₇ 카르복실산에 의해 실시할 수 있거나, 상기 C₂-C₇ 카르복실산을 SOCl₂, POCl₃ 또는 PCl₅에 의해 앞서 처리한 후, 임의로 염기, 예컨대 NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 전술한 화합물과 반응시킬 수 있다.

상기 보고된 동일한 반응을 이용하여, 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및/또는 R⁸는 OR¹⁴이고 R¹⁴은 C₂-C₇ 알킬카르보닐임)은 화학식 (Ⅱ)의 상응하는 화합물(여기서, R⁷ 및/또는 R⁸은 상응하여 히드록시이고, 4번 및 5번 위치의 기호

은 단일 결합을 의미함)을 화학식 C₂-C₇ 알킬카르보닐할라이드 또는 C₄-C₁₄ 알킬카르보닐무수물 또는 C₂-C₇ 카르복실산의 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.

상기 보고된 동일한 반응을 이용하여, 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁹은 C₂-C₇ 알킬카르보닐기임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁹은 H임)을 화학식 C₂-C₇ 알킬카르보닐할라이드 또는 C₄-C₁₄ 알킬카르보닐무수물 또는 C₂-C₇ 카르복실산의 화합물로 처리하여 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및/또는 R⁸은 ONO₂임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및/또는 R⁸은 상응하여 히드록시이고, 5번 위치에서의 기호

는 단일 결합임)을 아세트산 무수물 또는 아세트산 중 질산, 디클로로메탄 중 질산 및 황산, 아세토니트릴 중 불화니트로실 또는 테트라플루오보레이트로 처리하여 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 N

OR¹¹임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 케토기의 의미를 갖는 산소임)을 유리 염기 또는 염, 예컨대 염산염 형태의 화학식 H₂NOR¹¹의 화합물(여기서, R¹¹은 상기 정의된 의미를 가짐)에 의해 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도의 용매, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 물 또는 이의 혼합물에서 처리하여 얻을 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨의 존재 하에, 또는 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 아세트산의 존재 하에, 또는 염기, 예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 인산수소이나트륨 또는 인산수소이칼륨, 인산이수소나트륨 또는 인산이수소칼륨의 존재 하에 실시할 수 있다.

OR¹¹이고, R¹¹은 C₂-C₇ 알킬카르보닐 또는 C₁-C₆ 알킬임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 N

OR¹¹이고, R¹¹은 수소임)을 전술한 아실화 조건 또는 전술한 알킬화 후 화학식 C1-C6 알킬-LG의 화합물로 처리한 후, 화학식 C₂-C₇ 알킬카르보닐할라이드 또는 C₄-C₁₄ 알킬카르보닐무수물 또는 C₂-C₇ 카르복실산의 화합물로 처리하여 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 독립적으로 CR¹²R¹³임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 케토기를 의미하는 산소임)을 화학식 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물을 포함하는 전술한 동일한 반응 조건에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 히드록시메틸임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 CR¹²R¹³이며, R¹² 및 R¹³은 수소임)로부터 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 약한 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 중 보란, 예컨대 디보란, 또는 디메틸아민, 디메틸설파이드, 9-보라비시클로노난, 디이소피노캄페닐보란 또는 디이소아밀보란과의 이의 착물과의 반응 후, 알칼리 과산화수소 수용액 또는 과붕산나트륨과 반응시켜 얻을 수 있다.

상기 방법에 의해 또한 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 히드록시에틸임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 비닐임)로부터 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 비닐임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 CHO임)을 화학식 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물을 포함하는 전술한 동일 반응 조건을 적용하여 메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 요오다이드와 반응시켜 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 에티닐임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 CHO임)을 클로로메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 요오다이드 및 n-부틸리튬과 -78℃ ∼ 실온에서 반응시킨 후, n-부틸리튬으로 추가 처리하여 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, 치환기 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬기임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸은 동일하거나 상이하며, CR¹²R¹³이고, R¹² 및 R¹³은 수소 또는 C₁-C₅ 알킬기임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 유사한 변형에서 상기 전술한 반응 조건에서 촉매 수소화에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬기, 특히 메틸 또는 에틸임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸은 동일하거나 상이하고, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 염기의 존재 하에 메실 또는 토실클로라이드로 처리한 후, 수소화물, 예컨대 수소화붕소나트륨 또는 리튬 알루미늄히드라이드에 의한 환원, 또는 상기 종류의 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 염기 존재 하 티오카르보닐-디이미다졸 및 트리-n-부틸스타난, 이황화탄소와의 반응 후, 요오드화메틸과의 반응에 이은 아세트산 중 NaBH₄, 트리-n-부틸스타난, NaBH₃CN 및 ZnI₂에 의한 처리에 의한 탈산소화에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 COOR¹⁵이고, R¹⁵은 수소임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 히드록시메틸임)로부터 상기 산화에 대해 문헌에 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 요오드옥시벤조산, Dess-Martin 페리오디난, 염화옥살릴 및 트리에틸아민 및 염화메틸렌 중 디메틸설폭시드, 피리딘 또는 황산 및 아세톤 중 CrO₃, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트에 의해 산화시켜 중간생성물 알데히드(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 CHO임)을 산출한 후, 산화에 대해 문헌에 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 과망간산칼륨, 황산/아세톤 중 크롬산 무수물, N,N-디메틸포름아미드 중 피리디늄 디크로메이트에 의해 카르복실산으로 추가 산화시켜 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 COOR¹⁵이고, R¹⁵는 C₁-C₆ 알킬기임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 COOH임)로부터 상기 변형에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 응축 시약, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 염산염의 존재 하에 응축에 의해 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄 또는 화학식 R¹⁵OH의 화합물로 처리하여 얻을 수 있거나, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 SOCl₂, POCl₃, PCl₅로 앞서 처리한 후, 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 화학식 R¹⁵OH의 화합물과 반응시킬 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 NHCHO임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 N

OR¹¹이고, R¹¹은 수소임)로부터 상기 환원에 대해 문헌에 보고된 방법들 중 하나, 예컨대 리튬 알루미늄히드라이드, 촉매 수소화, 또는 알콜 중 나트륨 또는 리튬 또는 마그네슘으로 처리하여 상응하는 아민(여기서 R⁷ 및 R⁸은 NH₂임)을 산출한 후, 응축제, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 염산염의 존재 하에, 또는 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 포름산에 의해 포르밀화시켜 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 스피로옥시란임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 CR¹²R¹³이며, R¹² 및 R¹³은 수소임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 과벤조산, m-클로로과벤조산, 마그네슘 퍼프탈레이트, 과프탈산, 과아세트산 또는 과산화수소 및 아세토니트릴 중 수산화나트륨에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 스피로옥시란임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 케토기를 의미하는 O임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 염기, 예컨대 수산화나트륨, 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 트리메틸설포늄 요오다이드 또는 트리메틸설프옥소늄 요오다이드에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 스피로시클로프로판임)은 화학식 (Ⅱ)의 화합물(여기서, R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘 모두는 상응하여 CR¹²R¹³이며, R¹² 및 R¹³은 수소임)로부터 상기 반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중 하나, 예컨대 디요오도메탄 및 디에틸주석 또는 주석-구리 합금에 의해 얻을 수 있다.

화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및

는 상기 정의된 의미를 가지며, 1 이상의

가 단일 결합을 의미함)은 화학식 (Ⅱ)의 상응하는 화합물(여기서, 기호

는 이중 결합을 의미함)을 수소 기체에 의해 또는 금속 촉매, 예컨대 Pd/C, PtO₂, Pt, Pt/C 또는 레이니 니켈의 존재 하의 수소 전달 조건에서 촉매 수소화시켜 환원시킴으로써 얻을 수 있다. 수소 전달 시약으로서, 포름산암모늄, 차아인산나트륨 또는 시클로헥사디엔을 사용할 수 있다. 상기 반응은 0℃ ∼ 환류 온도 범위의 온도 및 대기압 ∼ 10 atm 범위의 압력의 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 아세트산에틸, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드, 물 또는 이의 혼합물에서 실시할 수 있다. 적용되는 기재 및 조건에 따라, 수소화는 선택적으로 1 이상의 이중 결합에 영향을 미칠 수 있다. 상기 환원은 또한 임의로 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르의 존재 하에 액체 암모니아 중 나트륨, 리튬, 칼륨 또는 칼슘, 메틸아민 또는 에틸아민에 의해 -30℃ ∼ 상기 용매 또는 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 실시할 수 있다.

화학식 (Ⅲ)∼(Ⅴ)의 화합물은 시판되고 있거나 표준 절차에 의해 시판되는 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 모든 변형에서, 유기 화학에서 기술되는 확립된 절차에 따라 임의의 개재하는 반응기가 보호된 후, 탈보호될 수 있으며(예를 들어, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3판, 1999] 참조), 당업자에게 공지되어 있다.

상기 모든 변형은 단지 유기 화학에서 기술되는 확립된 절차의 예이며(예를 들어, 문헌[J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed., 1992] 참조), 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명에 따라 제조한 유도체 (I) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 심혈관 질환, 예컨대 심부전 및 고혈압 치료에 유용한 제제임을 본 발명자는 확인하였다.

상기 약학 조성물은 활성 성분으로 화학식 (I)의 1 이상의 화합물을 유의적인 치료 효과를 생성하는 양으로 함유하게 된다. 본 발명에 포괄된 조성물은 전체적으로 통상적이며, 약학 산업에서 통상적으로 실시되는 방법, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - 최신판]에 예시된 방법에 의해 수득된다. 선택되는 투약 경로에 따라, 조성물은 경구, 비경구 또는 정맥내 투여에 적합한 고체 또는 액체 형태이게 된다. 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분과 함께 1 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제를 함유한다. 이들은 특히 유용한 제형 코어쥬반트(coadjuvant), 예를 들어 가용화제, 분산제, 현탁제 및 유화제일 수 있다.

임의의 화합물에 대해서, 치료적으로 효과적인 투여량은 세포 배양 분석에서, 또는 동물 모델, 일반적으로 마우스, 래트, 기니아 피그, 토끼, 개, 돼지에서 초기에 추정될 수 있다.

동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이어서, 이러한 정보는 인간에서의 유용한 투여량 및 투여 경로를 결정하는 데 이용될 수 있다.

인간 대상체에 대한 정확한 유효 투여량은 질환 상태의 중증도, 대상체의 전체적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이요법, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도 및 요법에 대한 내성/반응에 따라 다르게 된다. 상기 양은 통상의 실험에 의해 결정할 수 있으며, 임상의의 판단 내에 있다. 일반적으로 유효 투여량은 0.001∼10 mg/kg, 바람직하게는 0.005∼5 mg/kg이게 된다. 조성물은 환자에게 개별적으로 투여할 수 있거나, 다른 제제, 약물 또는 호르몬과 함께 투여할 수 있다.

약제는 또한 치료제 투여를 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 이러한 담체는 항체 및 다른 폴리펩티드, 유전자 및 다른 치료제, 예컨대 리포솜을 포함하며, 단, 상기 담체는 그 자체가 조성물을 수취하는 개체에 유해한 항체의 생성을 유도하지 않으며, 과도한 독성 없이 투여될 수 있다.

적합한 담체가 크고 천천히 대사되는 거대분자, 예컨대 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체 아미노산, 아미노산 공중합체 및 비활성 바이러스 입자일 수 있다.

약학적으로 허용가능한 담체의 철저한 논의는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N. J.1991)]에서 확인할 수 있다.

치료 조성물 중 약학적으로 허용가능한 담체는 추가로 액체, 예컨대 물, 염분, 글리세롤 및 에탄올을 함유할 수 있다.

또한, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충 물질 등이 상기 조성물 내에 존재할 수 있다. 이러한 담체는 환자 섭취를 위해 약학 조성물이 제형, 알약, 드라제, 캡술, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다.

제형화되면, 본 발명의 조성물은 대상체에 직접 투여될 수 있다. 치료하려는 대상체는 동물일 수 있으며; 특히 인간 대상체가 치료될 수 있다.

본 발명의 약제는 비한정적으로 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 척추강내, 뇌실내, 경피 또는 피부통과 용도, 피하, 복강내, 비강내, 경장, 국부, 설하, 질내 또는 직장 수단을 비롯한 임의의 수의 경로에 의해 투여할 수 있다.

투약량 치료는 단일 투여량 스케줄 또는 다중 투여량 스케줄일 수 있다.

본 발명의 추가 목적은 심부전 및 고혈압과 같은 심혈관 질환의 치료에 유용한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 상기 화합물을 사용하는 것이다. 고혈압은 60세 이상의 세계 인구의 대략 30%에 영향을 미치며, 주된 심혈관 사건 또는 기관 심혈관 합병증, 예컨대 관상동맥 질환, 만성 심부전, 뇌졸중, 신부전, 음성 혈관 재형성, 망막 손상 및 인지 장애로 인한 조기 질병률 및 사망률의 주된 예방가능한 원인을 나타낸다(Ritz E., Am. J. Car디올., 2007, Aug 6, 100 (3A):53J-60J; Messerli F.H., et al., Lancet, 2007, Aug 18, 370, 9587, 591-603).

본 발명의 추가 목적은 앞서 화학식 (I)의 화합물들 중 1 이상을 부형제 및/또는 약리학적으로 허용가능한 희석제와 함께 함유하는 약학 조성물이다.

해당 조성물은 화학식 (I)의 화합물과 함께 공지된 유효 성분을 함유할 수 있다.

본 발명의 추가 실시양태는 화학식 (I)의 1 이상의 화합물을 적합한 부형제, 안정화제 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제와 혼합하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조 방법이다.

하기 실시예는 본 발명을 제한함 없이 이를 예시한다.

약어

br. s: 넓은 신호(NMR)

DCM: 디클로로메탄

DMSO: 디메틸설폭시드

Et₂O: 디에틸 에테르

EtOAc: 아세트산에틸

KOH: 수산화칼륨

LTA: 납 테트라아세테이트

MCPBA: meto-클로로과벤조산

MeOH: 메탄올

MgSO₄: 황산마그네슘

Na₂SO₄: 황산나트륨

NBS: N-브로모숙신이미드

NHP: N-히드록시프탈이미드

NHS: N-히드록시숙신이미드

NMO: N-메틸모르폴린 옥시드

OsO₄: 사산화오스뮴

PTSA: pαrα-톨루엔설폰산

RT: 실온

TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드

THF: 테트라히드로푸란

TMS: 테트라메틸실란

TPAP: 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트

일반 주석: ¹H 스펙트럼은 달리 명시되지 않는 한 Bruker 장치로 300 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동 수치는 ppm으로 제시하였고, 결합 상수는 Hz로 제시하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실리카 겔(Merck 230-400 메쉬)를 이용하여 실시하였다.

실시예 1

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4-메틸안드로스트-4-엔-17β-올 염산염(I-aa)

디옥산(3.7 ml) 중 4-메틸테스토스테론 (203 mg)의 교반 용액에, 물(2 ml) 중 2-아미노에톡시아민 중염산염(259 mg)을 신속히 적가하였다. 24 시간 후, 디옥산(20 ml) 및 염수(10 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디옥산(2 x)으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키며, 여과시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 Et₂O에 의해 5 시간 동안 분말화시키고 침전물을 여과시켰다. 미정제 생성물을 물에 용해시키고 동결건조시켜 표제 백색 고체의 표제 화합물(I-aa)(197 mg, 74%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.77 (br. s, 3H), 4.44 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m,lH), 2.12-0.68 (m, 17H), 1.75 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).

실시예 2

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17β-올 푸마레이트 (I-ab)

피리딘(5 ml) 중 17β-히드록시-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-3-온(342 mg)의 교반 용액에, 2-아미노에톡시아민 중염산염(707 mg)을 첨가하였다. 100℃에서 4 시간 후, 상기 용액을 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, 화학양론양의 MeOH 중 푸마르산을 첨가하고 증발 건조시켜 표제 화합물 (I-ab)(386 mg, 73%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 8.20 (br. s, 4H), 6.43 (s, 2H), 5.57 (m, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.40-0.80 (m, 16H), 1.25 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).

실시예 3

(E)-3-(2-디메틸아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17β-올 푸마레이트 (I-ac)

17β-히드록시-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-3-온(454 mg) 및 2-디메틸아미노에톡시아민 중염산염(547 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 63% 수율(467 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 6.50 (s, 2H), 5.56 (m, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.30-0.80 (m, 16H), 2.22 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).

실시예 4

(E) 3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17β-올 푸마레이트 (I-ad)

17β-히드록시-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-3-온(274 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 452 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 78% 수율(347 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆ /CF3COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.94 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.57 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.35-0.80 (m, 23H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).

실시예 5

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17-온 푸마레이트 (I-ae)

0℃의 건조 THF(2.6 ml) 중 3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-아미노에톡시이미노}-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17-온(제조예 1, 199 mg)의 교반 용액에, THF(0.4 ml) 중 1M TBAF를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM/MeOH/26% NH4OH 90/10/0.1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 Et₂O에 의해 분말화시키고, 침전물을 여과시켜 백색 고체의 표제 화합물(61 mg, 38%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 8.10 (br. s, 4H), 6.40 (s, 2H), 5.61 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.45-0.89 (m, 16H), 1.27 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 6

(E)-3-(2-디메틸아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17-온 푸마레이트 (I-af)

N₂ 하 DCM (8 ml) 중 염기로서의 (E)-3-(2-디메틸아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸-안드로스트-5-엔-17β-올(실시예 3, 157 mg)의 용액에 NMO(56 mg), TPAP(6 mg) 및 4Å 분자체(250 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, SiO₂를 첨가하였다. 상기 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (I-af)(142 mg, 86%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 6.40 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.45-0.88 (m, 16H), 2.22 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 7

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-ag)

4,4-디메틸-17β-히드록시안드로스탄-3-온(361 mg) 및 2-아미노에톡시아민 중염산염(505 mg)에서 출발하여 실시예 2에서 기술된 바와 같이 표제 화합물을 87% 수율(484 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.78 (br. s, 3H), 6.60 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.39 (t, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.12-0.50 (m, 19H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

실시예 8

(E)-3-(2-N-메틸아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올 푸마레이트(I-ah)

4,4-디메틸-17β-히드록시안드로스탄-3-온(139 mg) 및 2-N-메틸-아미노에톡시아민 중염산염(제조예 13, 213 mg)에서 출발하여 실시예 2에서 기술된 바와 같이 표제 화합물을 88% 수율(194 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.44 (br. s, 2H), 6.60 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.39 (t, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.58 (t, 3H), 2.13-0.50 (m, 19H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

실시예 9

(E)-3-(3-아미노프로폭시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-ai)

4,4-디메틸-17β-히드록시안드로스탄-3-온(211 mg) 및 3-아미노프로폭시아민 중염산염(320 mg)에서 시작하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 87% 수율(352 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.65 (br. s, 3H), 6.60 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.10-0.50 (m, 19H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

실시예 10

(E)-3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-ai)

4,4-디메틸-17β-히드록시안드로스탄-3-온(311 mg) 및 3-메틸아미노-프로폭시아민 중염산염(제조예 14, 519 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 69% 수율(348 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.33 (br. s, 2H), 6.60 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.39 (t, 1H), 2.93 (m, 3H), 2.55 (t, 3H), 2.11-0.50 (m, 21H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

실시예 11

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-ak)

4,4-디메틸-17β-히드록시안드로스탄-3-온(311 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 592 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 87% 수율(510 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.90 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.33 (t, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 2.12-0.51 (m, 21H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

실시예 12

(E)-3-[3-(S)-피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-al)

4,4-디메틸-17β-히드록시안드로스탄-3-온 (133 mg) 및 3-(S)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 15, 219 mg)에서 시작하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 83% 수율(181 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.89 (br. s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.39 (t, 1H), 3.34-3.10 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 2.14-0.50 (m, 21H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

실시예 13

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17-온 푸마레이트 (I-am)

THF(0.66 ml) 중 1M TBAF 및 3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노에톡시이미노}-4,4-디메틸안드로스탄-17-온(제조예 2, 332 mg)에서 출발하여 실시예 5에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 68% 수율(187 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.7 (br. s, 3H), 6.60 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.43-0.55 (m, 19H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 14

(E)-3-(3-아미노프로폭시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17-온 푸마레이트 (I-an)

THF(0.40 ml) 중 1M TBAF 및 3-(E)-{3-[N-(9- 플루오레닐메톡시카르보닐)] 아미노프로폭시이미노}-(4,4-디메틸안드로스탄-17-온(제조예 3, 188 mg)에서 출발하여 실시예 5에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 63% 수율(97 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ /CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.66 (br. s, 3H), 6.60 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.44-0.55 (m, 21H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 15

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸안드로스탄-17-온 푸마레이트 (I-ao)

THF(0.44 ml) 중 1M TBAF 및 3-(E)-{-1-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-3-(R)-피롤리디닐옥시이미노}-4,4-디메틸안드로스탄-17-온(제조예 4, 120 mg)에서 출발하여 실시예 5에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 57% 수율(57 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.92 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.35-3.07 (m, 4H), 2.97 (m, 1H), 2.43-0.58 (m, 21H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 16

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-5α,6α,17β-트리올 푸마레이트 (I-ap)

5α,6α,17β-트리히드록시-4,4-디메틸안드로스탄-3-온(제조예 5, 300 mg) 및 2-아미노에톡시아민 중염산염(510 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 93% 수율(420 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.77 (br. s, 3H), 6.60 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.30-0.74 (m, 16H), 1.36 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).

실시예 17

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸안드로스탄-5α,6α,17β-트리올 염산염 (I-aq)

5α,6α,17β-트리히드록시-4,4-디메틸안드로스탄-3-온(제조예 5, 100 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 200 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 90% 수율(121 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 8.82 (br. s, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.35-2.80 (m, 5H), 2.30-0.70 (m, 18H), 1.37 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).

실시예 18

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-5α,6α-디히드록시-4,4-디메틸안드로스탄-17-온 푸마레이트 (I-ar)

디옥산(3.5 ml) 및 물(0.4 ml) 중 (E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-5α,6α,17β-트리올(실시예 16, 109 mg)의 교반 혼합물에 NBS(112 mg)를 첨가하였다. 5 시간 후, THF(15 ml) 및 염수(20 ml)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성 상을 THF로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 수성 NaHSO₃, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키며, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)로 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 Et₂O로 0.5 시간 동안 분말화시키고, 침전물을 여과시켜 백색 고체의 표제 화합물(58 mg, 55%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.80 (br. s, 3H), 6.60 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.45-1.04 (m, 16H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).

실시예 19

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-5α,6α-디히드록시-4,4-디메틸-안드로스탄-17-온 푸마레이트 (I-as)

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸안드로스탄-5α,6α,17β-트리올 염산염(실시예 17, 71 mg)에서 출발하여 실시예 18에서 기술된 바와 같이 표제 화합물을 59% 수율(50 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.91 (br. s, 1H), 8.78 (br. s,lH), 6.60 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.38-1.00 (m, 23H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).

실시예 20

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-6,17-디온 푸마레이트 (I-at)

4,4-디메틸안드로스탄-3,6,17-트리온(제조예 6, 80 mg) 및 2-아미노에톡시아민 중염산염(37 mg)에서 시작하여 실시예 1에서 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM/MeOH/26% NH₄OH 90/10/0.1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에 MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 Et₂O에 의해 분말화시키고, 침전물을 여과시켜 백색 고체의 표제 화합물(36 mg, 30%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.78 (br. s, 3H), 6.60 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.45-1.05 (m, 16H), 1.38 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 21

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸-5α-히드록시안드로스탄-6,17- 디온 푸마레이트 (I-au)

THF(0.11 ml) 중 1M TBAF 및 3-(E)-(1-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-3-(R)-피롤리디닐옥시이미노}-4,4-디메틸-5α-히드록시안드로스탄-6,17-디온(제조예 7, 48 mg)에서 출발하여 실시예 5에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 82% 수율(33 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.93 (br. s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.35-1.10 (m, 23H), 1.42 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 22

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸-5α,6α-에폭시안드로스탄-17β-올 염산염 (I-av)

5α,6α-에폭시-17β-히드록시-4,4-디메틸안드로스탄-3-온(제조예 8, 54 mg) 및 2-아미노에톡시아민 중염산염(97 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 증발시키고, 물을 첨가하며, 수성상을 THF로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 디이소프로필에테르/MeOH 95/5로 분말화시키고, 침전물을 여과시켜 표제 화합물(47 mg, 68%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.82 (br. s, 3H), 4.10 (t, 2H), 3.39 (t, 1H), 3.12-2.80 (m, 4H), 2.43-0.68 (m, 16H), 1.26 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).

실시예 23

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸-5α,6α-에폭시안드로스탄-17β-올 염산염 (I-aw)

5α,6α-에폭시-17β-히드록시-4,4-디메틸안드로스탄-3-온(제조예 8, 50 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 105 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 75% 수율(51 mg)로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 9.00 (br. s, 1H), 8.89 (br. s, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.47-2.75 (m, 7H), 2.39-0.69 (m, 18H), 1.26 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).

실시예 24

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노) -4,4- 디메틸- 6α-히드록시메틸-17β-히드록시안드로스탄-7-온 푸마레이트 (I-ax)

4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-17β-히드록시안드로스탄-3,7-디온(제조예 9, 69 mg) 및 아미노에톡시아민 중염산염(28 mg)을 피리딘(0.5 ml)에 용해시키고 4.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 AcOEt 및 tert-BuOH로 추출한 후, 배합된 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물을 첨가한 후, 수득한 침전물을 여과시켜 백색 분말의 표제 화합물 (I-ax)(63 mg, 62%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.80 (br. s, 3H), 6.60 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.50-0.85 (m, 16H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).

실시예 25

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸-6α-히드록시메틸안드로스탄-7α,17β-디올 푸마레이트 (I-ay)

4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-7α,17β-디히드록시안드로스탄-3-온(제조예 10, 115 mg) 및 아미노에톡시아민 중염산염(52 mg)을 피리딘(1.0 ml)에 용해시키고, 60℃에서 5 시간 및 90℃에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 증매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 실시예 24에 기술된 바와 같이 정제하여 단리시켜 백색 분말의 표제 화합물 (I-ay)(140 mg, 86%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.78 (br. s, 3H), 6.60 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.30-0.70 (m, 16H), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).

실시예 26

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-안드로스탄-7α,17β-디올 푸마레이트 (I-az)

4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-7α,17β-디히드록시안드로스탄-3-온(제조예 10, 115 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염 (제조예 12, 60 mg)에서 출발하여 실시예 25에 기술된 절차를 따라 표제 화합물을 81% 수율로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.93 (br. s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.30-0.70 (m, 18H), 1.23 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).

실시예 27

(E)-3-(4-피페리딜옥시이미노)-4,4-디메틸-6α-히드록시메틸안드로스탄-7α,17β-디올 염산염 (I-ba)

4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-7α,17β-디히드록시안드로스탄-3-온(제조예 10, 40 mg) 및 4-피페리딜옥시아민 중염산염(제조예 16, 52 mg)을 피리딘(1.0 ml)에 용해시키고, 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 용매 증발 후, 생성된 고체를 DCM/AcOEt 1/1에 의해 분말화시켜 여과 후 표제 화합물(40 mg, 86%)을 산출하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.50 (br. s, 1H), 8.36 (br. s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.40 (t, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.20-0.70 (m, 20H), 1.23 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).

실시예 28

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4-(스피로시클로프로판)-5-안드로스텐-17β-올 푸마레이트 (I-bb)

4-(스피로시클로프로판)-17β-히드록시안드로스트-5-엔-3-온(75 mg) 및 2-아미노에톡시아민 중염산염(88 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 77% 수율(90 mg)로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.75 (br. s, 3H), 6.60 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.43 (t, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.29-0.47 (m, 20H), 1.11 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).

실시예 29

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4-스피로시클로프로판 안드로스트-5-엔-17β-올 푸마레이트 (I-bc)

4-(스피로시클로프로판)-17β-히드록시안드로스트-5-엔e-3-온(58 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 48 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 91% 수율(86 mg)로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.89 (br. s, 1H), 8.78 (br. s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.43 (t, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 2.30-0.48 (m, 22H), 1.11 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).

실시예 30

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-bd)

THF (1.1 ml) 중 4β-에틸안드로스탄-3,6,17-트리온(제조예 11, 67 mg)의 교반 용액에 H₂O(0.55 ml) 중 2-아미노에톡시아민 중염산염(31 mg) 및 Na₂HPO₄·12H₂O(15 mg)을 45분에 걸쳐 분액으로 첨가하였다. 3.5 시간 후, 상기 용액을 증발시키고, 물을 첨가하며, 수성 상을 THF로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 Et₂O로 분말화시키고, 침전물을 여과시켜 표제 화합물 (I-bd)(34 mg, 42%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): 7.73 (br. s, 3H), 4.08 (t, 2H), 3.02 (m, 3H), 2.60-1.14 (m, 20H), 0.93 (s, 3H), 0.80 (t, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 31

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4β-에틸안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-be)

4β-에틸안드로스탄-3,6,17-트리온(제조예 11, 58 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 30 mg)에서 출발하여 실시예 30에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 58% 수율(46 mg)로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆, TMS로부터의 ppm): 8.72 (br. s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.40-2.90 (m, 5H), 2.50-1.10 (m, 22H), 0.92 (s, 3H), 0.80 (t, 3H), 0.79 (s, 3H).

실시예 32

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-bf)

2α-플루오로디히드로테스토스테론(40 mg) 및 2-아미노에톡시아민 중염산염(58 mg)을 피리딘(0.5 ml)에 용해시키고 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 침전물을 헵탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bf)을 76% 수율로 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.82 (t, 3H), 6.60 (s, 2H), 5.20 (ddd, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.41 (t, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.30-0.60 (m, 19H), 0.82 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).

실시예 33

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-2α-플루오로안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-bg)

2α-플루오로디히드로테스토스테론(40 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 68 mg)에서 출발하여 실시예 32에 기술된 절차를 따라 표제 화합물을 91% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.93 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.20 (ddd, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.35- 3.10 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.30-0.58 (m, 21H), 0.81 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).

실시예 34

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-2α-플루오로안드로스탄-17-온 염산염 (I- bh)

2α-플루오로안드로스탄-3,17-디온(315 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 190 mg)을 피리딘(5 ml)에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 분류 증발 후에 얻은 생성된 오일을 EtOAc/Et₂O(20 ml)의 1/1 혼합물에 첨가하고, 빙조로 냉각시키며, Et₂O 중 과량의 2N HCl 용액을 첨가하였다. 여과 후에 백색 고체의 표제 화합물 (I-bh)을 91% 수율로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 9.02 (br. s, 2H), 5.22 (ddd, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.35-2.90 (m, 5H), 2.45-0.75 (m, 21H), 0.84 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 35

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-2α-플루오로-17β-히드록시안드로스탄-6-온 푸마레이트 (I-bi)

2α-플루오로-17β-히드록시안드로스탄-3,6-디온(제조예 18, 98 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 53 mg)에서 출발하여 실시예 34에 기술된 절차를 따라 표제 화합물을 97% 수율로 수득하였다. 용매 증발 후 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 헵탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bi)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 10.00 (br. s, 3H), 6.42 (s, 2H), 5.24 (ddd, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.50 (br, 1H), 3.50-2.50 (m, 7H), 2.30- 0.95 (m, 18H), 0.70 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).

실시예 36

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-2α-플루오로-6-(E)-히드록시이미노안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-bi)

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-2α-플루오로-17β-히드록시안드로스탄-6-온 푸마레이트(실시예 35, 73 mg) 및 히드록시l아민 염산염(11 mg)으로부터 시작하여 실시예 34에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 74%로 수득하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에 MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 헵탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bj)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 9.05 (br. s, 4H), 6.40 (s, 2H), 5.26 (ddd, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.50 (br, 1H), 3.50-3.00 (m, 7H), 2.3β- 0.89 (m, 16H), 0.73 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).

실시예 37

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-2α-플루오로-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-bk)

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-2α- 플루오로-17β-히드록시안드로스탄-6-온 푸마레이트(실시예 35, 72 mg) 및 메톡시아민 염산염(14 mg)에서 출발하여 실시예 34에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 56%로 수득하였다. 용매 증발 후에, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 헵탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bk)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 9.50 (br. s, 3H), 6.42 (s, 2H), 5.26 (ddd, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.50 (br, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50-3.00 (m, 7H), 2.30-0.91 (m, 18H), 0.75 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).

실시예 38

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4α-플루오로안드로스탄-17-온 푸마레이트 (I-bl)

4α-플루오로안드로스탄-3,17-디온(제조예 17, 23 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 14 mg)에서 출발하여 실시예 34에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 64%로 수득하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 헴탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bl)을 산출하였다.

실시예 39

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4α-히드록시안드로스탄-17-온 푸마레이트 (I-bm)

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4α-아세톡시안드로스탄-17-온 염산염을 4α-아세톡시안드로스탄-3,17-디온(제조예 19, 120 mg) 및 2-아미노에톡시아민 중염산염(74 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 절차에 따라 85%의 수율로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 7.63 (br. s, 3H), 5.06 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.08-0.70 (m, 18H), 2.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

K₂CO₃(80 mg)를 MeOH/물 3/1 (4 ml) 중 앞선 4α-아세톡시 유도체의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물로 희석한 후, 생성된 침전물을 여과시켜 백색 분말의 표제 화합물 (I-bm)(97 mg, 70%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.90 (br. s, 4H), 6.40 (s, 2H), 4.40 (br. s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.85 (d, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.45-0.58 (m, 19H), 0.89 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 40

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4α-히드록시안드로스탄-17-온 푸마레이트 (I-bn)

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4α-아세톡시안드로스탄-17-온 염산염은 4α-아세톡시안드로스탄-3,17-디온(제조예 19, 135 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시 아민 중염산염(제조예 12, 102 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 절차에 따라 74% 수율로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.98 (br. s, 3H), 5.05 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.35-3.00 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.10-0.70 (m, 20H), 2.06 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

K₂CO₃(80 mg)를 MeOH/물 3/1(4 ml) 중 앞선 4α-아세톡시 유도체의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물로 희석한 후, 생성된 침전물을 여과시켜 백색 분말의 표제 화합물 (I-bn)(63 mg, 43%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆/CF₃COOH, TMS로부터의 ppm): δ 8.82 (br. s, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.43-3.00 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.15- 0.60 (m, 20H), 0.89 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 41

(E)-3-[(3-(R)-피롤리디닐)옥시이미노]-4-스피로시클로프로판-5-안드로스텐-17-온 푸마레이트(I-bo)

3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4-(스피로시클로프로판)}안드로스트-5-엔-17-온(제조예 20, 162 mg)에서 시작하여 실시예 5에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 78% 수율로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS로부터의 ppm): δ 9.00 (br. s, 3H), 6.42 (s, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.30-310 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.45-0.48 (m, 22H), 1.13 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

실시예 42

(E)-3-[(3-(R)-피롤리디닐)옥시이미노]-4-스피로시클로펜탄-5-안드로스텐-17β-올 푸마레이트(I-bp)

4-스피로시클로펜탄-17β-히드록시-5- 안드로스텐-3-온(162 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 165 mg)에서 출발하여 실시예 32에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 74% 수율로 수득하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 헵탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bp)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 9.00 (br. s, 3H), 6.42 (s, 2H), 5.54 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.50 (br, 1H), 3.47-3.08 (m, 5H), 2.80-0.77 (m, 27H), 0.80 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).

실시예 43

(E)-3-[(3-(R)-피롤리디닐)옥시이미노]-4-스피로시클로펜탄안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-bq)

4-스피로시클로펜탄-17β-히드록시안드로스탄-3-온(제조예 21, 92 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 70 mg)에서 출발하여 실시예 32에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 71%의 수율로 수득하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 헵탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bq)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 9.00 (br. s, 3H), 6.42 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.50 (br, 1H), 3.45-2.95 (m, 6H), 2.39-0.52 (m, 29H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).

실시예 44

(E)-3-[(3-(R)-피롤리디닐)옥시이미노]-4-스피로시클로펜탄-5-안드로스텐-17-온 염산염 (I-br)

3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4-(스피로시클로펜탄)}안드로스트-5-엔-17-온(제조예 22, 423 mg)에서 출발하여 실시예 5에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 78% 수율로 수득하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM/MeOH/26% NH₄OH 90/10/0.1)에 의해 정제하여 백색 발포체를 형성하며, 이를 DCM(3 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. Et₂O 중 과량의 0.2N HCl 용액을 첨가하였다. 여과 후 백색 고체의 표제 화합물 (I-bh)을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 9.07 (br. s, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.50 (br,lH), 3.45-0.9 (m, 31H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

실시예 45

(E)-3-[(3-(R)-피롤리디닐)옥시이미노]-4-스피로시클로펜탄안드로스탄-7α,17β-디올 푸마레이트 (I-bs)

4-스피로시클로펜탄-7,17-디히드록시안드로스탄-3-온(제조예 23, 50 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 36 mg)에서 출발하여 실시예 32에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 62% 수율로 산출하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 85/15/1.5)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 헵탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bs)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆, TMS로부터의 ppm): δ 9.00 (br. s, 3H), 6.42 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.50 (br, 2H), 3.75-2.95 (m, 7H), 2.38-0.75 (m, 27H), 0.88 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).

실시예 46

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-메틸-4α,5α-에폭시안드로스탄-17β-올 푸마레이트(I-bt)

4β-메틸-4α,5α-에폭시-17β-히드록시안드로스탄-3-온(제조예 24, 50 mg) 및 2-아미노에톡시아민 중염산염(36 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 62%로 수득하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 85/15/1.5)에 의해 정제하였다. MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 농축된 분류에 첨가하였다. 생성된 침전물을 헵탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bt)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 8.50 (br. s, 4H), 6.42 (s, 2H), 4.50 (br, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.43 (t, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.23-0.79 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).

실시예 47

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸-4α,5α-에폭시안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-bu)

4β-에틸-4α,5α-에폭시-17-히드록시안드로스탄-3-온(제조예 25, 50 mg) 및 2-아미노에톡시아민 중염산염(50 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 65%로 수득하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 85/15/1.5)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 헵탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bu)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 9.50 (br. s, 4H), 6.42 (s, 2H), 4.50 (br, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.33-0.82 (m, 20H), 0.94 (s, 3H), 0.85 (t, 3H), 0.64 (s, 3H).

실시예 48

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4-이소프로필안드로스트-4-엔-17β-올 푸마레이트 (I-bv)

4-이소프로필-17β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온(155 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 246 mg)에서 출발하여 실시예 32에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 40% 수율로 수득하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)에 의해 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 헵탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bv)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 9.00 (br. s, 3H), 6.40 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.50 (br, 1H), 3.45-2.73 (m, 8H), 2.14-0.98 (m, 19H), 1.14 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).

실시예 49

(E)-3-[(3-(R)-피롤리디닐)옥시이미노]-4α-에틸안드로스탄-17β-올 푸마레이트 (I-bw)

4α-에틸-17β-히드록시안드로스탄-3-온(제조예 26, 109 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 180 mg)에서 출발하여 실시예 32에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 90% 수율로 수득하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)로 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 헵탄으로 세정하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bw)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 9.00 (br. s, 3H), 6.42 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.50 (br, IH) 3.4β-2.83 (m, 6H), 2.10-0.75 (m, 24H), 0.85 (s, 3H), 0.81 (t, 3H), 0.61 (s, 3H).

실시예 50

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4β-에틸-6α-히드록시안드로스탄-17-온 염산염 (I-bx)

4β-에틸-6α-히드록시안드로스탄-3,17- 디온(제조예 27, 137 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 160 mg)에서 출발하여 실시예 30에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 90% 수율로 수득하였다. 미정제 생성물을 Et₂O로 분말화시키고, 생성된 침전물을 여과시켜 표제 화합물 (I-bx)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 8.98 (br. s, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.70-2.91 (m, 6H), 2.44-0.50 (m, 22H), 0.92 (s, 3H), 0.76 (t, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 51

(E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸안드로스탄-5α,17β-디올 염산염 (I-by)

4,4-디메틸-5α,17β-디히드록시안드로스탄-3-온(제조예 28, 33 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 69 mg)에서 출발하여 실시예 2에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 51% 수율로 수득하였다. 미정제 생성물을 Et₂O로 분말화시키고, 생성된 침전물을 여과시켜 표제 화합물 (I-by)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 8.99 (br. s, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.4β-2.85 (m, 6H), 2.19-0.74 (m, 20H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

실시예 52

(E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4-이소프로필안드로스트-4-엔-17β-올 푸마레이트 (I-bz)

4-이소프로필-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온 (155 mg) 및 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(제조예 12, 246 mg)에서 출발하여 실시예 32에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 40% 수율로 수득하였다. 용매 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)로 정제하였다. 농축된 분류에, MeOH 중 화학양론양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 헵탄으로 정제하고 여과시켜 표제 화합물 (I-bz)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS로부터의 ppm): δ 8.98 (br. s, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.70-2.91 (m, 6H), 2.44-0.50 (m, 22H), 0.92 (s, 3H), 0.76 (t, 3H), 0.75 (s, 3H).

제조예 1

3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노에톡시이미노}-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17-온

단계 1: 0℃의 DCM(10 ml) 중 N₂ 하 (E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17β-올(실시예 2, 250 mg) 및 Et₃N(0.14 ml)의 혼합물의 교반 용액에 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드(170 mg)를 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반 후, 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 5% NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켜 3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시-카르보닐)]아미노에톡시이미노}-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17β-올(392 mg, 99%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.90-7.20 (m, 9H), 5.54 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.30-0.77 (m, 16H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.68 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

단계 2: N₂ 하 DCM (8 ml) 중 3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-아미노에톡시이미노}-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17β-올(389 mg)의 교반 용액에 NMO(114 mg), TPAP(11.4 mg) 및 4Å 분자체(325 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, SiO₂를 첨가하였다. 상기 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM/MeOH/26% NH₄OH 90/10/1)에 의해 정제하여 3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노에톡시이미노}-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17-온(343 mg, 88%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 8.00-7.20 (m, 9H), 5.57 (m, 1H), 4.22 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.45-0.60 (m, 16H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.73 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).

제조예 2

3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노에톡시이미노}-4,4-디메틸안드로스탄-17-온

3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노에톡시이미노}-4,4-디메틸-안드로스탄-17 β-올(391 mg)에서 출발하여 제조예 1, (단계 2)에 기술된 절차에 따라 표제 화합물(343 g, 88%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.90-7.20 (m, 9H), 4.23 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.40-0.40 (m, 19H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

앞서, 3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노에톡시이미노}-4,4-디메틸-안드로스탄-17β-올은 (E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올(실시예 7, 277 mg) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드(190 mg)에서 출발하여 제조예 1, (단계 1)에 기술된 절차에 따라 93% 수율(409 g)로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.90-7.20 (m, 9H), 4.38 (d, 1H), 4.22 (m, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.05-0.40 (m, 19H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

제조예 3

3-(E)-{3-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노프로폭시이미노}-(4,4-디메틸안드로스탄-17-온

3-(E)-{3-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노프로폭시이미노}-4,4-디메틸-안드로스탄-17β-올(237 mg)에서 출발하여 제조예 1, (단계 2)에 기술된 절차에 따라 표제 화합물(194 g, 82%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.96-7.20 (m, 9H), 4.25 (m, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.42-0.52 (m, 21H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

앞서, 3-(E)-{3-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노프로폭시이미노}-4,4-디메틸-안드로스탄-17β-올을 3-(E)-(3-아미노프로폭시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올(실시예 9, 187 mg) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드(124 mg)에서 출발하여 제조예 1, (단계 1)에 기술된 절차에 따라 81% 수율(238 g)로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.93-7.20 (m, 9H), 4.37 (d, 1H), 4.23 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.09- 0.45 (m, 21H), 1.03 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).

제조예 4

3-(E)-{l-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-3-(R)-피롤리디닐옥시이미노}-4,4-디메틸안드로스탄-17-온

3-(E)-(1-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-3-(R)-피롤리디닐옥시이미노}-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올(147 mg)에서 출발하여 제조예 1, (단계 2)에 기술된 절차에 따라 표제 화합물(127 g, 87%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.94-7.25 (m, 8H), 4.64 (m, 1H), 4.28 (m, 3H), 3.49-2.83 (m, 5H), 2.43-0.60 (m, 21H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

앞서, 3-(E)-(1-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)] -3-(R)- 피롤리디닐옥시이미노}-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올을 (E) 3-[3-(R)- 피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올(실시예 11, 115 mg) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드(72 mg)에서 출발하여 제조예 1, (단계 1)에 기술된 절차에 따라 84% 수율(152 g)로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.94-7.24 (m, 8H), 4.64 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.27 (m, 3H), 3.50-2.80 (m, 6H), 2.14-0.50 (m, 21H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).

제조예 5

5α,6α,17β-트리히드록시-4,4-디메틸안드로스탄-3-온

THF(100 ml) 및 피리딘(7.1 ml) 중 17β-히드록시-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-3-온(1.00 g)의 교반 용액에 물 (35 ml) 중 0.16M OsO₄를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(5 ml) 중 40% NaHSO₃를 첨가하여 켄칭하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 여과시키고 증발 건조시켰다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/DCM/아세톤 60/20/20)에 의해 정제하여 표제 화합물(610 mg, 55%)을 정제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.42 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.08-0.80 (m, 16H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).

제조예 6

4,4-디메틸안드로스탄-3,6,17-트리온

단계 1: N₂ 하 -15℃의 THF(12 ml) 중 17β-히드록시-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-3-온(408 mg)의 교반 용액에 THF(6.44 ml) 중 1M BH₃·THF 착물을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H₂O(5 ml)를 주의하여 적가한 후, NaBO₃·4H₂O(330 mg)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 고체를 THF로 세척한 후, 폐기하였다. 액상을 분리하고, 수성 층을 NaCl로 포화시키며, THF(3 x 200 ml)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 NaCl 및 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM/MeOH 97/3)로 정제하여 4,4-디메틸안드로스탄-3β,6α,17β-트리올(137 mg, 32%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.39 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.88-0.47 (m, 18H), 1.19 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

단계 2: 4,4-디메틸안드로스탄-3β,6α,17β-트리올(127 mg) 및 TPAP(6.5 mg)에서 출발하여 제조예 1, (단계 2)에 기술된 절차에 따라 4,4-디메틸안드로스탄-3,6,17-트리온(99 mg, 80%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 2.86 (m, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.47-1.04 (m, 16H), 1.37 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.79 (s, 3H). α β

제조예 7

3-(E)-{1-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-3-(R)-피롤리디닐옥시이미노}-4,4-디메틸-5α-히드록시안드로스탄-6,17- 디온

3-(E)-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4,4-디메틸안드로스탄-5α,6α,17β-트리올(실시예 17, 83 mg) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드(56 mg)에서 출발하여 제조예 1, (단계 1)에 기술된 절차에 따라, 3-(E)-{l-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-3-(R)-피롤리디닐옥시이미노}-(4,4-디메틸안드로스탄-5α,6α,17β-트리올(81 mg, 64%)을 미정제 생성물로서 수득하였다. 후자를 제조예 1, (단계 20)에 기술된 절차에 따라 어떠한 추가 정제도 없이 산화시켜 표제 화합물을 88% 수율(51 mg)로 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd6, TMS로부터의 ppm): δ 7.95-7.25 (m, 8H), 5.46 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.50-1.05 (m, 24H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

제조예 8

5α,6α-에폭시-4,4-디메틸-17β-히드록시안드로스탄-3-온

mCPBA(1.17 g)을 DCM(30 ml) 중 17β-히드록시-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-3-온(1.00 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 8 시간 후, 10% Na₂SO₃ 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5% NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 중성화시키고 DCM(3 x 100 ml)에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/EtOAc 70/30)에 의해 정제하여 5α,6α-에폭시-4,4-디메틸-17β-히드록시안드로스탄-3-온(230 mg, 23 %)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 3.55 (m, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.77-0.80 (m, 17H), 1.21 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

제조예 9

4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-17β-히드록시안드로스탄-3,7-디온

단계 1: DMF(30 ml) 중 4,4-디메틸-17β-히드록시안드로스트-5-엔-3-온(3.34 g)의 현탁액에 이미다졸(1.40 g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.15 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 형성된 고체를 여과시키고, 건조 후, 4,4-디메틸-17β-tert-부틸디메틸실릴옥시안드로스트-5-엔-3-온(4.0 g, 93% 수율)을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.60 (1H, m), 3.63 (1H, t), 2.65-1.00 (17H, m), 1.22 (3H, s), 1.18 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.01 (3H, s).

단계 2: 4,4-디메틸-17β-tert-부틸디메틸실릴옥시안드로스트-5-엔-3-온(4.0 g)을 톨루엔(235 ml)에 용해시켰다. 에틸렌 글리콜(9.3 ml) 및 PTSA(124 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 7.5 시간 동안 환류시키며, Dean-Stark 트랩으로 물을 제거하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 상을 5% NaHCO₃, 염수로 세척한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 3,3-(에틸렌디옥시)-4,4-디메틸-17β-tert-부틸디메틸실릴옥시-안드로스트-5-엔(4.4 g, 100%)을 산축하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.60 (1H, m), 3.95-3.90 (4H, m), 3.60 (1H, m), 2.65-1.00 (17H, m), 1.22 (3H, s), 1.18 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.01 (3H, s).

단계 3: 아세톤(70 ml) 중 상기 화합물(4.4 g) 및 NHS(4.2 g)의 용액에 Na₂CrO₇(3.3 g)을 45℃에서 부분씩 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 냉각시킨 후, 물(300 ml) 및 얼음을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과시키고 45℃에서 건조시켜 3,3-(에틸렌디옥시)-4,4-디메틸-17β-tert-부틸디메틸실릴옥시안드로스트-5-엔-7-온(3.9 g, 85% 수율)을 산출하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.60 (1H, m), 3.95-3.90 (4H, m), 3.60 (1H, m), 2.65-1.00 (15H, m), 1.22 (3H, s), 1.18 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.01 (3H, s).

단계 4: 디옥산(270 ml) 중 3,3-(에틸렌디옥시)-4,4-디메틸-17β-tert-부틸디메틸-실릴옥시안드로스트-5-엔-7-온(3.9 g)의 용액에, Pd/C 10%(390 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, EtOAc로 세척하며, 유기상을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/EtOAc/톨루엔 90/5/5)에 의해 정제하여 3,3-(에틸렌디옥시)-4,4-디메틸-17β-tert-부틸디메틸-실릴옥시안드로스탄-7-온(2.44 g, 63% 수율)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 3.95-3.90 (4H, m), 3.60 (1H, m), 2.65-1.00 (18H, m), 1.22 (3H, s), 1.18 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.01 (3H, s).

단계 5: DCM(100 ml) 중 2,6-디페닐페놀(7.60 g)의 용액에, 트리메틸알루미늄(8 ml, 헥산 중 2M)을 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM(2 ml) 중 트리옥산(460 mg)의 용액을 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 리튬 에놀레이트 용액(-78℃에서 THF(25 ml) 중 3,3-(에틸렌디옥시)-4,4-디메틸-17β-tert-부틸디메틸실릴옥시-안드로스탄-7-온(2.44 g) 및 LDA(시클로헥산 중 1.5 M, 21.2 ml)에서 제조함)에 적가하였다. -20℃에서 밤새 교반한 후, 반응을 NaHCO₃ 포화 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과시키고 DCM으로 세정하였다. 여과물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. TBAF(5.6 ml, THF 중 1M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/EtOAc 75/25)로 정제하여 3,3-(에틸렌디옥시)-4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-17β-tert-부틸-디메틸실릴옥시안드로스탄-7-온(1.26 g, 50% 수율)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆, TMS로부터의 ppm): δ 3.95-3.90 (4H, m), 3.60 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.65-1.00 (16H, m), 1.22 (3H, s), 1.18 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.01 (3H, s).

단계 6: 3,3-(에틸렌디옥시)-4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-17β-tert-부틸-디메틸실릴옥시안드로스탄-7-온(100 mg)을 디옥산(2 ml)에 용해시킨 후, 1N HCl(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 5% NaHCO₃를 첨가하고, 용매를 증발 건조시켰다. 수상을 DCM으로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켜 4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-17β-히드록시안드로스탄-3,7-디온을 95% 수율로 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.33 (1H, t), 4.28 (1H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.20-0.80 (17H, m), 1.12 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.79 (3H, s).

제조예 10

4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-7α,17β-디히드록시안드로스탄-3-온

MeOH(40 ml) 중 3,3-(에틸렌디옥시)-4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-17β-tert-부틸디메틸실릴옥시안드로스탄-7-온(제조예 9 - 단계 5, 1.0 g)의 교반 용액에 NaBH₄(140 mg)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 시간 후, 혼합물을 5% NaH₂PO₄를 첨가하여 켄칭하고 DCM로 추출하였다. 유기 배합 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디옥산(20 ml)에 용해시키고, 1N HCl(10 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/AcOEt 25/75)로 정제하여 4,4-디메틸-6α-히드록시메틸-7α,17β-디히드록시안드로스탄-3-온을 76% 수율로 산출하였다. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.33 (1H, t), 4.28 (2H, m), 3.85-3.80 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.20-0.80 (17H, m), 1.12 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.79 (3H, s).

제조예 11

4β-에틸안드로스탄-3,6,17-트리온

단계 1: 건조 tert-부탄올 (150 ml) 중 요오도에탄(1.60 g)을 건조 tert-부탄올(100 ml) 중 테스토스테론(3.00 g) 및 칼륨 tert-부톡시드(1.75 g)의 환류로 가열되고 격렬하게 교반된 용액에 N₂ 하에 6 시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 추가 시간 동안 환류 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액(170 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 10 분 동안 교반한 후, tert-부탄올을 증발시키고 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 여과시키고 증발 건조시켰다. 상기 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/EtOAc 70/30)로 정제하여 17β-히드록시-4-에틸안드로스트-4-엔-3-온(1.68 g, 51%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.46 (d, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45-0.13 (m, 20H), 1.12 (s, 3H), 0.78 (t, 3H), 0.67 (s, 3H).

단계 2: Ac₂O(0.87 ml), 피리딘(0.22 ml) 및 염화아세틸(1.8 ml)과 함께 N₂ 하 후자(1.05 g)의 교반 용액을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc를 첨가하고, 상기 용액을 H₂O, 5% NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시켰다. 상기 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/EtOAc 90/10)로 정제하여 3,17β-디아세톡시-4-에틸안드로스타-3,5-디엔(1.14 g, 86%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS로부터의 ppm): δ 5.61 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 2.38-0.98 (m, 19H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.82 (t, 3H), 0.77 (s, 3H).

단계 3: EtOH/H₂O 95/5(13.7 ml) 중 3,17β-디아세톡시-4-에틸안드로스타-3,5-디엔(1.08 g)의 교반 용액에 mCPBA(1.0 g)를 첨가하였다. 실온에서 8 시간 후, DCM(150 ml)을 첨가하고 혼합물을 10% Na₂SO₃ 수용액, 5% NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/EtOAc 60/40)로 정제하여 6α-히드록시-17β-아세톡시-4-에틸안드로스트-4-엔-3-온 및 6β-히드록시-17β-아세톡시-4-에틸안드로스트-4-엔-3-온(0.53 g, 52 %)의 혼합물을 산출하였다.

단계 4: 0℃로 냉각된 아세톤(34 ml) 중 6α-히드록시-17β-아세톡시-4-에틸안드로스트-4-엔-3-온 및 6β-히드록시-17β-아세톡시-4-에틸안드로스트-4-엔-3-온(510 mg)의 용액에 존스 시약(Jones reagent)(1.1 ml)을 적가하였다. 첨가 완료 5 분 후, DCM(140 ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 10% Na₂SO₃ 수용액, 5% NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 17β-아세톡시-4-에틸안드로스트-4-엔-3,6-디온(465 g, 92%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.61 (t, 1H), 2.59-1.20 (m, 19H), 1.99 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.90 (t, 3H), 0.87 (s, 3H).

단계 5: Li(252 mg)을 작은 조작으로 -35℃의 액체 NH₃(80 ml)에 첨가하였다. 건조 THF(12 ml) 중 17β-아세톡시-4-에틸안드로스트-4-엔-3,6-디온(465 mg)을 앞선 용액에 적가하였다. 혼합물을 -35℃에서 10 분 동안 교반하고, NH₄Cl(5.0 g)을 주의하여 첨가하였다. NH₃를 N2 하에 실온에서 증발시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, n-헥산/EtOAc 30/70)로 정제하여 3α,17β-디히드록시-4β-에틸안드로스탄-6-온 및 3β,17β-디히드록시-4β-에틸안드로스탄-6-온(193 mg, 48%)의 혼합물을 산출하였다.

단계 6: N₂ 하 DCM(6.7 ml) 중 3α,17β-디히드록시-4β-에틸안드로스탄-6-온 및 3β-17β-디히드록시-4β-에틸안드로스탄-6-온(179 mg)의 용액에 NMO(190 mg), TPAP(9.5 mg) 및 4Å 분자체(270 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, SiO₂를 첨가하였다. 상기 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/EtOAc 70/30)로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 79 %)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, TMS로부터의 ppm): δ 2.90-1.20 (m, 21H), 1.16 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (t, 3H).

제조예 12

3(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염

단계 1: 디-tert-부틸 디카르보네이트(21.5 g)를 0℃의 MeOH(135 ml) 중 3-(S)-히드록시피롤리딘 염산염(15.0 g) 및 NEt₃(27.3 ml)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하며, 유기상을 증발 건조시켜 N-tert-부톡시카르보닐-3-(S)-피롤리디놀(21.4 g, 95%)을 산출하고, 이는 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.87 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.30-3.00 (4H, m), 1.90-1.60 (2H, m), 1.37 (9H, s).

단계 2: 0℃의 DCM(150 ml) 중 후자(10.0 g) 및 NEt₃(8.2 ml)의 용액에, 메탄설포닐 클로로라이드(4.34 ml)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음/물에 투입하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 5% 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 증발 건조시켜 오일을 산출하고, 이는 냉장고에서 밤새 위치시켜 고형화된다. 상기 고체는 Et₂O에 의해 분말화시켜 담황색 고체의 N-tert-부톡시카르보닐-3-(S)-피롤리디닐 메탄설포네이트(13.0 g, 92%)를 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.23 (1H, m), 3.60-3.10 (4H, m), 3.23 (3H, s), 2.11 (2H, m), 1.39 (9H, s).

단계 3: 격한 교반 하의 DMSO(250 ml) 중 KOH 분말(4.86 g)의 현탁액에 벤조페논 옥심(7.86 g)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DMSO(70 ml) 중 N-tert-부톡시-카르보닐-3-(S)-피롤리디닐 메탄설포네이트(10.0 g)를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 후, 반응을 빙수(900 ml)에 투입하고, Et₂O로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키며, 용매를 증발시켰다. 벤조페논 O-[(R)-3-피롤리디닐]옥심(13.0 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하고 다음 단계에서 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS로부터의 ppm): δ 7.50-7.20 (1OH, m), 4.84 (1H, m), 3.50-3.00 (4H, m), 2.01 (2H, m), 1.38 (9H, s).

단계 4: 후자를 6N HCl(250 ml)에 용해시키고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 수성층을 증발시켜 미정제 갈색 고체를 산출하고, 이를 활성탄 0.34 g의 존재 하에 무수 EtOH(255 ml)에서 2 시간 동안 환류시켰다. 증발 후 얻은 고체는 96% EtOH(40 ml)에서 회백색 고체의 3-(R)-피롤리디닐옥시아민 중염산염(2.98 g, 72%)로 결정화되었다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 11.22 (3H, bb), 9.74 (1H, bb), 9.54 (1H, bb), 4.98 (1H, m), 3.60-3.00 (4H, m), 2.40-2.00 (2H, m).

제조예 13

2-N-메틸아미노에톡시아민 중염산염

단계 1: DMSO(200 ml) 중 KOH(19.7 g)의 현탁액에, 벤조페논 옥심(20.2 g)을 첨가하였다. DMSO(40 ml) 중 N-메틸-2-클로로에틸아민 염산염(5.2 g)의 용액을 적가하였다. 실온에서 2.5 시간 후, 반응을 얼음/물(400 ml)에 투입하고, 37% HC에 의해 pH 2.5로 산성화시키며, Et₂O로 세정하였다. 수성층을 분말 KOH에 의해 pH 10으로 처리하여 Et₂O에 의해 3회 추출하고; 배합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/MeOH/AcOH 9/1/0.1∼7/3/0.3)로 정제하여 점성 오일로서 벤조페논 0-(2-N-메틸아미노에틸)옥심(4.65 g, 62%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.51-7.25 (1OH, m), 4.13 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.26 (3H, s), 1.60 (1H, bb).

단계 2: 후자를 6N HCl(24 ml)에 현탁시키고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응을 냉각시키고 Et2O로 추출하였다. 수성층을 증발 건조시켜 흡습성 백색 고체의 2-N-메틸아미노에톡시아민 중염산염(1.78 g, 80%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 10.5 (5H, bb), 4.26 (2H, t), 3.22 (2H, t), 2.55 (3H, s).

제조예 14

3-메틸아미노-프로폭시아민 중염산염

단계 1: 벤조페논 O-(3-메틸아미노-프로필)옥심을, 벤조페논 O-(2-N-메틸아미노에틸)옥심(제조예 13, Step 1)의 제조에 대해서 상기 기술된 절차에 의해 벤조페논 옥심 및 N-메틸-3-클로로프로필아민 염산염으로부터 62% 수율로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.50-7.20 (m, 10H), 4.14 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.45 (br. s, IH).

단계 2: 3-N-메틸아미노-프로폭시아민 중염산염을 제조예 13, 단계 2에서 기술한 절차에 의해 벤조페논 O-(3-N-메틸아미노프로필)옥심으로부터 80% 수율로 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 11.08 (3H, bb), 9.10 (2H, bb), 4.10 (2H, t), 2.91 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.96 (2H, m).

제조예 15

3-(S)-피롤리디닐옥시아민 중염산염

단계 1: (R)-N-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀을 (R)-3- 피롤리디놀에서 시작하여 제조예 12, 단계 1에 기술된 절차에 따라 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.98 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.30-3.00 (4H, m), 1.90-1.60 (2H, m), 1.37 (9H, s).

단계 2: 0℃의 THF (280 ml)의 (R)-N-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀(4.00 g), 트리페닐포스핀(11.80 g) 및 N-히드록시프탈이미드(7.40 g) 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(12.6 g)을 첨가하였다. 실온에서 27 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/n-헥산/아세톤 5/4/1)로 정제하여 (S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-O-프탈이디드옥시피롤리딘(2.50 g, 35%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.86 (m, 4H), 4.89 (1H, m), 3.64-3.30 (m, 4H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

단계 3: MeOH(30 ml) 중 (S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-프탈이미드옥시피롤리딘(2.50 g)의 용액에 히드라진 히드레이트(0.45 ml)를 첨가하고, 혼합물을 6 시간에서 환류로 가열하였다. 냉각 및 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 증발 건조시켜 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH 9/1)로 정제하여 (S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시아민(1.49 g)을 산출하였다.

단계 4: (S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐옥시아민(1.67 g)을 EtOAc(20 ml) 중 5M HCl 용액에 용해시켰다. 1 시간 후, 용액을 감압 하에 제거하여 회백색 고체의 (S)-3-피롤리디닐옥시아민 중염산염(1.04 g, 73%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 11.09 (3H, bb), 9.64 (1H, bb), 9.47 (1H, bb), 4.95 (1H, m), 3.55-3.00 (4H, m), 2.35-1.95 (2H, m).

제조예 16

4-피페리딜옥시아민 중염산염

단계 1: 0℃의 THF (55 ml) 중 tert-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트(1.00 g), 트리페닐 포스핀(2.62 g) 및 NHP(1.63 g)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.16 ml)를 적가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/EtOAc, 8/2∼6/4)로 정제하여 1-tert-부톡시카르보닐-4-프탈이미드옥시피페리딘(1.48 g, 85%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.87 (4H, m), 4.46 (1H, m), 3.82 (2H, m), 3.23 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.45 (9H, s).

단계 2: MeOH(5 ml) 중 후자(430 mg)의 현탁액에 히드라진(물 중 26%, 0.23 ml)을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 증발 건조시켜 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH 9/1)로 정제하여 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜옥시아민(120 mg, 46%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.86 (2H, bb), 3.55 (3H, m), 3.00 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.32 (2H, m).

단계 3: 후자는 EtOAc(3 ml) 중 5M HCl 용액에 용해시켰다. 1 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하여 4-피페리딜옥시아민 중염산염(100 mg, 96%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 10.95 (3H, bb), 8.96 (2H, bb), 4.33 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.00 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.85 (2H, m).

제조예 17

4α-플루오로안드로스탄-3,17-디온

단계 1: i-PrOH (35 ml) 중 selectfluor®(1.92 g), 디히드로테스토스테론(1.00 g)의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 생성된 침전물을 여과시키고 유기상을 H₂O 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에 건조시키며, 증발 건조시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/아세톤/EtOAc 75/12.5/12.5)로 정제하여 4α-플루오로-17β-히드록시안드로스탄-3-온(43 mg, 4% 수율)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.88 (dd, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.60-0.80 (m, 20H), 1.17 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

단계 2: 후자(40 mg)의 교반 용액에, TPAP (4 mg), DCM(1 ml) 중 N₂ 하의 NMO (43mg) 및 분자체 유형 4 A 분말(61 mg)을 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 여과시키고 여과물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/EtOAc 7/3)로 정제하여 표제 화합물(38 mg, 95%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.92 (dd, 1H), 2.71-0.85 (m, 20H), 1.20 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

제조예 18

2α-플루오로-17β-히드록시안드로스탄-3,6-디온

단계 1: THF(20 ml) 중 NaH(55% 오일 분산액, 440 mg) 및 디에틸옥살레이트(2.00 g)의 현탁액에 6-메톡시-17β-히드록시안드로스타-4,6-디엔-3-온(1.00 g)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하고 pH를 NH₄Cl 및 NaH₂PO₄ 5%에 의해 3∼4로 상승시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, n-헥산/EtOAc 1/1)로 정제하여 2-메톡시옥살릴-6-메톡시-17β-히드록시안드로스타-4,6-디엔-3-온 유도체(1.30 g, 74% 수율)를 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 6.28 (bs, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.20-1.00 (m, 14H), 1.01 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).

단계 2: THF(20 ml) 중 2-메톡시옥살릴-6-메톡시-17β-히드록시안드로스타-4,6-디엔-3-온의 용액에, KH(122 mg)를 0℃에서 첨가한 후, N-플루오로비스(페닐설포닐)아민(920 mg)을 첨가하였다. 15 분 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. MeOH(5 ml) 및 물(5 ml)을 첨가하고 20 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 HCl 1N을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H₂O 및 염수로 세척하며, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/DCM/아세톤 5/3/2)로 정제하여 2α-플루오로-6-메톡시-17β-히드록시안드로스타-4,6-디엔-3-온(610 mg, 76% 수율)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 6.09 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (ddd, 1H), 2.50-1.07 (m, 13H), 1.29 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

단계 3: THF(10 ml) 중 2α-플루오로-6-메톡시-17β-히드록시안드로스타-4,6-디엔-3-온(610 mg)의 용액에 3N HCl(2 ml)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후 Na₂HPO₄ 5%를 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/DCM/아세톤 5/3/2)으로 정제하여 2α-플루오로-17β-히드록시안드로스트-4-엔-3,6-디온(590 mg, 84% 수율)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.96 (d, 1H), 5.40 (ddd, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.70-1.20 (m, 14H), 1.38 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).

단계 4: 아세톤(76 ml) 중 2α-플루오로-17β-히드록시안드로스트-4-엔-3,6-디온(510 mg)의 용액에 NaI(950 mg) 및 농축 HCl(0.51 ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. NaHCO₃을 중성이 될 때까지 첨가하였다. 유기층을 Et₂O로 희석시키고, 갈색이 없어질 때까지 Na₂S₂O₃로 세척하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/DCM/아세톤 5/3/2)으로 정제하여 표제 화합물을 72% 수율로 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.24 (ddd, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.95-1.10 (m, 17H), 1.09 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

제조예 19

4α-아세톡시안드로스탄-3,17-디온

단계 1: 15℃의 톨루엔(10 ml) 중 안드로스트-5-엔-3,17-디온(2.00 g)의 용액에 AcOH(10 ml) 및 LTA(3.40 g)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 H₂O를 첨가하여 켄칭 처리하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 H₂O, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 n-헥산:EtOAc의 1:1 혼합물(3 ml)에 의해 분말화시켜 정제함으로써 4α-아세톡시안드로스트-5-엔e-3,17-디온(600 mg, 25%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.88 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 2.85-1.10 (m, 17H), 2.15 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

단계 2: 0℃의 MeOH(20 ml) 중 4α-아세톡시안드로스트-5-엔-3,17-디온(600 mg)의 현탁액에 NaBH₄(70 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 가온시키고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 5% NaH₂PO₄를 첨가하여 중성화시키고 유기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H₂O에 취하고, DCM으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며 증발 건조시켰다. 생성된 4α-아세톡시안드로스트-5-엔-3,17β-디올(600 mg)을 3α:3β 혼합물로서 수득하고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.50-3.15 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.00-0.83 (m, 17H), 0.98 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).

단계 3: 후자 혼합물을 MeOH(40 ml) 중 5% Pd/C(0.60 g)의 존재 하에 H₂ 분위기에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 증발 건조시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/n-헥산 4/6)로 정제하여 4α-아세톡시안드로스탄-3,17β-디올(380 mg, 63%)의 3α:3β 혼합물을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.74 (d, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.85-0.55 (m, 20H), 0.81 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

단계 4: DCM (15 ml) 중 N2 하의 4α-아세톡시안드로스탄-3,17β-디올(380 mg), TPAP(38 mg), NMO(383 mg)의 3α:3β 혼합물의 용액을 4 A 분자체(540 mg)의 존재 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과시키고 여과물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/EtOAc 7/3)로 정제하여 표제 화합물(353 mg, 93%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.04 (dd, 1H), 2.75-0.80 (m, 20H), 2.07 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

제조예 20

3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4-(스피로시클로프로판)}안드로스트-5-엔-17-온

단계 1: 3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-[3-(R)- 피롤리디닐]옥시이미노-4-(스피로시클로프로판)}안드로스트-5-엔-17β-올을 (E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4-(스피로시클로프로판)안드로스트-5-엔-17β-올(실시예 29, 129 mg) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드(84 mg)로부터 출발하여 제조예 1, 단계 1에 기술된 절차에 따라 94% 수율(189 g)로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.90-7.30 (m, 8H), 5.32 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.31 (m, 3H), 3.65-3.30 (m, 6H), 2.94 (m, 1H), 2.35-0.52 (m, 22H), 1.18 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

단계 2: 3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4-(스피로시클로프로판)}안드로스트-5-엔-17β-올(189 mg)에서 출발하여 제조예 1, 단계 2에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 90% 수율(169 mg)로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.90-7.20 (m, 8H), 5.36 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.32 (m, 3H), 3.75-0.51 (m, 27H), 1.22 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

제조예 21

4-스피로시클로펜탄-17β-히드록시안드로스탄-3-온

EtOAc(12 ml) 중 4-스피로시클로펜탄-17β-히드록시-5-안드로스텐-3-온(115 mg)에서 출발하여 제조예 9, 단계 4에 기술된 수소화 절차에 따라 표제 화합물을 90% 수율(106 mg)로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 3.55 (m, 2H), 3.85-0.68 (m, 28H), 1.09 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

제조예 22

3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4-(스피로시클로펜탄)}안드로스트-5-엔-17-온

단계 1: 3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4-(스피로시클로펜탄)}안드로스트-5-엔-17β-올을 (E)-3-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4-(스피로시클로펜탄)안드로스트- 5-엔-17β-올(실시예 42, 327 mg) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드(198 mg)에서 출발하여 제조예 1, 단계 1에 기술된 절차에 따라 93% 수율(464 g)로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 7.90-7.28 (m, 8H), 5.61 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.31 (m, 3H), 3.70-3.35 (m, 6H), 2.90-0.86 (m, 27H), 0.82 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).

단계 2: 3-(E)-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]-[3-(R)-피롤리디닐]옥시이미노-4-(스피로시클로펜탄)}-안드로스트-5-엔-17β-올(464 mg)에서 출발하여 실시예 1, 단계 2에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 90% 수율(423 mg)로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CD₂Cl₂, TMS로부터의 ppm): δ 7.85-7.30 (m, 8H), 5.63 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.32 (m, 3H), 3.80-3.40 (m, 4H), 2.93-0.96 (m, 27H), 0.84 (s, 6H).

제조예 23

4-스피로시클로펜탄-7α,17β-디히드록시안드로스탄-3-온

단계 1: 2-메틸-2-에틸-1,3-디옥솔란(20 ml) 중 4-스피로시클로펜탄-17β-히드록시-5-안드로스텐-3-온(300 mg)의 현탁액에 에틸렌 글리콜(0.2 ml) 및 PTSA(50 mg)를 첨가하였다. 실온에서 48 시간 동안 상기 혼합물을 교반한 후, 5% NaH CO₃ 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키며, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/EtOAc 75/25)로 정제하여 3,3-에틸렌디옥시-4-스피로시클로펜탄-5-안드로스텐-17β-올(262 mg, 77%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.38 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 2.20-0.85 (m, 26H), 1.11 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

단계 2: THF(3.89 ml) 중 1M BH₃-THF 착물을 N₂ 하 0℃의 THF(16 ml) 중 3,3-에틸렌디옥시-4-스피로시클로펜탄-5-안드로스텐-17β-올(251 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H₂O(5 ml)를 주의 하여 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 NaCl로 포화시키고, Et₂O로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 5% NaHCO₃ 수용액, 염수로 세척하고, NaCl 및 Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 0℃의 THF(16 ml)에 용해시키고, 10% NaOH 수용액(5.7 ml), 물(4.4 ml) 중 30∼32 중량% H₂O₂ 용액을 첨가하며, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 5% NaHCO₃ 수용액, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, n-헥산/EtOAc 60/40)로 정제하여 3,3-에틸렌디옥시-4-스피로시클로펜탄-5-안드로스텐e-7α,17β-디올(69 mg, 26%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.35 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.97-0.69 (m, 26H), 0.77 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).

단계 3: 아세톤(6 ml) 중 3,3-에틸렌디옥시-4-스피로시클로펜탄-5-안드로스텐e-7α,17β-디올(63 mg)의 교반 용액에 PTSA(9 mg)를 첨가하였다. 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, NaHCO₃을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 증발시키고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 증ㅈ발 건조시켜 4-스피로시클로펜탄-7α,17β- 디히드록시안드로스탄-3-온(52 mg, 92%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de, TMS로부터의 ppm): δ 4.39 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.25-0.80 (m, 25H), 0.95 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

제조예 24

4β-메틸-4α,5α-에폭시-17β-히드록시안드로스탄-3-온

0℃의 MeOH(60 ml) 및 NaOH 4N(2 ml) 중 4-메틸테스토스테론(500 mg)의 교반 용액에, 물(2.0 ml) 중 30∼32 중량% H₂O₂ 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 10% Na₂SO₃ 수용액(5 ml)을 0℃에서 주의하여 적가하였다. 혼합물을 NaCl로 포화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 톨루엔/tert-부틸 메틸 에테르 80/20)로 정제하여 4β-메틸-4α,5α-에폭시-17β-히드록시안드로스탄-3-온(130 mg, 25%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, TMS로부터의 ppm): δ 3.59 (m, 2H), 2.34-0.96 (m, 19H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

제조예 25

4β-에틸-4α,5α-에폭시-17β-히드록시안드로스탄- 3-온

17β-히드록시-4- 에틸안드로스트-4-엔-3-온 (제조예 11, 100 mg)에서 출발하여 제조예 11, 단계 3에 기재된 산화 절차에 따라 표제 화합물(50 mg, 48%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, TMS로부터의 ppm): δ 3.60 (m, 2H), 2.16-0.97 (m, 21H), 1.12 (s, 3H), 0.85 (t, 3H), 0.77 (s, 3H).

제조예 26

4α-에틸-17β-히드록시 안드로스탄-3-온

17β-히드록시-4-에틸안드로스트-4-엔-3-온(500 mg)에서 출발하여 제조예 11에 기재된 환원 절차에 따라 표제 화합물(249 mg, 49 %)을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 3.55 (m, 2H), 2.50-0.70 (m, 23H), 1.12 (s, 3H), 0.79 (t, 3H), 0.75 (s, 3H).

제조예 27

4β-에틸-βα-히드록시안드로스탄-3,17-디온

디옥산(5.8 ml) 중 4β-에틸안드로스탄-3α,6α,17β-트리올(제조예 11, 237 mg)의 용액에 물(1.08 ml), 피리딘(0.1 ml) 및 NBS(249 mg)를 첨가하였다. 72 시간 후, EtOAc(70 ml), H₂O(30 ml) 및 10% Na₂SO₃ 수용액(24 ml)을 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 5% 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키며, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/n-헥산 70/30)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(135 mg, 57%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, TMS로부터의 ppm): δ 3.90 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 2.80-0.92 (m, 21H), 1.15 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.80 (t, 3H)

제조예 28

4,4-디메틸-5α,17β-디히드록시안드로스탄-3-온

단계 1: 3,3-에틸렌디옥시-4,4-디메틸-5-안드로스텐-17β-올(195 mg, 34 %)을 4,4-디메틸-17β-히드록시-5-안드로스텐-3-온(500 mg)에서 출발하여 제조예 23, 단계 1에 기술된 절차에 따라 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSOd₆, TMS로부터의 ppm): δ 5.38 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 2.11-0.75 (m, 17H), 1.14 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)

단계 2: N₂ 하 0℃의 THF(3.5 ml)의 3,3-에틸렌디옥시-4,4-디메틸-5-안드로스텐-17β-올(190 mg)의 교반된 용액에 THF(3.3 ml) 중 1M BH₃-THF 착물을 5 일에 걸쳐 5 분액으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃의 H₂O(1.5 ml) 후, 4N NaOH(0.16 ml) 및 물(0.056 ml) 중 30∼32 중량% H₂O₂ 용액을 적가하여 켄칭하였다. 24 시간 후, EtOAc 및 염수를 첨가하고, 상을 분리하며, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하며, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, n-헥산/ DCM/아세톤 80/10/10)로 정제하여 3,3-에틸렌디옥시-4,4-디메틸안드로스탄-5α,17β-디올(80 mg, 23%)을 산출하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.38 (d, 1H), 4.05-3.78 (m, 4H), 3.69 (s, 1H), 3.41 (m, 1H), 1.88-0.75 (m, 19H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)

단계 3: 3,3-에틸렌디옥시-4,4-디메틸안드로스탄-5α,17β-디올(68 mg)에서 출발하여 제조예 23, 단계 3에 기술된 절차에 따라 표제 화합물(50 mg, 83%)을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS로부터의 ppm): δ 4.40 (d, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.70-0.78 (m, 19H), 1.07 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).

생물학적 결과

본 발명은 친화도를 나타내고 Na⁺, K⁺-ATPase의 효소 활성을 억제한다. 상기 활성의 억제를 시험하기 위해, Na⁺, K⁺-ATPase를 Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) 및 Erdmann (Erdmann E. et al, Arzneim.Forsh., 1984, 34, 1314)에 따라 정제하고, 시험 화합물의 존재 및 부재 하에 32P-ATP의 가수분해 %로서 억제를 측정하였다: 표 1 참조. 문헌[De Munari S., et al, J. Med. Chem., 2003, 64, 3644-3654]에 기술된 화합물(22c) 및 (22d)는 본 발명의 화합물보다 낮은 억제 효능을 갖는 참조 화합물로서 보고된다.

개 신장 Na⁺,K⁺-ATPase 억제
실시예 no	Na⁺,K⁺-ATPase 억제 IC₅₀, μM	실시예 no	Na⁺,K⁺-ATPase 억제 IC₅₀, μM
I-aa	4.9	I-ag	3.9
I-ai	1.9	I-aj	1.4
I-ak	2.0	I-al	2.6
I-am	1.7	I-an	1.5
I-ao	1.3	I-at	1.7
I-au	2.2	I-bb	1.5
I-bc	1.8	I-bd	0.13
I-be	0.049	I-bf	2.4
I-bg	0.84	I-bh	1.1
I-bi	1.3	I-bj	2.1
I-bk	1.9	I-bl	0.55
I-bn	2.7	I-bo	0.69
I-bq	3.1	I-bs	1.1
I-bv	3.9	I-bw	1.8
I-bx	0.065	I-by	2.2
I-bz	3.7
화합물 22c	25.0	화합물 22d	6.0

본 발명의 화합물은, Na⁺,K⁺-ATPase에 영향을 미치는 화합물이 심장의 수축력을 증가시킬 수 있고 표준 강심제 스테로이드(cardiotonic steroid), 예를 들어 디곡신에 비해 낮은 독성을 보유한다는 것을 증명한 Cerri 등에 의해 교시된 바(J. Med. Chem. 2000, 43, 2332)와 같이 수축력 증가 작용(positive inotropic activity)을 보유한다.

본 발명의 화합물은 문헌[De Munari S. et al. in J. Med. Chem., 2003, 64, 3644-3654]에서 보고된 화합물(22d)((E)-3-(2-아미노에톡시이미노)-4α-메틸안드로스탄-6,17-디온 염산염)에 비해 높은 효능을 보유한다. 상기 언급된 시험 상에서의 화학식 (I)의 일부 화합물의 작용은 하기 표 2에 도시되어 있다. 상기 변력 작용(inotropic activity)은 수축력에서의 최대 증가(+dP/dT_max로서 측정된 E_max), 최대 수축력 증가 효과를 유도하는 투여량(DE_max), 변력 효능(ED₈₀, +dP/dT_max를 80%까지 증가시키는 투여량); 치사량 및 변력 효능 사이의 비율로서의 유독성(다이어트된 동물에서 계산)으로 나타내었다. 미리 마취된 모든 동물에 상기 약물을 주입을 통해 90 분에 걸쳐 투입하였다.

마취된 기니아 피그에서의 변력 효과 및 치사량
실시예	비고	+dP/dT_max에서의 E_max % 증가	DE_max μmmol/kg	DE₈₀ μmmol/kg	사망/ 치료됨	치사량/ED₈₀	주입된 최대 투여량 μmol/kg
I-be		179	2.81	1.40	3/3	7.8	12.6
I-bh		210	14.0	7.00	2/2	7.5	100.8
디곡신		158	0.65	0.29	10/10	4.0	1.16
화합물 22d	떨림	190	149	23.0	0/3	미탐지	250.3

표 2에 보고된 바와 같이, 상기 화합물은 보다 높은 치사량/ED₈₀ 비율에 의해 증명된 바와 같이 디기톡신으로 나타난 것보다 높은 안정 비율을 갖는 수축력 증가 효과를 나타내었다. 화합물(22d)는 ED₈₀ 또는 ED_max로 표현되는 변력 효과를 유도하기 위해서는 다른 3개의 화합물에 비해 매우 높은 투여량이 필요하다는 것이 주목할 만하다. 또한, 동물이 죽진 않았지만 떨림 및 수축이 상기 주입 중에 나타났다. 그러나, 보다 높은 투여량은 독성 효과, 예컨대 250 μmol/kg의 높은 투여량을 극복하려는 의도를 정당화시키지 않는 떨림의 존재로 인해 시험하지 않았다.

본 발명읜 화합물은 또한 Na⁺,K⁺-ATPase에 영향을 미치는 화합물이 고혈압 모델에서 혈압을 낮출 수 있다는 것을 증명한 Ferrari P 등에 의해 교시된 바(Cardiovascular Drug Reviews, 1999, 17, 39-57)와 같이 항고혈압 작용을 보유한다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물:

상기 식 중,
A는 C₁-C₆ 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 또는 C₃-C₆ 시클로알킬렌이고;
R¹ 및 R²는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, C₁-C₆ 알킬, 페닐-C₁-C₄ 알킬이거나, R¹ 및 R²는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로 구성된 군으로부터 선택된 또다른 이종원자를 임의로 함유하는 비치환되거나 치환되고 포화되거나 불포화된 모노 이종환 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, R¹ 및 R²는 1 이상의 히드록시, 메톡시 또는 에톡시 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R¹이 알킬기인 경우, R¹ 및 A는 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환되고 포화되거나 불포화된 모노 이종환 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R³는 수소, 히드록시, 플루오로, 클로로 또는 브로모이며;
4번 위치의 기호
가 단일 결합을 나타내는 경우, R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C₁-C₆ 알킬 또는 히드록시이고, R⁵는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸 또는 히드록시이며;
R⁴ 및 R⁵는, 4번 위치의 기호
가 단일 결합을 나타내는 경우, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 스피로시클로프로판 또는 스피로시클로펜탄 고리를 형성할 수 있고;
4번 위치의 기호
가 이중 결합을 나타내는 경우, R⁴는 플루오로, 클로로, 브로모, C₁-C₆ 알킬 또는 히드록시이며, R⁵는 존재하지 않고;
R⁶는 4번 및 5번 위치의 기호
가 이중 결합을 나타내는 경우, H, 또는 OR¹⁰이거나 존재하지 않으며;
4번 및 5번 위치의 기호
가 단일 결합을 나타내는 경우, R⁵ 및 R⁶는 함께 옥시란 또는 시클로프로판 고리를 형성하고;
안드로스탄 주쇄의 6번 위치에서의 탄소 원자를 R⁷와 결합시키는 결합
이 이중 결합인 경우, R⁷은 케토기를 의미하는 O 또는 N
OR¹¹ 또는 CR¹²R¹³이고;
안드로스탄 주쇄의 7번 위치에서의 탄소 원자를 R⁸와 결합시키는 결합
이 이중 결합인 경우, R⁸은 케토기를 의미하는 O 또는 N
OR¹¹ 또는 CR¹²R¹³이고;
안드로스탄 주쇄의 6번 위치에서의 탄소 원자를 R⁷와 결합시키는 결합
이 단일 결합인 경우, R⁷은 H, C₁-C₆ 알킬기, OR¹⁴, 비닐, 에티닐, CHO, COOR¹⁵, ONO₂, NHCHO, 스피로시클로프로판, 스피로옥시란이며, 여기서 알킬기는 1 이상의 히드록시, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
4번, 5번 및 6번 위치의 기호
가 단일 결합을 나타내는 경우, R⁶ 및 R⁷은 함께 옥시란 또는 시클로프로판 고리를 형성할 수 있으며;
안드로스탄 주쇄의 7번 위치에서의 탄소 원자를 R⁸와 결합시키는 결합
이 단일 결합인 경우, R⁸은 H, C₁-C₆ 알킬기, OR¹⁴, 비닐, 에티닐, CHO, COOR¹⁵, ONO₂, NHCHO, 스피로시클로프로판, 스피로옥시란이며, 여기서 상기 알킬기는 1 이상의 히드록시, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
안드로스탄 주쇄의 17번 위치의 결합
이 단일 결합인 경우, R⁹은 H, C₁-C₆ 알킬기 또는 C₂-C₇ 알킬카르보닐기이며, 17번 위치의 결합
이 이중 결합인 경우, R⁹은 존재하지 않고;
R¹⁰은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₂-C₇ 알킬카르보닐 기이고;
R¹¹은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₂-C₇ 알킬카르보닐 기이며;
R¹² 및 R¹³은 동일하거나 상이할 수 있으며, H, C₁-C₆ 알킬 또는 F이고;
R¹⁴은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₂-C₇ 알킬카르보닐 기이며;
R¹⁵은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ 및 R¹⁵은 동일한 화합물의 상이한 위치에 존재하는 경우 동일하거나 상이할 수 있으며;
기호
는 E 또는 Z 부분입체이성질체를 의미하고;
4번, 5번, 6번, 7번 및 17번 위치의 기호
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합을 의미하며, 상기 기호가 6번, 7번 또는 17번 위치의 단일 외향고리 결합인 경우, 이는 α 또는 β 배향을 나타낼 수 있고;
단,
R⁴가 H이고 R⁵가 메틸인 경우, R⁷ 및 R⁹ 둘 모두는 케토기를 의미하지 않고;
R⁴가 히드록시인 경우, R⁵는 히드록시, 플루오로, 브로모 및 클로로가 아니며, 또한 그 반대이고; R³, R⁴ 및 R⁵는 동시에 수소가 아니다.
제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-17β-올,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스트-5-엔-17β-올,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸안드로스탄-6,17-디온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4,4-디메틸-5α-히드록시안드로스탄-6,17-디온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로프로판안드로스탄-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로프로판안드로스트-5-엔-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로프로판안드로스탄-17β-올,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로프로판안드로스트-5-엔-17β-올,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로프로판안드로스탄-6,17-디온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸안드로스탄-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸안드로스탄-6,17-디온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸-6α-히드록시안드로스탄-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸-6β-히드록시안드로스탄-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4β-에틸안드로스탄-6β,17β-디올,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4α-에틸안드로스탄-17β-올,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4α-에틸안드로스탄-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4α-플루오로안드로스탄-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4α-플루오로안드로스탄-17β-올,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로안드로스탄-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로안드로스탄-17β-올,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로-17β-히드록시안드로스탄-6-온,
3-(E)-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로-6-(E)-히드록시이미노안드로스탄-17β-올,
3-(E)-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17β-올,
3-(E)-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로-6-(E)-히드록시이미노안드로스탄-17-온,
3-(E)-(2-아미노에톡시이미노)-2α-플루오로-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로펜탄안드로스탄-17-온,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로펜탄안드로스탄-17β-올,
E 3-(2-아미노에톡시이미노)-4-스피로시클로펜탄안드로스탄-6α,17β-디올, 및
상응하는 3-(3-아미노프로폭시이미노), 3-(2-N-메틸아미노에톡시이미노), 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노), 3-(1-아미노-2-메틸-2-프로폭시이미노), 3-(3-(R)-피롤리디닐옥시이미노), 3-(3-(S)-피롤리디닐옥시이미노), 3-(3-아제티디닐옥시이미노), 3-(4-피페리디닐옥시이미노) 및 (E)-3-(2-디메틸아미노에톡시이미노) 유도체.
하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 화합물의 제조 방법:

(Ⅱ)
상기 식 중, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및
는 제1항에서 정의된 의미를 가지며;
R¹R²N-A-ONH₂ (Ⅲ)
상기 식 중, R¹, R² 및 A는 제1항에서 정의된 의미를 가진다.
제3항에 있어서, 상기 반응은 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 극성 용매 중에서 실시하는 것인 방법.
약제 제조를 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
제5항에 있어서, 상기 약제는 심혈관 질환 및 이의 기관 합병증의 치료에 유용한 것인 용도.
제6항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 심부전 및/또는 고혈압인 것인 용도.
제1항 또는 제2항에 따른 1 이상의 화합물을 부형제 및/또는 약리학적으로 허용가능한 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항의 1 이상의 화합물을 적합한 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 제8항의 약학 조성물의 제조 방법.
제1항 또는 제2항의 1 이상의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 앓는 포유류의 치료 방법.