JPS625992A

JPS625992A - ジアミノ−アンドロスタン誘導体，その製造方法およびその誘導体を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPS625992A
Application number: JP61151844A
Authority: JP
Inventors: ゾルターン　トゥバ; ユディト　ホルバーツ; マーリア　ロバス; ミクロース　リエス; カタリン　ビロー; ラースロー　スポルニィ; エゴン　カールパーティ
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt; Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Nyrt; Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1985-07-01
Filing date: 1986-06-30
Publication date: 1987-01-12
Also published as: EP0345471A2; EP0208497A2; EP0345471B1; HU195972B; DE3688559D1; AU5936386A; EP0208497B1; IL79211A0; HUT44041A; ATE90358T1; EP0345471A3; DE3688559T2; AU586691B2; ATE61374T1; DE3677841D1; EP0208497A3; CA1314868C; US5410040A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明け、新規なジアミノ−アントロスタン誘導体、そ
の装造方法および活性成分として前記誘導体を含有する
医薬組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、下記
式ＣＩ）で表わされる新規な６．１６−ジアミツーアン
ドロスタン銹導体：および下記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ
）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）を肩する、生理学的に許容
される式（Ｉ）の化合物のジ第四級塩およびモノ第四級
塩＝（Ｉｄ）に関する。

上記式（Ｉ）中、Ｙは、水素または一〇Ａａ基であり。

Ａｅけ、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルキルカルブニル基であり、Ａは
、メチレンまたは＞−Ｒ’基（式中のＲ１は１〜４個の
炭素原子を有するアルキルである）であり、Ｂは、メチレン、／Ｎ−Ｒ基または、Ｎ　−Ｒ基（式中
のＲ１は前記定義に同じであり、そ１．てＲ２は式中の
Ｒが前記定義に同じである一ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ０ＯＲ’基である）であり、ｎは
、１またけ２であり、そしてｍけ％　１．２または３である。

上記式（Ｉ＆）中、Ｂ１は　＞　−Ｒ’基または＞−Ｒ２基（式中のＲ１お
よびＲ２は前記定義に同じである）であり、Ｒ３は、１
〜４個の炭素原子ヲ有するアルケニルまたはアルキルで
あり、２は、ハロゲノまたはスルホニルオキシであり、（９１
ＡそしてＹ、Ａａ、Ａ、ｎおよびｍけ前記定義に同じである。

上記式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｔｄ）において、各
置換基の意味は、式（Ｉ）および（Ｉａ）に関して定義
したと同じである。

クラーレ様筋弛緩薬活性を示す所定の２．１６−ジアミ
ツーアンドロスタン綽導体が当業者に知られている。こ
れらの誘導体の中で、米国特許第３．５５３．２１２号
明細書に開示されている化合物は活性の持続時間が短く
、一方、作用時間が長い化合物が英国特許第１，３９８
，０５０号明細書に開示されている。これらの化合物の
投与は危険性を有しているので、極めて短いかもしくは
中間の持続時間の活性を肩するかまたはできるだけ投与
に近接した発現時間をＭする新規な誘導体を見い出すた
めに広範な研究が続けられている。

この分野における本発明者らの研究によって、生物学的
に活性な、式（Ｉ）の６．１６−ジアミツーアンドロス
タン誘導体および式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）およ
び（■ｄ）のそれぞれによって包含をれた前記誘導体の
ジ第四級塩またはモノ第四級塩が得られた。

活性データを臭化・９ンクロニウムとの比較において下
記の表中に示す。臭化ノ母ンクロニウムは、米国特許第
３，５５３，２１２号明細書に開示されている最もすぐ
れた化合物であり、非脱分極機構に従ってその活性を発
揮する〔ネグワー（Ｎａｇｗｅｒ）（Ｉ９７１年）４８
２１．ｌ］。

これらの化合物がその活性を発揮し始める時間を測定す
るために、本発明に係る化合物を試験動物の９０〜１０
０％に四肢の麻痺を生ずる等活性用量で投与した。試験
は、ゾラドハン（Ｐｒａｄｈａｎ）およびドウ（Ｄｏ）
の方法〔プル、ジェイ、ファーマコル、ケモテル、　（
Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｃｈａｍｏｔｅｒ、　　８　：　３９９〜４０５頁（Ｉ
９５３年）〕に従って、雄性アルピノマウスについて実
施し、各化合物を４〜６種類の異なる量で各回１０匹の
動物について試験した。化合物を静脈内に投与し。

その注射と筋麻痺との間の時間を発現時間と定義した。

その結果は、（同程度の筋弛緩における）新規な本化合
物の効果が臭化パンクロニウムの場合より投与後実質的
に短時間内に発現したことを示している。

より明確な活性の特徴をもった非脱分極性筋弛緩薬は、
治療において、脱分極機構に従って作用する化合物より
好ましいとじうことが知られている・脱分極性の筋弛緩
薬が外科的処置において外科的筋弛緩（挿管）の開始剤
としておよび短時間の作用からまだ広く用いられている
という理由は、その作用が望ましい程度の筋弛緩を生じ
させる用量の投与後退速に発現するということにある。

従来知られている非脱分極性筋弛緩薬の場合には、同様
の迅速な作用は比較的過剰投与によってのみ達成され得
る。この過剰投与は活性の接続時間を延長し、患者に不
必要な薬剤負荷を与える。本発明に係る化合物は、最小
の治療用量においてさえ作用開始“までの時間が十分に
短く、非脱分極作用機構を有しており、すなわち初期の
脱分極および筋ψ縮を伴わずに横紋筋における神経刺激
の伝達を抑制する。本発明に係る化合物の効果はアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害因子、例えば、ネオスチグミ
ンに拮抗し得る。本化合物は血液循環に何ら影響を及は
さず、壕だホルモン効果を有してい々い。

本発明の新規化合物は、下記式（ＶＩＩ）または（ｖｌ
Ｉ）の化合物：以下余白ｃ式中のＹ′は水嵩またはヒドロキシルである〕から出
発して合成した。式（■）および（Ｖｌｌ）の化合物の
中の所定の代表的化合物は当業者に公知である〔ディー
、エイチ、了−ル、パートン（Ｄ、Ｈ，Ｒ。

１３ａｒｔｏｎ　）　ニジエイ、ダム。ツク、（Ｊ−Ｃ
ｈｅｍ。

８ｏａ、）１９６２．４７０〜４７６およびテトラヘド
ロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒａ　）　２４．１６０５〜１６０８（Ｉ９８３年）；
エム、ヌマザヮ（Ｍ、　Ｎｕｍａｚａｗａ　）　：ステ
ロイズ（５ｔｅｒｏｉｄｓ）。

３２．５１９〜５２７（Ｉ９７８年）〕が、他のものは
新規である。この新規化合物の製造は実施例２に説明す
る。

式（ｖｌＮ）の化合物から、下記式（Ｖｌ）によって包
含される新規化合物：〔上式中、Ｙ“は、水素、ヒドロキシルまたは一０Ａｃ基（式中の
ＡＣは前記定義に同じ）であり、そしてＸは臭素または
一０Ａａ基である〕を２の異なる反応経路で製造した。

式中めＹ”およびＸの双方が一〇Ａｃ基を表わす式（Ｖ
ｌ）の化合物は、式（■）の化合物を、１〜４個の炭素
原子をＭするアルカンカルビン酸の無水物またはアルケ
ニル部分９２〜５個の炭素原子を含有するアルケニルア
セテートと、酸、例えば、硫酸、Ｐ−）ルエンースルホ
ン酸等の存在において反応させることによって製造した
。

式中のＹ”が水素またはヒドロキシルを表わしそしてＸ
が臭素である式（Ｖｌ）の化合物は、第三級アミンの存
在におけるヒドラジン水化物との反応によって式（■）
の化合物号式（■）の化合物に転化しく　ｙ／は前記定
義に同じである）、そして０℃〜１０℃の温度でピリジ
ンの存在において後者の化合物ｅＮ−プロモーサクシン
イミドを用いて弐帥の化合物（Ｙ”け水素またはヒドロ
キシルであり、Ｘは臭素である）に転換することによっ
て製造した。

次いで式（ＶＴ）の化合物を、不活性Ｍ機溶剤、例えば
、ベンゼン、塩素化炭化水嵩、エーテル等中での過酸（
好ましくは、過安息香酸、ｍ−クロロ−過安息香酸）と
の反応によって下記式（■）の新規なジェポキシアンド
ロスタン：以下余白〔式中のＹ“およびＸは前記定義に同じである〕に転化
した。

次いで、式（■）のジェポキシアンドロスタンを、下記
式（ＤＯのアミン：〔式中のＡ、ｎおよびｍは前記定義に同じである〕と反
応させる。反応条件に応じて、下記式（ＴＶ”）の新規
な１６−アミノ−アントロスタン：以下余白または下記式（ＩＶａ）の新規な６，１６−ジア之ノー
アントロスタン：が得られる。式（ＩＶ）および（Ｉ％’ａ）において、
置換基は前記定義に同じである。式（Ｖ）の化合物を不
活性有機溶剤、例えば、アセトニトリルの存在において
室温でまたは煮沸下で短時間（約２時間）式（ＩＸ）の
アミンと反応させると、式（ＩＶ）の１６−モノアミノ
生成物が得られる。反応を加熱下で長時間（約１００時
間）にわたって水の存在において実施すると、式（ＩＶ
ａ）の６．１６−ジ了ミノ生成物が得られる。

式（ＩＶ）の化合物は、下記式（ＩＩＩ）の化合物：ζ
ノを介して対応する式（Ｉ１）の新規化合物：以下余白に転化することができ、一方、式Ｃ１Ｖ＆）の化合物か
ら、本発明に係る方法における出発化合物である式（Ｉ
Ｉ）の化合物を直接に得ることができる。

上記式（Ｉ）において、Ｂ′は、メチレン、　”ｚ　ＮＲ＋基（式中のＲ１は前
記定義に同じである）またはゝＮＨ基であり、そしてＹ′、Ａ、ｎおよびｍは前記定義に同じである。

式（ＩＶ）の化合物は、ホウ累錯体、好ましくはナトリ
ウムが口重イドライド、カルシウムが口・１イドライド
またはトリメトキシポロハイドライドを用いて、アルコ
ール媒体中で式（Ｉｆｆ）の化合物に還元し、そして得
られた式（Ｉｌｌ）の化合物を下記式（ト）のアミン：と反応させることによって所望の式（ＩＩ）の新規化合
物が得られる。式（Ｘ）のアミンは水の存在下に高温（
約１００℃）で式（Ｎ）の化合物と反応させる。式（Ｉ
）および（Ｘ）において、置換基は前記定義したと同じ
意味を有する。

式（ＩＶａ）の化合物を鉛金属水素化物を用いて還元す
ることによって、式中のＢ／　＝＝　Ａでありそして他
の置換基が前記定義に同じである式（ＩＩ）の化合物が
得られる。鉛金属水素化物として、前記したがロバイド
ライドをアルコール中で用いることができるが、水素化
アルミニウムリチウムもエーテルタイプの溶剤中で等し
く適当である。

所望ならば１式中のＢ′が〉Ｎ−Ｒ１基である式（ＩＩ
）の化合物を下記式ＣＨ＆）のジ第四級塩：（Ｉｌｍ）に転化することができる。同様にして、式中のＢ′がメ
チレンである式（Ｉ）の化合物から、下記式（Ｉｌｂ）
のモノ第四級塩：以下余白（ｆｉｂ）を製造することができる。第四級化は、自体公知の方法
によって、例えば、下記式（ＸＩ）の反応体：Ｒ５−Ｚ
　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）を用いること
によって実施する。上記式（Ｉｌａ）、（ｎｂ）および
（ＸＩ）において置換基は前記定義に同じである。

式（Ｉ）の化合物は、式ｍの化合物をアシル化すること
によって製造する。これに代えて、最初に、式中のＢ′
が〉ＮＨ基を表わす式（Ｉｔ）の化合物を下記式（Ｉｔ
、）の化合物：ｃ式中のＡ、？、Ｒ２，ｎおよびｍ（ｄ前記定義に同じ
である〕に転化し、次いでこの式（ｌｉｅ）の化合物を
アシル化して式（Ｉ）の化合物を得る。

式（Ｉ）の化合物は、公知の技術によって、式（Ｉａ）
で表わされるジ第四級塩または式（Ｉｃ）捷た＃１（Ｉ
ｄ）で表わされるモノ第四級塩に転化することができる
。式（Ｉｂ）で表わされるモノ第四級塩は、独自の方法
で、反応混合物のｐＨを８．５〜９に調整することによ
って式（Ｉａ）のジ第四級塩から製造することができる
。所望のモノ第四級塩の形成はより低い−でも起こるが
その速度は遅い。

本発明の別の観点に従って、式（Ｉ）で表わされル新規
な６，１６−ジアミツーアンドロスタン銹導体および式
（Ｉａ）、（Ｉｂ　）、（Ｉｅ）および（Ｉｄ）を有し
、生理学的に許容される式（Ｉ）の化合物のジ第四級塩
およびモノ第四級塩の製造方法をそれぞれ提供する。

式（Ｉ）において、Ｙは、水素または一０Ａａ基であり、Ａｃけ、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する
アルキルカルボニルでアリ、Ａは、メチレンまたは／Ｎ　”’　Ｒ基（式中のＲは１
〜４個の炭素原子をＭするアルキルである）であり、Ｂは、メチレン１．Ｎ−Ｒ基または　Ｎ−Ｒ基（式中の
Ｒは前記定義に同じであり、そしてＲ２は式中のＲが前
記定義に同じである一Ｃｆ（２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ基である）であり、（Ｉ
２’７１ｎけ、１またけ２であり、そしてｍけ、１．２または３である。

式（７ｍ）において、Ｂ１け、＞−Ｒ基または〉−Ｒ２基（式中のＲ１および
Ｒけ前記定義に同じである）であり、Ｒは、１〜４個の
炭素原子を有するアルケニルまたはアルキルであり、ｚは、ハロゲンまたはスルホニルオキシであり、そしてＡｃ％Ｙ、Ａ、ｎおよびｍは前記定義に同じである。

式（Ｉｂ）、（Ｉｅ）および（Ｉｄ）において、各置換
基は前記定義に同じである。

式（Ｉ）の化合物およびそのモノ第四級塩およびジ第四
級塩は。

ａ、）　　式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｙ′は水素または
または＞開基であり、そしてＡ、ｎおよびｍは前記定義
に同じである〕を、アシル化可能々、アルキル部分中に
１〜４個の炭素原子を含Ｍするアルカンカルがン酸誘導
体と反応させるか、または最初に、式中のＢ′が７冊基
である式（Ｉ）の化合物をアクリル酸のＣ１〜４アルキ
ルエステルと反応させ、次いで得られた式（Ｈａ）の化
合物〔式中、Ａ、Ｙ’、Ｒ２、ｎおよびｍけ前記定義に
同じである〕ヲ前記アシル化可能々アルカンカルがン酸
銹導体と反応させ、そして得られた式（Ｉ）の化合物を
式（ＸＩ）の第四級化剤〔式中、Ｒ５および２は前記定
義に同じである〕を用いて式（Ｉａ）のジ第四級塩に転
化し、または得られた式（Ｉ）の化合物〔式中、Ａおよ
びＢはメチレンである〕を式（Ｉｄ）および（ｒｅ）の
モノ第四級塩にそれぞれ転化し、そし７て所望により、
反応混合物のｐＨ１ｓ、５〜９に調整することによって
式（Ｉａ）のジ第四級塩〔式中、Ｂ１は＞−Ｒ２基を表
わす〕を対応する式（Ｉｂ　）のモノ第四級塩に転化す
ること、捷たはＢ２）　　式（Ｉ）の化合物を式（ｘｌ
）の第四級化剤〔式中、Ｒ３および２は前記定義に同じ
である〕と反［６させて対応する式（ｌａ　）のジ第四
級塩會得、または式（Ｉ）の化合物〔式中、ＡおよびＢ
はメチレンである〕を式（Ｉｄ）または（Ｉｃ）のモノ
第四級塩に転化し、そして所望により、反応混合物のｐ
）ｌ’ｉ８．５〜９に調整することによって弐Ｈａ）の
ジ第四級塩〔式中、Ｂ１はゝＮＲ２基である〕を式（Ｉ
ｂ）のモノ第四級塩に転化することによって製造する。

本発明に係る方法において、式（ＩＩ）の新規化合物を
出発材料として用いる。最初に、式（Ｉｔ）の化ル酸の
Ｃ１〜４アルキルエステルを用いて式（［Ｉｃ）の新規
化合物に転化する。反応は、好ましくけ、不活性Ｍ機溶
剤の存在において室温で実施する。

媒体として、通常はハロダン化炭化水素、好ましくけク
ロロホルムを用いる。反応が終了した時点で、溶剤およ
び過剰のアクリル酸エステルを蒸留して除き、そして所
望により、得られた式（Ｂ０）の化合物を結晶化により
さらに精製する。

次いで、式（Ｉｌｃ）および（ＩＩ）の化合物を、それ
ぞれ、アシル化によって対応する式（Ｉ）の化合物に転
化する。

アシル化は、アシル化可能なアルカンカルがン酸誘導体
を用いて行なう。アシル化可能な誘導体としては、通常
、酸ハロゲン化物または酸無水物を、不活性Ｍ機溶剤、
好ましくは塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）
またはエーテルタイプの溶剤（例えば、ジオキサン）の
存在において使用する。ある場合には、反応は、同時に
酸結合剤および触媒の両者として働く第三級アミン、好
ましくはトリエチルアミンの存在において、または触媒
、好ましくは４−ジメチル−アミノ−ピリジン、単独の
存在において行なう。

アシル化は、好ましくは室温で実施する。反応が終了１
７た時点で、過剰のアシル化剤を分Ｍｌ〜、そして抽出
およびそれに続く蒸発および任意の結晶化によって生成
物を単離する。アシル化を無水酢酸を用いて実施する場
合には、反応は、ルイス酸、例えば、塩化亜鉛の存在に
おいて氷酢酸中でも実施することができる。

次いで１式（Ｉ）の化合物を式（Ｉａ）のジ第四級塩ま
たは式（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のモノ第四級塩に転化
する。第四級塩において、ＡがゝＮ−Ｒ’基を表わす場
合には、Ｒは、１６位置に結合した窒素とは別の、Ｒ基
ｆ！する窒素に結合している。

第四級化は、脂肪族ケトンまたはアルコールまたは塩化
メチレンの存在において界施する。好ましくは、第四級
化は室温においてアセトン中で行なう。

式（Ｉｂ）のモノ第四級塩は、弐Ｈａ）のジ第四級塩か
ら製造する。反応は、式（Ｉａ）の化合物の溶液のＰＨ
を、例えば、水酸化ナトリウムを用いて８．５〜９に調
整することによって、１〜４個の炭素原子を有するアル
カノール、好ましくはメタノールまたはエタノール中で
行なう。反応はｐｌ（ｓ、　５以下でも起こるが、速度
はかなり遅い〇以下全白溶剤を除去した後、副生物として形成されたアルカリ金
属ハロゲン化物金相交換によって分離し、そして式（Ｉ
ｂ）の化合物を、例えば、結晶化によって精製する。

本発明を、以下の限定的でない実施例によってさらに詳
細に説明する。

実施例１３β−ヒドロキシ−１７−プロモーアンドロスタ−５，
１６−ジエン３１５．９（Ｉ，０４８モル）の３β−ヒドロキシ−ア
ンドロスト−５−エン−１７−ヒドラゾンを３１５０艷
の乾燥ピリジン中に溶解し、この溶液を０℃まで冷却し
た後、４０００＋ｎｔの乾燥ピリジン中２８０．３．９
’（Ｉ，５７４モル）のＮ−ブロモ−スクシンイミドの
溶液を３０分内に添加する（温度は添加の間ｌＯ℃を越
えてはならない）。その後、反応混合物を１時間攪拌し
た後、これヲ３０１の氷水に添加する。さらに１時間攪
拌した後、沈＃を濃縮し、沢過し、そして５％の塩酸水
浴液を用いてピリジンを含まないように洗浄し、それに
続いて水を用いて中性に洗浄する。／フナー漏斗（ｎｕ
ｔｓｃｈ）上の湿った沈澱を８００−のベンゼン中に溶
解し、不溶性の固体（アジン副生物）から水を分離する
。ベンゼン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、１５０
０＃のシリカゲルを含有するクロマトグラフィーカラム
で精製する。所望生成物をベンゼンを用いて溶離する。

減圧下にベンゼンを除去し、その残渣を一定の宣ｉ″！
で乾燥させる。

収量：２０６．８．９（５６％）の表題化合物融点：１
６２℃〜１６４℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｚｓ）　：　　δ０．
８６　ｍ　（３Ｈ）、１．０７ｍ（３Ｈ）、２．０６ａ
（ＩＨ）、３．４５ｂｒ（ＩＨ）、３．５２ｍ（ＩＨ）
、５．８ｍ（ＩＨ）実施例２１７−プロモーアンドロスタ−５，１６−ジエン１００
ｇ（０，３５モル）のアンドロスト−５−エン−１７−
ヒドラゾンを８６０−の乾燥ピリノン中に溶解し、この
溶液を０℃まで冷却した後、１３５０−の乾燥１９２７
９７５１０．４１モル）のＮ−ブロモ−スクシンイミド
の溶液を３０分内に添加する（この添加の間、温度は１
０℃を越えてはならない）。その後、この反応混合物を
０℃で２゛時間攪拌し、次いで２５１の氷水に加える。

沈澱した物質をｐ遇し、水で洗浄し、４０００ｍのジク
ロロメタン中に溶解し、そして５％の塩酸水溶液を用い
て洗浄し続いて水を用いて洗浄する。

次いで、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤
を減圧下に蒸発させる。９１１１の粗製生成物が得られ
る。この粗製生成物を、１２００Ｉｉのシリカゲルを充
填したクロマトグラフィーカラム上でＮ製する。溶離は
ベンゼンを用いて行なう。

収量；４７Ｉｉ（４０％）の表題化合物融点：１０９℃
〜１１３℃ ’Ｈ−ＮＮ笈’Ｒスペクトル（ｃｏｃｔ、）二　８０．
８７ｇ（３Ｈ）、１．０５ｇ（３Ｈ）、５．２５ａ（Ｉ
Ｈ）、５．８８（ＩＨ）出発材料として用いた新規なアンドロスト−５−エン−
１７−ヒドラゾンは以下のように装造する；１０１１（０，３７モル）のアンドロスト−５−エン−
１７−オン’１ｌｏｏｏ−のエタノール中に懸濁する。

１７０ｍ（Ｉ，２２モル）のトリエチルアｉｙをこの溶
液に添加し、続いて５０〇−（Ｉ０，３モル）のヒドラ
ジン水化物を滴下して添加する。その後、この反応混合
物を２時間還流し、室温まで冷却しそして２０１の氷水
中に注ぐ。沈澱した白色物質會沖過し、水で数回洗浄し
そして乾燥させる。

収量：１０３１９７％）のアンドロスト−５−エン−１
７−ヒドラゾン融点：１４０℃〜１４２℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｚ、）　：　２０．９
ｍ（３Ｈ）、１．０５ｍ（３Ｈ）、４．７５ｍ（２Ｈ）
、５．２５ｍ（ＩＨ）実施例３３β、１７−ジアセドキシーアンドロストー５゜１６−
ジエン３００ＩＩ（０，９モル）のデヒドロエピアンドロステ
ロンアセテート’ｋｌ１６０−のイングロペニルアセテ
ート中に溶解した後、１００−のイソゾロベニルアセテ
ート中４−の濃硫酸の溶液を添加する。反応混合物の温
度を徐々に（２時間内に）インゾロベニルアセテートの
沸点まで上げ、連続的に４００ｄのアセトン／イソプロ
ペニルアセテート混合物を蒸留して除く。６時間の加熱
および連続的蒸留後、溶液を室温まで冷却し、攪拌下に
１００００ｔｄの氷水に添加する。沈澱性溶液１ｔ５℃
〜１０℃で１２時間放置した後、沈澱ｋＷ過し、水を用
いて酸を含１ないように洗浄し、室温で乾燥させそして
この粗製生成物をメタノールから晶出させる。

収量二２１７ｊｌ（６４％）の表題化合物融点：１４４
℃〜１５０℃ 実施例４３β−ヒドロキシ−５α、６α、１６α、１７α−ジェ
ポキシ−１７β−プロモーアントロスタン１９０１ｉ’
（０，４９５モル）の３β−ヒドロキシ−１７β−プロ
モーアンドロスタ−５，１６−ジエン會１９００−のク
ロロホルム中に溶解した後、２８５ＩＩ（Ｉ，６５モル
）のメタ−クロロ−過安息香酸全、温度ｔ−１０℃〜２
０℃の間に維持すべきことに注意しながら、１時間内に
添加する。その後、この反応混合物を室温でさらに１０
時間攪拌し、クロロホルムを用いて最初の容量の２倍ま
で稀釈し、０℃に冷却した水酸化ナトリウム水溶液を用
いて酸を含まないように洗浄し、そして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。クロロホルムを蒸留して除き、残渣を
アセトニトリルから再結晶させる。

収ｆｉｔ：１２６．４１６１％）の表題化合物融点：１
５０℃〜１５３℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、）　：　δ０．８
３ｓ（３Ｈ）、１．０７ｇ（３Ｈ）、２．４１ｓ（ＩＨ
）、２．８９ｄ（ＩＨ）、３．６２　ｓ　（ＩＨ）、３
．８７ｂｒ（ＩＨ）実施例５５α、６α、１６α、１７α−ジェポキシ−プロモーア
ンドロスタン表題化合物は、１７β−１０モーアンドロスタ−５，１
６−ジエンから出発して実施例４に記載の手順に従って
製造する。収率は４６．５％である。

融点：１８４℃〜１８７℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｔ、）　：　２０．８
２ｍ（３Ｈ）、１．０６　ｍ　（３Ｈ）、２．８５　ｄ
　（Ｊ＝３．５Ｈｍ　、　　Ｉ　Ｈ）、３．６１畠（Ｉ
Ｈ）実施例６５α、６α、１６α、１７α−ジェポキシ−３β、１７
β−ジアセトキシ−アントロスタン１５０ＩＩ（０，４
モル）の３β、１７β−ジアセトキシ−アンドロスタ−
５，１６−ジエンを、５．１％のエーテルを含有する過
安息香酸溶液３１００ｍ（Ｉ，１４５モル）中に溶解し
、この溶液を室温で１６時間放置する。反応が終了した
時点で、沈澱した結晶性生成物ｅ濾過し、そしてエーテ
ルで十分に洗浄する。

収量：６５．０ＩＩ（３９，９％）の表題化合物融点：
１８３℃〜１８５℃ エーテル性母液を０℃まで冷却し、０℃に冷却した１０
％水酸化ナトリウム水溶液を用いて酸を含まないように
洗浄し続いて水を用いて中性に洗浄する。このエーテル
性溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥さ゛せ、そして蒸発
させる。この残渣をアセトンから、次いでアセトニトリ
ルから再晶出させて、さらに３６．９の表題化合物を得
る。

融点：１８３℃〜１８５℃ ’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、）　：δ０．８
５ｓ（３Ｈ）、１．１０ｍ（３Ｈ）、２．０ｍ（３Ｈ）
、２．０８ｍ（３Ｈ）、２．８８ｄ（ＩＨ）、３．８２
ｓ（ＩＨ）、４．９ｍ（ＩＨ）実施例７３β−ヒドロキシ−５α、６α−エポキシ−１６β−（
４′−メチル−１−ピペラジノ）−アントロスタン−１
７−オン２６１１（０，０６７モル）の３β−ヒドロキシ−５α
、６α、１６α、１７α−ジェポキシ−１７β−ブロモ
−アントロスタンを２６０ｍのアセトニトリル中に懸濁
した後、１９ｍ／（０，１７モル）の新たに蒸留したＮ
−メチル−ピペラジンを強攪拌下に添加する。数分間内
に不均質系は均質になり、その後所望生成物の沈澱が迅
速に始まる。この沈澱性溶液を室温でさらに２０時間強
攪拌し、沈澱した粗製生成物を濾過し、水を用いてほと
んど中性まで洗浄し、そして一定重量になるまで減圧下
に乾燥させる。次いで、この生成物を毎回１００ｄのア
セトニトリル中で２回煮沸する。

収量：１９．４．９（７９，８％）の表題化合物融点；
２３３℃〜２３５℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔＩｓ）　：６０．８
１ｍ（３Ｈ）、１．１０　ｔｚ　（３Ｈ）、２．２６ｍ
（３Ｈ）、２．９　ｄ　（ＩＨ）、３．４ｍ（ＩＨ）、
３．８ｂｒ、ｍ（ＩＨ）実施例８３β−ヒドロキシ−５α１６α−エポキシ−１６β−（
Ｉ’−ｔ’ヘリジノ）−アントロスタン−１７−オン表
題化合物を、３β−ヒドロキシ−５α、６α。

１６α、１７α−ゾエポキクー１７β−グロモーアンド
ロスタンから出発して、本質的に実施例７に記載の手順
に従って製造する。収率は８３％。

融点：１５２℃〜１５５℃ ’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、）：８０．７９
ｇ（３Ｈ）、１．０７＠（３Ｈ）、２．９ｄ（ＩＨ）、
３．２６ｂｒ（ＩＨ）、　３．８　ｂｒ　（ＩＨ）実施例９５α、６α−エポキシ−１６β−（４′−メチル−１′
−ピペラジノ）−アントロスタン−１７−オン表題化合
物は、５α、６α、１６α、１７α−ジェデキシー１７
β−プロモーアントロスタンから出発して本質的に実施
例７に記載の手順に従って製造する。収率は７５％であ
る。

融点：１２７℃〜１３２℃ ■Ｒスペクト＃（ＫＢｒ）　：　８３０．１０５０．１
７４０゜２７００．２７６５．２８００国実施例１０５α、６α−エポキシ−（Ｉ’−ビ４リジノ）−アンド
ロスタンー１７−オン表題化合物は、５α、６α、１６α、１７α−ジェポキ
シ−１７β−プロモーアントロスタンから出発して、本
質的に実施例７に記載の手順に従って製造する。収率は
５３％である。

融点：１３５℃〜１３８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　：　８６０．１０４０．１
７３５．２８００．２８３０国−１実施例１１３β、５α−ジヒドロキシ−６β、１６β−ビス（４′
−メチル−１１−ピペラジノ）−アントロスタン−１７
−オン６０ｇの３β、１７β−ジアセトキシ−５α。

６α、１６α、１７α−ジエＩキシーアントロスタンを
、２５０ｍ１の新たに蒸留したＮ〜メチルービイラジン
と３７ｍの水との混合物中にｍｊ９！Ｌ、そしてこの溶
液を窒素宴囲気下に１１０時間還流する。反応が薄層ク
ロマトグラフィーによる観察で終了した時点で、過剰の
Ｎ−メチル−ピペラジンを減圧下に蒸留して除く。この
残渣上１０００−のジクロロメタン中に醒解し、そして
毎回２００−の水を用いて３回洗浄する。この溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてジクロロ
メタンを除去する。この残漬をアセトンとエーテルとの
ｌ：ｌ混合物を用いて磨砕し、濾過しそして乾燥させる
。

収量：　４９．１　（６６，８％）の表題化合物融点；
２３９℃〜２４２℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，＋　ＣＤ、ＯＤ　
）　：　　δ０，８６ｇ（３Ｈ）、１．１Ｏａ（３Ｈ）
、２．２７ｇ（６）ｆ）、４．０ｂｒ（ＩＨ）実施例１２３βＩ５α−ジヒドロキシ−６β、１６β−ビス（Ｉ′
−ピペリジノ）−アントロスタン−１７一オン衣題化合
物は、３β、１７β−ジアセトキシ−５α、６αｊ１６
α、１７α−ジェポキシ−アンドロスタンから出発して
、本質的に実施例１１に記載の手順に従って製造する。

収率は５８％である。

融点：２０２ｔ：〜２０５℃ 実施例１３５α、６α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１６β−
（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−アントロスタン１８＃　（０，０４６モル）＋７）５α、６（Ｅ−ｚｙ
ｊｅキシ−１７−オキソ−１６β−（４′−メチル−１
′−ピペラジノ）−アントロスタンを４５０−のメタノ
ール中に溶解する。この溶液ｔ　ｏ　’ｃ　′＆で冷却
し、そして３．６１１（０，０９５モル）のナトリウム
ゴロハ（Ｆ、Ａ）イドライド全攪拌および冷却ＴＫ何回かに分けて添加す
る。この添加が終了１．たら、反応混合物を室温１での
加温に付し、さらに２４時間攪拌する。

その後、減圧下に溶剤を除去し、この残渣を水で磨砕し
乾燥させる。

収量：１６．６５Ｉｉ（９２％）の表題化合物融点：１
６１℃〜１６５℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｎｃｚ５）　：　２０．６
４ｍ（３Ｈ）、１．０６ｇ（３Ｈ）、２．２８ｍ（３Ｈ
）、２．８６　ｄ　（Ｊ−４Ｈｚ、ＩＨ）、３．３９ｄ
（Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、３．７５ｂｒ（ＩＨ）実施例１
４５α、６α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１６β−
（Ｉ′−ピにリジン）−アントロスタン表題化合物は、
５α、６α−エポキシ−１７”−オキソー１６β−（Ｉ
′−ピペリジノ）−アンドロ不タンから出発して、本知
的に実施例１３に記載の手順に従って製造する。収量は
８９％である。

融点＝１４０℃〜１４４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）二２８１０．２７００．１０
７５．１０５０．８８０ｚ−’ 実施例１５３β、１７β−ジヒドロキシ−５α、６α−エポキシ−
１６β−（Ｉ′−ピペリジノ）−アントロスタン表題化
合物は、３β−ヒドロキシ−５α、６α−エポキシ−１
７−オキソ−１６β−（Ｉ′−ピペリジノ）−アントロ
スタンから出発して、本質的に実施例１３に記載の手順
に従って製造する。収率は８２％である。

融点：２４５℃〜２４６℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔｓ）　：６０．６３
ｍ（３Ｈ）、１．０７ｍ（３Ｈ）、２．９ｄ（ｌＨ）、
３．３８ｄ（ＩＨ）、３．８３ｍ（ＩＨ）実施例１６３β、１７β−ジヒドロキシ−５α、６α−エポキシ−
１６β−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−アント
ロスタン表題化合物は、３β−ヒドロキシ−５α、６α−エポキ
シ−１７−オキソ−１６β−（４′−メチル−１′−ピ
ペラジノ）−アントロスタンから出発して、本質的に実
施例１３に記載の手順に従って製造する。収率は９６％
である。

融点：１７４℃〜１７６℃ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｎｃｚ、）　：δ０．６１
　ｓ　（３Ｈ）、１．０６　ｍ　（３Ｈ）、２．２６ｍ
（３Ｈ）、２．９　ａ　（ＩＨ）、３．２　ｂｒ　（２
Ｈ）、３．４ｄ（ＩＨ）、３．９ｍ（ＩＨ）実施例１７３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−６β−（Ｉ′−
ピペラジノ）−１６β−（４′−メチル−１′−Ｌ”ヘ
ラジノ）−アントロスタン２５１１（０，０６９モル）の３β、１７β−ジヒドロ
キシ−５α、６α−エポキシ−１６β−（４′−メチル
−１′−ピペラジノ）−アントロスタンを２５０−のプ
ロピルアルコール中に浴解し、８０ｇのピペラジンおよ
び２４−の水を加え、この反応混合物金窒累雰囲気下に
１１０時間還流する。

反応が終了した時点で、プロピルアルコール、水および
過剰のピペラジン全減圧下に除去する。この残渣を水を
用いて磨砕して痕跡量のピペラジンを除去し、沈澱ｆｆ
ｉ濾過し、クロロホルム中に溶解し、水を分離し、そし
てクロロホルム溶液を乾燥させる。溶剤を減圧下に蒸留
して除き、この粗製生成物をアセトニトリルと混合する
ことによ−）で精製する。

収量：２２．３＃（６６％）の表題化合物融点：２１０
℃〜２１５℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ６，）　：８０．６８
ｍ（３Ｈ）、１．１ｍ（３Ｈ）、２．２５ｍ（３Ｈ）、
３．４　ｄ　（ＩＨ）、３．９２ｂｒ（ＩＨ）実施例１８３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−６β−（Ｉ′−
ピペラジノ）−１６β−（Ｉ’−ピペリジノ）−アンド
ロスタン表題化合物は、３β、１７β−ジヒドロキシ−５α、６
α−エポキシ−１６β−（Ｉ’−ピペリジノ）−アント
ロスタンから出発して、本質的に実施例１７に記載の手
順に従って製造する。収率は８６％である。

融点：１８０℃〜１８５℃ 実施例１９５α、１７β−ジヒドロキシ−６β−（Ｉ′−ピペラジ
ノ）−１６β−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−
アントロスタン表題化合物は、５α、６α−エポキシ−１７β−ヒドロ
キシ−１６β−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−
アントロスタンから出発して、本質的に実施例１７に記
載の手順に従って製造する。収率は７０％である。

融点：１３１℃〜１４０℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトルＣＣＤＣ１，／ＤＭＢＯ／ｄ６
）　：６０．６７ｍ（３Ｈ）、１．０８ｍ（３Ｈ）、２
．２６　ｇ　（３Ｈ）、３．３９　ｄ　（ＩＨ）実施例２０５α、１７β−ジヒドロキシ−６β、１６β−（４′−
メチル−１′−ピペラジノ）−アントロスタン９．８Ｉ
Ｉ（０，０２５モル）の５α、６α−エポキシ−１７β
−ヒドロキシ−１６β−（４′−メチル−１′−ピペラ
ジノ）−アントロスタンを、１７５ｍ（Ｉ，５７モル）
のＮ−メチル−ピペラジンと２５−の水との混合物中で
窒累豚囲気下に１００時間還流する。この反応混合物を
減圧下に蒸発させ、その残渣を水を用いて磨砕しそして
乾燥させる。

この生成物を、アセトニトリルと混合することによって
Ｎ製する。

収量ニア、７ｇ（６２％）の表題化合物融点：２１８℃
〜２２２℃ ’）［−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，／ＤＭＳＯ／ｄ
註δ０．６９５（３Ｈ）、１．０６　ｇ　（３Ｈ）、２
．２１および２．２３ｍ（２Ｘ３Ｈ）、３．４１　ｄ　
（Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）実施例２１５α、１７β−ジヒドロキシ−６β−（Ｉ′−ピペリジ
ノ）−１６β−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−
アントロスタン表題化合物は、５α、６α−エポキシ−１７β−ヒドロ
キシ−１６β−（４′−メチル−１１−ピペラジノ）−
アントロスタンから出発して、本質的に実施例２０に記
載の手順に従って製造する。収率は６０％である。

融点；１１２℃〜１１６℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクト＃（ＣＤＣｔ、−ＣＤ、００）　
：８０．７ｍ（３Ｈ）、１．０７ｍ（３Ｈ）、２．２６
ｍ（３Ｈ）、３．４３ｄ（ＩＨ）実施例２２５α、１７β−ノヒドロギシー６β−（４′−メチル−
１′−ピペラジノ）−１６β−（Ｉ’−ピペリジノ）−
アントロスタン表題化合物は、５α、６α−エポキシ−１７β−ヒドロ
キシ−１６β−（Ｉ′−ピペリジノ）−アントロスタン
から出発して、本質的に実施例２０に記載の手順に従っ
て製造する。収率は６５％である。

融点：１２４℃〜１２７℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＭｅＯＤ）　：２０．７１ｍ
（３８）、１．１１　ｍ　（３Ｈ）、２．２５ｍ（３Ｈ
）、３．４　ａ　（Ｉｉｉ　）実施例２３３β、５（Ｗ、１７β−トリヒドロキシ−６β−（４′
−メチル−１′−ピペラジノ）−１６β−（Ｉ′−ピペ
リジノ）−アントロスタン表題化合物は、３β、１７β−ジヒドロキシ−５α１６
α−エポキシ−１６β−（Ｉ′−ピペリジノ）−アント
ロスタンから出発して、本質的に実施例２０に記載の手
順に従って製造する。収率は４５％である。

融点二１５０℃〜１５４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ７，ベクトル（ＣＤＣｔ３）：δ０．６６
　ｍ　（３Ｈ）、１．０８ｍ（３Ｈ）、２．２１　ｔｒ
　（３Ｈ）、３．２７ｄ（Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、３．８
５ｂｒ（ＩＨ）実施例２４３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−６β−（Ｉ′−
ピペリジノ）−１６β−（４′−メチル−１′−ヒヘラ
ジノ）−アントロスタン表題化合物は、３β、１７β−ジヒドロキシ−５α、６
α−エポキシ−１６β−（４′−メチル−１１−ピペラ
ジノ）−アントロスタンから出発して、本質的に実施例
２０に記載の手順に従って製造する。収率は４９％であ
る。

融点：１５４℃〜１５７℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＡ、）二δ０．６６畠
（３Ｈ）、１．０８ｍ（３Ｈ）、２．２３ｍ（３Ｈ）、
３．３５ｄ（Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、３．８ｂｒ（ＩＨ）
実施例２５Ｃ６９）３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−６β。

１６β−ビス（Ｉ′−ピペリツノ）−アントロスタン８
．４．９（０，０１８モル）の３β、５α−ジヒドロキ
シ−６β、１６β−ビス（Ｉ’−ピペリツノ）−アンド
ロスタンー１７−オンを、７０−のテトラヒドロフラン
と４２−のメチルアルコールとの混合物中に溶解する。

この溶液を１０℃′まで冷却し、そして温度を１０℃〜
２０℃の間に維持するようにしながら６．７．１Ｏ１１
８モル）のナトリウムがロバイドライドを添加する。こ
の反応混合物をさらに４時間攪拌した後、溶剤を減圧下
に除去する。

この残ｔ＆’ｔクロロホルム中に浴解し、２％の水酸化
す）　ＩＪウム水溶液続いて水を用いて洗浄し、乾燥さ
せ、そして溶剤を減圧下に蒸留して除く。この粗製生成
物を、アセトニ）　ＩＪル全用いた磨砕によって精製す
る。

収量：４．４，１５２％）の表題化合物融点＝１４６℃
〜１５０℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｎｃｔ３）　：δ０．６８
　ｍ（３Ｈ）、１．１ｍ（３Ｈ）、３．４２ｄ（ＩＨ）
、３．９８ｂｒ（ＩＨ）、３．０〜３．７　ｂｒ　（Ｉ
）ｆ　）実施例２６３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−６β。

１６β−ビス（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−ア
ンドロスタン表題化合物は、３β、５α−ジヒドロキシ−６β、１６
β−ビス（４′−メチル−１１−ピペラジノ）−アント
ロスタン−１７−オンから出発して、本質的に実施例２
５に記載の手順に従って製造する。収率は７２％である
。

融点＝２３５℃〜２３７℃ これに代えて、表題化合物は、３β、１７β−ジヒドロ
キシ−５α、６α−エポキシ−１６β−（４′−メチル
−１′−ピペラジノ）−アントロスタンから出発して、
実施例２０に記載の手順に従って製造する。

収率：６８％融点：２３５℃〜２３７℃ 実施例２７３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−６β−［４’−
（メトキシカルがニルエチル）−１’−ピペラジノ〕−
１６β−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−アント
ロスタン１３１１（０，０２７モル）の３β、５α、１７β−ト
リヒドロキシ−６β−（Ｉ′−ピペラジノ）−１６β−
（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−アントロスタン
を７８−のクロロホルム中に溶解した後、１５．６ｍ（
０，１７モル）のアクリル酸メチルエステルをこの溶液
に加える。この反応混合物を２４時間室温で放置し、ク
ロロホルムおよび過剰のアクリル酸メチルエステルを蒸
留して除き、この残渣をエーテル中に溶解し、シリカダ
ルで脱色する。吸収剤を沖過して除き、蒸留によってエ
ーテルを除去し、そしてこの残渣をアセトニトリルから
晶出させる。

収ｔ：１１１７２％）の表題化合物融点＝１４８℃〜１５０℃ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｚ、）　：δ０．６５
島（３Ｈ）、１．０６　ｍ　（３Ｈ）、２．２３　ｍ　
（３Ｈ）、３．２ｂｒ（ＩＨ）、３．３３ｄ（ＩＨ）実施例２８３βＩ５α、１７β−トリヒドロキシ−６β−〔４′−
（メトキシカル−Ｃニルエチル）　−１’−ピペラジノ
〕−１６β−（Ｉ′−ピペリジノ）−アントロスタン表
題化合物は、３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−６
β−（Ｉ′−ピペラジノ）−１６β−（ｘｌ−ピペリジ
ノ）−アントロスタンから出発して、本質的に実施例２
７に記載の手順に従って製造する。収率は８０％である
。

融点：１００℃ ’Ｈ−ＮＭＲ、Ｘ、−ｅり）＃（ＣＤＣｌ２）：δ０．
７７　ｇ　（３Ｈ）、１、旧１ｍ（３Ｈ）、３．４ｄ（
ＩＨ）、３．６８膳（３Ｈ）、４．９５ｂｒ（ＩＨ）実施例２９５α、１７β−ジヒドロキシ−６β−［４’　−（メト
キシカルがニルエチル）　−１’−ビ（ラシノ］−１６
β−（４Ｆ−メチル−１’−ピペラジノ）−アントロス
タン表題化合物は、５α、１７β−ジヒドロキシ−６β
−（Ｉ’−ピペラジノ）−１６β−（４′−メチル−１
′−ピペラジノ）−アントロスタンから出発６ｇｌして、本質的に実施例１７に記載の手順に従って装造す
る。収率は６２％である。

融点：１１５℃〜１１９℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｎｃｚ５）　：δ０．６６
　ｓ　（３Ｈ）、１．０５皇（３Ｈ）、２．２６８（３
Ｈ）、３．３９ｄ（ＩＨ）、３．６８ｍ（３Ｈ）実施例３０３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
、１６β−ビス（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−
アントロスタン１０．９（０，０１９モル）の３β、５α、１７β−ト
リヒ１９０キシ−６β、１６β−ビス（４′−メチル−
１′−ピーラジノ）−アント９０スタン１１００−のジ
クロロメタン中にｍ解し、そしてこの浴液に８．６ｍｊ
（０，０９１モル）の無水酢酸および４−（０，０２８
モル）のトリエチルアミンを添加する。

この反応混合物を２４時間室温で放置する。反応の進行
全薄層クロマトグラフィーによってモニターする。反応
が終了した時点で、３−の水を用いて過剰の無水酢酸全
分解し、この爵液をジクロロメタンを用いてその容量の
２倍まで稀釈し、そして０℃に冷却した１０係水酸化ナ
トリウム水溶液を用いて酸を含まないように洗浄し、引
き続いて水を用いて中性に洗浄する。ジクロロメタン浴
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、酊剤を蒸留して除き
、そしてその残渣をエーテルから晶出させる。

収量：６．９１５９％）の表題化合物融点：１４０℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ３）　：８０．８２
ｍ（３Ｈ）、１、口、５（３Ｈ）、２．０３　＠（３Ｈ
）、２．０９ｍ（３Ｈ）、２．２６　ｍ　（６Ｈ）、２
．９５　ｓ　（Ｈ（）、３〜３．４　ｍ　（ＩＨ）、　
４．８１　　ｄ　（ＩＨ）、　５．１５ｍ、ｂｒ（ＩＨ
）実施例３１３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−（Ｉ′−ピペリジノ）−１６β−（４′−メチル−１
′−ピペラジノ）−アントロスタン表題化合物は、３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−
６β−（Ｉ’−ピペリジノ）−１６β−（４′−メチル
−１′−ピペラジノ）−アントロスタンから出発して、
実施例３０１ｆＣ記載の手順に従って製造する。収率は
４９％である。

融点：１８０℃〜１８２℃ ’Ｈ−ＮＭＲス被クトル（ＣりＣｔ、）　：δ０．８０
　ｇ　（３Ｈ）、１．０９　ｔＩ（３Ｈ）、２．０３　
ｖｒ　（３Ｈ）、２．０８　ａ（３Ｈ）、２．２８　ｇ
　（３Ｈ）、２．８〜３．３　ｍ　（ＩＨ）、４．６９
　ｄ　（Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）、５　ｂｒ　（ＩＨ）実
施例３２３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
、１６β−ビス（Ｉ′−ピペリジノ）−アントロスタン表題化合物は、３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−
６β、１６β−ビス（Ｉ′−ピペリツノ）−アンドロス
タンから出発して、本質的に実施例３０に記載の手順に
従って製造する。収率は６８％である。

融点：１２５℃〜１２９℃ 実施例３３３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−ｔｅｎ）１６β−（Ｉ’−ピペリジノ）−アントロスタン表題化
合物は、３β１５α、１７β−トリヒドロキシ−６β−
（４′−メチル−１１−ピペラジノ）−１６β−（Ｉ１
−ｆ　、（リジン）−アントロスタンから出発して、本
質的に実施例３０に記載の手順に従って製造する。収率
は７２％である。

融点＝１４５℃〜１４７℃ ’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ３）　：６０．８
０ｍ（３Ｈ）、１．０８ｍ（３Ｈ）、２．０ｍ（３Ｈ）
、２．０８　ｍ　（３Ｈ）、２．２１ｍ（３Ｈ）、２．
８〜３．３ｍ（ＩＨ）、４．６６ｄ（Ｊ＝９．５Ｈｚ、
ＩＨ）、５ｂｒ（ＩＨ）実施例３４５α−ヒドロキシ−６β、１６β−ビス（４′−メチル
−１−ピペラジノ）−１７β−アセトキシ−アントロス
タン表題化合物は、５α、１７β−ジヒドロキシ−６β、１
６β−ビス（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−アン
トロスタンから出発して、本質的に実施例３０に記載の
方法に従って製造する。収率は７１％である。

融点：１７８℃〜１８１℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｚ、）　：δ０．８２
農（３Ｈ）、１．０３　ｍ　（３Ｈ）、２．０８　ｇ　
（３Ｈ）、２．２５ｇ（６Ｈ）、４．７４　ｄ　（Ｊ＝
９Ｈｚ１１Ｈ）実施例３５５α−ヒドロキシ−６β−（Ｉ′−ピペリツノ）−１７
β−アセトキシ−１６β−（４′−メチル−１′−ピペ
ラジノ）−アントロスタン懺題化合物は、５α、１７β−ジヒドロキシ＝６β−（
Ｉ′−ピペリジノ）−１６β−（４′−メチル−１′〜
ピペラジノ）−アントロスタンから出発して、本質的に
実施例３０に記載の方法に従って製造する。収率は８０
％である。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｚｓ）　：δ０．８３
蟲（３Ｈ）、１．０９　ｍ　（３Ｈ）、２．１０　ｍ　
（３Ｈ）、　２．２７　ｇ（３Ｈ）、４．８　ｄ　（Ｊ
＝９Ｈｚ、　ＩＨ）実施例３６１７β−アセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β−［４’
−（メトキシカルがニルエチル）　−１’−ピペラジノ
］−１６β−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−ア
ントロスタン表題化合物は、５α、１７β−ジヒドロキシ−６β−［
４’−（メトキシカルボニルエチル）　−１’−ピペラ
ジノ〕−１６β−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）
−アントロスタンから出発して、本質的に実施例３０に
記載の方法に従って製造する。

収率は９８％である。

融点二８７℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｚ、）　：δ０．８０
　ｉｉ　（３Ｈ）、１．０６　ｍ　（３１）、２．０８
　ｍ　（３）１）、２．２３　ｇ（３Ｈ）、３．６８　
ｓ　（３Ｈ）、４．７５　ｄ　（Ｊ−１０Ｈｚ、　ＩＨ
）実施例３７３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−［４’−（メトキシカルボニルエチル）−１′−ピペ
ラジノ〕−１６β−（Ｉ′−ピペリジノ）−アントロス
タン表題化合物は、３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−
６β−［：４’−（メトキシカルボニルエチル）−１′
−ピペラジノ］−１６β−（Ｉ′−ピペリジノ）−アン
トロスタンから出発して、本質的に実施例３０に記載の
手順に従って製造する。収率は６３％である。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ／！、、）　：δ０．
７９自（３Ｈ）、１．０９　ｓ　（３Ｈ）、２．０３１
（３Ｈ）、２．０８ｍ（３Ｈ）、３．６８　ｍ　（３Ｈ
）、４．７６　ｄ　（ＩＨ）、５．１　ｂｒ　（ＩＨ）実施例３８３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−［４’−（メトキシカルボニルエチル）−１’−ピペ
ラジノ〕−１６β−（４′−メチル−１′−ピペラジノ
）−アントロスタン表題化合物は、３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−
６β−［４’−（メトキシカルボニルエチル）−１′−
ピペラジノ〕−１６β−（４′−メチル−１１−ピペラ
ジノ）−アントロスタンから出発して、本質的に実施例
３０に記載の手順に従って製造する。収率は５９％であ
る。

実施例３９５α、１７β−ジヒドロキシ−６β、１６β−ビス（４
’　、　４’−ツメチル−１１−ピペラジノ）−アｔり
Ｑ）ンドロスタンノゾロミド１゜２ＩＩ（２，２４ミリモル）の５α、１７β−ジヒ
ドロキシ−６β、１６β−ビス（４′−メチル−１１−
ピペラジノ）−アントロスタンを、アセトンとエタノー
ルとの１：ｌ混合物８〇−中に溶解し。

そして１．４６モルのアセトン性臭化メチル溶液２０．
６ｍ（０，０３モル）′ｌｋ最初の溶液に添加する。

フラスコをシールし、暗所に放置する。２日後、反応混
合物を減圧下に部分的に蒸発さ〜Ｗ５沈澱した結晶を沖
過し、アセトンによって精製する。

収量：１．９（６０係）の表題化合物融点；２３０℃〜２３２℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）：δ０．８６　ｍ　
（３Ｈ）、１．０７　ｍ　（３Ｈ）、３．３６ｍ（Ｉ２
Ｈ）実施例４０５α、１７β−ジヒドロキシ−６β−（Ｉ′−ピペリジ
ノ）−１６β−（４’、４’−ツメチル−１′−ピペラ
ジノ）−アントロスタンプロミド表題化合物は、５α、１７β−ジヒドロキシ−６β−（
Ｉ′−ピペリジノ）−１６β−（４′−メチルー１′−
ピペラジノ）−アントロスタンから出発して、アセトン
沼液中で、実施例３９に記載の手順に従って製造する。

収率ニア０％融点：２４８℃〜２５２℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｔ、／ＣＤ、００）　
：δ０．７８１１（３Ｈ）、１．０９ｍ（３Ｈ）、３．
２１ｇ（６Ｈ）実施例４１５α、１７β−ゾヒドロギシー６β−（４’、４’−ツ
メチル−１′−ピペラジノ）−１６β−（Ｉ′−メチル
−１′−ピペリジノ）−アンドロスタンジブロミド表題化合物は、５α、１７β−ジヒドロキシ−６β−（
４′−メチル−１′−ピペラジノ）−１６β−（Ｉ′−
ピペリツノ）−アントロスタンから出発して、エタノー
ルとクロロホルムとの１＝１混合物中で、本質的に実施
例３２に記載の手順に従って製造する。

収率ニア２％融点：２４０℃〜２５１℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＭｅＯＤ）二δ０．９ｍ（３
Ｈ）、１、目、５（３）１）、３．２および３．７ｇ（
２ｘ３Ｈ）実施例４２３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−６β−（４’、
４’−ツメチル−１′−ピペラジノ）−１６β−（Ｉ’
−メチル−１′−ピペリツノ）−アント９０スタンノ！
ロミド表題化合物は、３β、５α、１７β−）　ＩＪヒドロキ
シ−６β−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−１６
β−（Ｉ１−ヒ、Ｊ４　リジン）−アントロスタンから
出発して、アセトン溶液中で、本質的に実施例３９に記
載の手順ＶＣ従って製造する。

収率：９６％融点＝２７３℃〜２７５℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）　：６０．８３ｍ（
３Ｈ）、１．０８　ｍ　（３Ｈ）、３．１ａ（９Ｈ）、
４．Ｏｂｒ　（２Ｈ）実施例４３３β１５α、１７β−トリヒドロキシ−６β−（Ｉ’−
ピペリジノ）−１６β−（Ｉ′−メチル−１１−ビペリ
ジノ）−アントロスタンプロミド表題化合物は、３β、
５α＃１７β−トリヒドロキシ−６β、１６β−ビス（
Ｉ′−ピペリジノ）−アントロスタンから出発して、ア
セトンｎ液中で、本質的に実施例３９に記載の手順に従
って装造する。

収率；８３％融点：２３８℃〜２４２℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，／ＣＤ、ＯＤ）二
δ０８５ｓ（３Ｈ）、１０口、５（３Ｈ）、３．２ｍ（
３Ｈ）実施例４４３β、５α、１７β−トリヒト９０キシ−６β−（Ｉ’
−ピペリツノ）−１６β−（４／　、　４′−ジメチル
−１２−ピペラジノ）−アントロスタンプロミド表題化
合物は、３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−６β−
（Ｉ′−ピペリジノ）−１６β−（４′−メチル−１′
−ピペラジノ）−アントロスタンから出発して、アセト
ン浴液中で１本質的に実施例３９に記載の手順に従って
装造する。

収率：９２％融点：２１４Ｃ〜２２０℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペク）　ル（ＣＤＣ６，／ＣＤ、００８
−２）　：δ０．７５　ｍ　（３Ｈ）、　１．０８　ｇ
　（３Ｈ）、３．２ｓ（６Ｈ）％３．９ｂｒ　（２Ｈ）実施例４５３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−６β。

１６β−ビス（４’、４’−ツメチル−１′−ピペラジ
ノ）−アントロスタンジョーシト表題化合物は、３β、５α、１７β−トリヒドロキシ−
６β、１６β−ビス（４′−メチル−１１−ピペラジノ
）−アントロスタンから出発して、アセトンとメタノー
ルとの３：ｌ混合物中で１本質的に実施例３９に記載の
手順に従って装造する。

収率：８５％融点：２５６℃〜２５８℃ 実施例４６３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
、１６β−ビス（４’、４’−ジメチル−１′−ピペラ
ジノ）−アンドロスタンジブロミド５．９（０，００８
モル）の３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキ
シ−６β、１６β−ビス（４′−メチル−１′−ピペラ
ジノ）−アントロスタンを、１００−の乾燥アセトンと
５−のノクロロメタンとの混合物中に浴解し、そして１
８−のアセトン中３．２２＃（０，０３３モル）の臭化
メチルの耐液を最初のｎ液に加える。この反応混合物全
２４時間室温で放置する。結晶性の表題化合物の沈澱が
約１５分内に始まる。反応が終了した時点で、結＆　ｋ
　Ｆ遇し、アセトンで十分に洗浄し、そして一定軍量ま
で乾燥する。

収ｌ二６．３ｇ（９９％）の表題化合物融点：２４０℃
〜２４５℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ５　）　’δ０．８
３　ｍ　（３Ｈ）。

１．０７　ｇ　（３Ｈ）、２．０３　ｍ　（３Ｈ）、２
．１２ｍ（３Ｈ）、３．４２　ｂｒ　（Ｉ２Ｈ）、４．
７９　ｄ　（Ｉｆ（）実施例４７３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒトゞロキシー６
β−（４’　、　４’−ジメチル−１′−ピペラジノ）
−１６β−（Ｉ′−メチル−１′−ピペリジノ）−アン
ドロスタンジプロミド表題化合物は、３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒ
ドロキシ−６β−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）
−１６β−（Ｉ′−ピペリジノ）−アントロスタンから
出発して、本質的に実施例４６に記載の手順に従って製
造する。収率は７５％である。

融点＝２６８℃〜２７０℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔｓ／ＣＤ３００）　
：６０．９０ｍ（３Ｈ）、１．０８　ｍ　（３Ｈ）、２
．０１　ｍ　（３Ｈ）％２．１６　ｍ　（３Ｈ）、３．
２３　ｂｒ　（９Ｈ）、４．３ｂｒ（ＩＨ）、５．１５
　ｂｒ　（ＩＨ）、５．２５　ｄ　（ＩＨ）実施例４８５α−ヒドロキシ−６β、１６β−ビス（４Ｉ。

４′−ジメチル−１′−ピペラジノ）−１７β−アセト
キシーアンドロスタンジプロンド表題化合物は、５α−ヒドロキシ−６β、１６β−ビス
（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−１７β−アセト
キシ−アントロスタンから出発して、本質的に実施例４
６に記載の手順に従って製造する。

収率は７９％である。

融点：１９０℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスにクトル（Ｄ２０）：δ０．７７畠（３
Ｈ）、１．０６　ｍ　（３Ｈ）、　２．１１　ｍ　（３
Ｈ）、３．１６ｍ（Ｉ２Ｈ）、４．８　ｄ　（ＩＨ）実施例４９５α−ヒドロキシ−６β−（Ｉ′−ピペリツノ）−１７
β−アセトキシ−１６β−（４’、４’−ツメチル−１
′−ピペラジノ）−アントロスタンプロミド表題化合物
は、５α−ヒドロキシ−６β−（Ｉ′−ピペリジノ）−
１７β−アセトキシ−１６β−（４′−メチル−１’−
ピペラジノ）−アントロスタンから出発して、本質的に
実施例４６に記載の手順に従って製造する。収率は８０
％である。

融点：１９８℃〜２０３℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、）　：δ０．８１
　ｌＩ（３Ｈ）、１．０９ｍ　（３Ｈ）、　２．１４ａ
　（３Ｈ）、３．５１ｓ（６Ｈ）、４．７８　ｄ　（Ｊ
−９）１ｚ　％ＩＨ）実施例５０３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−（Ｉ′−ピペリジノ）−１６β−（４’　、　４’−
ジメチル−１′−ピペラジノ）−アントロスタンプロミ
ド表題化合物は、３β、１７β−ジアセトキシ−５α−
ヒドロキシ−６β−（Ｉ’−ピペリジノ）−１６β−（
４′−メチル−１′−ピペラジノ）−アントロスタンか
ら出発して、本質的に実施例４６に記載の手順に従って
製造する。収率は５１．５％である。

融点＝２０８℃〜２１５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスヘク）ル（ＣＤＣｔ、／ＣＤ、ＯＤ）　
：δ（Ｉ，８１ｍ（３Ｈ）、１．０９ｍ（３Ｈ）、２．
０１　＠（３Ｈ）、２゜０８ｍ（３Ｈ）、３．２６ｍ（
６Ｈ）％４．６９　ｄ（Ｊ−９Ｈｚ、　ＩＨ）、５．Ｏ
ｂｒ　（Ｊ＝２０Ｈｚ、　ＩＨ）実施例５１３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−〔４′−アリル−４′−（メトキシカルボニルエチル
）−１′−ピペラジノ〕−１６β−（４′−アリル−４
′−メチル−１′−ピペラジノ）−アンドロスタンジプ
ロミド表題化合物は、３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒ
ドロキシ−６β−［４’（メトキシカルボニルエチル）
−１′−ピペラジノ］−１６β−（４′−メチル−１′
−ピペラジノ）−アントロスタンから出発して、本質的
に実施例４６に記載の手順に従って製造する。収率は８
２％である。

１Ｈ−ＮＭＲ、Ｘ−２クトル（Ｃ１”）Ｃ１，／ＣＤ３
０Ｄ＞　：δ０８１Ｂ（３Ｈ）、１．０６　ｇ　（３Ｈ
）、２．０１　ｇ　（３Ｈ）、２．０８ｇ（３Ｈ）、３
．１５　ｓ　（３Ｈ）実施例５２３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−〔４′−メチル−４′−（メトキシカルボニルエチル
）−１′−ピペラジノ〕−１６β−（４′。

４′−ツメチル−１′−ピペラジノ）−アント９０メタ
ンジプロミド表題化合物は、３β、１７β〜ジアセトキシ−５α−ヒ
ドロキシ−６β−［４’−（メトキシカルボニルエチル
）−１′〜ビ（ラジノ］−１６β−（４′−メチル−１
′−ピペラジノ）−アントロスタンから出発して、本η
的に実施例４６に記載の手順に従って製造する。収率け
８８％である。

融点：２３０℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスヘク）＃（ＣＤＣ６，）　：δ０．８０
　ａ　（３Ｈ）、１．１５ｇ（３Ｈ）％２．０４＋（３
Ｈ）、２．１１ｇ（３Ｈ）、３．０７ｓ（３１Ｎ、３．
１８ｇ（６Ｈ）、３．７３１１（３Ｈ）実施例５３３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−［４’−（メトキシカルボニルエチル）−４１−メチ
ル−１１−ピペラジノ〕−１６β−（Ｉ’−メチル−１
′−ピペリジノ）−アントロスタンプロミド表題化合物は、３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒ
ドロキシ−６β−［４’−（メトキシカルボニルエチル
）−１′−ピペラジノ〕−１６β−（Ｉ′−ピペリジノ
）−アントロスタンから出発して、本質的に実施例４６
に記載の手順に従って製造する。収率は９３％である。

融点：２３５℃〜２４０℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスにクトル（ｃｏｃｚ３）：δ０．９０ａ
（３Ｈ）、１．０７ｇ（３Ｈ）、２．０３ｉ＋（３Ｈ）
、２．２ｓ（３Ｈ）、３．４ｍ（６Ｈ）、３．８ｇ（３
Ｈ）、５．４ｄ（ＨＯ実施例５４１７β−ア七トキシー５α−ヒドロキシ−６β−［４’
−メチル−４’−（メトキシカルボニルエチル）−１′
−ピペラジノ〕−１６β−（４’、４’−ジメチル−１
′−ピペラジノ〕−アンドロスタンノグロミド表題化合物は、１７β−アセトセフ−５α−ヒドロキシ
−６β−［４’−（メトキシカルボニルエチル）−１′
−ピペラジノ〕−１６β−（４′−メチル−１′−ピペ
ラジノ）−アントロスタンからｕｊ発して、本質的に実
施例４６に記載の手順に従って製造する。収率は８５％
である。

融点二２３０℃〜２４０℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）　：δ０．７６　ｓ
　（３Ｈ）、１．０６　ｓ　（３Ｈ）、２．１２ａ（３
Ｈ）、３．０３ａ（３Ｈ）、３．１６　ｇ　（６Ｈ）、
３．７２　ａ　（３Ｈ）実施例５５３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒト９０キシ−６
β−（Ｉ′−ピペリジノ）−１６β−（Ｉ′−メチル−
１′−ピペリツノ）−アントロスタンプロミド０．５．
９　（０，８９ミリモル）の３β、１７β−ジアセトキ
シ−５α−ヒドロキシ−６β、１６β−ビス（Ｉ′−ピ
（リジン）−アントロスタンを、５−のアセトンと２艷
のジクロロメタンとの混合物中に溶解し、セして３−の
アセトン中０．３　ｍ／　（５，５ミリモル）の臭化メ
チルの浴液全最初の溶液に添加する。フラスコ全シール
して１８時間室温で放置する。この反応混合物をエーテ
ルで稀釈し、沈澱した物質を戸別する。

収量：０．５５ｉ９５係）の表題化合物融点：２１３℃
〜２１６℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｚ、）　：δ０．８ａ
（３Ｈ）、１．０７ｍ（３Ｈ）、２．０ｍ（３Ｈ）、２
．１２ｍ（３Ｈ）、２．１６　ｍ　（３Ｈ）、２．７３
　ｂｒ　（ＩＨ）、３．３３ｍ（３Ｈ）、５．４ｄ（Ｉ
Ｈ）実施例５６３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−（４′−メチル−４１−ゾロピル−１′−ピペラジ／
）−１６β−（Ｉ’−ピペリジノ）−アントロスタンプ
ロミド１．０１０．００１７モル）の３β、１７β−ジアセト
キシ−５α−ヒドロキシ−６β−（４′−メチルーｌ′
−ビペラノノ）−１６β−（Ｉ′−ピペリジノ）−アン
トロスタンを１０ｍＡのアセトン中に沼解し、この浴液
に２　ｔｄ　（０，０２２モル）の臭化プロピルを添加
する。この反応混合物全４時間還流し、室温盪で冷却し
ぞして生成物全エーテルで沈澱させる。

融点：２０７℃〜２１０℃ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，／ＣＤ５０Ｄ）　
：δ０．８Ｂ（３Ｈ）、１．０６　ｍ　（３Ｈ）、２．
０３　ｍ　（３１０，２，１ｉ（３Ｈ）、３．２ｍ（３
Ｈ）１．ｉ、５ａ（Ｉｎ）、５．０（ＩＨ）実施例５７３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−（４′−メチル−４′−ノロビル−１′−ピペラジノ
）−１６β−（Ｉ′−メチル−１１−ピペリジノ）−ア
ントロスタンプロミド０．６．９　（０，８６ミリモル）の３β、１７β−ジ
アセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β−（４′−メチル
−４′−ゾロビル−１′−ピペラジノ）−１６β−（Ｉ
′−ピペリジノ）−アントロスタンプロミドを５ｔｎｔ
のアセトン中に浴解し、この浴液に１〇−（５，２ミリ
モル）のアセトン性臭化メチルを添加する。フラスコを
シールし、２４時間室温で放置する。この反応混合物を
エーテルで稀釈し、沈澱した生成物１１’遇する。この
粗製生成物をエチルアルコール中に浴解し、木炭で脱色
し、エーテルで沈澱させセしてＦ遇する。

収ｆ：０．６．９（８８％）の表題化合物融点：２４５
℃〜２５０℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）二δ０．９島（３Ｈ
）、１．０３　ｍ　（３Ｈ）％２．０３　ｇ　（３Ｈ）
、２．２　ｓ　（３Ｈ）、３．１６　ｍ　（３Ｈ）、３
．３＋＋（３Ｈ）、５．１　ｂｒ　（ＩＨ）、５．２５
　ｄ　（ＩＢ）実施例５８３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−１６β−（４
’、４’−ツメチル−１′−ピペラジノ）−アントロス
タンプロミド４Ｉｉ（０，００４８モル）の３β、１７β−ジアセト
キシ−５α−ヒドロキシ−６β−［４’−（メトキシカ
ルボニルエチル）　−４’−メチル−１′−ピペラジノ
〕−１６β−（４’、４’−ツメチル−１′−ピペラジ
ノ）−アントロスタンプロミド＝ｉ２０ｍのエタノール
中に溶解し、この溶液ｉ０ｔ’：まで冷却し、そして浴
液のｐＨ２、電位差計滴定による制御下に０℃のＩＮ水
酸化ナトリウム水浴液によって８．５〜８．９に調整す
る。次いで、エタノール全減圧下に３０℃の尚囲湛度で
蒸留して除く。この。

残渣をジクロロメタンで処理し、そして不溶性の臭化す
）　ＩＪウム副生物全木炭によって沢過する。

この処理をさらに２回繰り返す。ジクロロメタンを蒸留
して除き、そしてこの残渣をアセトンから晶出させる。

収量：２．５．９（７７％）の表題化合物融点：２３０
℃〜２３５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ５／ＣＤ３０Ｄ）：
δ０８１Ｂ（３Ｈ）、１．１ｇ（３Ｈ）、２．０４　ｍ
　（３Ｈ）、　２．１２ｇ（３Ｈ）、２．４２　ｓ　（
３）Ｉ）、３．３８　ｍ　（６Ｈ）、４．７８　ｄ　（
Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）、５．１　ｂｒ　（ＩＨ’）実
施例５９３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−（４′−アリル−１′−ピペラジノ）−１６β−（４
′−メチル−・１′−アリル−１′−ピペラジノ）−ア
ントロスタンプロミド表題化合物は、３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒ
ドロキシ−６β−〔４′−アリル−４′−（メ）−？シ
カルパぐニルエチル）　−１’−ヒヘラ＆／］−１６β
−（４′−メチル−４′−アリル−１′−ピペラジノ）
−アントロスタンプロミドから出発して、本質的に実施
例５８に記載の手順に従って製造する。収率は９５．５
％である。

融点：１８０℃〜１８５℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２，／ＣＤ、ＯＤ）　
：δ０．８ｓ（３Ｈ）、１．１１（３Ｈ）、２．０３　
ｍ　（３Ｈ）、２．１１ｍ（３Ｈ）、３．２３　ｍ　（
３Ｈ）、４．２５　ｍ　（４Ｈ）実施例６０３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒドロキシ−６β
−（４′−メチル−１′−ピペラジノ）−１６β−（Ｉ
′−メチル−１′−ピペリジノ）−アンドロスタンプロ
ミド表題化合物は、３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ヒ
ドロキシ−６β−〔４′−メチル−４′−（メトキシカ
ルボニルエチル）−１′−ピペラジノ〕−１６β−（Ｉ
′−メチル−１′−ピペリジノ）−アントロスタンプロ
ミドから出発して、本質的に実施例５８に記載の手順に
従って製造する。収率は７４％である。

融点＝２２０℃〜２３０℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、／ＣＤ５ＯＤ）　
：δ０．８３ｓ（３Ｈ）、１．Ｉｍ（３Ｈ）、２．０ｇ
（３Ｈ）、２．１８＋＋（３Ｈ）、２．３ｍ（３Ｂ）、
３．２３　ｍ　（３Ｈ）、４．６ｂｒ　（ＩＨ）、５．
０５　ｂｒ　（ＩＨ）、５．２６　ｄ　（ＩＨ）実施例
６１５α−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−６β−（４′
−メチル−１１−ピペラジノ）−１６β−（４’、４’
−ジメチル−１′−ビにラジノ）−アントロスタンプロ
ミド表題化合物は、５α−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ
−６β−〔４′−メチル−４２−（メトキシカル、＋ｆ
ニルエチル）　−１’−ピペラジノ）−１６β−（４’
、４’−ツメチル−１′−ピペラジノ）−アントロスタ
ンプロミドから出発して、本質的に実施例５８に記載の
手順に従って製造する。収率は８５％である。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式（ I ）で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）および下記一般式（ I ａ）、（ I ｂ）、（ I ｃ）お
よび（ I ｄ）を有する、生理学的に許容される式（ I
）の化合物のジ第四級塩およびモノ第四級塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）〔上式中、Ｙは、水素またはＯＡｃ基であり、Ａｃは、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する
アルキルカルボニル基であり、Ａは、メチレンまたは＞Ｎ−Ｒ＾１基（式中のＲ＾１は
１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）であり、Ｂは、メチレン、＞Ｎ−Ｒ＾１基または＞Ｎ−Ｒ＾２基
（式中のＲ＾１は前記定義に同じであり、そしてＲ＾２
は式中のＲ＾１が前記定義に同じである−ＣＨ＿２−Ｃ
Ｈ＿２−ＣＯＯＲ＾１基である）であり、ｎは、１また
は２であり、ｍは、１、２または３であり、Ｂ＾１は、＞Ｎ−Ｒ＾１基または＞Ｎ−Ｒ＾２基（式中
のＲ＾１およびＲ＾２は前記定義に同じである）であり
、Ｒ＾３は、１〜４個の炭素原子を有するアルケニルま
たはアルキルであり、そしてＺは、ハロゲンまたはスルホニルオキシである〕。２、下記式（II）および（IIｃ）で表わされる中間体化
合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｃ）〔上式中、Ｙ′は、水素またはヒドロキシルであり、Ｂ′は、メチレン、＞Ｎ−Ｒ＾１基（式中のＲ＾１は１
〜４個の炭素原子を有するアルキルである）または＞Ｎ
Ｈ基であり、Ａは、メチレンまたは＞Ｎ−Ｒ＾１基（式中のＲ＾１は
前記定義に同じである）であり、Ｒ＾２は、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ＾１基（式
中のＲ＾１は前記定義に同じである）であり、ｎは、１または２であり、そしてｍは、１、２または３である〕。３、下記式（ I ）で表わされる６，１６−ジアミノ−
アンドロスタン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）および下記式（ I ａ）、（ I ｂ）、（ I ｃ）および
（ I ｄ）を有する、生理学的に許容される式（ I ）の
化合物のジ第四級塩およびモノ第四級塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）〔上式中、Ｙは、水素またはＯＡｃ基であり、Ａｃは、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する
アルキルカルボニル基であり、Ａは、メチレンまたは＞Ｎ−Ｒ＾１基（式中のＲ＾１は
１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）であり、Ｂは、メチレン、＞Ｎ−Ｒ＾１基または＞Ｎ−Ｒ＾２基
（式中のＲ＾１は前記定義に同じであり、そしてＲ＾２
は式中のＲ＾１が前記定義に同じである −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ＾１基である）であり
、ｎは、１または２であり、ｍは、１、２または３であり、Ｂ＾１は、＞Ｎ−Ｒ＾１基または＞Ｎ−Ｒ＾２基（式中
のＲ＾１およびＲ＾２は前記定義に同じである）であり
、Ｒ＾３は、１〜４個の炭素原子を有するアルケニルま
たはアルキルであり、そしてＺは、ハロゲンまたはスルホニルオキシである〕の製造
方法であって、ａ１）下記式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔上式中、Ｙ′は、水素またはヒドロキシルであり、Ｂ′は、メチレン、＞Ｎ−Ｒ＾１基（式中のＲ＾１は前
記定義に同じである）または＞ＮＨ基であり、そしてＡ、ｎおよびｍは前記定義に同じである〕を、アシル化
可能な、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を含有す
るアルカンカルボン酸誘導体と反応させるか、または最
初に、式中のＢ′が＞ＮＨ基である式（II）の化合物を
アクリル酸のＣ＿１＿〜＿４アルキルエステルと反応さ
せ、次いで得られた下記式（IIｃ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｃ）〔式中のＡ、Ｙ′、Ｒ＾２、ｎおよびｍは前記定義に同
じである〕を、前記したアシル化可能なアルカンカルボ
ン酸誘導体と反応させ、そして得られた式（ I ）の化
合物を下記式（Ｘ I ）の第四級化剤：Ｒ＾３−Ｚ（Ｘ
I ）〔式中のＲ＾３およびＺは前記定義に同じである〕を用
いて式（ I ａ）のジ第四級塩に転化し、または式中の
ＡおよびＢがメチレンである、得られた式（ I ）の化
合物を式（ I ｄ）および（ I ｃ）のモノ第四級塩の各
々に転化し、そして所望により、反応混合物のｐＨを８
．５〜９に調整することによって式中のＢ＾１が＞Ｎ−
Ｒ＾２基を表わす式（ I ａ）のジ第四級塩を対応する
式（ I ｂ）のモノ第四級塩に転化すること、またはａ２）式（ I ）の化合物を式中のＲ＾３およびＺが前
記定義に同じである式（Ｘ I ）の第四級化剤と反応さ
せて対応する式（ I ａ）のジ第四級塩を得るか、また
は式中のＡおよびＢがメチレンである式（ I ）の化合
物を式（ I ｄ）または（ I ｃ）のモノ第四級塩に転化
し、そして所望により、反応混合物のｐＨを８．５〜９
に調整することによって式中のＢ＾１が＞ＮＲ＾２基で
ある式（ I ａ）のジ第四級塩を式（ I ｂ）のモノ第四
級塩に転化することを含む方法。４、前記変法ａ１）において、アシル化可能な誘導体と
して酸ハロゲン化物または酸無水物を用いる特許請求の
範囲第３項記載の方法。５、前記変法ａ１）およびａ２）において第四級化反応
をアセトン中で行なう特許請求の範囲第３項記載の方法
。６、生物学的薬効量の下記一般式（ I ａ）、（ I ｂ）
、（ I ｃ）および（ I ｄ）で表わされる化合物：▲数
式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）上式中、Ｙは、水素またはＯＡｃ基であり、Ａｃは、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する
アルキルカルボニル基であり、Ａは、メチレンまたは＞Ｎ−Ｒ＾１基（式中のＲ＾１は
１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）であり、ｎは、１または２であり、ｍは、１、２または３であり、Ｂ＾１は、＞Ｎ−Ｒ＾１基または＞Ｎ−Ｒ＾２基（式中
のＲ＾１は前記定義に同じであり、そしてＲ＾２は式中
のＲ＾１が前記定義に同じである−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
−ＣＯＯＲ＾１基である）であり、Ｒ＾３は、１〜４個の炭素原子を有するアルケニルまた
はアルキルであり、そしてＺは、ハロゲンまたはスルホニルオキシである〕を、製
薬上許容される稀釈剤および／または担体と混合して含
む医薬組成物。