KR100276527B1 - 심장혈관계 질환에 유효한 신규 17-하이드록시이미노메틸-14베타-하이드록시-5베타-안드로스탄 유도체와 이들의 제조방법 및 약제학적조성물 - Google Patents

심장혈관계 질환에 유효한 신규 17-하이드록시이미노메틸-14베타-하이드록시-5베타-안드로스탄 유도체와 이들의 제조방법 및 약제학적조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100276527B1
KR100276527B1 KR1019930016224A KR930016224A KR100276527B1 KR 100276527 B1 KR100276527 B1 KR 100276527B1 KR 1019930016224 A KR1019930016224 A KR 1019930016224A KR 930016224 A KR930016224 A KR 930016224A KR 100276527 B1 KR100276527 B1 KR 100276527B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
androstan
methyl
diol
aminopropoxy
pregnan
Prior art date
Application number
KR1019930016224A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940005661A (ko
Inventor
세르리 알베르토
베르나르디 루이지
비안치 기우세페
플로리오 모니카
폴피니 엘레나
멜로니 피에로
Original Assignee
알도 파시
시그마 타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스. 피. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알도 파시, 시그마 타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스. 피. 에이. filed Critical 알도 파시
Publication of KR940005661A publication Critical patent/KR940005661A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100276527B1 publication Critical patent/KR100276527B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 심장병 및 고혈압과 같은 심장혈관계 질환치료에 유효한 다음 일반식(I)로 표시되는 신규 17-하이드록시이미노메틸-14β-하이드록시-5β-안드로스탄 유도체와 이들의 제조방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
는 단일 또는 이중결합 ;
는 α 또는 β 위치, Z 또는 E 이성질체 ;
가 단일결합일때 Y 는 β -OR4;
가 이중결합일때 Y는 NOR1또는 NNHC(=NR5)NR6R7기 ;
R1은 수소원자, 메틸기 또는 NR8R9및 NHC(=NH)NH2중에서 하나 또는 그 이상이 선택되어 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알킬기 ;
R2는 수소원자 또는 메틸기 ;
R3는 수소원자 또는 하이드록시기 ;
R4는 수소원자 또는 NR10R11및 NHC(=7H)NH2중에서 하나 또는 그 이상이 선택되어 치환되거나 치환되지 않은 C2-C4알킬기 ;
R5는 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기 ;
R6와 R7은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기이고, R6과 R7은 질소원자를 갖고있는 기로서 또다른 헤테로원자 즉, 산소 또는 질소원자를 선택적으로 포함하는 5각형 또는 6각형의 모노헤테로고리 ;
R8와 R9는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기 이고, R8과 R9는 질소원자를 갖고있는 기로서 또다른 헤테로원자 즉, 산소 또는 질소원자를 선택적으로 포함하는 5각형 또는 6각형의 모노헤테로고리 ;
R10과 R11은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기 이고, R10과 R11은 질소원자를 갖고있는 기로서 또다른 헤테로원자 즉, 산소 또는 질소원자를 선택적으로 포함하는 5각형 또는 6각형의 모노헤테로고리 ;
R5와 R6은 헤테로원자에 결합되거나 가능한 것으로서 5각형, 6각형 또는 7각형의 헤테로고리를 이룬다.

Description

심장혈관계 질환에 유효한 신규 17-하이드록시이미노메틸-14β-하이드록시-5β-안드로스탄 유도체와 이들의 제조방법 및 약제학적조성물
본 발명은 심장병 및 고혈압과 같은 심장혈관계 질환치료에 유효한 다음 일반식(I)로 표시되는 신규 17-하이드록시이미노메틸-14β-하이드록시-5β-안드로스탄 유도체와 이들의 제조방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
는 단일 또는 이중결합 ;
는 α 또는 β 위치, Z 또는 E 이성질체 ;
가 단일결합일때 Y 는 β-OR4;
가 이중결합일때 Y는 NOR1또는 NNHC(=NR5)NR6R7기 ;
R1은 수소원자, 메틸기 또는 NR8R9및 NHC(=NH)NH2중에서 하나 또는 그 이상이 선택되어 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알킬기 ;
R2는 수소원자 또는 메틸기 ;
R3는 수소원자 또는 하이드록시기 ;
R4는 수소원자 또는 NR10R11및 NHC(=NH)NH2중에서 하나 또는 그 이상이 선택되어 치환되거난 치환되지 않은 C2-C4알킬기 ;
R5는 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기 ;
R6와 R7은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기이고, R6과 R7은 질소원자를 갖고있는 기로서 또다른 헤테로원자 즉, 산소 또는 질소원자를 선택적으로 포함하는 5각형 또는 6각형의 모노헤테로고리;
R8와 R9는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기이고, R8과 R9는 질소원자를 갖고있는 기로서 또다른 헤테로원자 즉,산소 또는 질소원자를 선택적으로 포함하는 5각형 또는 6각형의 모노헤테로고리 ;
R10과 R11은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기이고, R10과 R11은 질소원자를 갖고있는 기로서 또다른 헤테로원자 즉, 산소 또는 질소원자를 선택적으로 포함하는 5각형 또는 6각형의 모노헤테로고리 ;
R5와 R6은 헤테로원자에 결합되거나 가능한 것으로서 5각형, 6각형 또는 7각형의 헤테로고리를 이룬다.
상기 일반식(I)화합물은 토오토메리현상을 나타낼 수 있으며, 상기 일반식(I)로 표시되는 본 발명은 토오토머, 모든 가능한 입체이성질체, Z와 E 이성질체, 광학이성질체 및 이들의 혼합물, 그리고 상기 일반식(I) 화합물의 대사물질과 대사전구물질을 포함한다.
또한, 본 발명은 의약적으로 수용가능한 염을 포함하게 되는데 이 염은 염기의 생체활성을 보존시킬 수 있는 것으로 염산, 브롬산, 황산, 인산, 푸말산, 숙신산, 옥살산, 말산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 메탄술폰산 또는 벤조산과 같은 공지된 약제학적으로 수용가능한 염들과 종래에 통상적으로 사용된 염을 포함한다.
본 발명의 상기 일반식(I)화합물은 수화물과 같이 용매를 함유할 수도 있다. 본발명의 N-옥사이드화합물은 3급질소원자이고 ; 알킬기는 직쇄, 측쇄 또는 고리상의 알킬기 ; C2-C4알킬은 바람직하기로는 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸기 ; C2-C4알킬은 바람직하기로는 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 또는 시클로헥실기 ; 4각형, 5각형, 6각형 또는 7각형의 단일헤테로고리는 바람직하기로는 3-피롤리딘일, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-아제핀-3-일, 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-아제핀-4-일 ;
R1은 바람직하기로는 수소원자, 메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-디에틸아미노에틸, 3-디에틸아미노프로필, 2-(1-피롤리딘일)에틸, 3-(1-피롤리딘일)프로필, 2-구아니디노에틸, 3-구아니디노프로필기 ;
R4는 바람직하기로는 수소, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-디에틸아미노에틸, 3-디에틸아미노프로필, 2-(1-피롤리딘일)에틸, 3-(1-피롤리딘일)프로필, 2-구아니디노에틸 및 3-구아니디노프로필기 ;
R5는 바람직하기로는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필기 ;
NR6R7은 바람직하기로는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, 피롤리딘일, 피페리딜, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 몰포리노기 ;
NR8R9는 바람직하기로는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, 피롤리딘일, 피페리딜, 몰포리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 몰포리노기 ;
NR10R11는 바람직하기로는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, 피롤리딘일 및 몰포리노기 ;
R5와 R6은 헤테로원자를 갖는 기로서 서로 헤테로고리를 이룰 수 있으며 바람직한 헤테로고리는 2-(2-이미다졸인일), 1-메틸-2-이미다졸인-2-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐, 1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐이다.
본 발명에 따른 상기 일반식(I)화합물에 대한 대표적인 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
(E)-17β-히드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올,
(E)-17β-메톡시이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올,
(E)-17β-(2-아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올,
(E)-17β-(3-아미노프로폭시이미노)메틸 -5β-안드로스탄-3β,14β-디올,
(E)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노) 메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올,
(E)-17β-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)메틸 -5β-안드로스탄-3β,14β-디올,
(E)-17β-(2-구아니디노에톡시이미노)메틸 -5β-안드로스탄 -3β,14β -디올,
(E)-17β-(3-구아니디노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올,
(E)-20-히드록시이미노-5β-프레그난-3β,14β-디올,
(E)-20-(2-아미노에톡시이미노)-5β-프레그난-3β,14β -디올,
(E)-20-(2-디메틸아미노에톡시이미노)-5β-프레그난-3β,14β-디올,
(E)-20-(3- 아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-3β,14β-디올,
(E)-20-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-3β,14β-디올,
(E)-17β-히드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올,
(E)-17β-메톡시이미노메틸 -5β- 안드로스탄-3β,14β,17α-트리올,
(E)-17β-(2-아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올,
(E)-17β-(3-아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올,
(E)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올,
(E)-17β-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올,
(E)-17β-(2-구아니디노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올,
(E)-17β-(3-구아니디노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올,
(E)-20-(2-아미노에톡시이미노)-5β-프레그난-3β,14β,17α-트리올,
(E)-20-(2-디메틸아미노에톡시이미노)-5β-프레그난-3β,14β,17α-트리올,
(E)-20-(3-아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-3β,14β,17α-트리올,
(E)-20-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-3β,14β,17α-트리올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-히드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-14β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-메톡시이미노메틸-5β 안드로스탄-14β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-17β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-구아니디노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-구아니디노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-20-(2-아미노에톡시이미노) -5β-프레그난-14β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-20-(2-디메틸아미노에톡시이미노) -5β-프레그난-14β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-20-(3-아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-14β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-20-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-14β-올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-히드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-메톡시이미노메틸 -5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α -디올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-구아니디노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-구아니디노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올,
3-((EZ)-구아니디노이미노)-17β-((E)-2-아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올,
3-((EZ)-구아니디노이미노)-17β-((E)-3-아미노프로폭시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올,
3-((EZ)-구아니디노이미노)-17β-((E)-2-디메틸아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올,
3-((EZ)-구아니디노이미노)-17β-((E)-3-디메틸아미노프로폭시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올,
3-[(EZ)-(2-이미다졸인-2-일)하이드라조노]-17β-((E)-2-디메틸아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올,
3-[(EZ)-(2-이미다졸인-2-일)하이드라조노]-17β-((E)-3-디메틸아미노프로폭시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올,
3-[(EZ)-2-디메틸아미노에톡시이미노]-17β-((E)-2-디메틸아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올 또는
3-[(EZ)-3-디메틸아미노프로폭시이미노]-17β-((E)-3-디메틸아미노프로폭시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올,
상기 나열된 화합물에 있어서 E-이성질체에 상응하는 Z-이성질체도 존재하며 3β-(3-아미노프로폭시)치환체에 대응하는 바람직한 치환체로는 3β-(3-디메틸아미노프로폭시), 3β-(3-디에틸아미노프로폭시), 3β-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시], 3β-(2-아미노에톡시), 3β-(2-디메틸아미노에톡시), 3β-(2-디에틸아미노에톡시) 및 3β-[2-(1-피롤리딘일)에톡시]기가 있다.
17β-이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올 유도체중 일부는 Na+-ATPase와 K+-ATPase에 대한 약한 억제제로 알려져 있으며, 이들은 17β-구아니디노이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,14β -디올(Gelbart A. and Thomas R., J. Med. Chem., 1978, 21, 284)과 17-구아니디노이미노-5β-안드로스탄-3β,14β-디올(Schonfeld W. and Repke K., Quant. Struct.-Act. Relat., 1988. 7, 160)처럼 약한 양성근육수축제로 알려져 있다. 그리고, 20-치환된 이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올 즉, 20-우레이도이미노 또는 20-히드라조노는 Na+,K+-ATPase 에 대해 억제역활을 하지 못하는 것으로 보고되어 있으며(Thomas R. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1974, 191, 219; Bontagy J. et al., Aust. J. Pharm. Sci., 1973, 2, 41), 특히 17β-하이드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올 유도체중 17β-하이드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,13β-디올은 Na+와 K+-ATPase를 억제하지 못하는 것으로 보고되어 있으며(Thomas R. et al., Adv. Drug Res., 1990, 19, 311), 3β-아세톡시-20-메톡시이미노-5β-프레그난-14β,21-디올은 미국특허 제3,146,230호에 개시된 14β, 21-에폭시프레그난-20-온의 중간체로 알려져 있다.
본 발명의 목적화합물인 상기 일반식(I)화합물은 다음 일반식(II)화합물과 다음 일반식(III)화합물의 축합반응에 의해 제조된다.
상기식에서, Y,, R1,R2및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 일반식(III)화합물은 유리염기로서 사용되기도 하고 염산, 탄산, 옥살산, 요오드화수소산 또는 황산과 같은 산의 염 형태로 사용되기도 한다.
상기 반응에 있어서 사용되는 용매로는 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 물 또는 이들의 혼합용매이며, 반응온도는 0℃ 내지 사용된 용매나 혼합물의 끓는점 사이가 적절하다.
또한, pH 조절을 위해 반응물질에 첨가될 수 있는 산의 종류로는 염산, 황산, 아세트산 및 인산이며, 염기의 종류로는 수산화나트륨 및 수산화칼륨이며, 그리고 염의 종류로는 NaH2PO4, Na2HPO4및 아세트산나트륨이다.
Y,R2그리고 R3는 각각 상기 일반식(I)화합물의 제조를 위해서도 보호되어야 하며 이를 위해서 상기 반응이 진행되는 동안 공지방법에 의해 이들 각각에 보호기를 도입할 수도 있다. 경우에 따라서, 상기 일반식(I)화합물은 이미 알려진 공지방법에 의해 또다른 일반식(I)화합물로 전환될 수도 있다.
상기 일반식(I)화합물중에서 Y가 β -OR4이고, R1과 R4가 동시에 또는 하나가 구아니디노(guanidino)기를 갖기 위해서는 Y는 β -OR4이고 R1과 R4가 동시에 또는 하나가 1차아민 즉, 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸 질산염을 갖는 일반식(I)화합물과 반응함으로써 가능하다. 상기 전환은 이 분야의 전문가들에게 잘 알려진 유기화학(J. March “Advanced Organic Chemistry”, J. Wiley & Sons, 1985 ; D. Barton and W. D.0llis “Comprehensive Organic Chemistry”, Pergamon Press, 1979)에 서술되어 있는 잘 정리된 하나의 예에 불과하다.
상기 일반식(II)화합물중 Y가 산소원자일 때는 이중결합을 그리고 Y가 3β-하이드록시일때는 단일결합을 나타내며, R2와 R3는 각각 상기에서 정의한 바와같고 이에대한 제조과정도 잘 알려져 있다(Boutagy J. and Thomas R., Aust. J. Chem., 1971, 24, 2723 ; Boutagy J. and Thomas R., Aust. J. Pharm. Sci., (NS), 1973, 2, 9, Templeton J. F. et al., J, Med. Chem., 1989, 32, 1977 ; Templeton J. F. et al., J. Chem. Soc., Pertain Trans. 1991, 1, 823, Danieli N et al., Tetrahedron,1967, 23, 715).
예를들어 새로운 3β-하이드록시화합물을 제조할 경우 이미 알려진 3-케토화합물을 리튬화합물에 의해 환원시킴으로써 만들 수 있고 반면에 이미 알려진 3β-하이드록시화합물을 산화시킴으로써 신규한 3-케토화합물을 만들 수 있다. 산화제의 종류로는 존스(Jones)시약, 피리딘 또는 테트라프로필암모늄 페루테네이트 내에서 무수크롬산을 사용하거나 또는 N-메틸몰포린-N-옥사이드이다.
또한, 17α-하이드록시-20-카보닐 화합물은 신규화합물로서 17α-수소-20-카보닐 화합물을 SeO2에 의해 산화시켜 제조할 수 있으며 이때 사용되는 용매는 디옥산, 염기의 종류는 피리딘 또는 트리에틸아민 그리고 반응온도는 20℃ 내지 끓는점 사이이다.
그리고, 신규한 17α-포르밀안드로스란과 20-옥소-l7α-프레그난유도체는 17α 위치에 치환체가 없는 20-옥소-17β-에피머 화합물을 알칼리 조건에서 이성질화 반응에 의해 제조될 수 있으며, 17β 위치에 하이드록시기의 도입을 위해서도 이와같은 방법을 이용할 수 있다.
상기 일반식(II)화합물중가 이중결합이고 Y가 NOR1또는 NNHC(=NR5)NR6R7기인 화합물은 Y가 산소이고가 이중결합인 일반식(II)화합물을 상기 일반식(III)화합물 또는 다음일반식(IV)화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
H2NNHC(=NR5)NR6R7(IV)
상기 일반식(II)화합물중 가 단일결합이고, Y가 OR4(R4≠H)인 화합물은 Y가 3β-하이드록시의 일반식(II)화합물과 다음 일반식(V)화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
R4W (V)
상기식에서, R4는 수소가 제외된 상기 정의와 같고, W는 전자흡인기로서, 할로겐, 메실옥시 또는 토실옥시기이고, 이들은 이들이 결합된 탄소원자에 친전자성 성질을 부여한다. 이 반응은 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드와 같은 비활성 극성용매에서 정제된 R4W 및 NaH 또는 KH와 같은 염기하에서 0 내지 110℃ 사이에서 진행될때 가장 바람직하다.
그리고, Y, R2및 R3를 각각 보호하기 위해서는 잘 알려진 공지방법에 의해 보호기를 도입하고 보호기를 제거함으로써 상기 일반식(II)화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 출발물질로 사용된 상기 일반식(III),(IV) 및 (V)화합물은 잘 알려진 화합물로서 그 제조방법 또한 잘 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 목적화합물인 상기 일반식(I)화합물과 약학적으로 수용가능한 그들의 염은 심장병 및 고혈압과 같은 심장혈관계 질환치료를 위해 유용하게 이용될 수 있고 또한 와바인(ouabain)과 디기톡신(digitogin)같은 양성근육수축제제 보다 매우 낮은 독성을 지니고 있다. 더구나, 상기 일반식(I)화합물은 Na+, K+-ATPase 의 수용체에 대해 좋은 친화성을 갖고 있으며, Na+,K+-ATPase의 효소 활성에서 부분적 동근(動筋)으로써 행동한다.
Na+,K+-ATPase의 수용체에 대한 친화성과 효소에 대한 동근활성 또는 길항질활성에 대한 시험방법은 다음과 같다.
(a) 조르겐슨(Jorghensen)과 에드만(Erdmann)에 의해 제안된 방법으로서 정제된 Na+, K+-ATPase 수용체에 결합된 특정 3H-와바인을 치환하는 방법(Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36 ; Erdmann E. et al., Arzneim. Forch., 1984, 34, 1314),
(b) 시험화합물의 첨가 또는 미첨가시 정제된 Na+, K+-ATPase의 활성에 대한 억제정도를32P-ATP의 가수분해율(%)로 표현함(Mall F. etd., Biochem. Pharmacol.,1984, 33, 47).
수축혈압(Systolic blood pressure, 이하 SBP 라함)의 최저값을 측정하기 위해서는 고혈압이 진전되기 전에 초기 고혈압증에 있는 4주령의 어린 숫쥐(MHS 또는 SHR)에 테일-커프(tail-cuff) 방법을 이용하여 SBP와 심장박동수(heart rate, 이하 HR 이라함)를 측정하였다.
그리고 시험하고자 하는 쥐를 7마리씩 시험군과 대조군으로 세분하였으며 시험군에는 본 발명의 화합물을 메토셀(Methocel)에 0.5%(w/v)의 농도로 현탁시켜 최소 5주간 매일 경구투여하였고, 대조군은 단지 메토셀만 경구투여 하였다.
투약을 실시한후 매주 6 내지 24시간씩 SBP와 HR를 측정하였으며, 9주령의 대조군의 경우 완전히 고혈압이 진전되었고, 시험군은 5주의 투약후 최소한 1주안에 낮은 혈압을 유지하거나 또는 최저의 값을 회복하였다.
고혈압의 활성을 간파하기 위한 상기 과정의 정당성은 β-브로커(blocker)의 시험에서 이미 입증되었다. β-브로커는 고혈압증에 걸린 쥐(SHR)에서는 고혈압치료효과는 없었지만 5주 이상 재투약했을때 더 이상의 고혈압진전은 방지할 수 있다(Takeda K. et at., Japan J. Pharmacol., 1979, 29, 171 ; Takeda K. et al., Japan J. Pharmacol.,1982, 32, 283 ; Richer C. et al., Eur. J. Pharmacol., 1978, 47, 393).
일부 화합물에 대한 친화성과 억제활성에 대한 실험결과는 다음 표 1과 같다.
[표 1]
고혈압 억제에 있어서 신규 화합물의 활성 시험결과는 다음 표 2와 같다.
[표 2]
본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[(E)-17β-메톡시이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올(I-aa)]
메톡실아민 염산염 0.16g과 탄산수소나트륨 0.19g을 12ml의 디옥산과 10ml의 물에 녹이고, 0.5g의 3β,14β-디하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(Boutagy J. and Thomas R., Aust. J. Chem.,1971, 24, 2723) 를 6ml의 디옥산에 녹인 용액을 실온에서 서서히 가하여 현탁액을 만든다.
15분간 교반시킨후 물로 희석하고 클로로포름으로 추출한뒤 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하여 잔사를 얻는다. 잔사는 실리카겔크로마토그래피 방법에 의해 용출액(시클로헥신헥틸 아세테이트 = 60/40)으로 목적화합물을 분리·수거하여 감압 농축시킨뒤 이를 디이소프로필에테르와 에탄올과 함께 분쇄하여 흰색고체 I-aa를 0.2g 얻었다.
[실시예 2]
[(E)-17β-(2-아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올(I-ab)]
6.3g의 NaH2PO4·H2O, 3.5g의 Na2HPO4·12H2O, 그리고 2-아미노에톡시아민 디하이드로클로라이드 0.65g을 디옥산 20 ml와 물 40ml에 녹이고, 3β,14β-디하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(Boutagy J. and Thomas R., Aust. J.Chem.,1971, 24, 2723) 1g을 디옥산 50ml에 녹인 용액을 실온에서 서서히 첨가하여 현탁액을 만든다.
18시간 교반시킨후 탄산수소나트륨 수용액을 침가하여 알칼리화하고 에틸아세테이트로써 추출한 다음 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압증류하여 잔사를 얻는다. 잔사를 에틸 아세테이트에 녹이고 이 용액에 0.20g의 옥살산을 첨가한 후 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트와 에탄올과 함께 분쇄하여 옥살염으로서 흰색의 고체 I-ab 화합물을 0.34g 얻었다.
[실시예 3]
[(E)-17β-(3-아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올(I-ac)]
상기 실시예 2에서 제시된 동일한 방법으로 3-아미노프로폭시아민 디히디로클로라이드와 3β,14β-디하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(Boutagy J. and Thomas R., Aust. J. Chem.,1971, 24, 2723) 0.5g을 반응시켜 목적화합물 I-ac를 옥살염으로서 0.23g 얻었다.
[실시예 4]
[(E)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올(I-ad)]
상기 실시예 2에서 제시된 동일한 방법으로 2-디메틸아미노에톡시아민 디히디로클로라이드와 3β,14β - 디하이드록시 - 5β- 안드로스탄-17β-카르복스알데히드(Boutagy J. and Thomas R., Aust. J. Chem., 1971, 24, 2723) 0.6g을 반응시켜 목적화합물 I-ad를 옥살염으로서 0.28g 얻었다.
[실시예 5]
[(Z)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올(I-ae)]
상기 실시예 4의 (E)이성질체를 분리한 여액을 크로마토그래피 방법을 사용하여 용출용액(클로로포름 / 메탄올 / 28% 수산화 암모늄 = 89 / 10 /l)으로 분리하여 (Z)이성질체 즉 I-ae화합물 0.10g을 얻었다.
[실시예 6]
[(E)-17β-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올(I-af)]
상기 실시예 2에서 제시된 동일한 방법으로 3-디메틸아미노프로폭시아민디히드로클로라이드와 3β,14β- 디하이드록시 - 5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(Boutagy J. and Thomas R., Aust. J. Chem.,1971, 24, 2723) 0.5g을 반응시켜 목적화합물 I-af를 옥살염의 형태로 0.23g 얻었다.
[실시예 7]
[(E)-17β-(2-구아니디노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올(I-ag)]
상기 실시예 2에서 제조된 I-ab 화합물 0.95g, 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸 질산염 1.05g을 에탄올 20ml에 녹인 다음 10시간 환류시킨다. 감압증류하여 용매를 제거하고 실리카겔 크로마토그래피 방법을 이용하여 용출용액(클로로포름 / 메탄올 / 28% 수산화 암모늄 = 78 / 20 / 2)으로 목적화합물을 분리 수거하여 감압 농축시켰다. 그리고 디이소프로필에테르와 에탄올과 함께 분쇄하여 흰색고체 I-ag 화합물을 질산염으로서 0.38g을 얻었다.
[실시예 8]
[(E)-17β-(3-구아니디노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올(I-ah)]
상기 실시예 7에서 제시한 동일한 방법으로 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸 질산염과 상기 실시예 3의 I-ac 화합물 0.65g 을 반응시켜 질산염 형태로 목적화합물 I-ah를 0.23g 얻었다.
[실시예 9]
[(E)-20-(2-디메틸아미노에톡시이미노)-5β-프레그난-3β,14β-디올(I-ai)]
상기 실시예 2에서 제시한 동일한 방법으로 2-디메틸아미노에톡시아민 디하이드로클로라이드와 3β,14β-디하이드록시-5β-프레그난-20-온 (Templeton J. F. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1991, 1, 823) 0.68g을 반응시켜 목적화합물 I-ai 을 옥살염 형태로 0.27g 얻었다.
[실시예 10]
[(E)-17β-하이드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올(I-aj)]
0.1M 수산화나트륨수용액 7.5ml에 히드록실아민 염산염 0.08g을 녹이고, 3β-아세톡시-14β,17α-디하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(제조예 1) 0.24g을 디옥산 20ml에 녹인 용액을 서서히 첨가한후 2시간 환류시킨다.
1M 수산화나트륨수용액 0.75ml을 첨가하고 4시간 환류시킨다음 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거하고 에탄올과 물과 함께 분쇄한다음 다시 에탄올과 디에틸에테르와 함께 분쇄하여 목적화합물 I-aj 를 흰색 고체로서 0.18g 얻었다.
[실시예 11]
[(E)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올(I-ak)]
상기 실시예 10에서 제시된 동일한 방법으로 3-디메틸아미노에톡시아민 디하이드로클로라이드와 3β-아세톡시-14β,17β-디하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(제조예 1) 0.65g을 반응시켜 목적화합물 I-ak를 0.23g 얻었다.
[실시예 12]
[(E)-17β-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올(I-al)]
상기 실시예 10에서 제시된 동일한 방법으로 3-디메틸아미노프로폭시아민디하이드로클로라이드와 3β-아세톡시-14β,17α-디하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(제조예 1) 0.58g과 반응시켜 목적화합물 I-al을 0.29g 얻었다.
[실시예 13]
[(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-하이드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-14β-올 (I-am)]
0.01M 염산수용액 30ml와 디옥산 80ml에 히드록실아민 염산염 1g과 3β-(3-아미노프로폭시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β -안드로스탄-14β-올(제조예 2)을 녹이고 이틀동안 상온에서 교반시키고 감압증류시켜 잔사를 얻는다. 잔사는 실리카겔크로마토그래피법을 이용하여 용출용액(클로로포름 / 메탄올 / 28% 수산화암모늄 = 89 / 10 / 1)으로 목적화합물을 분리 수거하여 감압 농축시켰다. 그리고 에탄올과 디에틸에테르용매와 함께 분쇄하여 목적화합물 I-am을 흰색고체로서 0.33g 얻었다.
[실시예 14]
[(E)-3β-(2-아미노에톡시)-17β-하이드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-14β-올(I-an)]
상기 실시예 13에서 제시된 방법에 의해 히드록실아민 염산염과 3β-(2-아미노에톡시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(제조예 3)을 반응시켜 흰색고체 화합물인 목적화합물 I-an을 0.4g 얻었다.
[실시예 15]
[(E)-3β-[2-(1-피롤리딘일)에톡시]-17β-하이드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-14β-올(I-ao)]
상기 실시예 13에서 제시된 동일한 방법으로 히드록실아민 염산염과 3β-[2-(1-피롤리딘일)에톡시]-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(제조예 4) 0.8g을 반응시켜 목적화합물 I-ao를 흰색고체로서 0.25g 얻었다.
[실시예 16]
[(E)-3β-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]-17β-하이드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-14β-올(I-ap)]
상기 실시예 13에서 제시된 동일한 방법으로 히드록실아민 염산염과 3β-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(제조예 5) 0.8g을 반응시켜 목적화합물 I-ap를 흰색고체로서 0.28g 얻었다.
[실시예 17]
[(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-메톡시이미노메틸-5β-안드로스탄-14β-올(I-aq)]
상기 실시예 13에서 제시된 동일한 방법으로 메톡실아민 염산염과 3β-(3-아미노프로폭시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(제조예 2) 0.9g을 반응하여 목적화합물 I-aq를 흰색고체로서 0.42g 얻었다.
[실시예 18]
[(E)-3β-[2-(1-피롤리딘일)에톡시)-17β-메톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올(I-ar)]
상기 실시예 13에서 제시된 동일한 방법으로 메톡실아민 염산염과 3β-[2-(1-피롤리딘일)에톡시]-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(제조예 4) 0.9g과 반응하여 목적화합물 I-ar을 흰색고체로서 얻었다.
[실시예 19]
[(E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올(I-as)]
상기 실시예 13에서 제시된 동일한 방법으로 2-디메틸아미노에톡시아민 디하이드로클로라이드와 3β-(3-아미노프로폭시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(제조예 2) 1g과 반응하여 목적화합물 I-as 를 흰색고체로서 얻었다.
[실시예 20]
[(E)-3β-(2-아미노에톡시)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올(I-at)]
상기 실시예 13에서 제시된 동일한 방법으로 2-디메틸아미노에톡시아민 디하이드로클로라이드와 3β-(2-아미노에톡시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(제조예 3) 0.8g과 반응하여 목적화합물 I-at를 흰색고체로서 얻었다.
[실시예 21]
[(E)-3β-(2-(1-피롤리딘일)에톡시)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β -안드로스탄-3β,14β-디올(I-au)]
상기 실시예 13에서 제시된 동일한 방법으로 2-디메틸아미노에톡시아민 디하이드로클로라이드와 3β-[2-(1-피롤리딘일)에톡시]-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(제조예 4) 1g과 반응하여 목적화합물 I-au 를 흰색고체로서 얻었다.
[실시예 22]
[(E)-3β-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올(I-av)]
상기 실시예 13에서 제시된 동일한 방법으로 2-디메틸아미노에톡시아민 디하이드로클로라이드와 3β-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(제조예 5) 0.8g과 반응하여 목적화합물 I-av를 흰색고체로서 0.23g 얻었다.
[실시예 23]
[3-((EZ)-구아니디노이미노)-17β-((E)-2-디메틸아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올(I-aw)]
0.2M 아세트산 25ml에 소디움아세테이트 2g, 2-디메틸아미노에톡시아민 디하이드로클로라이드 0.21g 을 녹인다음 3-옥소-14β-하이드록시-3β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(제조예 6) 0.3g을 서서히 침가한다. 상온에서 2시간 교반시킨후 감압 증류시켜 잔사를 얻고 이를 이소프로판올로 3번 추출한다음 용매를 제거하여 (E)-3-옥소-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올 아세테이트를 흰색 거품형태로 0.33g 얻었다.
0.1M 수산화나트륨 12ml와 에탄올 4ml에 탄산수소아미노구아니딘 0.1g을 녹인 용액에 4ml의 에탄올에 (E)-3-옥소-17β-구아니디노이미노메틸-5β-안드로스탄-14β-올 아세테이트 0.3g을 녹인 용액을 서서히 첨가한다. 2시간동안 환류시킨후, 감압증류시켜 잔사를 얻고 이 잔사를 물과함께 갈아서 고체를 여과한다. 고체를 에탄올에 녹이고 0.1g의 옥살산을 첨가하여 흰색고체로서 목적화합물 I-aw을 0.16mg 얻었다.
[실시예 24]
[3-((EZ)-구아니디노이미노)-17β-((E)-2-디메틸아미노프로폭시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올(I-ax)]
상기 실시예 23에 제시된 동일한 방법으로 2-디메틸아미노에폭시아민 디하이드로클로라이드염과 3-옥소-14β-하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(제조예 6) 0.95g을 반응시켜 옥살염 형태로 목적화합물 I-ax을 0.17g 얻었다.
[실시예 25]
[3-[(EZ)-(2-이미다졸린-2-일히드라조노)]-17β-(E)-2-디메틸아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올(I-ay)]
상기 실시예 23에 제시된 동일한 방법으로 2-디메틸아미노프로폭시아민 디하이드로클로라이드와 3-옥소-14β-하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드 0.9g을 반응시키고 다시 2-히드라지노-2-이미다졸린 하이드로브로마이드와 반응시켜 디옥살염 형태로 목적화합물 I-ay을 0.21g 얻었다.
[실시예 26]
[3-((EZ)-2-디메틸아미노에톡시이미노)-17β-((E)-2-디메틸아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올(I-az)]
0.2M 아세트산 35ml에 아세트산나트륨 2.59g 과 2-디메틸아미노에톡시아민 디하이드로클로라이드 0.5g을 녹이고, 3-옥소-14β-하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(제조예 6) 0.4g을 40ml의 디옥산에 녹인 용액을 서서히 첨가한다. 상온에서 4시간 교반시킨후 감압증류하여 용매를 제거하여 잔사를 얻고 실리카겔크로마토그래피법에 의해 용출용액(클로로포름 / 메탄올 = 80 / 20)으로 목적화합물을 분리했다.
이를 에틸 아세테이트 용매에 녹이고 옥살산 0.12g을 첨가하여 옥살염 형태로서 흰색고체 화합물 I-az를 0.18mg 얻었다.
[실시예 27]
[3-((EZ)-3-디메틸아미노프로폭시이미노)-17β-((E)-3-디메틸아미노프로폭시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올(I-ba)]
상기 실시예 26에서 제시한 동일한 방법으로 2-디메틸아미노에톡시아민 디하이드로클로라이드와 3-옥소-14β-하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(제조예 6) 0.9g을 반응시켜 옥살염 형태로서 목적화합물 I-ba를 0.27g 얻었다.
[제조예 1]
[3β-아세톡시-14β,17α-디하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(II-a)]
디옥산 20ml에 피리딘 1.2ml, SeO20.83g 그리고 3β-아세톡시-14β-하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(Boutagy J. and Thomas R., Aust. J. Chem.,1971, 24, 2723) 1.6g을 녹이고 80℃ 온도로 12시간 가열한다.
혼합용액을 상온으로 온도를 낮추고 여과한 다음 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어준후 에틸 아세테이트로서 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압증류시켜 잔사를 얻는다. 실리카겔크로마토그래피 방법을 이용하여 용출용액(n-헥산 / 에틸 아세테이트 = 6 / 4)으로 분리하여 목적화합물 II-d를 흰색고체로 0.55g 얻었다.
[제조예 2]
[3β-(3-아미노프로폭시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(II-b)]
아세토니트릴 120ml에 에틸렌글리콜 10ml, 옥살산 0.8g 그리고 3β,14β-디하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(Boutagy J. and Thomas R., Aust. J. Chem.,1971, 24, 2723) 6g을 녹이고 상온에서 24시간 교반한다.
탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리화하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압증발시켜 불투명한 오일로서 17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-3β,14β-디올 6.5g 얻었다.
무수테트라하이드로퓨란 50ml에 질소기류하에서 NaH 4.4g(미네랄오일내에 60% 분산됨) 그리고 17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-3β,14β-디올 6g을 첨가하고 6시간 환류시킨다음 알릴 브로마이드 14g을 첨가하고 20시간 환류시킨다.
혼합물에 물을 첨가하여 반응을 중단시키고 유기용매를 감압증류시켜 잔사를 얻는다. 에틸 아세테이트로 추출한후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압증발시켜 용매를 제거한다음 실리카겔크로마토그래피 방법을 이용하여 용출용액(n-헥산 / 에틸 아세테이트 = 80 / 20)으로 분리한 결과 흰색고체물질 3β-프로프-(2-엔)옥시-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-l4β-올 5.88g 얻었다.
무수테트라하이드로퓨란 350ml에 9-보라비시클로[3.3.1]노난 1.7g 을 녹이고, 상온에서 질소기류하에 무수테트라하이드로퓨란 100ml에 3β-프로프-(2-엔)옥시-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 5g을 첨가한다. 6시간 교반후 에탄올 7.5ml, 6N 수산화나트륨 2.5ml 그리고 30% 과산화수소수용액 5ml을 첨가하고 50℃에서 1시간동안 교반한다.
200ml의 물에 K2CO37.6g을 녹인 용액을 가하여 반응을 중단시키고 유기층을 감압증류하여 잔사를 얻는다. 잔사를 염화메틸렌으로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조한후 감압증발하고 실리카겔크로마토그래피 방법을 이용하여 용출용액(n-헥산 / 에틸 아세테이트 = 70 / 30)으로 분리하여 비결정성고체 3β-(3-하이드록시프로폭시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 4.05g 얻었다.
상온에서, 35ml의 테트라하이드로퓨란에 트리페닐포스핀 2.5g, 프탈이미드 1.24g, 3β-(3-하이드록시프로폭시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 3.75g을 녹인 용액에 질소기류하에 디에틸 아조디카르복실레이트 0.29ml를 서서히 첨가한다. 2시간 교반후 용매는 진공증류시켜 잔사를 얻고, 무수황산나트륨으로 건조한후 감압증발시킨다음 실리카겔크로마토그래피 방법을 이용하여 용출용액(n-헥산 / 에틸 아세테이트 = 80 / 20)으로 분리하여 3β-(3-프탈이미도프로폭시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올을 3.5g 얻었다.
상온에서 300ml의 에탄올에 3β-(3-프탈이미도프로폭시)-17β -[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 3g을 녹이고 히드라진 수화물 1.2g을 첨가하고 4시간 환류한 다음 10ml의 물을 첨가한다. 감압증발하여 에탄올을 제거하고 염화메틸렌으로 추출한후 유기층을 물로 씻은다음 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압증발하여 잔사를 얻고 이를 실리카겔크로마토그래피 방법을 이용하여 염화메틸렌 / 메탄올 = 90 / 10 용출액으로 분리하여 흰색고체의 목적화합물 II-b를 2g 얻었다.
[제조예 3]
[3β-(2-아미노에톡시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 (II-c)]
실험예 2에서 제조된 17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-3β,14β-디올 7g을 무수테트라하이드로퓨란 400ml에 녹이고 NaH(미네랄오일내에 60% 분산됨) 5.5g을 상온에서 질소기류하에 첨가하여 현탁액을 만들어 6시간 환류시킨다. 브로모아세트알데하이드 디에틸아세탈 26ml을 첨가하여 4시간 환류시킨다음 상온으로 온도를 낮추고 조심스럽게 물 50ml을 첨가한다.
감압증발하여 용매를 제거하고 염화메틸렌으로 추출한다음 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압증발하여 잔사를 얻는다. 잔사는 실리카겔크로마토그래피 방법에 의해 용출액(n-헥산 / 에틸 아세테이트 = 80 / 20)으로 분리하여 불투명한 오일 3β-(2,2-디에톡시에톡시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 6.9g 얻었다.
디옥산 550ml와 타르타르산 포화수용액 430ml에 3β-(2,2-디에톡시에톡시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 6.80g을 첨가하고 질소기류하에 70℃ 온도로 2시간 가열한다. 상온으로 온도를 낮추고 200ml의 물을 첨가한 다음 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층은 물론 씻고 무수황산나트륨으로 건조한후 감압증발하여 잔사를 얻는다. 잔사는 실리카겔크로마토그래피 방법으로 용출액(n-헥산 / 에틸 아세테이트 = 70 / 30)으로 분리하여 흰색의 밀랍고체 3β-포르밀메톡시-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 2.11g 얻었다.
메탄올 200ml에 3β-포르밀메톡시-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 2g을 녹이고 NaBH40.6g을 0℃ 온도에 서서히 첨가한다음 30분 교반하고 25℃까지 온도를 올린다. 2시간 교반후 물 40ml 첨가하고 감압증류에 의해 메탄올을 제거한다음 염화메틸렌으로 추출하여 유기층을 취한다. 물로 씻고 황산나트륨으로 건조한다음 감압증발하여 잔사를 얻었다. 실리카겔크로마토그래피 방법에 의해 용출용액(n-헥산 / 에틸 아세테이트 = 80 / 20)으로 분리하여 흰색고체로서 3β-(2-하이드록시에톡시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 1.7g을 얻었다.
상온에서 테트라하이드로퓨란 15ml에 트리페닐포스핀 1g과 프탈이미드 0.6g, 3β-(2-하이드록시에톡시)-17β-l2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 1.65g을 녹이고 질소기류하에 디에틸아조디카르복실레이트 0.6ml를 서서히 첨가한다. 2시간 교반후 감압하에 용매를 제거하고 무수황산나트륨으로 건조한다음 감압증발한후 실리카겔크로마토그래피 방법에 의해 용출용액(n-헥산 / 에틸 아세테이트 = 80 / 20)으로 분리하여 3β-(2-프탈이미도에톡시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 1.65g 얻었다.
상온에서, 96% 에탄올 90ml에 3β-(2-프탈이미도에톡시)-17β -[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올 1.5g을 녹이고, 히드라진수화물 0.5ml를 첨가하고 4시간 환류한다음 물 20ml를 첨가한다. 감압증류하여 에탄올을 제거하고 여화메틸렌으로 추출하여 유기층을 취한다음 물로 씻어준다. 무수황산나트륨으로 건조하고 감압증발하고 실리카겔크로마토그래피 방법에 의해 용출용액(염화메틸렌/메탄올 = 90 / 10)으로 분리하여 흰색고체의 목적화합물 II-c 0.75g 얻었다.
[제조예 4]
[3β-[2-(1-피롤리딘일)에톡시]-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(II-d)]
실험예 2에서 제조된 17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-3β,14β-디올 3.2g과 NaH(미네랄오일에 55% 분산됨) 5.6g을 테트라하이드로퓨란 300ml에 녹이고 12시간 환류시킨다. 상온까지 온도를 낮추고 물을 첨가한다음 에틸 아세테이트로 추출한후 유기층을 취하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압증발하여 용매를 제거하고 실리카겔크로마토그래피 방법에 의해 용출용액(클로로포름/메탄올 = 95 / 5)분리하여 불투명한 오일로서 목적화합물 II-d 2.55g 얻었다.
[제조예 5]
[3β-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시)-17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-14β-올(II-e)]
상기 실험예 4와 동일한 방법에 의해, 상기 실험예 2에서 제조된 17β-[2-(1,3-디옥소란일)]-5β-안드로스탄-3β,14β-디올 3.2g과 1-(3-클로로프로필)피롤리딘 20g을 반응시켜 불투명한 오일로서 목적화합물 II-2을 2.7g 얻었다.
[제조예 6]
[3-옥소-14β-하이드록시-5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(II-f)]
상온에서 염화메틸렌 2.2ml에 피리디늄 디크로메이트 0.88g가 섞인 현탁액에 염화메틸렌 2.5ml 3β,14β- 디하이드록시 - 5β-안드로스탄-17β-카르복스알데히드(Boutagy J. and Thomas R., Aust. J. Chem.,1971, 24, 2723) 0.5g을 녹인 용액을 첨가한다. 20시간 교반후 디에틸에테르로 희석시키고 셀라이트(celite)를 통과시켜 여과한다음 감압증발한다. 실리카겔크로마토그래피 방법에 의해 용출용액(n-헥산 / 에틸 아세테이트 = 6 / 4)으로 분리하여 흰색거품의 목적화합물 II-f 을 0.3g 얻었다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식(I)로 표시되는 17-하이드록시이미노메틸-5β,14β-안드로스탄 유도체.
    상기식에서,는 단일 또는 이중결합을 나타내고 ;가 단일결합일때 Y 는 β -OR4;가 이중결합일때 Y는 NOR1또는 NNHC(=NR5)NR6R7;는 17번 위치 치환기의 입체배치를 나타내는 것으로 R3은 α 배치를 가지고, 옥심기(NOR1)는 β 배치를 가지며, 이들 치환기 배치에 따라 Z 또는 E 이성질체가 존재하게 되며 ; R1은 수소원자, 메틸기 또는 NR8R9및 NHC(=NH)NH2중에서 하나 또는 그 이상이 선택되어 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알킬기 ; R2는 수소원자 또는 메틸기 ; R3는 수소원자 또는 하이드록시기 ; R4는 수소원자 또는 NR10R11및 NHC(=7H)NH2중에서 하나 또는 그 이상이 선택되어 치환되거나 치환되지 않은 C2-C4알킬기 ; R5는 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기 ; R6와 R7은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기이고, R6과 R7은 질소원자를 갖고있는 기로서 또다른 헤테로원자 즉, 산소 또는 질소원자를 선택적으로 포함하는 5각형 또는 6각형의 모노헤테로고리 ; R8와 R9는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기 이고, R8과 R9는 질소원자를 갖고있는 기로서 또다른 헤테로원자 즉, 산소 또는 질소원자를 선택적으로 포함하는 5각형 또는 6각형의 모노헤테로고리 ; R10과 R11은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 메틸 또는 C2-C4알킬기 이고, R10과 R11은 질소원자를 갖고있는 기로서 또다른 헤테로원자 즉, 산소 또는 질소원자를 선택적으로 포함하는 5각형 또는 6각형의 모노헤테로고리 ; R5와 R6은 헤테로원자에 결합되거나 가능한 것으로서 5각형, 6각형 또는 7각형의 헤테로고리를 이룬다.
  2. 상기 일반식(1) 화합물의 입체이성질체, Z와 E이성질체, 토오토머, 광학이성질체 및 이들의 혼합물과 제약학적으로 수용가능한 일반식(I) 화합물의 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 다음 화합물중에서 (E)-17β-히드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올, (E)-17β-메톡시이미노메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올, (E)-17β-(2-아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올, (E)-17β-(3-아미노프로폭시이미노)메틸 -5β-안드로스탄-3β,14β-디올, (E)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노) 메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올, (E)-17β-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)메틸 -5β-안드로스탄-3β,14β-디올, (E)-17β-(2-구아니디노에톡시이미노)메틸 -5β-안드로스탄 -3β,14β-디올, (E) - 17β-(3-구아니디노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β-디올, (E)-20-히드록시이미노-5β-프레그난-3β,14β-디올, (E)-20-(2-아미노에톡시이미노)-5β-프레그난-3β,14β -디올, (E)-20-(2-디메틸아미노에톡시이미노)-5β-프레그난-3β,14β-디올, (E)-20-(3- 아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-3β,14β-디올, (E) - 20-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-3β,14β-디올, (E)-17β- 히드록시이미노메틸 - 5β- 안드로스탄-3β,14β,17α-트리올, (E)-17β-메톡시이미노메틸 -5β- 안드로스탄-3β,14β,17α-트리올, (E)-17β-(2-아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올, (E)-17β-(3-아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올, (E)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올, (E)-17β-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올, (E)-17β-(3-구아니디노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올, (E)-17β-(3-구아니디노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-3β,14β,17α-트리올, (E)-20-(2-아미노에톡시이미노)-5β-프레그난-3β,14β,17α-트리올, (E)-20-(2-디메틸아미노에톡시이미노)-5β-프레그난-3β,14β,17α-트리올, (E)-20-(3-아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-3β,14β,17α-트리올, (E)-20-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-3β,14β,17α-트리올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-히드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-14β-올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-메톡시이미노메틸-5β 안드로스탄-14β-올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-17β-올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-구아니디노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올, (E)-3β-3-아미노프로폭시)-17β-(3-구아니디노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β-올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-20-(2-아미노에톡시이미노) -5β-프레그난-14β-올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-20-(2-디메틸아미노에톡시이미노) -5β-프레그난-14β-올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-20-(3-아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-14β-올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-20-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)-5β-프레그난-14β-올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-히드록시이미노메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-메톡시이미노메틸 -5β-안드로스탄-14β,17α-디올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α -디올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(2-디메틸아미노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시) - 17β-(3-디메틸아미노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, (E) -3β- (3-아미노프로폭시)-17β-(2-구아니디노에톡시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, (E)-3β-(3-아미노프로폭시)-17β-(3-구아니디노프로폭시이미노)메틸-5β-안드로스탄-14β,17α-디올, 3-((EZ)-구아니디노이미노)-17β-((E)-2-아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올, 3 - ((EZ) - 구아니디노이미노)-17β-((E)-3-아미노프로폭시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올, 3-((EZ)-구아니디노이미노)-17β-((E)-2-디메틸아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올, 3-((EZ)-구아니디노이미노)-17β-((E)-3-디메틸아미노프로폭시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올, 3-[(EZ)-(2-이미다졸인-2-일)하이드라조노]-17β-((E)-2-디메틸아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올, 3-[(EZ)-(2-이미다졸인-2-일)하이드라조노]-17β-((E)-3-디메틸아미노프로폭시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올, 3-[(EZ)-2-디메틸아미노에톡시이미노]-17β-((E)-2-디메틸아미노에톡시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올 또는 3-[(EZ)-3-디메틸아미노프로폭시이미노]-17β-((E)-3-디메틸아미노프로폭시이미노메틸)-5β-안드로스탄-14β-올 또는 상기 (E)이성체들에 상응하는 (Z) 이성체 또는 상기 화합물들중의 3β-(3-아미노프로폭시)치환기는 3β-(3-디메틸아미노프로폭시), 3β-(3-디에틸아미노프로폭시), 3β-(3-(1-프롤리딘일)프로폭시), 3β-(2-아미노에톡시), 3β-(2-디메틸아미노에톡시), 3β-(2-디에틸아미노에톡시) 또는 3β-[2-(2-피롤리딘일)에톡시]로 대체되는 것임을 특징으로 하는 상기 일반식(I) 화합물.
  4. 다음 일반식(II) 화합물과 (III) 화합물의 축합반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 상기 일반식(I) 화합물의 제조하는 방법.
    상기식에서 Y,, R1, R2및 R3는 각각 상기 청구범위 1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 유효성분으로서 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물과 제약학적 수용가능한 담체, 희석제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 것임을 특징으로 하는 심장혈관계 치료용 약제학적 조성물.
KR1019930016224A 1992-08-20 1993-08-20 심장혈관계 질환에 유효한 신규 17-하이드록시이미노메틸-14베타-하이드록시-5베타-안드로스탄 유도체와 이들의 제조방법 및 약제학적조성물 KR100276527B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4227605A DE4227605C2 (de) 1992-08-20 1992-08-20 17-Hydroxyiminomethyl-14beta-hydroxy-5ß-androstan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten
DEP4227605.5 1992-08-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940005661A KR940005661A (ko) 1994-03-22
KR100276527B1 true KR100276527B1 (ko) 2001-02-01

Family

ID=6465986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930016224A KR100276527B1 (ko) 1992-08-20 1993-08-20 심장혈관계 질환에 유효한 신규 17-하이드록시이미노메틸-14베타-하이드록시-5베타-안드로스탄 유도체와 이들의 제조방법 및 약제학적조성물

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5444055A (ko)
EP (1) EP0583579B1 (ko)
JP (1) JP3510651B2 (ko)
KR (1) KR100276527B1 (ko)
AT (1) ATE160784T1 (ko)
CA (1) CA2103825C (ko)
DE (2) DE4227605C2 (ko)
DK (1) DK0583579T3 (ko)
ES (1) ES2110030T3 (ko)
GR (1) GR3026265T3 (ko)
HK (1) HK1004919A1 (ko)
ZA (1) ZA935866B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4227626C2 (de) * 1992-08-20 1994-11-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-Hydrazonomethyl-14ß-hydroxy-5ß-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4232656C2 (de) * 1992-09-29 1995-01-12 Sigma Tau Ind Farmaceuti Cyclopentanperhydrophenanthren-17-furyl-3ß-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE4420501A1 (de) 1994-06-13 1995-12-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Neue Hydrazino- und Hydroxyamino-14beta-hydroxyandrostanderivate mit Aktivität für das cardiovaskuläre System, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
IT1279386B1 (it) * 1994-11-07 1997-12-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti 1,5 derivati di 7a-metilperidroinden-3a-oli, attivi sul sistema cardiovascolare, procedimenti per la loro preparazione e composizioni
DE4442486A1 (de) * 1994-11-29 1996-05-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Neue 17-(3-Imino-2-alkylpropylen)-5ß,14ß-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
IT1282286B1 (it) * 1995-05-11 1998-03-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Seco-d steroidi sul sistema cardiovascolare, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1282289B1 (it) * 1995-06-23 1998-03-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-idrossiimminoalchil e 17-idrossiimminometilalchenil ciclopentaperidrofenantreni attivi sul sistema cardiovascolare,
DE19633376A1 (de) * 1996-08-19 1998-02-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Neue Seco-D-Steroide, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE19633349A1 (de) * 1996-08-19 1998-02-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Neue 6-Hydroxy- und 6-Oxo-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3019242A (en) * 1960-07-01 1962-01-30 Upjohn Co 3, 20-dioximes of 11-hydroxyprogesterones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0583579A2 (en) 1994-02-23
CA2103825A1 (en) 1994-02-21
DE4227605C2 (de) 1995-02-16
US5444055A (en) 1995-08-22
KR940005661A (ko) 1994-03-22
ATE160784T1 (de) 1997-12-15
JP3510651B2 (ja) 2004-03-29
EP0583579B1 (en) 1997-12-03
DE69315501D1 (de) 1998-01-15
ES2110030T3 (es) 1998-02-01
DK0583579T3 (da) 1998-04-27
CA2103825C (en) 1999-01-12
GR3026265T3 (en) 1998-05-29
EP0583579A3 (en) 1995-03-22
JPH06184188A (ja) 1994-07-05
ZA935866B (en) 1994-03-09
DE4227605A1 (de) 1994-03-10
DE69315501T2 (de) 1998-04-16
HK1004919A1 (en) 1998-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2456781B1 (de) 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9 (10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
AU780989B2 (en) 3alpha-hydroxy-3beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anesthetic activity
ES2403366T3 (es) Derivados azaheterociclilo de androstanos y androstenos como medicamentos para transtornos cardiovasculares
KR100276527B1 (ko) 심장혈관계 질환에 유효한 신규 17-하이드록시이미노메틸-14베타-하이드록시-5베타-안드로스탄 유도체와 이들의 제조방법 및 약제학적조성물
EP0825197B1 (en) New 6-hydroxy and 6-oxo-androstane derivatives active on the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing same
EP0742214A1 (en) Novel seco-D steroids active in the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing same
KR100305739B1 (ko) 심장혈관계질환에유효한히드라지노및히드록시아미노-14베타-히드록시안드로스탄유도체와이들의제조방법그리고이를함유하는약제조성물
EP0590272B1 (en) 17B-Aryl and 17B-heterocyclyl-5-beta,14-beta-andostane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US5583127A (en) 17-iminomethylalkenyl-5 β, 14 β-androstane and 17-iminoalkyl-5 β, 14 β-androstane derivatives active on the cardiovascular system, and pharmaceutical compositions containing same
US5705662A (en) 17-(3-imino-2-alkylpropenyl)-5β, 14β-androstane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US5538960A (en) Hydrazono-5β, 14β-androstane derivatives active on the cardiovascular system, and pharmaceutical compositions containing same
US8664210B2 (en) Aminooxime derivatives of 2- and/or 4-substituted androstanes and androstenes as medicaments for cardiovascular disorders
JPS63280096A (ja) 新規な２β，１６β−ジアミノ−アンドロスタン類
EP0749977B1 (en) 17-hydroxyiminoalkyl and 17-hydroxyiminomethylalkenyl cyclopentaneperhydrophenanthrene derivatives active on the cardiovascular system, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
JPH06184189A (ja) ２１−クロロ−プレグナン誘導体
JPH0119400B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080925

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee