JPS63280096A

JPS63280096A - 新規な２β，１６β−ジアミノ−アンドロスタン類

Info

Publication number: JPS63280096A
Application number: JP63100009A
Authority: JP
Inventors: トーマス・スレイ; デイビド・サミユエル・サビジ; ロバート・テイラー
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1987-04-23
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1988-11-17
Also published as: DK221288D0; FI881899A0; PT87298A; DK221288A; ZA882522B; US4891366A; NZ224317A; KR880012635A; HUT47132A; HU198084B; FI881899A; GB8709565D0; AU1478688A; AU601036B2; EP0288102A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な２β、１６β−ジアミノ−アンドロスタ
ン誘導体と、その製造方法と、該誘導体を含有する医薬
外組成物とに関する。

２β、１６β−ジアミノ−アンドロスタン誘導体は英国
特許第１，１３８，６０５号明細書より公知である。こ
れらの公知の化合物は活性度が高い神経筋遮断剤（ｎｅ
ｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ａｇｅｎ
ｔｓ）である、ここに開示しである化合物の一部は長年
に渡り臨床的に使用されてはいるが、まだ改良の余地は
ある。

優れた神経筋遮断薬に要求されることの一つには、特に
心臓のような自律神経制御筋ではなしに、骨格神経筋連
接点に対して選択性が高いことかある。更に、作用の開
始が早いと挿管時間を短縮で匂き、このことは麻酔薬の実際法適用において安全要因と
なる。

驚くべきことに、改良特性が備わった１７α−置換ステ
ロイド化合物の新規な種類が発見された。

特にこれらの化合物は、対応するエピマー１７β−系の
公知の非脱分極性の神経筋遮断剤よりも、速効性で作用
の継続時間も短い、更にこれらの化合物はかなり強力な
神経筋遮断剤である。

本発明は、一つの第四級アミノ基を有する２β−１６β
−ジアミノ−３ａ、１７ａ−オキシ化（ｏｘｙ８ｅｎａ
ｔｅｄ）アンドロスタン及びその酸付加塩、特に１６β
−置換基に第四級基を有する化合物に関する。更に特定
すれば、本発明は、式１（式１）［式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、１〜１０個の炭素原子
を有するアルキル若しくはアルアルキル基であるか、又
は窒素原子と一緒になって複素環式アミノ基を表わし、Ｒ１及びＲ４は、水素、１〜１０個の炭素原子を有する
アルキル若しくはアルアルキル基であるか、又は窒素原
子と一緒になって複素環式アミノ基を表わし、Ｒ５は水素又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル基
であり、Ｒ６は水素又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル基
であり、Ｒ７は１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基で
あり、Ｘ−は陰イオンであるコを有する化合物及びその酸付加塩に関する。

ある種の２β、１６β−ジアミノ−１７αＯ−アンドロ
スタンが、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１６゜１９７３．１１１６−１
１２４に記述しであるが、これらの化合物は第四級化さ
れていないか又はビス−第四級化化合物である。この第
四級化されていない化合物に関しては、薬理学的データ
は全く記述されてはいない、ビス−第四級化化合物に関
するデータでは作用が長時間に及ぶことを記しているが
、速効性及び選択性に関しては何も言及していない。

Ｒ１及びＲ２は、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル
、フェニル、クメニル、トリル及びキシリルといった、
１〜１０個の炭素原子を有するアルキル又はアルアルキ
ル基であってもよい、好ましくはＲ，及びＲ２は窒素原
子と共に、ビロール、ピリジン、インドール、ピリミジ
ン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジン、
ピペリジン及びモルホリン由来の複素環式アミノ基を形
成する。最も好ましい基は飽和基であって、特にピロリ
ジン、ピペリジン及びモルホリン由来の基である。

上記Ｒ１及びＲ２に関する記述はＲ１及びＲ４について
も同様である。ステロイド骨格の２β位及び１Ｂｒ位に
ある複素環式アミノ基は、同一であっても異なってもよ
い。

Ｒ３及びＲ６は水素又は１〜１２個の炭素原子を有する
アシル基であって、このようなアシル基にはホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロ
イル、プロペノイル、３−ブテノイル及び４−ペンテノ
イル等がある。好ましくはＲ３及びＲ６は水素又は１〜
４個の炭素原子を有するアシル基である。基Ｒ１及びＲ
６は同一であっても異なってもよい、上記のように、本
発明の化合物は一つの第四級アミノ基を含有する。この
第四級アミノ基は、２β位若しくは１Ｂｒ位にあるアミ
ノ基か、又は２β位若しくは１Ｂｒ位の置換基中にある
別のアミノ基、例えば置換基がピペラジン又はＮ−メチ
ルビペラジンであるならば２β位若しくは１６β位に結
合していないアミノ基である。第四級アミノ基は１６β
位の置換基中にあるのが好ましい、第四級アミノ基が、
ステロイド骨格の１６位の炭素に結合しているアミノ基
であるならば更に好ましい。

Ｒ２は１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基で
あって、例えばメチル、エチル、エチニル、プロピル、
アリル、プロパルギル、ブチル、イソブチル、ペンチル
、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びシクロヘ
キシル等である。好ましくはＲ７は１〜４個の炭素原子
を有するアルキル又はアルケニル基である。第四級アン
モニウム誘導体の陰イオンは、例えばメチルスルホネー
ト、ｐ−トルエンスルホネート、Ｃｌ−１Ｂｒ−又はＩ
−といった、原則として医薬的に許容可能な有機又は無
機陰イオンのいずれかであるが、Ｂｒ−が好ましい。

本発明の上記化合物の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、カプロン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸
、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、ピルビン
酸、乳酸及びクエン酸といった医薬的に許容可能な有機
酸又は無機酸から誘導され得る。

最も好ましくは、１−［（２β、３α、５α、１６β、
１７α）−３−７セチルオキシー１７−（１−オキソ−
プロポキシ）−２−（１−ピペリジニル）−アンドロス
タン−１６−イルコー１＝メチルピペリジニウムプロミ
ド及びその酸付加塩である０本発明の化合物は、当業者
には公知且つ明らかなステップを使用する方法によって
調製することができる。

特許請求項１に記載の化合物の調製方法は、２β、１６
β−ジアミノ−３α、１７α〜オキシ化アンドロスタン
の一つのアミノ基を第四級化し、続いて所望により得ら
れた化合物を水と反応させ及び／又はその酸付加塩に変
換すること番特徴とする。特に請求項２に記載の化合物
は、式２（式２）（式中の８１〜Ｒ６は請求項２に同じ）の化合物を式Ｒ
７Ｘ（Ｒ，及びＸは請求項２に同じ）の化合物と反応さ
せて、当業者には明らかな方法によって対応する１６β
−第四級化化合物を調製し、続いて所望であれば得られ
た化合物を水と反応させ及び／又はその酸付加塩に変換
する。

上記出発化合物は当業者にはそれ自体公知且つ明らかな
方法によって調製することができる。

５α−アンドロスト−２−エン−１７−オン又は５α−
アンドロスタン−３β−オール−１７−オンから出発す
る、これらの化合物の調製を実施例に記述した。

２β、１６β−ジアミノ−３α、１７α−オキシ化アン
ドロスタンを化合物Ｒ，Ｘと反応させることによってモ
ノ第四級化合物を調製することができる。このような反
応によって、２β位又は１６β位の置換基にモノ第四級
基を有するモノ第四級化合物が形成される。これらの化
合物は、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶によっ
て反応混合物から及び相互に分離することができる。４
′−メチル−ピペラジノ基である場合のように２β位及
び／又は１６β位の置換基が追加のアミノ基を含有する
場合には、得られるモノ第四級化合物は、ステロイド骨
格の２位又は１６位にある炭素原子に直接結合していな
い第四級窒素原子を有している。好ましくは、ステロイ
ドとＲ？Ｘとのモル比は１：１〜１：５０であるが、更
に好ましくは１：２〜１：２０である０反応は１０〜５
０℃で、特に室温で実施することができる０反応時間は
通常５〜５０時間である。必要に応じ、反応は塩化メチ
レンといった適当な有機溶剤中で実施する０反応後、例
えばクロマトグラフィー又は分別結晶によって本発明の
化合物を反応混合物から分離する。１θβ位の置換基に
モノ第四級基を有する化合物が、例えばエーテルといっ
た所定の溶剤に溶けにくい性質を利用して、反応をこの
ような溶剤中で実施して反応の間にこのような化合物を
沈澱させるか、又は反応後にこのような溶剤を添加する
ことによって反応混合物から沈澱させることができる。

得られる本発明の化合物は、第四級化されていない化合
物又はビス−第四級化化合物を含有しない。

本発明の化合物の酸付加塩は、医薬的に許容可能な有機
酸又は無機酸との反応による通常の方法によって調製す
ることができる。

更に本発明は、医薬的活性成分として少なくとも一種の
本発明の化合物を含有する医薬族組成物に関する。好ま
しくは該医薬桃組成物は水性であり、このような組成物
は、本発明の化合物を無菌条件下の水に溶解することに
よって調製される。

酸付加塩の場合には、このような組成物は、一つの第四
級アミノ基を有する２β、１６β−ジアミノ−３α、１
７α−オキシ化アンドロスタンの水溶液と医薬的に許容
可能な酸とを結合することによっても調製することがで
きる。所望により、酢酸／酢酸ナトリウム＃１！衝液又
はクエン酸／リン酸ナトリウムＭｆＲ液のようなｐＨ３
〜４，５の範囲のＭ両液である医薬的に許容可能なＨａ
液系を添加することによって、組成物を更に安定させる
ことができる。

本発明の化合物は、特に、外科手術に際して骨格筋麻痺
状態を生成するための臨床に使用することを意図してい
る。

該化合物は初期投与量５〜５０ｍｇ（濃縮塊）で通常静
脈注射によって投与するが、必要であれば続いてより少
量の追加投与を行う。

更に本発明を次の実施例によって説明する。

支１乱Ｌ４−メチルベンゼンスルホン酸ヒドラジド（５２５，）
及び４−メチルベンゼンスルホン酸（５，２５ｇ）を、
（５α）−アンドロスト−２−エン−１７−オン（７０
０ｇ）をエタノール（５，６Ｎ＞に溶解して高温で撹拌
した溶液に加え、その溶液を還流させながら８時間加熱
した。

撹拌した混合物を冷却し、更にエタノール（１２）を加
えると、結晶性固体の４−メチルベンゼンスルホン酸［
（５α）−アンドロスト−２−エン−１７−イリデン］
ヒドラジドを得た。

Ｘ１１ｊエメチルリチウムのジエチルエーテル溶液（３，３ρ；１
．５Ｍ）を、実施例１で調製した化合物（９００ｇ）の
乾燥ジエチルエーテル（１３，５１）懸濁液に窒素奮囲
気下で４５分間かけて少量づつ加えた。添加中の反応温
度は０〜１４℃に保ち、次いで懸濁液を室温で２０時間
撹拌した。混合物を５°Ｃにまで冷却し、水を慎重に加
えて層を分離した。エーテル層を中和するまで水で洗浄
し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、蒸発してゴム状物質を得た
。生成物をトルエンに溶解し、溶液をシリカゲル（０，
０６３〜０．２１ｍ）のカラム（３５ｃｍ　ｘ４．５ｃ
ｍ）上でクロマトグラフィーにかけた。トルエンで溶出
して分画を得、それを蒸発して黄色ゴム状物質（４５２
ｇ）を得た。生成物（４５２，）のトルエン溶液をアル
ミナ（Ｆｌｕｋａベーシックタイプ５ｏ１６＾〉の第二
カラム（３０αｍ　ｘ　４．５ｃｍ）を通してｐ通し、
脱色した。溶出液を蒸発してオイルを得、それをエーテ
ルで晶出すると、柱状結晶の（５α）−アンドロスタ−
２，１６−ジエンを得た。

及ｍ無水酢酸ナトリウム（４５，０４ｇ）を（５α）−アン
ドロスタ−２，１６−ジエン（４５０，４ｇ）のクロロ
ホルム（１，３５ｊ）撹拌溶液に加え、撹拌した混合物
を一８℃にまで冷却した。過酢酸の酢酸溶液（９０１ｍ
ｌ　；３８〜４０％−／１４）を、温度が１２℃以下に
維持されるような速度で滴下した。混合物を０〜５℃の
温度で５時間撹拌し、次いで冷蔵庫に一晩放置した。そ
して水を加えて層を分離した。有機相を亜ＫＭナトリウ
ム水溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し、蒸発
させて固形物を得た。ジエチルエーテルで再結晶すると
（（２α、３α、５α、１６α、１７α）−２，３，１
６，１７−ジェポキシ−アンドロスタンを得た。

及１匠支実施例３で調製した化合物（２０ｇ）をピペリジン（（
９０ｓ　Ｉ　）及び水（１０ｎ＋Ｉ）に溶解した溶液を
１６５℃のオートクレーブ中で１４時間加熱した。溶液
を濃縮し、次いで冷却し、水を加えて、無色ゴム状物質
の生成物を沈澱させた。生成物を温水で沢してピペリジ
ンの大部分を取除いてから、ジクロルメタンに溶解した
。溶液を水で洗浄し、Ｎ　ａ、Ｓ　Ｏ、’で乾燥し、蒸
発してゴム状物質を得た。ゴム状物質のジクロルメタン
溶液をアルミナ（Ｆｌｕｋａベーシックタイプ５０［６
＾）のカラム（１２，５ｃｍ　ｘ　４．５ｃｍ）を通し
て一過して脱色した。溶出液を蒸発させてゴム状物質を
得、それをジクロルメタン−ジエチルエーテルで晶出し
、（２β、３α、５α、１６β、１７α）−２，１６−
ジー（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−３，１７
−ジオールを得た。

同様にして（２β、３α、５α、１６β、１７α）−２
，１６−ジー（４−モルホリニル）−アンドロスタン−
３，１７−ジオール及び（２β、３α、５α、１６β、
１７α）−２，１６−ジー（ｌ−ピロリジニル）−アン
ドロスタン−３，１７−ジオールを調製した。

実」ｌ阻ｊ− 実施例４で調製したジビペリジニル化合物（Ｌｏｇ）の
ジクロルメタン（１００ｎ＋ｌ）溶液に塩化アセチル（
１１ｉｆ）を加え、その溶液を室温で２０時間放置した
。

溶液を蒸発乾固し、生成物をジクロルメタンに溶解した
。その溶液を炭酸ナトリウム水溶液（５％−／Ｖ）及び
水で洗浄してから、Ｎａ２５Ｏ＝で乾燥し、蒸発させて
黄色のゴム状物質を得た。生成物のジクロルメタン溶液
を、アルミナ（Ｆｌｕｋａベーシックタイプ５０１６＾
）のカラム（１２，５ｃ＠ｘ　４ｃｍ）を通して濾過し
て脱色した。溶出液を蒸発すると（２β、３α、５α。

１６β、１７α）−２，１６−ジー（１−ピペリジニル
）−アンドロスタン−３，１７−ジオールジアセテート
を得た。同様にして（２β、３α、５α、１６β、１７
α）−２，１６−ジー（１−ピペリジニル）−アンドロ
スタン−３，１７−シオールジプロビオネート、（２β、３α、５α、１６β、１７α）−２，１６−ジ
ー（４−モルホリニル）−アンドロスタン−３，１７−
ジオールジアセテート及び（２β、３α、５α、１６β、１７α）−２−（４−モ
ルホリニル）＝１６−（１−ピペリジニル）−アンドロ
スタン−３，１７−ジオールジアセテートを調製した。

去」１舛Ｊ− 実施例４で調製したジビロリジニル化合物（６，８ｇ）
をピリジン（４０ｍ　ｌ　）及び無水酢酸（１３，６ｍ
１）に溶解した溶液を、水槽上で３０分間加熱してから
、室温で一晩放置した。氷水を加え、次いで５％炭酸ナ
トリウム水溶液を加えて、黄白色の固形物を沈澱させ、
それを濾過してから水で洗浄した。生成物（７，４ｇ）
をジクロルメタンに溶解し、Ｎａ２５Ｏ＝で乾燥し、ア
ルミナ（Ｆｌｕｋａベーシックタイプ５０１６＾）のカ
ラム（１２，５ｃｍ　ｘ　４ｃ＋＋）を通して一過して
不純物を取除いた。溶出液を蒸発して、（２β、３α、
５α、１６β。

１７α）−２，１６−ジー（１−ピロリジニル）−アン
ドロスタン−３，１７−ジオールジアセテートを得た。

同様に、（２β、３α、５α、１６β、１７α）−１６
−（１−ピペリジニル）−２−（１−ピロリジニル）−
アンドロスタン−３，１７−ジオールジアセテートを調
製した。

火」ｌ舛１− （２β、３α、５α、１６β、１７α）−２，１６−ジ
ー（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−３，１７−
ジオール（３６０ｇ）をジクロルメタン（２，５１＋）
に溶解して撹拌した溶液に、塩化アセチル（６８ｉｆ）
を℃で滴下し、溶液を室温で１８時間放置した。溶液を
濃縮し、アセトンを添加して、塩酸塩として生成物を沈
澱させた。塩酸塩をジクロルメタン−アセトンで再結晶
させて、水に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液（５％１
１／Ｖ）を加えて、混合物をジクロルメタンを用いて抽
出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
蒸発させてゴム状物質（２２１，２ｇ）を得た。生成物
をジクロルメタンに溶解し、アルミナ（１ｋｇＨＦｌｕ
ｋａベーシックタイプ５０１６＾）上でクロマトグラフ
ィーにかけた。ジクロルメタンを用いた溶出によって分
画を得、それを蒸発させて（２β、３α、５α、１６β
、１７α）−２，１６−ジー（１−ピペリジニル）−ア
ンドロスタン−３゜１７−ジオール３−アセテートを得
た。

この化合物（１９１，２５ｇ）のジクロルメタン（１，
９１ｇ〉溶液に塩化ブタノイル（９５ｍ　ｌ　）を加え
て、溶液を室温で２０時間放置した。溶液を蒸発させて
ゴム状物質を得、それをジクロルメタンに溶解した。溶
液を炭酸ナトリウム水溶液（５％−／Ｖ）及び水で洗浄
し、次いでＮａ２５Ｏ−で乾燥し、１１まで濃縮した。

溶液をアルミナ（Ｆｌｕｋａベーシックタイプ５０１６
Δ）のカラム（３５ｃｍ　ｘ　８．５ｃ閤）に通してｒ
遇し、はぼ脱色した。ジクロルメタンで溶出して分画を
得、それを蒸発して（２β、３α、５α、１６β、１７
α）−２，１６−ジー（１−ピペリジニル）−アンドロ
スタン−３，１７−ジオール３−アセテート　１７−ブ
タノエートを得た。同様に、（２β、３α、５α、１６
β、１７α）−２，１６−ジー（１−ピペリジニル）−
アンドロスタン−３，１７−ジオール３−アセテート　
１７−プロパノエート及び（２β、３α、５α、１６β、１７α）−２，１６−ジ
ー（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−３，１７−
ジオール３−アセテ−ト１７−（２，２−ジメチルプロ
パノエート）を調製した。

火］口殊３一実施例５で調製したジビベリジニルージアセテート化合
物（０，５ｇ＞をメタノール（４，５ｍ１）及び水（０
，５ｍ１）に溶解し、還流させながら３時間沸騰させた
。その間に、（２β、３α、５α、１６β、１７α）−
２，１６−ジー（１−ピペリジニル）−アンドロスタン
−３，１７−ジオール１７−アセテート（０，３２ｇ＞
が晶出しな。

え１九Ｌ（３β、５α）−アンドロスタン−３−オール−１７−
オンから実施例１及び２と同様の方法で調製した（３β
。

５α）−アンドロスト−１６−エン−３−オール（２０
ｇ）をピリジン（１０Ｑ＋ａｌ）に溶解して撹拌した溶
液に、４−メチルベンゼンスルホン酸塩化物（２０ｇ）
を０℃で加えた。混合物を０〜５℃の温度で１時間撹拌
し、次いで冷蔵庫に３日間放置する。水を加えて、黄白
色の柱状結晶の生成物を沈澱させた。ジエチルエーテル
−メタノールで再結晶すると、無色の柱状結晶の（３β
、５α）−アンドロスト−１６−エン−３−オール４−
メチルベンゼンスルホネートを得たが、これを実施例３
と同じく処理した。

得られた（３β、５α、１６α、１７α）−１６，１７
−エボキシルホネート（＋１ｋｇ）を、１３０℃にまで
加熱しておいた１、８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］
ウンデク−７−エン（１５３＋＊ｌ）に窒素量囲気下で
５分間にわたって加えた。

１０分後、反応温度は１５０℃まで急上昇し、反応フラ
スコを油槽から取外した。溶液を冷却し、撹拌しながら
水に注ぎ、沈澱した固形物を濾過して、６０℃の真空で
乾燥した。生成物をジクロルメタンに溶解し、シリカゲ
ル（４７５ｇ、０．０６３〜０．２ｍｍ）上でクロマト
グラフィーにかけた。ジクロルメタンを用いた溶出で分
画を得、それを蒸発してゴム状物質（７０ｇ）得た。ジ
クロルメタン−ジエチルエーテルでの再結晶によって、
（５α、１６α、１７α）−１６，１７−二ボキシーア
ンドロストー２−エン（５５，２ｇ）を得た。この化合
物から、実施例４と同様の方法で、（５α、１６β、１
７α）−１６−（１−ピペリジニル）−アンドロスト−
２−エン−１７−オール、（５α、１６β、１７α）−１６−（１−ピロリジニル
）−アンドロスト−２−エン−１７−オール及び（５α、１６β、１７α）−１６−ジニチルアミノーア
ンドロストー２−エン−１７−オールを調製した。

く１−ピペリジニル）−化合物（２，７５ｇ）及びメチ
ル４−メチルベンゼンスルホネー）　（１，３８ｇ）の
シアン化メチル（２０ｍ　ｌ　）溶液を還流しながら５
．５時間加熱した。溶液を蒸発乾固してゴム状物質を得
、それをアセトンで晶出して１−［（５α、１６β、１
７α）−１７−ヒドロキシ−アンドロストー２−エン−
１ローイル］−１−メチルピペリジニウム４−メチルベ
ンゼンスルホネート（２，８０ｇ）を得た。同様に、１
−［（５α、１６β、１７α）−１７−ヒドロキシ−ア
ンドロストー２−エン−１ローイル］−１−メチル−ピ
ロリジニウム−４−メチルベンゼンスルホネート及び（
５α、１６β、１７α）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−１７−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−アンドロスト−２−エン−１６
−アミニウム４−メチルベンゼンスルホネートを調製し
た。

３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（３，２８ｇ）
のジクロルメタン（１００ｍｌ）溶液を、ピペリジニウ
ム化合物（６，４ｇ）のジクロルメタン（６４ｍ　ｌ　
）溶液に加えて、その溶液を室温で１７時間放置した。

溶液を容量が小さくなるまで濃縮し、次いで大量のジエ
チルエーテルを加えてゴム状物質を得た。そのまま放置
すると凝固した。固形物を濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、アセトンで再結晶して１−［（２α、３α、５
α、１６β、１７α）−２，３−エポキシ−１７−ビト
ロキシ−アンドロスタン−１６−イル］−１−メチルピ
ペリジニウム４−メチルベンゼンスルホネートを得た。

同様に、１−［（２α、３α、５α、１６β、１７α）
−２，３−エポキシ−１７−ビトロキシ−アンドロスタ
ン−１６−イル］−１−メチルピロリジニウム４−メチ
ルベンゼンスルホネート及び（２α、３α、５α、１６β、１７α）−２，３−エポ
キシ−Ｎ、Ｎ−ジエチル−１７−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ル−アンドロスタン−１６−アミニウム４−メチルベン
ゼンスルホネートを調製した。

２．３−エポキシ−メチルビベリジニウム化合物（３０
８）をモルホリン（１３５ｍｌ）及び水（１５＋ｌ）に
溶解し、還流させながら６日間加熱した。溶液を冷却し
、水を加えて淡黄色の固形物を沈澱させ、それを−過し
て、水で洗浄した。生成物（２８ｇ）をジクロルメタン
−ｘり／−ルーフ”モニア（１００：１０：Ｉ　Ｖ／Ｖ
Ｈ，：溶解し、シリカゲル（５２０ｇ）でクロマトグラ
フィーにかけた。同じ溶出液を用いた溶出で分画を得、
それを蒸発乾固した。残留物をアセトンで晶出して、（
２β、３α、５α、１６β、１）α）−２−（４−モル
ホリニル）−１６−（１−ピペリジニル）−アンドロス
タン−３，１７−ジオール（１５ｇ）を得た。同様に、（２β、３α、５α、１６β、１７α）−１６−（１−
ピペリジニル）−２−（１−ピロリジニル）−アンドロ
スタン−３，１７−ジオール、（２β、３α、５α、１６β、１７α）−２−（４−モ
ルホリニル）−＄１６−　（１−ピロリジニル）−アン
ドロスタン−３，１７−ジオール及び（２β、３α、５α、１６β、１７α）−１６−ジニチ
ルアミノー２−〈１−ピペリジニル）−アンドロスタン
−３，１７−ジオールを調製した。

及１昨茂実施例７で調製した１７−ブタノエート化合物（２１，
４ｇ＞のジクロルメタン（４２８ＩＩ＋　１　）溶液に
ブロモメタン（３２，１ｇ）を加えて、溶液を室温で一
晩放置した。溶液を蒸発乾固してゴム状物質（２８，５
ｇ）を得、それをジクロルメタンに溶解し、アルミナ（
６５０ｇ　：Ｆｌｕｋａベーシックタイプ５０１６＾）
でクロマトグラフィーをかけた。ジクロルメタンを用い
た溶出で少量の物質（０，４ｇ）を得、それは廃棄する
が、酢酸エチル−プロパン−２−オール（３：ＩＶ／Ｖ
）を用いた溶出で泡沫（２１，８５ｇ）を生じ、それを
ジクロルメタンに再び溶解した。その溶液を乾燥ジエチ
ルエーテルに撹拌しながら滴下し、微細な結晶性固体と
して１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−３
−（アセチルオキシ）−１７−（１−オキソブトキシ）
−２−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−１６−
イル′］−１−メチルピペリジニウムプロミド（１９，
０８ｇ）を沈澱させた。ｍ、ｐ、１９４〜１９５℃、［
αコ、”＝＋３４．５°（ＣＩＩＣｌ、中ｃ　１．０１
）同様に次の化合物を調製した。

１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−３−（
アセチルオキシ）＝１７−（１−オキソブトキシ）−２
−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−１６−イル
］−１−（２−プロペニル）ピペリジニウムプロミド、
［α］ｏ２０＝　＋　３０．４°（ＣＩＩＣＩコ中ＣＯ
，９１）、１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−３−（
アセチルオキシ）−１７−（１−オキソブトキシ）−２
−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−１６−ビル
ト１−エチルビベリジニウムブロミド、［αコｏ”＝＋
３１．８°（ＣＩＩＣＩ、中ｃ　Ｏ，９８）、１−［（
２β、３α、５α、１６β、１７α）−３−（アセチル
オキシ）−１７−（１−オキソプロポキシ）−２−（１
−ピペリジニル）−アンドロスタン−１６−イル］−１
−メチルピペリジニウムプロミド、ＩＩｌ、ｐ、１６８
〜１７３℃、［α］Ｄ２°＝＋３４．５゜（ＣＨＣＩ、
中ｃ　１．０２）、１−［（２β、３α、５α１１６β、１７α）−３−（
アセチルオキシ）−１７−（１−オキソプロポキシ）−
２−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−１６−イ
ル］−１−（２−プロペニル）ピペリジニウムプロミド
、ｍ、ｐ、１８３〜１８７℃、［α］、２０＝＋３０．
３°（ＣＨＣｌ、中ｃ　１．０８）、１−［（２β、３
α、５α、１６β、１７α）−３−（アセチルオキシ）
−１７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
−２−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−１６−
イルコー１−メチルピペリジニウムプロミド、［α］Ｄ
２０　＝　＋　３０．９°（ＣＩＩＣｌ、中ｃ　Ｏ，７
４）、１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−３，１
７−ビス（アセチルオキシ）−２−（１−ピペリジニル
）−アンドロスタン−１６−イル］−１−メチルピペリ
ジニウムプロミド、ｍ、ｐ。

２００〜２０５°Ｃ１［ａ　］ｏ”　＝　＋　３３．７
°（ＣＩＩＣｌ、中ｃ　Ｏ，９３）、１−［（２β、３
α、５α、１６β、１７α）−３，１７−ビス（アセチ
ルオキシ）−２−（１−ピペリジニル）−アンドロスタ
ン−１６−イル］−１−（２−プロペニル）ピペリジニ
ウムプロミド、［（２］ｏ”＝　＋　３０．３°（ＣＩ
ＣＩ、中ｃ　１．４４）、ｔ−［（２β、３α、５α、
１６β、１７α）−３，１７−ビス（１−オキソプロポ
キシ）−２−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−
１６−イル］−１−メチルピペリジニウムプロミド、［
α　コＤ”＝＋３２°（ＣｔｌＣｈ中ｃ　　１．２６）
、１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−３，
１７−ビス（１−オキソプロポキシ）−２−（１−ピペ
リジニル）−アンドロスタン−１６−イル］−１−（２
−プロペニル）ピペリジニウムプロミド、ｍ、ｐ、１９
４〜１９５℃、［α］Ｄ２０＝　＋　２８．８°（ＣＨ
ＣＬ中ｃ　Ｏ，７０）、一１６−イル］−１−メチルピペリジニウムプロミド、
［（Ｉ　］Ｄ２０＝　＋　６９．２°（ＣＩＩＣＩ３中
ｃ　１．２１）、１−［（２β、３α、５α、１６β、
１７α）−１７−（アセチルオキシ）−３−ヒドロキシ
−２−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−１６−
イル］−１−（２−プロペニル）ピペリジニウムプロミ
ド、［αコＤ”＝　＋　６４．９°（ＣＩ（Ｃ１，中ｃ
　Ｏ，９９）、４−［（２β、３α、５α、１６β、１
７α）−３，１７−ビス（アセチルオキシ）−２−（４
−モルホリニル〉−アンドロスタン−１６−イルコー４
−メチルモルホリニウムプロミド、ｍ、ｐ。

１８５〜１８７℃、［αコＤ”＝　＋２８．５°（ＣＩ
ＣＩ、中ｃ　Ｏ，９６）、４−［（２β、３α、５α、
１６β、１７α）−３，１７−ビス（アセチルオキシ）
−２−（４−モルホリニル）−アンドロスタン−１６−
イル］−４−（２−プロペニル）モルホリニウムプロミ
ド、［α］Ｄ２０＝　＋２８．４°（ＣＩＩＣｌ、中ｃ
　Ｏ，９８）、１−［（２β、３α、５α、１６β、１
７α）−３，１フービス（アセチルオキシ）−２−（１
−ピロリジニル）−アンドロスタン−１６−イルコー１
−メチルピロリジニウムプロミド、Ｌｐ。

１７２〜１７８℃（分解）、［（Ｚ　］Ｄ”＝　＋　３
４．９°（ＣＨＣｌ、中Ｃ１，３８）、１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−３，１
７，−ビス（アセチルオキシ）−２−（１−ピロリジニ
ル）−アンドロスタン−１６−イル］−１−（２−プロ
ペニル）ピロリジニウムプロミド、［α］Ｄ”　＝　＋
　３４．９°（ＣＨＣＩ３中ｃ　１．０６）、１−［（
２β、３α、５α、１６β、１７α）−３−（アセチル
オキシ）＝１７−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル
）−アンドロスタン−１６−イル］−１−メチルピペリ
ジニウムプロミド、輪、ｐ、２５３〜２５８℃（分解）
、［α］ｏ”　＝　＋　２５．２°（ＣＨＣＩ！中ｃ　
Ｏ，９４）、１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−３，１
７−ビス（アセチルオキシ）−２−（１−ピロリジニル
）−アンドロスタン−１６−イル］−１−メチルピペリ
ジニウムプロミド、［α］ｏ”＝　＋３２．６責ＣｌＣ
１，中ｃ　１．２１）、１−［（２β、３α、５α、１
６β、１７α）−３，１７−ビス（アセチルオキシ）−
２−（１−ピロリジニル）−アンドロスタン−１６−イ
ル］−１−（２−プロペニル）ピペリジニウムプロミド
、［αコ、２Ｇ＝　＋　２９．０°（ＣＨＣＩ、中ｃ　
Ｏ，８７）、１−［（２β、３α、５α、１６β、１７
α）−３，１７−ビス（アセチルオキシ）−２−（４−
モルホリニル）−アンドロスタン−１６−イル］−１−
メチルピペリジニウムプロミド、ｍ、ｐ。

１７４〜１７９℃、　［ａ　］０”＝　＋３０．５°（
ＣＨＣＩ、中ｃ　　１．４９）、１−［（２β、３α、
５α、１６β、１７α）−３，１フービス（アセチルオ
キシ）−２−（４−モルホリニル）−アンドロスタン−
１６−イル］−１−（２−プロペニル）ピペリジニウム
プロミド、ｍ、ｐ、１５７〜１６０℃、［α］ｏ”＝　
＋２７．０°（ＣＨＣＩ。

中ｃ　Ｏ，９１）、１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−３，１
７−シヒドロキシー２−（１−ピペリジニル）−アンド
ロスタン−１６−イルコー１−メチルピペリジニウムプ
ロミド、ｍ、ｐ、２４３〜２４７℃（分解）、［α］Ｄ
２°＝　＋　６７．０”　（ＣＨＣ１ｚ中ｃ　Ｏ，９５
）。

去Ｊｌυ２１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−３−（
アセチルオキシ）−１７−（１−オキソブトキシ）−２
−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−１６−イル
コー１−メチルピペリジニウムプロミド（９ｇ）の水溶
液（３８０ｅｔ　ｌ　）を、室温で１５日間放置した。

溶液をシカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過し
、そのｐ液を容量が小さくなるまで蒸発し、次いでトル
エンを用いて共沸蒸留し、水を取除いた。生成物（６，
６ｇ）をジクロルメタンに溶解し、アルミナ（１８４ｇ
；Ｆｌｕｋａベーシックタイプ５０１６Ａ）でクロマト
グラフィーにかけた。ジクロルメタンを用いた溶出によ
って分画を得、それを廃棄した。酢酸エチル−プロパン
−２−オール（３：ＩＶ／Ｖ及び２：ＩＶ／Ｖ）を用い
た溶出で類似の分画を得、それを混合し、蒸発してゴム
状物質（３，６ｇ）を得た。ゴム状物質をジクロルメタ
ンに溶解し、撹拌しながらジエチルエーテルに滴下し、
１−［（２β、３α、５α、１６β。

１７α）−３−ヒドロキシ−１７−（１−オキソブトキ
シ）−２−（１−ピベリジニル）−アンドロスタン−１
６−イルコー１−メチルピペリジニウムプロミド（３，
１７ｇ）を沈澱させた。　［ａ　］０２０＝　＋６２．
ブ（ＣＩＣＩ３中ｃ　１．１２）　　同様に次の化合物
を調製した。

１−［（２β、３α、５α、１６β、１〕α）−１７−
（アセチルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピロ
リジニル）−アンドロスタン−１６−イル］−１−メチ
ルピロリジニウムプロミド、［α］ｏ”＝　＋　３５．
６°（ＣＩＩＣＩ３中ｃ　１．２６）、１−［（２β、
３α、５α、１６β、１７α）−１７−（アセチルオキ
シ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニル）−ア
ンドロスタン−１６−イル］−１−（２−プロペニル）
ピロリジニウムプロミド、［（Ｚ　］ｏ”＝　＋３６．
５°（ＣＨＣ１，中ｃ　１．０４）、１−［（２β、３
α、５α、１６β、１７α）−１７−（アセチルオキシ
）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニル）−アン
ドロスタン−１６−イル］−１−（２−プロペニル）ピ
ペリジニウムプロミド、［α］ｏ”＝　＋３２．５°（
ＣＩＩＣＩ、中ｃ　Ｏ，７５）、１−［（２β、３α、
５α、１６β、１７α）−１７−（アセチルオキシ）−
３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−アンドロ
スタン−１６−イルコー１−メチルピペリジニウムプロ
ミド、−、ｐ、１８１〜１８５℃、［α］ｏ”　＝　＋
　５７．５°（ＣＨＣＩ。

中ｃ　１．０３）、及び、１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−１７−
（アセチルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（４−モル
ホリニル）−アンドロスタン−１６−イル］−１−（２
−プロペニル）ピペリジニウムプロミド、ｍ、ｐ、１５
２〜１５７℃、［αコｏ”＝＋５３．２゜（ＣＦＩＣｌ
、中ｃ　１．１）。

１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−１７−
（アセチルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペ
リジニル）−アンドロスタン−１６−イル］−１−メチ
ルピペリジニウムプロミド（１ｇ）のジクロルメタン（
２０ｅｉ　Ｉ　）溶液に塩化プロパノイル（１，５ｍ１
）を加え、溶液を室温で２２時間放置した。溶液を蒸発
して泡沫を得、それをジクロルメタンに溶解し、ジエチ
ルエーテルを加えて沈澱させ粘着性の固形物を得た。固
形物をジクロルメタンに溶解し、アルミナ（Ｆｌｕｋａ
ベーシックタイプ５０１６＾）のカラム（１４βｍ　ｘ
　２．５ｃ醜）上でクロマトグラフィーにかけた。ジク
ロルメタン溶出液を廃棄し、酢酸エチル−プロパン−２
−オール（３：ＩＶ／Ｖ）を用いて溶出してゴム状物質
（０，８４ｇ）を得、それをアセトン−ジエチルエーテ
ルで晶出して、無色柱状結晶の１−［（２β、３α、５
α、１６β、１７α）−１７−（アセチルオキシ）−３
−（１−オキソプロポキシ）−２−（１−ピペリジニル
）−アンドロスタン−１６−イル］−１−メチルピペリ
ジニウムプロミド（０，５７ｇ＞を得た。　ｎ、ｐ、１
７７〜１８１℃、［αコＤ２０＝＋３３．６°（ＣＩＩ
ＣＩ、中ｃ　Ｏ，７Ｂ）　　同様に、１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−１７−
（アセチルオキシ）−３−＜１−オキソプロポキシ）−
２−（Ｌ−ピペリジニル）−アンドロスタン−１６−イ
ル］−１−（２−プロペニル）ピペリジニウムプロミド
、鵠、ｐ、１９７〜２００℃を調製した。［α］、２０
＝　＋３０．１°（ＣＩ（ＣＩ　３中ｃ　Ｏ，８４）叉
１口１服＝１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−３−（
アセチルオキシ）τ１７−（１−オキソブトキシ）−２
−（１−ピペリジニル）−アンドロスタンー１６−イル
］−１−メチルピペリジニウムプロミド（０，５ｇ）の
ジクロルメタン（４０ｍｌ）溶液に塩化水素ガスを通し
、次いで溶液を蒸発して泡沫を得た。生成物をアセトン
に溶解し、ジエチルエーテルを加えて非品性固体を沈澱
させ、それを−過して、エーテルで洗浄した。固形物を
アセトン中で還流させながら加熱して、柱状結晶の１−
［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−３−（アセ
チルオキシ）−１７−（１−オキソブトキシ）−２−（
１−ピペリジニル）−アンドロスタン−１６−イル］−
１−メチルピペリジニウムプロミド塩酸塩（０，４５ｇ
）を得た。　ｍ、ｐ、２２０〜２２８℃、［α１ｏ２０
＝　＋５７．２°（ＣＨＣＩ　３中ｃ　１．３２）え１
九■ 実施例９．６及び１０と同様に以下の化合物を調製した
（１番目の化合物の名前は全部記述しであるが、２〜１
３番目の化合物では１番目の化合物と異なる箇所のみ記
しである）。

１　、１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−
３，１７−ビス（アセチルオキシ）−２−（１−ピペリ
ジニル）アンドロスタン−１６−イル］ヘキサヒドロ−
１−メチル−１トアゼビニウムブロミド、［αＩＤ２°
＝＋３７．０°（ＣＨＣ１３中Ｃ＝０．９２）　。

２、同上のへキサヒドロ−１−（２−プロペニル）−１
Ｈ−アゼピニウムブロミド、［ａ　］Ｄｚｏ＝　＋　３
６．５°（ＣＦＩＣ＋。

中ｃ−０，９０）；３、同上の３．１７−ビス−（１−オキソプロポキシ）
−へキサヒドロ−１−（２−プロペニル）−ＩＩＩ−ア
ゼビニウムブロミド、［αＩＤ２０＝＋３４．１°（Ｃ
ＨＣ１３中ｃ＝　０．９２）　；４、同上の３．１７−
ビス−（１−オキソプロポキシ）化合物、［αＩＤ２°
＝＋３６．Ｏ°（ＣＨＣＩ＊中ｃ＝０．７８）：５、同
上の３，１７−ビス−（１−オキソブトキシ）化合物、
［α　コＤ”＝＋３２．７°（ＣＩＩＣＩ、中ｃ＝　１
．１６）；６゜同上の２−（４−モルホリニル）化合物
、［αＩＤ２０＝＋３５．４°（ＣＨＣｌａ中ｃ＝１．
０８）；７、同上の２−（４−モルホリニル）−へキサ
ヒドロ−１＝（２−ピロベニル）＝ＩＨ−アゼビニウム
ブロミド、［αＩＤ”＝　＋　３１．４°（ＣＨＣｌ、
中ｃ＝　１．０８）　；８、同上の３．１７−ビス−（
１−オキソプロポキシ）−２−（４−モルホリニル）化
合ｅｔ、［αＩＤ”＝　＋　３１．５°（ＣＩＩＣＩ３
中ａ＝０．８７）：９、同上の３．１７−ビス（１−オキソプロポキシ）−
２−（４−モルホリニル）−へキサヒドロ−１−（２−
プロペニル）−１８−アゼビニウムブロミド、［αｌｏ
”＝　＋３０．４責ＣＨＣｌ、中ｃ＝　０．６３）　；１０、同上の２−（ヘキサヒドロ−１トアゼビン−１−
イル）化合物、ｍ、ｐ、＝　１５９〜１６５℃、［α］
ｏ”°＝　＋　４２．６°（ＣＨＣＩ、中ｃ−０，８５
）；１１、同上の２−（ヘキサヒドロ−１■−アゼピン−１
−イル）−へキサヒドロ−１−（２−プロペニル）−１
トアゼビニウムブロミド、ｍ、ｐ、＝１２９〜１３４℃
、［αＩＤ２０＝＋４０．４°（ＣＩＩＣＩ、中ｃ＝０
．８１）；１２、同上の３，１７−ビス（１−オキソプ
ロポキシ）−２−（ヘキサヒドロ−１■−アゼピン−１
−イル）−へキサヒドロ−１−（２−プロペニル）−Ｉ
Ｈ−アゼビニウムブロミド、＋１１．Ｅｌ、＝　１３７
〜１４０℃、　［α　コｏ２Ｇ＝＋３９．Ｏ°（ＣＩＣ
Ｉ、中Ｃ＝０．９０）。

１３、同上の３，１７−ビス（１−オキソプロポキシ）
−２−（ヘキサヒドロ−１１１−アゼピン−１−イル）
化合物、ｍ、ｐ、＝＝１５７〜１６１℃、　［α　コｏ
２０＝＋３７．９°（Ｃｌ（ＣＩ、中ｃ＝０．８９）。

実ｍ巧− 実施例９．７及び１０と同様に以下の化合物を調製した
（１番目の化合物の名前は全部記しであるが、２〜４番
目の化合物の名前は１番目の化合物と異なる箇所のみ記
しである）。

１　、１−［（２β、３α、５α、１６β、１７α）−
３−（アセチルオキシ）−１７−（１−オキソブトキシ
）−２−（１−ピペリジニル）アンドロスタン−１６−
イル］−へキサヒドロ−１−メチル−１トアゼビニウム
ブロミド、［αＩＤ２°＝＋　３４．４°（ＣＨＣＩ２
中ｃ＝　１．１７）　；２、同上の１７−（１−オキソ
プロポキシ）化合物、［（Ｚ　］ＩＤ２０＝＋３５．２
°（ＣＨＣ１３中ｃ＝１．ｏ））：３、同上の１７−（
１−オキソプロポキシ）−２−（４−モルホリニル）−
へキサヒドロ−１−（２−プロペニル）−１■−アゼビ
ニウムブロミド、ｍ、ｐ、＝１３６〜１３９℃、［（Ｚ
　］ＩＤ＝　＋３１．２°（ＣＩＩＣＩ、中ｃ＝０．９
３）；及び４、同上の１７−（１−オキソプロポキシ）
−２−（４−モルホリニル）化合物、ｍ、ｐ、＝１７０
〜１７４℃、［αＩＤ２０＝＋３５．５°（ＣＨＣＩｓ
中ｃ＝０．９２）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一つの第四級アミノ基を有する２β，１６β−ジ
アミノ−３α，１７α−オキシ化アンドロスタン。
（２）式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（式１）［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、水素、１〜１０個の炭素
原子を有するアルキル若しくはアルアルキル基であるか
、又は窒素原子と一緒になって複素環式アミノ基を表わ
し、Ｒ＿３及びＲ＿４は、水素、１〜１０個の炭素原子を有
するアルキル若しくはアルアルキル基であるか、又は窒
素原子と一緒になって複素環式アミノ基を表わし、Ｒ＿５は水素又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル
基であり、Ｒ＿６は水素又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル
基であり、Ｒ＿７は１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基
であり、Ｘ＾−は陰イオンである］を有する請求項１の化合物及びその酸付加塩。
（３）Ｒ＿１及びＲ＿２が窒素原子と共に複素環式アミ
ノ基を形成することを特徴とする請求項２に記載の化合
物。
（４）Ｒ＿３及びＲ＿４が窒素原子と共に複素環式アミ
ノ基を形成することを特徴とする請求項２又は３に記載
の化合物。
（５）Ｒ＿５が水素又は１〜４個の炭素原子を有するア
シル基であることを特徴とする請求項２〜４のいずれか
に記載の化合物。
（６）Ｒ＿６が水素又は１〜４個の炭素原子を有するア
シル基であることを特徴とする請求項２〜５のいずれか
に記載の化合物。
（７）Ｒ＿７が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアルケニル基であることを特徴とする請求項２〜６
のいずれかに記載の化合物。
（８）化合物が、第四級化されていない化合物及びビス
−第四級化された化合物を実質的に含有しないことをこ
とを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
。
（９）１−［（２β，３α，５α，１６β，１７α）−
３−アセチルオキシ−１７−（１−オキソ−プロポキシ
）−２−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−１６
−イル］−１−メチルピペリジニウムプロミド。
（１０）２β，１６β−ジアミノ−３α，１７α−オキ
シ化アンドロスタンの一つのアミノ基を第四級化し、続
いて所望であれば得られた化合物を水と反応させ及び／
又はその酸付加塩に変換することを特徴とする請求項１
に記載の化合物の調製方法。
（１１）式２ ▲数式、化学式、表等があります▼（式２）（式中のＲ＿１〜Ｒ＿６は請求項２に同じ）を有する化
合物を式Ｒ＿７Ｘ（Ｒ＿７及びＸは請求項２に同じ）を
有する化合物と反応させて、当業者には明らかな方法に
よって対応する１６β−第四級化化合物を調製し、続い
て所望であれば得られた化合物を水と反応させ及び／又
はその酸付加塩に変換することを特徴とする請求項２に
記載の化合物を調製するための請求項１０に記載の方法
。
（１２）薬剤上の活性成分として少なくとも１種の請求
項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。