JPH06184188A - 心臓血管系に作用する新規１７−ヒドロキシイミノメチル−５β，１４β−アンドロスタン誘導体 - Google Patents

心臓血管系に作用する新規１７−ヒドロキシイミノメチル−５β，１４β−アンドロスタン誘導体

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JPH06184188A
JPH06184188A JP5204950A JP20495093A JPH06184188A JP H06184188 A JPH06184188 A JP H06184188A JP 5204950 A JP5204950 A JP 5204950A JP 20495093 A JP20495093 A JP 20495093A JP H06184188 A JPH06184188 A JP H06184188A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 心臓血管系に作用する１７-ヒドロキシイミ
ノメチル-１４βヒドロキシ-５β-アンドロスタン誘導
体の製造、ならびにこれらを含有する心不全および高血
圧などの心臓欠陥疾患の処置用医薬組成物への応用。 【構成】 次式 で示される１７-ヒドロキシイミノメチル-１４βヒドロ
キシ-５β-アンドロスタン誘導体および、その立体異性
体、ＺならびにＥ異性体、互変異性体、光学異性体、そ
れらの混合物およびその医薬的に許容され得る塩（例え
ば、（Ｅ）-１７β-メトキシイミノメチル-５β-アンド
ロスタン-３β，１４β-ジオール）と、更に該化合物お
よびそれらを含む医薬組成物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、心臓血管系に作用する
新規１７-ヒドロキシイミノメチル-１４β-ヒドロキシ-
５β-アンドロスタン誘導体、それらの製造方法、なら
びにこれらを含有する心不全および高血圧などの心臓血
管疾患の処置用医薬組成物に関するものである。
【０００２】本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化５】 〔式中、記号----は、単結合または二重結合を表し;記
号：
【化６】 は、αまたはβ配置もしくはＺまたはＥ配置を意味し；
----が単結合のときＹは、β-ＯＲ4を表し；----が二重
結合のときＹは、
【化７】 を表し；Ｒ1は、水素；メチル；非置換もしくは１個ま
たはそれ以上のＮＲ8Ｒ9またはＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2で
置換されているＣ２-Ｃ６アルキルを表し；Ｒ2は水素ま
たはメチルを表し；Ｒ3は水素またはヒドロキシを表
し；Ｒ4は水素、非置換または１個またはそれ以上のＮ
Ｒ10Ｒ11またはＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2で置換されている
Ｃ２-Ｃ４アルキルを表し；Ｒ5は水素、メチルまたはＣ
２-Ｃ４アルキルを表し；Ｒ6、Ｒ7は同一または異なっ
ていてもよく、水素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキル
を表すか、またはＲ6とＲ7が一緒になって窒素原子と共
に、所望により酸素および窒素から選ばれる他のヘテロ
原子を含む５員または６員のヘテロ単環を形成していて
もよく；Ｒ8、Ｒ9は同一または異なっていてもよく、水
素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを表すか、または
Ｒ8とＲ9が一緒になって窒素原子と共に、所望により酸
素および窒素から選ばれる他のヘテロ原子を含む５員ま
たは６員のヘテロ単環を形成していてもよく；Ｒ10、Ｒ
11は同一または異なっていてもよく、水素、メチルまた
はＣ２-Ｃ４アルキルを表すか、またはＲ10とＲ11が一
緒になって窒素原子と共に、所望により酸素および窒素
から選ばれる他のヘテロ原子を含む５員または６員のヘ
テロ単環を形成していてもよく；Ｒ5およびＲ6は、それ
らが結合しているヘテロ原子と共に５員または６員また
は７員のヘテロ単環を形成していてもよい〕で示され
る。
【０００３】この式は、式（Ｉ）の化合物の構造中で互
変異性を示し得る場合は、全ての互変異性体を含むこと
を意味している。本発明は、式（Ｉ）の化合物の可能な
全ての立体異性体、ＺならびにＥ異性体、光学異性体お
よびその混合物、ならびにその代謝物および代謝前駆体
をその範囲内に含む。
【０００４】医薬的に許容され得るこれらの塩もまた本
発明の範囲内に含まれる。これらの医薬的に許容され得
る塩は、塩基の生物学的活性を保持し、医薬的に許容さ
れ得る公知の酸（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安
息香酸および当業者に一般に用いられる他の酸）から誘
導される。
【０００５】本発明の化合物には、溶媒和物（例、水和
物等）も含まれる。第３級窒素原子のＮ−オキシドもま
た本発明に含まれる。アルキル基は、分枝状、直鎖状ま
たは環状である。Ｃ２-Ｃ４アルキルは、好ましくはエ
チル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチルまたはt
ert-ブチル基である。Ｃ２-Ｃ６アルキルは、好ましく
はエチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチルま
たはtert-ブチルまたはシクロヘキシル基である。４員
環、５員環、６員環または７員環ヘテロ単環は、好まし
くは３-ピロリジニル、３-ピペリジル、４-ピペリジ
ル、２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-
３-イル、２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼ
ピン-４-イルである。
【０００６】Ｒ1基は、好ましくは水素、メチル、２-ア
ミノエチル、３-アミノプロピル、２-ジメチルアミノエ
チル、３-ジメチルアミノプロピル、２-ジエチルアミノ
エチル、３-ジエチルアミノプロピル、２-(１-ピロリジ
ニル)エチル、３-(１-ピロリジニル)プロピル、２-グア
ニジノエチル、３-グアニジノプロピルである。Ｒ4基
は、好ましくは水素、２-アミノエチル、３-アミノプロ
ピル、２-ジメチルアミノエチル、３-ジメチルアミノプ
ロピル、２-(１-ピロリジニル)エチル、３-(１-ピロリ
ジニル)プロピル、２-グアニジノエチル、３-グアニジ
ノプロピルである。Ｒ5基は、好ましくは水素、メチ
ル、エチルまたはイソ-プロピルである。
【０００７】ＮＲ6Ｒ7基は、好ましくはアミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソ-プロ
ピルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ(m
orfolino)、ピペラジン-１-イル、４-メチルピペラジン
-１-イル、モルホリノである。ＮＲ8Ｒ9基は、好ましく
はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、イソ−プロピルアミノ、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリノ、ピペラジン-１-イル、４-メチルピ
ペラジン-１-イルである。ＮＲ10Ｒ11基は、好ましくは
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、イソ-プロピルアミノ、ピロリジ
ニル、モルホリノである。Ｒ5ならびにＲ6がそれらが結
合しているヘテロ原子と共に一緒になってヘテロ単環を
形成する場合、これらは、好ましくは２-(２-イミダゾ
リニル）、１-メチル-２-イミダゾリン-２-イル、１,
４,５,６-テトラヒドロ-２-ピリミジニル、１-メチル-
１,４,５,６-テトラヒドロ-２-ピリミジニルである。
【０００８】本発明に従う具体的な化合物の好ましい例
は、 (Ｅ)-１７β-ヒドロキシイミノメチル-５β-アンドロス
タン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-メトキシイミノメチル-５β-アンドロスタ
ン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(２-アミノエトキシイミノ)メチル-５β-
アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(３-アミノプロポキシイミノ)メチル-５β
-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)メチ
ル-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)メ
チル-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(２-グアニジノエトキシイミノ)メチル-５
β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(３-グアニジノプロポキシイミノ)メチル-
５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-２０-ヒドロキシイミノ-５β-プレグナン-３β,１
４β-ジオール (Ｅ)-２０-(２-アミノエトキシイミノ)-５β-プレグナ
ン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-２０-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)-５β-
プレグナン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-２０-(３-アミノプロポキシイミノ)-５β-プレグ
ナン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-２０-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)-５β
-プレグナン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-ヒドロキシイミノメチル-５β-アンドロス
タン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-１７β-メトキシイミノメチル-５β-アンドロスタ
ン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-１７β-(２-アミノエトキシイミノ)メチル-５β-
アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-１７β-(３-アミノプロポキシイミノ)メチル-５β
-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-１７β-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)メチ
ル-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオー
ル (Ｅ)-１７β-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)メ
チル-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオ
ール (Ｅ)-１７β-(２-グアニジノエトキシイミノ)メチル-５
β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-１７β-(３-グアニジノプロポキシイミノ)メチル-
５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-２０-(２-アミノエトキシイミノ)-５β-プレグナ
ン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-２０-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)-５β-
プレグナン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-２０-(３-アミノプロポキシイミノ)-５β-プレグ
ナン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-２０-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)-５β
-プレグナン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-ヒドロキシ
イミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-メトキシイ
ミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-アミノ
エトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４β-
オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-アミノ
プロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４β
-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-ジメチ
ルアミノエトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-
１４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-ジメチ
ルアミノプロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタ
ン-１４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-グアニ
ジノエトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４
β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-グアニ
ジノプロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１
４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-２０-(２-アミノエ
トキシイミノ)-５β-プレグナン-１４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-２０-(２-ジメチル
アミノエトキシイミノ)-５β-プレグナン-１４β-オー
ル (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-２０-(３-アミノプ
ロポキシイミノ)-５β-プレグナン-１４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-２０-(３-ジメチル
アミノプロポキシイミノ)-５β-プレグナン-１４β-オ
ール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-ヒドロキシ
イミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジ
オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-メトキシイ
ミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオ
ール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-アミノ
エトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４β,
１７α-ジオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-アミノ
プロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４
β,１７α-ジオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-ジメチ
ルアミノエトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-
１４β,１７α-ジオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-ジメチ
ルアミノプロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタ
ン-１４β,１７α-ジオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-グアニ
ジノエトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４
β,１７α-ジオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-グアニ
ジノプロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１
４β,１７α-ジオール ３-{(ＥＺ)-グアニジノイミノ}-１７β-{(Ｅ)-２-アミ
ノエトキシイミノメチル}-５β-アンドロスタン-１４β
-オール ３-{(ＥＺ)-グアニジノイミノ}-１７β-{(Ｅ)-３-アミ
ノプロポキシイミノメチル}-５β-アンドロスタン-１４
β-オール ３-{(ＥＺ)-グアニジノイミノ}-１７β-{(Ｅ)-２-ジメ
チルアミノエトキシイミノメチル}-５β-アンドロスタ
ン-１４β-オール ３-{(ＥＺ)-グアニジノイミノ}-１７β-{(Ｅ)-３-ジメ
チルアミノプロポキシイミノメチル}-５β-アンドロス
タン-１４β-オール ３-{(ＥＺ)-(２-イミダゾリン-２-イル)イドラゾノ}-１
７β-{(Ｅ)-２-ジメチルアミノエトキシイミノメチル}-
５β-アンドロスタン-１４β-オール ３-{(ＥＺ)-(２-イミダゾリン-２-イル)イドラゾノ}-１
７β-{(Ｅ)-３-ジメチルアミノプロポキシイミノメチ
ル}-５β-アンドロスタン-１４β-オール ３-{(ＥＺ)-２-ジメチルアミノエトキシイミノ}-１７β
-{(Ｅ)-２-ジメチルアミノエトキシイミノメチル}-５β
-アンドロスタン-１４β-オール ３-{(ＥＺ)-３-ジメチルアミノプロポキシイミノ}-１７
β-{(Ｅ)-３-ジメチルアミノプロポキシイミノメチル}-
５β-アンドロスタン-１４β-オール および、また（Ｅ）異性体がある場合、対応する（Ｚ）
異性体；および３β-(３-アミノプロポキシ)置換基があ
る場合、対応する３β-(３-ジメチルアミノプロポキ
シ)、３β-(３-ジエチルアミノプロポキシ)、３β-{３-
(１-ピロリジニル)プロポキシ)、３β-(２-アミノエト
キシ)、３β-(２-ジメチルアミノエトキシ)、３β-(２-
ジエチルアミノエトキシ)および３β-{２-(１-ピロリジ
ニル)エトキシ)であるものである。
【０００９】幾つかの１７β-イミノメチル-５β-アン
ドロスタン-３β,１４β-ジオール誘導体が、Ｎａ+,Ｋ+
-ＡＴＰアーゼの弱い阻害剤であり、弱陽性の変力性剤
であると報告されている〔１７β-グアニジノイミノメ
チル-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール（ゲ
ルバート エー．およびトーマス アール.、ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Che
m.)、1978年、21巻、284頁）および１７-グアニジノイ
ミノ-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール（シ
ェーンフェルト ダブリュー．およびレプケ ケー.、
クオンティテーティブ・ストラクチャー−アクティビテ
ィ・リレーションシップス（Quant．Struct.-Act．Rela
t.)、1988年、7巻、160頁）〕；他の２０-置換イミノメ
チル-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール類
（２０-ウレイドイミノ、２０-イドラゾノ）は、Ｎａ+,
Ｋ+-ＡＴＰアーゼを阻害しないと報告されている（トー
マス アール.等、ジャーナル・オブ・フアーマコロジ
ー・アンド・イクスペリメンタル・セラポーティックス
（J．Pharmacol．Exp．Ther.)、1974年、191巻、219
頁；ボウタジー ジエイ.等、オーストラリアン・ジャ
ーナル・オブ・ファーマソーティカル・サイエンス（Au
st.J.Pharm.Sci.)、1973年、2巻、41頁）。
【００１０】特に１７β-ヒドロキシイミノメチル-５β
-アンドロスタン-３β,１４β-ジオールの誘導体２種は
既知であり；１７β-ヒドロキシイミノメチル-５β-ア
ンドロスタン-３β,１４β-ジオールは、Ｎａ+,Ｋ+-Ａ
ＴＰアーゼを阻害しないと報告されており（トーマス
アール.等、アドバンスド・ドラッグ・リサーチ（Adv．
Drug Res.)、1990年、19巻、311頁）、また３β-アセ
トキシ-２０-メトキシイミノ-５β-プレグナン-１４β,
２１-ジオールは、米国特許第3,146,230号で１４β,２
１-エポキシプレグナン-２０-オンの中間体として報告
されている。
【００１１】本発明は、更に式（II）
【化８】 〔式中、Ｙ、----、Ｒ2およびＲ3は上記で定義された意
味である〕で示される化合物を、一般式（III） Ｈ2ＮＯＲ1 （III） で示される化合物と縮合反応させ、一般式（Ｉ）（式
中、Ｒ1は上記で定義された意味である）の化合物を得
ることから成る一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方
法を提供する。化合物（III）は、遊離塩基として、ま
たは酸（例、塩酸、カルボン酸、シュウ酸、ヨウ化水素
酸、硫酸等）と共に塩の形で使用され得る。反応はエタ
ノール、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、水またはこれらの溶媒の混合物等の
ような溶媒中で、０℃からこれら溶媒およびその混合物
の沸点までの温度で行われ得る。この反応混合物に、付
加塩(例、ＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、ＮａＯＡｃ
等）を加えることが可能であり、塩酸、硫酸、酢酸、リ
ン酸のような酸、および水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムのような塩基もまた同様で、それによって所望
のｐＨに維持することが出来る。
【００１２】所望によりＹおよび／またはＲ2および／
またはＲ3に存在する官能基は、必要に応じて既知の方
法で保護され、もし保護基があれば、保護基を除去後、
既知の方法によって一般式（Ｉ）の別の化合物に転換す
ることができる一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【００１３】一般式（Ｉ)（式中、Ｙがβ-ＯＲ4、Ｒ1お
よび／またはＲ4がグアニジノ基を含んでいる）の化合
物は、一般式（Ｉ)（式中、Ｙがβ-ＯＲ4、Ｒ1および／
またはＲ4が１級アミンを含んでいる）の化合物と例え
ば１-アミジノ-３,５-ジメチルピラゾールニトレート等
との反応によって得ることができる。上記の転換は、当
業者にはよく知られておりオーガニック・ケミストリー
（Organic Chemistry)の分野（例えば、ジェイ．マーチ
“アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanc
ed Organic Chemistry)"，ジェイ．ウィリーおよびサン
ズ、1985年；ディー．バートンおよびダブリュー．オ
ー．オリス“コンプリヘンシヴ・オーガニック・ケミス
トリー（Comprehensive Organic Chemistry）"、ペルガ
モン・プレス(Pergamon Press)、1979年参照）で、よく
行われる方法の１例にすぎない。
【００１４】一般式（Ｉ)（式中、Ｙは、----が二重結
合のとき酸素であり、----が単結合のとき３β-ヒドロ
キシであり、Ｒ2およびＲ3は上記の定義と同じである）
は、既知化合物であり（ボウタジー ジェイ．およびト
ーマス アール．、オーストラリアン・ジャーナル・オ
ブ・ケミストリー（Aust．J．Chem.)、1971年、24巻、2
723頁；ボウタジー ジェイ．およびトーマス アー
ル．、オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ファーマ
ソーティカル・サイエンス（Aust．J．Pharm．Sci.)、
(ＮＳ)、1973年、2巻、9頁；テンプレトン ジェイ．エ
フ.等、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー
（J．Med．Chem.)、1989年、32巻、1977頁；テンプレト
ン ジェイ．エフ.等、ジャーナル・オブ・メディカル
・ソサイエティー（J．Chem．Soc.）、パーキン・トラ
ンスレーション（Perkin Trans.）１巻、1991年、823
頁；ダニエリ エヌ.等、テトラヘドロン（Tetrahedro
n）、1967年、23巻、715頁）、または、当業者には周知
の方法で既知化合物から合成される。例えば、未知の３
β-ヒドロキシ化合物は、対応する既知の３-ケト化合物
からLi-セレクトリド（Li-selectride)で還元すること
により得られる。
【００１５】逆に、３β-ヒドロキシ化合物が既知化合
物のとき、対応する未知の３-ケト化合物は、ジョーン
ズ試薬、ピリジンまたはテトラプロピルアンモニウムペ
ルルテネート中第２クロム無水物およびＮ-メチルモル
ホリン-Ｎ-オキシドのような既知酸化剤で酸化すること
により得られる。１７α-ヒドロキシ-２０-カルボニル
化合物が未知化合物ならば、対応する１７α-ヒドロキ
シ-２０-カルボニル化合物からジオキサン等の溶媒中、
ピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基の存在下、２
０℃から溶媒の沸点までの温度範囲で、セレニウムジオ
キシドで注意深く酸化することにより得られる。未知の
１７α-ホルミルアンドロスタンおよび２０-オキソ-１
７α-プレグナン誘導体は、対応する２０-オキソ-１７
β-エピマー化合物（１７α位で非置換）から、アルカ
リ条件での異性化によって合成される。１７β位へのヒ
ドロキシの導入は、対応する１７βエピマーに対し、上
記の方法で行われる。
【００１６】化合物（II)（式中、----は二重結合であ
り、Ｙは、
【化９】 である）は、化合物（II)（式中、Ｙは酸素であり、---
-は二重結合である）から式（III)または式（ＩＶ）
【化１０】 で示される化合物との反応により得られる。
【００１７】化合物（II)（式中、----は単結合であ
り、ＹはＯＲ4(Ｒ4は水素とは異なる）である)は、対応
する化合物（II)（Ｙは３β-ヒドロキシ）から、式
（Ｖ） Ｒ4Ｗ （Ｖ） （式中、Ｒ4は水素とは異なり、Ｗはハロゲン、メシル
オキシまたはトシルオキシ基のような電子吸引基であ
り、結合している炭素に求電子性を与え、Ｒ4は上記の
定義と同じである）で示される化合物との反応により合
成される。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような
不活性非プロトン性溶媒中、または適切なＲ4Ｗ中、水
素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような塩基の存
在下、温度０℃から１１０℃の範囲で行うのが最善であ
る。
【００１８】所望によりＹおよび／またはＲ2および／
またはＲ3に存在する官能基は、必要に応じて既知の方
法により保護されており、もし保護基が存在するなら
ば、Ｙおよび／またはＲ2および／またはＲ3に存在し得
る保護基を既知の方法で除去すると一般式（II)で示さ
れる化合物が得られる。
【００１９】一般式（III)、（IＶ)および（Ｖ）で示さ
れる化合物は、既知化合物であり、一般に商業的に入手
出来るか、または既知の方法により既知化合物から合成
出来る。
【００２０】本発明に従い合成される一般式（Ｉ）の化
合物および医薬的に許容され得るそれらの塩は、心不全
や高血圧などの心臓血管疾患の処置剤として有用であ
る。
【００２１】本発明に従い合成される一般式（Ｉ）の化
合物および医薬的に許容され得るそれらの塩は、ウワバ
インおよびジギトキシンのような既知の陽性変力性剤と
比較して、毒性をかなり低減するものであった。更に、
上記化合物（Ｉ）は、Ｎａ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼのレセプ
ター部位に対する高い親和性を示し、Ｎａ+,Ｋ+-ＡＴＰ
アーゼの酵素活性の部分的作用物質として挙動する。
【００２２】Ｎａ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼのレセプター部位
に対する親和性および酵素の作用物質活性または拮抗物
質活性を測定するため、以下のテストを用いた； ａ）ジョージヘンセン（ジョージヘンセン ピー.、BB
A、1974年、356巻、36頁）およびエルドマン（エルドマ
ン イー.等、アルツナイミッテル・フォーシュング（A
rzneim．Forsh.)、1984年、34巻、1314頁）に従い精製
したＮａ+，Ｋ+-ＡＴＰアーゼレセプターからの特異的3
Ｈ-ウワバイン結合の置換； ｂ）試料化合物（モール エフ.等、バイオケミカル・
ファーマコロジー（Biochem．Pharmacol.)、1984年、33
巻、47頁）の存在下および不存在下、32Ｐ-ＡＴＰの加
水分解％として測定された精製Ｎａ+，Ｋ+-ＡＴＰアー
ゼ活性の阻害。
【００２３】高血圧発現前（４週齢）の若い予高血圧症
雄ラット種（ＭＨＳまたはＳＨＲ）で、収縮期血圧（Ｓ
ＢＰ）および心拍数（ＨＲ）をテイル−カフ法を用いて
測定し、ＳＢＰの基礎値を記録した。ラット７匹づつの
グループを作り、対照グループと処置グループに分け
た。メトセル０.５％（Ｗ／ｖ）に懸濁させた本発明化
合物を処置グループに毎日、少なくとも５週間、経口投
与した。対照グループには、メトセルのみを摂取させ
た。
【００２４】ＳＢＰおよびＨＲは、毎週処置の６時間後
および２４時間後に測定した。処置後５週間で、対照グ
ループ（９週齢）において高血圧が十分発現したら、少
なくとも１週間、腸の洗浄を行い、この処置により血圧
を低く維持しているかどうか、または基礎値を回復して
いるかどうかを確認した。
【００２５】血圧低下活性を検出するこの方法の有効性
は、予め交感神経β-遮断剤に対してテストされてお
り、高血圧症ラット（ＳＨＲ）に急に投与した場合は、
血圧低下効果は生じなかったが、５週間以上離してから
投与を始めた場合は、高血圧の発現を妨げる効果があっ
た。（タケダ ケー．等、ジャパン・ジャーナル・オブ
・フアーマコロジー（Japan J．Pharmacol.)、1979
年、29巻、171頁；タケダケー．等、ジャパン・ジャー
ナル・オブ・フアーマコロジー（Japan J．Pharmaco
l.)、1982年、32巻、283頁；リッチャー シー．等、ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eu
r．J．Pharmacol.)、1978年、47巻、393頁）。
【００２６】２種の試験における、本化合物数種のもつ
親和性および阻害活性を以下の表に示す： 結合3Ｈ-ウワバイン置換 阻害活性 -logＩＣ50 -logＩＣ50 化合物Ｉ−aa ５．４ ４．５ 化合物Ｉ−ab ７．１ ５．８ 化合物Ｉ−ad ７．４ ５．９ 化合物Ｉ−af ６．８ ５．６ 化合物Ｉ−ag ６．８ ５．５ 化合物Ｉ−ai ７．１ ５．７ 化合物Ｉ−ak ６．０ ４．４ 化合物Ｉ−am ６．０ ４．６ 化合物Ｉ−an ５．８ ４．６ 化合物Ｉ−ao ５．９ ４．６ 化合物Ｉ−ap ５．７ ４．５ 化合物Ｉ−aq ６．２ ４．８ 化合物Ｉ−ar ６．１ ４．８ 化合物Ｉ−as ７．４ ６．５ 化合物Ｉ−au ７．３ ６．４ 化合物Ｉ−aw ７．１ ５．９ 化合物Ｉ−az ６．９ ５．７
【００２７】高血圧症の発現を妨げる本発明の新規化合
物数種の活性を以下の表に示す： 自発性高血圧症ラット（ＭＨＳ）での 高血圧症の発現における 処置５週間後の効果 化合物 ラット数 投与量a ＳＢＰ ＨＲ mg/kg/os ｍｍＨｇ 心拍数／分 対照 ７ メトセル １７３+/-４．５ ３８２+/-８．３ 化合物Ｉ−ad ７ ２０ １４８+/-４．０ ３７５+/-10．５ 化合物Ｉ−ar ７ ２０ １５８+/-４．０ ３８５+/-６．４ 化合物Ｉ−as ７ ２０ １４９+/-７．９ ３７７+/-９．５a ：メトセル０.５％ｗ/ｖ中
【００２８】以下の実施例により本発明を制限する事な
く説明する。 実施例１ (Ｅ)-１７β-メトキシイミノメチル-５β-アンドロスタ
ン-３β,１４β-ジオール（Ｉ−aa） ジオキサン１２ｍｌおよび水１０ｍｌ中メトキシルアミ
ンヒドロクロリド０.１６ｇならびにＮａＨＣＯ3０.１
９ｇの懸濁液に、ジオキサン６ｍｌ中３β,１４β-ジヒ
ドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシアル
デヒド（ボウタジー ジェイ．およびトーマス アー
ル.、オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミスト
リー（Aust．J．Chem.）、1971年、24巻、2723頁）０.
５０ｇの溶液を室温で滴下して加えた。１５分後、溶液
を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、更に蒸発乾固した。得られた
粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（60／40）を用
いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製
し、標記化合物を含有しているフラクションを集め、蒸
発乾固した。残留物をジイソプロピルエーテル／エタノ
ールと共にすりつぶし、白色固体として標記化合物（Ｉ
−aa）０.２０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.93
（３Ｈ，ｓ）；0.98（３Ｈ，ｓ）；2.35−2.45（１Ｈ，
ｍ）；3.80（３Ｈ，ｓ）；4.12（１Ｈ，ｍ）；7.55（１
Ｈ，ｄ）
【００２９】実施例２ (Ｅ)-１７β-(２-アミノエトキシイミノ)メチル-５β-
アンドロスタン-３β，１４β−ジオール（Ｉ−ab） ジオキサン２０ｍｌおよび水４０ｍｌ中ＮａＨ2ＰＯ4・
Ｈ2Ｏ６.３０ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ３.５０ｇな
らびに２-アミノエトキシアミンジヒドロクロリド０.６
５ｇの懸濁液に、ジオキサン５０ｍｌ中３β,１４β-ジ
ヒドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシア
ルデヒド（ボウタジー ジェイ．およびトーマス アー
ル.、オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミスト
リー（Aust．J．Chem.）、1971年、24巻、2723頁）１.
００ｇの溶液を室温で滴下して加えた。１８時間後その
溶液を、ＮａＨＣＯ3水溶液でアルカリ化し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、更に蒸発乾固した。得られた粗生成物を酢酸エチル
に溶解し、シュウ酸０.２０ｇを加えた。生じた沈殿を
濾過して集め、酢酸エチル／エタノールと共にすりつぶ
し、標記化合物（Ｉ−ab）０.３４ｇを白色固体のオキ
サレート塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CD3OD、TMSからのppm）：0.78
（３Ｈ，ｓ）；0.88（３Ｈ，ｓ）；2.23（１Ｈ，ｍ）；
3.20（２Ｈ，ｍ）；3.88（１Ｈ，ｍ）；4.18（２Ｈ，
ｍ）；7.55（１Ｈ，ｄ）
【００３０】実施例３ (Ｅ)-１７β-(３-アミノプロポキシイミノ)メチル-５β
-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール（Ｉ−ac） 実施例２記載の方法を用いて、３β,１４β-ジヒドロキ
シ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシアルデヒド
（ボウタジー ジェイ．およびトーマス アール.、オ
ーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Au
st．J．Chem.）、1971年、24巻、2723頁）(０.５０ｇ）
および３-アミノプロポキシアミンジヒドロクロリドか
ら、標記化合物（Ｉ−ac）(０.２３ｇ）をオキサレート
塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.77
（３Ｈ，ｓ）；0.86（３Ｈ，ｓ）；2.23（１Ｈ，ｍ）；
3.12（２Ｈ，ｍ）；3.86（１Ｈ，ｍ）；4.10（２Ｈ，
ｍ）；7.56（１Ｈ，ｄ）
【００３１】実施例４ (Ｅ)-１７β-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)メチ
ル-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール（Ｉ−a
d） 実施例２記載の方法を用いて、３β,１４β-ジヒドロキ
シ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシアルデヒド
（ボウタジー ジェイ．およびトーマス アール.、オ
ーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Au
st．J．Chem.）、1971年、24巻、2723頁）(０.６０ｇ）
および２-ジメチルアミノエトキシアミンジヒドロクロ
リドから、標記化合物（Ｉ−ad）(０.２８ｇ）をオキサ
レート塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.77
（３Ｈ，ｓ）；0.86（３Ｈ，ｓ）；2.22（１Ｈ，ｍ）；
2.72（６Ｈ，ｓ）；3.22（２Ｈ，ｍ）；3.87（１Ｈ，
ｍ）；4.18（２Ｈ，ｍ）；7.54（１Ｈ，ｄ）
【００３２】実施例５ (Ｚ)-１７β-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)メチ
ル-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール（Ｉ−a
e） 標記化合物（Ｉ−ae）(０.１０ｇ）は、実施例４の(Ｅ)
異性体から、その塩化した母液をクロメホルム／メタノ
ール／２８％水酸化アンモニウム（89／10／1）を溶離
液とするフラッシュクロマトグラフィーにかけることに
より、単離した。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CD3OD、TMSからのppm）：0.90
（３Ｈ，Ｓ）；0.97（３Ｈ，ｍ）；2.88（１Ｈ，ｍ）；
4.05（１Ｈ，ｍ）；6.98（１Ｈ，ｄ）
【００３３】実施例６ (Ｅ)-１７β-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)メ
チル-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール（Ｉ
−af） 実施例２記載の方法を用いて、３β,１４β-ジヒドロキ
シ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシアルデヒド
（ボウタジー ジェイ．およびトーマス アール.、オ
ーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Au
st．J．Chem.）、1971年、24巻、2723頁）(０.５０ｇ）
および３-ジメチルアミノプロポキシアミンジヒドロク
ロリドから、標記化合物（Ｉ−af）(０.２３ｇ）をオキ
サレート塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.75
（３Ｈ，ｓ）；0.85（３Ｈ，ｓ）；2.23（１Ｈ，ｍ）；
2.65（６Ｈ，ｓ）；3.10（２Ｈ，ｍ）；3.87（１Ｈ，
ｍ）；4.10（２Ｈ，ｍ）；7.52（１Ｈ，ｄ）
【００３４】実施例７ (Ｅ)-１７β-(２-グアニジノエトキシイミノ)メチル-５
β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール（Ｉ−ag） エタノール２０ｍｌ中(Ｅ)-１７β-(２-アミノエトキシ
イミノ)メチル-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオ
ール（Ｉ−ab）０.９５ｇおよび１-アミジノ-３,５-ジ
メチルピラゾールニトレート１.０５ｇの溶液を還流状
態で１０時間加熱した。その溶液を減圧下で蒸発乾固
し、得られた粗生成物をクロロホルム／メタノール／２
８％水酸化アンモニウム（78／20／2）を溶離液とする
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、
標記化合物を含有しているフラクションを集め、減圧下
で蒸発乾固した。生じた残留物をジイソプロピルエーテ
ル／エタノールと共にすりつぶし、白色固体として標記
化合物（Ｉ−ag）０.３８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.77
（３Ｈ，ｓ）；0.86（３Ｈ，ｓ）；2.22（１Ｈ，ｍ）；
3.32（２Ｈ，ｍ）；3.88（１Ｈ，ｍ）；4.15（２Ｈ，
ｍ）；7.52（１Ｈ，ｄ）
【００３５】実施例８ (Ｅ)-１７β-(３-グアニジノプロポキシイミノ)メチル-
５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール（Ｉ−ah） 実施例７記載の方法を用いて、(Ｅ)-１７β-(３-アミノ
プロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-３β,
１４β-ジオール（Ｉ−ac）(０.６５ｇ）および１-アミ
ジノ-３,５-ジメチルピラゾールニトレートから、標記
化合物（Ｉ−ah）(０.２３ｇ）をニトレート塩として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.75
（３Ｈ，ｓ）；0.85（３Ｈ，ｓ）；2.22（１Ｈ，ｍ）；
3.20（２Ｈ，ｍ）；3.87（１Ｈ，ｍ）；4.11（２Ｈ，
ｍ）；7.51（１Ｈ，ｄ）
【００３６】実施例９ (Ｅ)-２０-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)-５β-
プレグナン-３β,１４β-ジオール（Ｉ−ai） 実施例２記載の方法を用いて、３β,１４β-ジヒドロキ
シ-５β-プレグナン-２０-オン（テンプレトン ジェ
イ．エフ．等、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ
ティー（J．Chem．Soc.）、パーキン・トランスレーシ
ョン（Perkin Trans.)１、1991年、823頁）(０.６８
ｇ）および２-ジメチルアミノエトキシアミンから、標
記化合物（Ｉ−ai）(０.２７ｇ）をオキサレート塩とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.75
（３Ｈ，ｓ）；0.86（３Ｈ，ｓ）；1.95（３Ｈ，ｓ）；
2.70（６Ｈ，ｓ）；3.21（２Ｈ，ｍ）；3.86（１Ｈ，
ｍ）；4.16（２Ｈ，ｍ）
【００３７】実施例１０ (Ｅ)-１７β-ヒドロキシイミノメチル-５β-アンドロス
タン-３β,１４β,１７α-トリオール（Ｉ−aj） ０.１Ｍ水酸化ナトリウム７.５ｍｌ中ヒドロキシルアミ
ンヒドロクロリド０.０８ｇの溶液に、ジオキサン２０
ｍｌ中３β-アセトキシ-１４β,１７α-ジヒドロキシ-
５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシアルデヒド
（合成例１）０.２４ｇの溶液を滴下して加えた。還流
温度で２時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム０.７５ｍｌを
加え、その溶液を４時間還流した。混合物を減圧下で蒸
発乾固した。得られた粗生成物をまずエタノール／水、
次にエタノール／ジエチルエーテルと共にすりつぶし、
白色固体として標記化合物（Ｉ−aj）０.１８ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.85
（３Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；7.72（１Ｈ，ｓ）
【００３８】実施例１１ (Ｅ)-１７β-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)メチ
ル-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオー
ル（Ｉ−ak） 実施例１０記載の方法を用いて、３β-アセトキシ-１４
β,１７α-ジヒドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-
カルボキシアルデヒド（合成例１）(０.６５ｇ）および
３-ジメチルアミノエトキシアミンジヒドロクロリドか
ら、標記化合物（Ｉ−ak）(０.２３ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CD3OD、TMSからのppm）：0.87
（３Ｈ，ｓ）；0.97（３Ｈ，ｓ）；2.35（６Ｈ，ｓ）；
2.71（２Ｈ，ｔ）；4.05（１Ｈ，ｍ）；4.18（２Ｈ，
ｔ）；7.90（１Ｈ，ｓ）
【００３９】実施例１２ (Ｅ)-１７β-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)メ
チル-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオ
ール（Ｉ−al） 実施例１０記載の方法を用いて、３β-アセトキシ-１４
β,１７α-ジヒドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-
カルボキシアルデヒド（合成例１）(０.５８ｇ）および
３-ジメチルアミノプロポキシアミンジヒドロクロリド
から、標記化合物（Ｉ−al）(０.２９ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CD3OD、TMSからのppm）：0.87
（３Ｈ，ｓ）；0.97（３Ｈ，ｓ）；2.20（６Ｈ，ｓ）；
2.60（２Ｈ，ｔ）；4.05（１Ｈ，ｍ）；4.10（２Ｈ，
ｔ）；7.90（１Ｈ，ｓ）
【００４０】実施例１３ (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-ヒドロキシ
イミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β-オール（Ｉ
−am） ０.０１Ｍ塩酸３０ｍｌおよびジオキサン８０ｍｌ中３
β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキ
ソラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール（合成
例２）１.００ｇおよびヒドロキシルアミンヒドロクロ
リド１.００ｇの溶液を室温で２日間保持し、次に減圧
下で蒸発乾固した。得られた粗生成物をクロロホルム／
メタノール／２８％アンモニウムハイドライド（89／10
／1）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2）で精製した。標記化合物を含有しているフ
ラクションを集め、減圧下で蒸発乾固した。生じた残留
物をエタノール／酢酸エチルと共にすりつぶし、白色固
体として標記化合物（Ｉ−am）０.３３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.94
（６Ｈ，ｓ）；2.40（１Ｈ，ｍ）；2.68（２Ｈ，ｔ）；
3.43（２Ｈ，ｍ）；3.61（１Ｈ，ｍ）；7.61（１Ｈ，
ｄ）
【００４１】実施例１４ (Ｅ)-３β-(２-アミノエトキシ)-１７β-ヒドロキシイ
ミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β-オール（Ｉ−
an） 実施例１３記載と同様の方法を用いて、３β-(２-アミ
ノエトキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-５
β-アンドロスタン-１４β-オール（合成例３）(０.８
０ｇ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロリドから、
白色固体として標記化合物（Ｉ−an）(０.４０ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.95
（６Ｈ，ｓ）；2.40（１Ｈ，ｍ）；2.85（２Ｈ，ｔ）；
3.40（２Ｈ，ｍ）；3.65（１Ｈ，ｍ）；7.60（１Ｈ，
ｄ）
【００４２】実施例１５ (Ｅ)-３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-ヒ
ドロキシイミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β-オ
ール（Ｉ−ao） 実施例１３記載と同様の方法を用いて、３β-{２-(１-
ピロリジニル)エトキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソ
ラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール（合成例
４）(０.８０ｇ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロ
リドから、白色固体として標記化合物（Ｉ−ao）(０.２
５ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.93
（６Ｈ，ｓ）；2.41（１Ｈ，ｍ）；2.59（４Ｈ，ｍ）；
2.70（２Ｈ，ｔ）；3.52（２Ｈ，ｍ）；3.62（１Ｈ，
ｍ）；7.62（１Ｈ，ｄ）
【００４３】実施例１６ (Ｅ)-３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}-１７β-
ヒドロキシイミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β-
オール（Ｉ−ap） 実施例１３記載と同様の方法を用いて、３β-{３-(１-
ピロリジニル)プロポキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキ
ソラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール（合成
例５）(０.８０ｇ）およびヒドロキシルアミンヒドロク
ロリドから、白色固体として標記化合物（Ｉ−ap）(０.
２８ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.93
（６Ｈ，ｓ）；2.40（１Ｈ，ｍ）；2.55（６Ｈ，ｍ）；
3.40（２Ｈ，ｍ）；3.60（１Ｈ，ｍ）；7.60（１Ｈ，
ｄ）
【００４４】実施例１７ (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-メトキシイ
ミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β-オール（Ｉ−
aq） 実施例１３記載と同様の方法を用いて、３β-(３-アミ
ノプロポキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-
５β-アンドロスタン-１４β-オール（合成例２）(０.
９０ｇ）およびメトキシルアミンヒドロクロリドから、
白色固体として標記化合物（Ｉ−aq）(０.４２ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.94
（６Ｈ，ｓ）；2.40（１Ｈ，ｍ）；2.73（２Ｈ，ｔ）；
3.45（２Ｈ，ｍ）；3.62（１Ｈ，ｍ）；3.80（３Ｈ，
ｓ）；7.63（１Ｈ，ｄ）
【００４５】実施例１８ (Ｅ)-３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ-１７β-メ
トキシイミノ}メチル-５β-アンドロスタン-１４β-オ
ール（Ｉ−ar） 実施例１３記載と同様の方法を用いて、３β-{２-(１-
ピロリジニル)エトキシ}-１７β-{２-(１,３-ジオキソ
ラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール（合成例
４）(０.９０ｇ）およびメトキシルアミンヒドロクロリ
ドから、白色固体として標記化合物（Ｉ−ar）(０.４２
ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.93
（６Ｈ，ｓ）；2.41（１Ｈ，ｍ）；2.59（４Ｈ，ｍ）；
2.70（２Ｈ，ｔ）；3.52（２Ｈ，ｍ）；3.62（１Ｈ，
ｍ）；3.81（３Ｈ，ｓ）；7.62（１Ｈ，ｄ）
【００４６】実施例１９ (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-ジメチ
ルアミノエトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-
１４β-オール（Ｉ−as） 実施例１３記載と同様の方法を用いて、３β-(３-アミ
ノプロポキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-
５β-アンドロスタン-１４β-オール（合成例２）(１.
００ｇ）および２-ジメチルアミノエトキシアミンジヒ
ドロクロリドから、白色固体として標記化合物（Ｉ−a
s）(０.１９ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.76
（３Ｈ，ｓ）；0.87（３Ｈ，ｓ）；2.25（１Ｈ，ｍ）；
2.57（２Ｈ，ｔ）；2.70（６Ｈ，ｓ）；3.22（２Ｈ，
ｔ）；3.35（２Ｈ，ｍ）；3.54（１Ｈ，ｍ）；3.90（１
Ｈ，ｓ）；4.19（２Ｈ，ｔ）；7.52（１Ｈ，ｄ）
【００４７】実施例２０ (Ｅ)-３β-(２-アミノエトキシ)-１７β-(２-ジメチル
アミノエトキシイミノ)-メチル-５β-アンドロスタン-
１４β-オール（Ｉ−at） 実施例１３記載と同様の方法を用いて、３β-(２-アミ
ノエトキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-５
β-アンドロスタン-１４β-オール（合成例３）(０.８
０ｇ）および２-ジメチルアミノエトキシアミンジヒド
ロクロリドから、白色固体として標記化合物（Ｉ−at）
(０.２１ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.75
（３Ｈ，ｓ）；0.87（３Ｈ，ｓ）；2.25（１Ｈ，ｍ）；
2.60（２Ｈ，ｔ）；2.70（６Ｈ，ｓ）；3.20（２Ｈ，
ｔ）；3.40（２Ｈ，ｍ）；3.60（１Ｈ，ｍ）；3.90（１
Ｈ，ｓ）；4.20（２Ｈ，ｔ）；7.52（１Ｈ，ｄ）
【００４８】実施例２１ (Ｅ)-３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-
(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)メチル-５β-アン
ドロスタン-３β,１４β-ジオール（Ｉ−au） 実施例１３記載と同様の方法を用いて、３β-{２-(１-
ピロリジニル)エトキシ}-１７β-{２-(１,３-ジオキソ
ラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール（合成例
４）(１.００ｇ）および２-ジメチルアミノエトキシア
ミンジヒドロクロリドから、白色固体として標記化合物
（Ｉ−au）(０.１９ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.76
（３Ｈ，ｓ）；0.86（３Ｈ，ｓ）；2.25（１Ｈ，ｍ）；
2.47（４Ｈ，ｍ）；2.53（２Ｈ，ｔ）；2.71（６Ｈ，
ｓ）；3.22（２Ｈ，ｔ）；3.38（２Ｈ，ｍ）；3.55（１
Ｈ，ｍ）；3.90（１Ｈ，ｓ）；4.18（２Ｈ，ｔ）；7.53
（１Ｈ，ｄ）
【００４９】実施例２２ (Ｅ)-３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}-１７β-
(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)メチル-５β-アン
ドロスタン-３β,１４β-ジオール（Ｉ−av） 実施例１３記載と同様の方法を用いて、３β-{３-(１-
ピロリジニル)プロポキシ}-１７β-{２-(１,３-ジオキ
ソラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール（合成
例５）(０.８０ｇ）および２-ジメチルアミノエトキシ
アミンジヒドロクロリドから、白色固体として標記化合
物（Ｉ−av）(０.２３ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.76
（３Ｈ，ｓ）；0.86（３Ｈ，ｓ）；2.25（１Ｈ，ｍ）；
2.45（６Ｈ，ｍ）；2.70（６Ｈ，ｓ）；3.22（２Ｈ，
ｔ）；3.30（２Ｈ，ｍ）；3.55（１Ｈ，ｍ）；3.90（１
Ｈ，ｓ）；4.20（２Ｈ，ｔ）；7.55（１Ｈ，ｄ）
【００５０】実施例２３ ３-{(ＥＺ)-グアニジノイミノ}-１７β-{(Ｅ)-２-ジメ
チルアミノエトキシイミノメチル}-５β-アンドロスタ
ン-１４β-オール（Ｉ−aw） ０.２Ｍ酢酸２５ｍｌ中２-ジメチルアミノエトキシアミ
ンジヒドロクロリド０.２１ｇおよび酢酸ナトリウム２.
００ｇの溶液に、ジオキサン４０ｍｌ中３-オキソ-１４
β-ヒドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキ
シアルデヒド（合成例６）０.３０ｇを滴下して加え
た。室温で２時間後、混合物を減圧下で蒸発乾固し、得
られた粗生成物をイソプロパノールで３回抽出した。溶
媒を蒸発し、白色泡状の(Ｅ)-３-オキソ-１７β-(２-ジ
メチルアミノエトキシイミノメチル)-５β-アンドロス
タン-１４β-オールアセテート０.３３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.79
（３Ｈ，ｓ）；0.88（３Ｈ，ｓ）；1.85（３Ｈ，ｓ）；
2.25（１Ｈ，ｍ）；2.70（１Ｈ，ｍ）；2.73（６Ｈ，
ｓ）；3.25（２Ｈ，ｍ）；3.87（１Ｈ，ｍ）；4.15（２
Ｈ，ｍ）；7.52（１Ｈ，ｄ）
【００５１】０.１Ｍ水酸化ナトリウム１２ｍｌおよび
エタノール４ｍｌ中アミノグアニジンヒドロゲンカーボ
ネート０.１０ｇの還流溶液に、エタノール４ｍｌ中
(Ｅ)-３-オキソ-１７β-(２-ジメチルアミノエトキシイ
ミノメチル)-５β-アンドロスタン-１４β-オールアセ
テート（(Ｅ)-３-オキソ-１７β-グアニジノイミノメチ
ル-５β-アンドロスタン-１４β-オールアセテート）
０.３０ｇの溶液を滴下して加えた。還流温度で２時間
後、その溶液を減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成
物は水ですりつぶし、固体を濾過により集めた。エタノ
ールに溶解した後、シュウ酸０.１０ｇを加え、白色固
体として標記化合物（Ｉ−aw）０.１６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.80
（３Ｈ，ｓ）；0.90（３Ｈ，ｓ）；2.25（１Ｈ，ｍ）；
2.70（６Ｈ，ｓ）；3.25（２Ｈ，ｍ）；3.87（１Ｈ，
ｍ）；4.15（２Ｈ，ｍ）；7.50（１Ｈ，ｄ）
【００５２】実施例２４ ３-{(ＥＺ)-グアニジノイミノ}-１７β-{(Ｅ)-３-ジメ
チルアミノプロポキシイミノメチル}-５β-アンドロス
タン-１４β-オール（Ｉ−ax） 実施例２３記載と同様の方法を用いて、３-オキソ-１４
β-ヒドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキ
シアルデヒド（合成例６）(０.９５ｇ）および２-ジメ
チルアミノエトキシアミンジヒドロクロリドから、オキ
サレート塩として標記化合物（Ｉ−ax）(０.１７ｇ）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.80
（３Ｈ，ｓ）；0.90（３Ｈ，ｓ）；2.25（１Ｈ，ｍ）；
2.70（６Ｈ，ｓ）；3.15（２Ｈ，ｍ）；4.15（２Ｈ，
ｍ）；7.50（１Ｈ，ｄ）
【００５３】実施例２５ ３-{(ＥＺ)-２-イミダゾリン-２-イルヒドラゾノ}-１７
β-{(Ｅ)-２-ジメチルアミノエトキシイミノメチル}-５
β-アンドロスタン-１４β-オール（Ｉ−ay） 実施例２３記載と同様の方法で、３-オキソ-１４β-ヒ
ドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシアル
デヒド（合成例６）(０.９０ｇ）から始め、更に第１段
階で２-ジメチルアミノプロポキシアミンジヒドロクロ
リド、引き続き２-ヒドラジノ-２-イミダゾリンハイド
ロブロミドを用い、ジオキサレート塩として標記化合物
（Ｉ−ay）(０.２１ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.80
（３Ｈ，ｓ）；0.90（３Ｈ，ｓ）；2.25（１Ｈ，ｍ）；
2.60（４Ｈ，ｓ）；2.70（６Ｈ，ｓ）；3.25（２Ｈ，
ｍ）；4.10（２Ｈ，ｍ）；7.50（１Ｈ，ｄ）
【００５４】実施例２６ ３-{(ＥＺ)-２-ジメチルアミノエトキシイミノ}-１７β
-{(Ｅ)-２-ジメチルアミノエトキシイミノメチル}-５β
-アンドロスタン-１４β-オール（Ｉ−az） ０.２Ｍ酢酸３５ｍｌ中２-ジメチルアミノエトキシアミ
ンジヒドロクロリド０.５０ｇおよび酢酸ナトリウム２.
５０ｇの溶液に、ジオキサン４０ｍｌ中３-オキソ-１４
β-ヒドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキ
シアルデヒド（合成例６）０.４０ｇの溶液を滴下して
加えた。室温で４日後、この混合物を減圧下で蒸発乾固
した。得られた粗生成物をクロロホルム／メタノール
（80／20）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2）で精製し、標記化合物を含有しているフラクシ
ョンを集め、蒸発乾固した。酢酸エチルに溶解させた
後、シュウ酸０.１２ｇを加え、標記化合物（Ｉ−az）
のジオキサレート０.１８ｇを白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.75
（３Ｈ，ｓ）；0.85（３Ｈ，ｓ）；2.25（１Ｈ，ｍ）；
2.70（１２Ｈ，ｓ）；3.25（４Ｈ，ｍ）；4.18（４Ｈ，
ｍ）；7.55（１Ｈ，ｄ）
【００５５】実施例２７ ３-{(ＥＺ)-３-ジメチルアミノプロポキシイミノ}-１７
β-{(Ｅ)-３-ジメチルアミノプロポキシイミノメチル}-
５β-アンドロスタン-１４β-オール（Ｉ−ba） 実施例２６記載と同様の方法を用いて、３-オキソ-１４
β-ヒドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキ
シアルデヒド（合成例６）(０.９０ｇ）および２-ジメ
チルアミノエトキシアミンジヒドロクロリドから、ジオ
キサレート塩として標記化合物（Ｉ−ba）(０.２７ｇ）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、DMSO-d6、TMSからのppm）：0.75
（３Ｈ，ｓ）；0.85（３Ｈ，ｓ）；2.25（１Ｈ，ｍ）；
2.65（１２Ｈ，ｓ）；3.10（４Ｈ，ｍ）；4.10（４Ｈ，
ｍ）；7.50（１Ｈ，ｄ）
【００５６】合成例１ ３β-アセトキシ-１４β,１７α-ジヒドロキシ-５β-ア
ンドロスタン-１７β-カルボキシアルデヒド（ＩＩ−
ａ） ジオキサン２０ｍｌ中３β-アセトキシ-１４β-ヒドロ
キシ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシアルデヒ
ド（ボウタジー ジェイ．およびトーマス アール.、
オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
（Aust．J．Chem.）、1971年、24巻、2723頁）１.６０
ｇ、セレニウムジオキシド０.８３ｇおよびピリジン１.
２０ｍｌの混合物を８０℃で１２時間加熱した。冷却
後、混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、更に蒸発乾固した。得られた粗精製
物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６／4）を溶離液とし
て用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）
で精製し、標記化合物を含有しているフラクションを集
め、溶媒を蒸発させ、白色固体の標記化合物（ＩＩ−
ａ）０.５５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.80
（３Ｈ，ｓ）；0.99（３Ｈ，ｓ）；2.08（３Ｈ，ｓ）；
3.69（１Ｈ，ｓ）；5.11（１Ｈ，ｍ）；9.98（１Ｈ，
ｓ）
【００５７】合成例２ ３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオ
キソラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール（Ｉ
Ｉ−ｂ） アセトニトリル１２０ｍｌ中３β,１４β-ジヒドロキシ
-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシアルデヒド
（ボウタジー ジェイ．およびトーマス アール.、オ
ーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Au
st．J．Chem.）、1971年、24巻、2723頁）６.００ｇ、
シュウ酸０.８０ｇおよびエチレングリコール１０.０ｍ
ｌの溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を炭酸水素
ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減
圧下で蒸発乾固して、濃厚油状の１７β-{２-(１,３-ジ
オキソラニル)}-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジ
オール６.５０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.98
（３Ｈ，ｓ）；1.05（３Ｈ，ｓ）；3.80−4.20（５Ｈ，
ｍ）；4.98（１Ｈ，ｄ）
【００５８】乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中１７β
-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-５β-アンドロスタン-
３β,１４β-ジオール６.００ｇの溶液に、水素化ナト
リウム（鉱物油に６０％分散)４.４０ｇを窒素雰囲気
下、室温で加え、生じた混合物を還流温度で６時間撹拌
した。アリルブロミド１４.０ｇを加え、更に２０時
間、還流を続けた。混合物を水冷し、有機溶媒を減圧下
で蒸留した。残留物を酢酸エチルで抽出後、有機溶液は
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固し
た。得られた残留物をn-ヘキサン／酢酸エチル（80／2
0）を溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体の３β-プロプ-(２
-エン)オキシ-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-５
β-アンドロスタン-１４β-オール５.８８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.97
（３Ｈ，ｓ）；1.04（３Ｈ，ｓ）；2.74（１Ｈ，ｄ
ｄ）；3.69（１Ｈ，ｂｓ）；3.80−4.20（６Ｈ，ｍ）；
4.99（１Ｈ，ｄ）；5.12−5.18（１Ｈ，ｍ）；5.22−5.
32（１Ｈ，ｍ）；5.87−6.01（１Ｈ，ｍ）
【００５９】乾燥テトラヒドロフラン３５０ｍｌ中９-
ボラビシクロ〔３.３.１〕ノナン１.７０ｇの溶液に、
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中３β-プロプ-(２-エ
ン)オキシ-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-５β-
アンドロスタン-１４β-オール５.００ｇを窒素雰囲気
下、室温で加えた。その溶液を６時間撹拌し、次にエタ
ノール７．５ｍｌ、６Ｎ水酸化ナトリウム２．５ｍｌお
よび３０％過酸化水素５ｍｌを加えた。混合物を５０℃
で１時間撹拌し、水２００ｍｌ中炭酸カリウム７.６ｇ
の溶液で冷却後、有機溶媒を減圧下で蒸留した。残留物
を塩化メチレンで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた残留
物をn-ヘキサン／酢酸エチル（70／30）を溶離液として
用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で
精製し、白色無形固体の３β-(３-ヒドロキシプロポキ
シ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-５β-アンド
ロスタン-１４β-オール４.０５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.96
（３Ｈ，ｓ）；1.05（３Ｈ，ｓ）；3.57−3.67（３Ｈ，
ｍ）；3.80−4.20（６Ｈ，ｍ）；4.98（１Ｈ，ｄ）
【００６０】ジエチルアゾジカルボキシレート０.２９
ｍｌの溶液をテトラヒドロフラン３５ｍｌ中３β-(３-
ヒドロキシプロポキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラ
ニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール３.７５
ｇ、フタルイミド１.２４ｇおよびトリフェニルホスフ
ィン２.５０ｇの溶液に室温で窒素雰囲気下、滴下して
加えた。２時間後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に、減圧下で蒸発乾固
した。得られた粗生成物をn-ヘキサン／酢酸エチル（80
／20）を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2）で精製し、３β-(３-フタルイミドプロ
ポキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-５β-ア
ンドロスタン-１４β-オール３.５０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.87
（３Ｈ，ｓ）；1.03（３Ｈ，ｓ）；3.38−3.50（２Ｈ，
ｍ）；3.52（１Ｈ，ｍ）；3.80−4.20（６Ｈ，ｍ）；4.
99（１Ｈ，ｄ）；7.68−7.75（２Ｈ，ｍ）；7.80−7.90
（２Ｈ，ｍ）
【００６１】エタノール３００ｍｌ中３β-(３-フタル
イミドプロポキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニ
ル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール３.００ｇの
溶液に、ヒドラジンヒドレート１.２０ｇを室温で加え
た。その混合物を４時間、還流状態で維持し、次に水１
０ｍｌを加え、エタノールを減圧下で蒸留した。残留物
を塩化メチレンで抽出し、有機溶液を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固した。得ら
れた粗生成物を塩化メチレン／メタノール（90／10）を
溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2）で精製し、白色固体の標記化合物（ＩＩ−ｂ）
２.００ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.95
（３Ｈ，ｓ）；1.05（３Ｈ，ｓ）；2.60−2.80（２Ｈ，
ｍ）；3.30−3.40（２Ｈ，ｍ）；3.58（１Ｈ，ｂｓ）；
3.80−4.20（４Ｈ，ｍ）；4.98（１Ｈ，ｄ）
【００６２】合成例３ ３β-(２-アミノエトキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキ
ソラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール（ＩＩ
−ｃ） 乾燥テトラヒドロフラン４００ｍｌ中ＮａＨ(鉱物油に
６０％分散)５.５ｇの懸濁液に、１７β-{２-(１,３-ジ
オキソラニル)}-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジ
オール（合成例２参照)７.０ｇを窒素雰囲気下、室温で
加えた。混合物を還流状態で６時間保持し、次にブロモ
アセトアルデヒドジエチルアセタール２６ｍｌを加え、
その懸濁液を還流状態で４時間撹拌した。冷却後、室温
で水５０ｍｌを注意深く加え、テトラヒドロフランを減
圧下で蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽出し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾
固した。得られた粗生成物をn-ヘキサン／酢酸エチル
（80／20）を溶離液として用いてフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、濃厚油状の３β-(２,２
-ジエトキシエトキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラ
ニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール６.９ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.97
（３Ｈ，ｓ）；1.03（３Ｈ，ｓ）；1.24（６Ｈ，ｔ）；
3.47−3.50（２Ｈ，ｍ）；3.50−3.80（５Ｈ，ｍ）；3.
80−4.20（４Ｈ，ｍ）；4.62（１Ｈ，ｔ）；4.99（１
Ｈ，ｄ）
【００６３】ジオキサン５５０ｍｌおよび飽和酒石酸水
溶液４３０ｍｌ中３β-(２,２-ジエトキシエトキシ)-１
７β-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-５β-アンドロスタ
ン-１４β-オール６.８０ｇの溶液を窒素雰囲気下、７
０℃で２時間加熱した。冷却後、室温で、水２００ｍｌ
を加え、その混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に、減圧下
で蒸発乾固した。得られた粗生成物をn-ヘキサン／酢酸
エチル（70／30）を溶離液として用いてフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色蝋状固体と
して３β-ホルミルメトキシ-１７β-{２-(１,３-ジオキ
ソラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール２.１
１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.97
（３Ｈ，ｓ）；1.03（３Ｈ，ｓ）；3.70（１Ｈ，ｂ
ｓ）；3.80−4.20（４Ｈ，ｍ）；4.10（２Ｈ，ｄ）；；
4.97（１Ｈ，ｄ）；9.75（１Ｈ，ｔ）
【００６４】メタノール２００ｍｌ中３β-ホルミルメ
トキシ-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-５β-ア
ンドロスタン-１４β-オール２.００ｇの溶液に、臭化
水素ナトリウム０.６０ｇを０℃でゆっくりと加えた。
３０分後、混合物の温度が２５℃に上がるまで放置し、
２時間後、水４０ｍｌを加え、メタノールは、減圧下で
蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発
乾固した。得られた粗生成物をn-ヘキサン／酢酸エチル
（80／20）を溶離液として用いてフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体の３β-(２-ヒ
ドロキシエトキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニ
ル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール１.７０ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.96
（３Ｈ，ｓ）；1.04（３Ｈ，ｓ）；3.48（２Ｈ，ｔ）；
3.63（１Ｈ，ｂｓ）；3.70（２Ｈ，ｔ）；3.80−4.20
（４Ｈ，ｍ）；4.98（１Ｈ，ｄ）
【００６５】ジエチルアゾジカルボキシレート０.６０
ｍｌの溶液をテトラヒドロフラン１５ｍｌ中３β-(２-
ヒドロキシエトキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニ
ル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール１.６５ｇ、
フタルイミド０.６０ｇおよびトリフェニルホスフィン
１.００ｇの溶液に、窒素下で滴下して加え、室温で撹
拌した。２時間後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に、減圧下で蒸発乾固
した。得られた粗生成物をn-ヘキサン／酢酸エチル（80
／20）を溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2）で精製し、３β-(２-フタルイミドエ
トキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソラニル)}-５β-ア
ンドロスタン-１４β-オール１.６５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.95
（３Ｈ，ｓ）；1.05（３Ｈ，ｓ）；3.60−3.68（３Ｈ，
ｍ）；3.80−4.20（６Ｈ，ｍ）；4.98（１Ｈ，ｄ）；7.
70−7.75（２Ｈ，ｍ）；7.80−7.90（２Ｈ，ｍ）
【００６６】エタノール(９６％)９０ｍｌ中、３β-(２
-フタルイミドエトキシ)-１７β-{２-(１,３-ジオキソ
ラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β-オール１.５０
ｇの溶液に、ヒドラジンヒドレート０.５０ｍｌを室温
で加えた。混合物を還流状態で４時間撹拌し、次に水２
０ｍｌを加え、エタノールは減圧下で蒸留した。残留物
を塩化メチレンで抽出し、有機溶液を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、更に、減圧下で蒸発乾固した。得
られた粗生成物を塩化メチレン／メタノール（90／10）
を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体の標記化合物（ＩＩ−
ｃ）０.７５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.97
（３Ｈ，ｓ）；1.03（３Ｈ，ｓ）；2.84（２Ｈ，ｔ）；
3.41（２Ｈ，ｍ）；3.65（１Ｈ，ｂｓ）；3.80−4.20
（４Ｈ，ｍ）；4.98（１Ｈ，ｄ）
【００６７】合成例４ ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-{２-
(１,３-ジオキソラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β
-オール（ＩＩ−ｄ） 乾燥テトラヒドロフラン３００ｍｌ中１７β-{２-(１,
３-ジオキソラニル)}-５β-アンドロスタン-３β,１４
β-ジオール（合成例２参照）３.２０ｇ、１-(２-クロ
ロエチル)-ピロリジン１８.４ｇおよび水素化ナトリウ
ム（鉱物油に５５％分散）５.６０ｇの混合物を１２時
間還流した。冷却後、水を加え、その混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物をクロロ
ホルム／メタノール（95／5）を溶離液として用いてフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、標
記化合物を含有するフラクションを集め、溶媒を蒸発さ
せて、濃厚油状の標記化合物（ＩＩ−ｄ）２.５５ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.93
（３Ｈ，ｓ）；1.04（３Ｈ，ｓ）；2.05（１Ｈ，ｍ）；
2.85（６Ｈ，ｍ）；3.63（３Ｈ，ｍ）；3.80−4.13（４
Ｈ，ｍ）；4.99（１Ｈ，ｄ）
【００６８】合成例５ ３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}-１７β-{２-
(１,３-ジオキソラニル)}-５β-アンドロスタン-１４β
-オール（ＩＩ−ｅ） 合成例４記載と同様の方法を用いて、１７β-{２-(１,
３-ジオキソラニル)}-５β-アンドロスタン-３β,１４
β-ジオール（合成例２参照)(２.７０ｇ）および１-(３
-クロロプロピル)ピロリジン２０.０ｇから、濃厚油状
の標記化合物（ＩＩ−ｅ）(２.７０ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：0.93
（３Ｈ，ｓ）；1.04（３Ｈ，ｓ）；2.05（１Ｈ，ｍ）；
2.55（６Ｈ，ｍ）；3.42（２Ｈ，ｔ）；3.62（１Ｈ，
ｍ）；3.80−4.13（４Ｈ，ｍ）；4.99（１Ｈ，ｄ）
【００６９】合成例６ ３-オキソ-１４β-ヒドロキシ-５β-アンドロスタン-１
７β-カルボキシアルデヒド（ＩＩ−ｆ） ジクロロメタン２.２０ｍｌ中ピリジニウムジクロメー
ト０.８８ｇの懸濁液にジクロロメタン２.５ｍｌ中３
β,１４β-ジヒドロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-
カルボキシアルデヒド（ボウタジー ジェイ．およびト
ーマス アール.、オーストラリアン・ジャーナル・オ
ブ・ケミストリー（Aust．J．Chem.）、1971年、24巻、
2723頁）０.５０ｇの溶液を室温で加えた。２０時間
後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトを通
して濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。得られた粗
生成物をn-ヘキサン／酢酸エチル（6／4）を溶離液とし
て用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で
精製し、標記化合物を含有するフラクションを集め、溶
媒を蒸発させて、白色泡状の標記化合物（ＩＩ−ｆ）
０.３０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、CDCl3、TMSからのppm）：1.02
（３Ｈ，ｓ）；1.06（３Ｈ，ｓ）；2.25−2.40（１Ｈ，
ｍ）；2.62（２Ｈ，ｍ）；9.72（１Ｈ，ｄ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルベルト・チェリ イタリア、イ−20060ジェサーテ（ミラ ノ）、モンテ・サン・ミケーレ７番 (72)発明者 ルイジ・ベルナルディ イタリア、イ−20151ミラノ、ヴィア・ピ ネロロ30番 (72)発明者 ジュゼッペ・ビアンキ イタリア、イ−20124ミラノ、ヴィア・ヴ ィゴーニ５番 (72)発明者 モニカ・フロリオ イタリア、イ−20091ブレッソ（ミラノ）、 ヴィア・ドン・ストゥルツォ32番 (72)発明者 エレーナ・フォルピーニ イタリア、イ−20147ミラノ、ヴィア・デ ッラ・ロンディーネ６番 (72)発明者 ピエロ・メローニ イタリア、イ−20091ブレッソ（ミラノ）、 ヴィア・チェントゥレリ１番

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 記号----は、単結合または二重結合を表し;記号： 【化２】 は、αまたはβ配置もしくはＺまたはＥ配置を意味し；
    ----が単結合のときＹは、β-ＯＲ4を表し；----が二重
    結合のときＹは、 【化３】 を表し；Ｒ1は、水素；メチル；非置換または１個また
    はそれ以上のＮＲ8Ｒ9またはＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2で置
    換されているＣ２-Ｃ６アルキルを表し；Ｒ2は水素また
    はメチルを表し；Ｒ3は水素またはヒドロキシを表し；
    Ｒ4は水素、非置換または１個またはそれ以上のＮＲ10
    Ｒ11またはＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2で置換されているＣ２-
    Ｃ４アルキルを表し、；Ｒ5は水素、メチルまたはＣ２-
    Ｃ４アルキルを表し；Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってい
    ても良く、水素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを表
    すか、またはＲ6とＲ7が一緒になって窒素原子と共に、
    所望により酸素および窒素から選ばれる他のヘテロ原子
    を含む５員または６員のヘテロ単環を形成していてもよ
    く；Ｒ8、Ｒ9は同一または異なっていてもよく、水素、
    メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを表すか、またはＲ8と
    Ｒ9が一緒になって窒素原子と共に、所望により酸素お
    よび窒素から選ばれる他のヘテロ原子を含む５員または
    ６員のヘテロ単環を形成していてもよく；Ｒ10、Ｒ11は
    同一または異なっていてもよく、水素、メチルまたはＣ
    ２-Ｃ４アルキルを表すか、またはＲ10とＲ11が一緒に
    なって窒素原子と共に、所望により酸素および窒素から
    選ばれる他のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ
    単環を形成していてもよく；Ｒ5およびＲ6は、それらが
    結合しているヘテロ原子と共に、可能ならば５員または
    ６員または７員ヘテロ単環を形成していてもよい〕で示
    される１７-ヒドロキシイミノメチル-１４β-ヒドロキ
    シ-５β-アンドロスタン誘導体。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）の立体異性体、ＺおよびＥ
    異性体、互変異性体、光学異性体およびそれらの混合物
    および医薬的に許容され得るその塩。
  3. 【請求項３】 好ましい化合物が、 (Ｅ)-１７β-ヒドロキシイミノメチル-５β-アンドロス
    タン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-メトキシイミノメチル-５β-アンドロスタ
    ン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(２-アミノエトキシイミノ)メチル-５β-
    アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(３-アミノプロポキシイミノ)メチル-５β
    -アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)メチ
    ル-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)メ
    チル-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(２-グアニジノエトキシイミノ)メチル-５
    β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-(３-グアニジノプロポキシイミノ)メチル-
    ５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-２０-ヒドロキシイミノ-５β-プレグナン-３β,１
    ４β-ジオール (Ｅ)-２０-(２-アミノエトキシイミノ)-５β-プレグナ
    ン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-２０-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)-５β-
    プレグナン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-２０-(３-アミノプロポキシイミノ)-５β-プレグ
    ナン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-２０-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)-５β
    -プレグナン-３β,１４β-ジオール (Ｅ)-１７β-ヒドロキシイミノメチル-５β-アンドロス
    タン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-１７β-メトキシイミノメチル-５β-アンドロスタ
    ン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-１７β-(２-アミノエトキシイミノ)メチル-５β-
    アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-１７β-(３-アミノプロポキシイミノ)メチル-５β
    -アンドロスタン-３β，１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-１７β-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)メチ
    ル-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオー
    ル (Ｅ)-１７β-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)メ
    チル-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオ
    ール (Ｅ)-１７β-(２-グアニジノエトキシイミノ)メチル-５
    β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-１７β-(３-グアニジノプロポキシイミノ)メチル-
    ５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-２０-(２-アミノエトキシイミノ)-５β-プレグナ
    ン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-２０-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)-５β-
    プレグナン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-２０-(３-アミノプロポキシイミノ)-５β-プレグ
    ナン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-２０-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)-５β
    -プレグナン-３β,１４β,１７α-トリオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-ヒドロキシ
    イミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-メトキシイ
    ミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-アミノ
    エトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４β-
    オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-アミノ
    プロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４β
    -オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-ジメチ
    ルアミノエトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-
    １４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-ジメチ
    ルアミノプロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタ
    ン-１４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-グアニ
    ジノエトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４
    β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-グアニ
    ジノプロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１
    ４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-２０-(２-アミノエ
    トキシイミノ)-５β-プレグナン-１４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-２０-(２-ジメチル
    アミノエトキシイミノ)-５β-プレグナン-１４β-オー
    ル (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-２０-(３-アミノプ
    ロポキシイミノ)-５β-プレグナン-１４β-オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-２０-(３-ジメチル
    アミノプロポキシイミノ)-５β-プレグナン-１４β-オ
    ール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-ヒドロキシ
    イミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジ
    オール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-メトキシイ
    ミノメチル-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオ
    ール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-アミノ
    エトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４β,
    １７α-ジオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-アミノ
    プロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４
    β,１７α-ジオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-ジメチ
    ルアミノエトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-
    １４β,１７α-ジオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-ジメチ
    ルアミノプロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタ
    ン-１４β,１７α-ジオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(２-グアニ
    ジノエトキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１４
    β,１７α-ジオール (Ｅ)-３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-グアニ
    ジノプロポキシイミノ)メチル-５β-アンドロスタン-１
    ４β,１７α-ジオール ３-{(ＥＺ)-グアニジノイミノ}-１７β-{(Ｅ)-２-アミ
    ノエトキシイミノメチル}-５β-アンドロスタン-１４β
    -オール ３-{(ＥＺ)-グアニジノイミノ}-１７β-{(Ｅ)-３-アミ
    ノプロポキシイミノメチル}-５β-アンドロスタン-１４
    β-オール ３-{(ＥＺ)-グアニジノイミノ}-１７β-{(Ｅ)-２-ジメ
    チルアミノエトキシイミノメチル}-５β-アンドロスタ
    ン-１４β-オール ３-{(ＥＺ)-グアニジノイミノ}-１７β-{(Ｅ)-３-ジメ
    チルアミノプロポキシイミノメチル}-５β-アンドロス
    タン-１４β-オール ３-{(ＥＺ)-(２-イミダゾリン-２-イル)イドラゾノ}-１
    ７β-{(Ｅ)-２-ジメチルアミノエトキシイミノメチル}-
    ５β-アンドロスタン-１４β-オール ３-{(ＥＺ)-(２-イミダゾリン-２-イル)イドラゾノ}-１
    ７β-{(Ｅ)-３-ジメチルアミノプロポキシイミノメチ
    ル}-５β-アンドロスタン-１４β-オール ３-{(ＥＺ)-２-ジメチルアミノエトキシイミノ}-１７β
    -{(Ｅ)-２-ジメチルアミノエトキシイミノメチル}-５β
    -アンドロスタン-１４β-オール ３-{(ＥＺ)-３-ジメチルアミノプロポキシイミノ}-１７
    β-{(Ｅ)-３-ジメチルアミノプロポキシイミノメチル}-
    ５β-アンドロスタン-１４β-オール および、また、（Ｅ）異性体がある場合、対応する
    （Ｚ）異性体類；および３β-(３-アミノプロポキシ)置
    換基がある場合、好ましくは、対応する３β-(３-ジメ
    チルアミノプロポキシ)、３β-(３-ジエチルアミノプロ
    ポキシ)、３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}、３
    β-(２-アミノエトキシ)、３β-(２-ジメチルアミノエ
    トキシ)、３β-(２-ジエチルアミノエトキシ)および３
    β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}である化合物から
    選ばれる請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 一般式（II） 【化４】 〔式中、Ｙ、----、Ｒ2およびＲ3は上記で定義された意
    味である〕でしめされる化合物を、一般式（III） Ｈ2ＮＯＲ1 （III） で示される化合物と共に縮合反応させ、一般式（Ｉ）
    (式中、Ｒ1は上記で定義された意味である）の化合物を
    得ることを含む一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方
    法。
  5. 【請求項５】 医薬的に許容され得る担体および／また
    は希釈剤を伴う一般式（Ｉ）で示される化合物を含む医
    薬組成物。
JP20495093A 1992-08-20 1993-08-19 心臓血管系に作用する新規１７−ヒドロキシイミノメチル−５β，１４β−アンドロスタン誘導体 Expired - Fee Related JP3510651B2 (ja)

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