-
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zwischenprodukte
bei der Synthese von Diaminoandrostanderivaten.
-
Es gibt bestimmte bekannte 2,16-Diaminoandrostanderivate, die
curareähnliche muskelrelaxierende Wirksamkeit zeigen. Von diesen
haben die in der US-PS 3 553 212 geoffenbarten Verbindungen eine
verkürzte Wirkungsdauer, während Verbindungen mit längerer
Wirkungsdauer in der GB-PS 1 398 050 geoffenbart sind. Da die
Verabreichung dieser Verbindungen weit davon entfernt ist,
ungefährlich zu sein, dauert eine ausgedehnte Forschung nach der
Auffindung neuer Derivate mit einer extrem kurzen oder mittleren
Wirkungsdauer oder mit einer Einsetzzeit so knapp nach der
Verabreichung wie möglich an.
-
Unsere Forschungsaktivität auf diesem Gebiet führte zu der
Auffindung eines Bereiches von biologisch aktiven
6,16-Diaminoandrostanderivaten und deren diquaternären oder monoquaternären
Salzen; siehe die Verbindungen der Formel (I)
-
und physiologisch annehmbare diquaternäre und monoquaternäre Salze
hievon. Diese Struktur wird durch die folgende Formel weiter
exemplifiziert:
-
In der Formel (I) und den Formeln (Ia) bis (Id) bedeutet:
Y Wasserstoff oder eine Gruppe -OAc,
-
Ac eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im
Alkylteil,
-
A Methylen oder eine Gruppe der Formel N-R¹, wobei
R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
-
B Methylen oder eine Gruppe N-R¹ oder N-R², wobei R¹ wie
oben definiert ist und R² eine Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;-COOR¹ ist,
und
-
n 1 oder 2,
-
m 1, 2 oder 3.
In den Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) bedeuten
-
B¹ eine Gruppe N-R¹ oder N-R², wobei R¹ und R² wie oben
definiert sind,
-
R³ Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Z ein Anion, z. B. ein Halogen oder Sulfonyloxy.
-
Die Wirksamkeitsdaten sind in der folgenden Tabelle im
Vergleich mit Pancuroniumbromid, der besten in der US-PS 3 553 212
geoffenbarten Verbindung, die ihre Wirksamkeit gemäß einem
nichtdepolarisierenden Mechanismus ausübt [Negwer (1971), 4821],
angegeben.
-
Nr. des die Testverbindung offenbarenden Beispiels Einsetzzeit (s)
-
46 41
-
47 21
-
48 20
-
53 30
-
57 22
-
58 27
-
61 17
-
Pancuroniumbromid 55
-
Um den Zeitpunkt zu bestimmen, wann sie ihre Wirksamkeit
auszuüben beginnen, wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in
gleichaktiven Dosen verabreicht, was bei 90 bis 100% der
Testtiere zu Extremitätenparalyse führte. Die Versuche wurden an
männlichen Albinomäusen nach der Methode von Pradhan und De (Br.J.
Pharmacol.Chemother. 8: 399-405 (1953)) durchgeführt, wobei jede
Verbindung in 4 bis 6 verschiedenen Dosen an jeweils 10 Tieren
getestet wurde. Die Verbindungen wurden intravenös verabreicht und
der Zeitraum zwischen der Injektion und der Myoparalyse wurde als
die Einsetzzeit definiert. Die Ergebnisse zeigen, daß sich die
Wirkung der neuen Verbindungen (im gleichen Ausmaß der
Muskelrelaxation) innerhalb einer wesentlich kürzeren Zeit nach
Verabreichung als jene von Pancuroniumbromid entwickelte.
-
Es ist bekannt, daß die nicht-depolarisierenden
Muskelrelaxantien mit einem deutlicheren Wirksamkeitsprofil in der
Therapie gegenüber Verbindungen bevorzugt werden, die über einen
Depolarisationsmechanismus wirken. Der Grund, warum
depolarisierende Muskelrelaxantien in der Chirurgie weitverbreitet als
Initiatoren von chirurgischer Muskelrelaxation (Intubation) und
bei kurzen Eingriffen verwendet werden, ist, daß sich ihre Wirkung
rasch nach der Verabreichung von Dosen entwickelt, was zum
gewünschten Muskelrelaxationsgrad führt. Für die bisher bekannten
nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien kann die gleiche rasche
Wirkung nur durch relative Überdosierung erzielt werden, die die
Wirkungsdauer verlängert und den Patienten einer unnötigen
Arzneimittelbelastung aussetzt. Die Verbindungen weisen einen
zufriedenstellend frühen Wirkungsbeginn sogar in minimalen
therapeutischen Dosen auf und haben einen nicht-depolarisierenden
Wirkungsmechanismus, d. h.
sie inhibieren die Transmission des
Nervenstimulus auf den gestreiften Muskel ohne anfängliche
Depolarisation und Muskelzuckungen. Ihre Wirkung kann mit
Acetylcholinesteraseinhibitoren, z. B. Neostigmin, antagonisiert werden. Sie
haben keinen Einfluß auf die Blutzirkulation und keine hormonale
Wirkung.
-
Die neuen Verbindungen können ausgehend von Verbindungen der
Formel (VIII)
-
oder (VII)
-
worin Y' Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet, synthetisiert werden.
Bestimmte Beispiele von Verbindungen der Formeln (VIII) und (VII)
sind bekannt ED.H.R. Barton: J.Chem.Soc. 1962, 470-476, und
Tetrahedron Letters 24, 1605-1608 (1983); M. Numazava: Steroids,
32, 519-527 (1978)), während andere neu sind. Die Herstellung der
neuen Verbindungen ist im nachstehenden Beispiel 2 erläutert.
-
Aus den Verbindungen der Formel (VIII) können die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (VI)
-
Y'' Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Gruppe -OAc bedeutet, wobei
Ac wie oben definiert ist, und
-
X Brom ist,
-
durch zwei verschiedene Reaktionswege hergestellt werden.
-
Die Verbindungen der Formel (VI), worin sowohl Y'' als auch X
eine Gruppe -OAc darstellen, können durch Umsetzen einer
Verbindung der Formel (VIII) mit dem Anhydrid einer Alkancarbonsäure mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder mit einem
Alkenylacetat mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil in Anwesenheit
einer Säure, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.,
hergestellt werden.
-
Die Verbindungen der Formel (IV), worin Y'' Wasserstoff oder
Hydroxyl bedeutet und X Brom darstellt, können durch Überführen
einer Verbindung der Formel (VIII) in eine Verbindung der Formel
(VII) durch Umsetzen mit Hydrazinhydrat in Anwesenheit eines
tertiären Amins (Y' ist wie oben definiert) und Überführen der
letzteren Verbindung mit N-Bromsuccinimid in eine Verbindung der
Formel (VI) (Y'' ist Wasserstoff oder Hydroxyl, X ist Brom) bei einer
Temperatur von 0 bis 10ºC in Anwesenheit von Pyridin hergestellt
werden.
-
Die Verbindungen der Formel (VI) können dann in die
Diepoxyandrostane der Formel (V)
-
worin Y'' und X wie oben definiert sind, durch Umsetzen mit einer
Persäure (vorzugsweise Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder
Peressigsäure) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
Benzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen oder Ether, übergeführt
werden, die ebenfalls wertvolle Zwischenprodukte sind und einen
weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen.
-
Die Diepoxyandrostane der Formel (V) können dann mit einem
Amin der Formel (IX)
-
worin A, n und m wie oben definiert sind, umgesetzt werden. In
Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen werden entweder die neuen
16-Aminondrostane der Formel (IV)
-
oder die neuen 6,16-Diaminoandrostane der Formel (VIa)
-
erhalten. In den Formeln (IV) und (IVa) sind die Substituenten wie
oben definiert. Wenn eine Verbindung der Formel (V) mit einem Amin
der Formel (IX) in Anwesenheit eines inerten organischen
Lösungsmittels, z. B. Acetonitril, bei Raumtemperatur oder unter Sieden
während eines kurzen Zeitraumes (etwa 2 Stunden) umgesetzt wird,
wird ein 16-Monoaminoprodukt der Formel (IV) erhalten. Wenn die
Reaktion unter Erhitzen während eines längeren Zeitraumes (etwa
100 Stunden) in Anwesenheit von Wasser durchgeführt wird, wird ein
6,16-Diaminoprodukt der Formel (IVa) erhalten.
-
Die Verbindungen der Formel (IV) können in die entsprechenden
neuen Verbindungen der Formel (II)
-
über die Verbindungen der Formel (III)
-
übergeführt werden, während aus den Verbindungen der Formel (IVa)
Verbindungen der Formel (II), die die Ausgangsverbindungen des
Verfahrens, wie oben beschrieben, sind, direkt erhalten werden
können.
-
In Formel (II) bedeutet
-
B' Methylen, eine Gruppe NR¹ oder NH, wobei R¹ wie oben
definiert ist, und
-
Y', A, n und m sind wie oben definiert.
-
Die Verbindungen der Formel (IV) können mit einem Borkomplex,
vorzugsweise Natrium-, Calcium- oder Trimethoxyborhydrid, in einem
alkoholischen Medium zu Verbindungen der Formel (III) reduziert
werden und die gewünschten neuen Verbindungen der Formel (II)
können durch Umsetzen der erhaltenen Verbindung der Formel (III) mit
einem Amin der Formel (X)
-
erhalten werden. Das Amin der Formel (X) wird vorzugsweise mit der
Verbindung der Formel (III) in Anwesenheit von Wasser bei erhöhter
Temperatur (etwa 100ºC) umgesetzt. In den Formeln (III) und (X)
haben die Substituenten die gleichen Bedeutungen, wie oben
angegeben.
-
Durch Reduzieren der Verbindungen der Formel (IVa) mit einem
komplexen Metallhydrid kann die Verbindung der Formel (II), worin
-
B' = A und die anderen Substituenten wie oben definiert sind,
erhalten werden. Die oberwähnten Borhydride können als komplexe
Metallhydride in Alkohol verwendet werden, jedoch ist
Lithiumaluminiumhydrid auch in einem Lösungsmittel vom Ethertyp geeignet.
-
Die Verbindungen der Formel (II), worin B¹ eine Gruppe N-R¹
ist, können, wenn gewünscht, in die diquaternären Salzen der Formel
(IIa)
-
übergeführt werden. Ähnlich können aus den Verbindungen der Formel
(II), worin B' Methylen ist, die monoquaternären Salze der Formel
(IIb)
-
hergestellt werden. Die Quaternisierung kann durch an sich
bekannte Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Verwendung
eines Reaktanten der Formel (XI)
-
In den Formeln (IIa), (IIb) und (XI) sind die Substituenten wie
oben definiert.
-
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Acylieren von
Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden. Alternativ können
die Verbindungen der Formel (II), worin B' eine Gruppe NH
darstellt, zuerst in Verbindungen der Formel (IIc)
worin A, Y', R², n und in wie oben definiert sind, übergeführt und
dann die Verbindungen der Formel (IIc) zu den Verbindungen der
Formel (I) acyliert werden.
-
Die Verbindungen der Formel (I) können durch bekannte
Verfahren in ihre diquaternären Salze der Formel (Ia) oder
monoquaternären Salze der Formeln (Ic) oder (Id) übergeführt werden. Die
monoquaternären Salze der Formel (Ib) können aus den diquaternären
Salzen der Formel (Ia) auf ursprüngliche Weise, nämlich durch
Einstellen des pH des Reaktionsmischung auf 8,5 bis 9, hergestellt
werden. Die Bildung der gewünschten monoquaternären Salze erfolgt
auch bei niedrigerem pH, aber mit einer langsameren
Geschwindigkeit.
-
Die Erfindung wird nun detaillierter an Hand der folgenden
nicht-einschränkenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
3β-Hydroxy-17-brom-androsta-5,16-dien
-
315 g (1,048 Mol) 3β-Hydroxy-androst-5-en-17-hydrazon werden
in 3150 ml trockenem Pyridin gelöst und die Lösung wird auf 0ºC
abgekühlt, worauf eine Lösung von 280,3 g (1,574 Mol)
N-Bromsuccinimid in 4000 ml trockenem Pyridin während 30 min zugesetzt
wird. (Die Temperatur darf während des Zusatzes 10ºC nicht
übersteigen.) Danach wird die Reaktionsmischung 1 h gerührt, worauf
sie zu 30 1 Eiswasser zugesetzt wird. Nach Rühren während weiterer
1 h wird der Niederschlag konzentrieren gelassen, filtriert und
mit 5%iger Salzsäurelösung pyridinfrei und danach mit Wasser
neutral
gewaschen. Der nasse Niederschlag wird in 800 ml Benzol
gelöst und Wasser wird vom unlöslichen Feststoff (Azinnebenprodukt)
abgetrennt. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und auf einer Chromatographiesäule enthaltend 1500 g Silikagel
gereinigt. Das gewünschte Produkt wird mit Benzol eluiert. Benzol
wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
getrocknet, bis ein konstantes Gewicht erhalten wird. Ausbeute 206,8 g
(56%) der Titelverbindung, Fp. 162-164ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,86 s (3H), 1,07 s (3H), 2,06 s (1H),
3,45 br. (1H), 5,32 m (1H), 5,8 m (1H).
Beispiel 2
17-Brom-androsta-5,16-dien
-
100 g (0,35 Mol) Androst-5-en-17-hydrazon werden in 860 ml
trockenem Pyridin gelöst und die Lösung wird auf 0ºC abgekühlt,
worauf eine Lösung von 75 g (0,41 Mol) N-Bromsuccinimid in 1350 ml
trockenem Pyridin während 30 min zugesetzt wird. (Die Temperatur
darf während des Zusatzes 10ºC nicht übersteigen.) Danach wird die
Reaktionsmischung 2 h bei 0ºC gerührt und dann zu 25 1 Eiswasser
zugesetzt. Die ausgefällte Substanz wird abfiltriert, mit Wasser
gewaschen, in 4000 ml Dichlormethan gelöst und mit 5%iger
wässeriger Salzsäurelösung und danach mit Wasser gewaschen. Die
organische Schicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden
91 g eines Rohproduktes erhalten, das auf einer mit 1200 g
Silikagel gefüllten Chromatographiesäule gereinigt wird. Die
Elution wird mit Benzol durchgeführt. Ausbeute 47 g (40%) der
Titelverbindung, Fp. 109-113ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,87 s (3H), 1,05 s (3H), 5,25 s (1H),
5,8 s (1H).
-
Das als Ausgangsmaterial verwendete neue Androst-5-en-17-
hydrazon wird wie folgt hergestellt:
-
100 g (0,37 Mol) Androst-5-en-17-on werden in 1000 ml Ethanol
suspendiert. 170 ml (1,22 Mol) Triethylamin werden der Lösung
zugesetzt, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von 500 ml (10,3 Mol)
Hydrazinhydrat. Danach wird die Reaktionsmischung 2 h am Rückfluß
gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 20 l Eiswasser
gegossen. Die ausgefällte weiße Substanz wird abfiltriert, mehrmals
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 103 g (97%)
Androst-5-en-17-hydrazon, Fp. 140-142ºC.
-
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,9 s (3H), 1,05 s (3H), 4,75 s (2H),
5,25 in (1H).
Beispiel 3:
3β-Hydroxy-5α,6α,16α,17α-diepoxy-17β-bromandrostan
-
190 g (0,495 Mol) 3β-Hydroxy-17β-brom-androsta-5,16-dien
werden in 1900 ml Chloroform gelöst, worauf 285 g (1,65 Mol)
m-Chlorperbenzoesäure innerhalb von 1 h zugesetzt werden, wobei darauf
geachtet wird, daß die Temperatur zwischen 10 und 20
C bleibt.
Danach wird die Reaktionsmischung weitere 10 h bei Raumtemperatur
gerührt, mit Chloroform auf das doppelte des ursprünglichen
Volumens verdünnt, mit auf 0ºC gekühlter wäßriger
Natriumhydroxidlösung säurefrei gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand aus
Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 126,4 g (61%) der
Titelverbindung, Fp. 150-153ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,83 s (3H), 1,097 s (3H), 2,41 s (1H),
2,89 d (1H), 3,62 s (1H), 3,87 br. (1H).
Beispiel 4
5α,6α,16α,17α-Diepoxy-17β-brom-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 17β-Bromandrosta-5,16-
dien nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren in einer
Ausbeute von 46,5% hergestellt, Fp. 184-187ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,82 s (3H), 1,06 s (3H), 2,85 d (J=3,5
Hz, 1H), 3,61 s (1H).
Beispiel 5
3β-Hydroxy-5α,6α-epoxy-16β-(4'-methyl-1-
piperazino)-androstan-17-on
-
26 g (0,067 Mol)
3β-Hydroxy-5α,6α,16α,17α-diepoxy-17β-bromandrostan werden in 260 ml Acetonitril suspendiert, worauf 19 ml
(0,17 Mol) frisch destilliertes N-Methylpiperazin unter heftigem
Rühren zugesetzt werden. Das heterogene System wird innerhalb
einiger Minuten homogen, worauf die Ausfällung des gewünschten
Produktes rasch einsetzt. Die ausfallende Lösung wird weitere 20 h
bei Raumtemperatur heftig gerührt und das ausgefällte Rohprodukt
wird abfiltriert, mit Wasser bis fast Neutralität gewaschen und
unter vermindertem Druck getrocknet, bis ein konstantes Gewicht
erzielt ist. Das Produkt wird dann in zwei 100 ml-Portionen
Acetonitril gekocht, Ausbeute 19,4 g (79,8%) der Titelverbindung,
Fp. 233-235ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,81 s (3H), 1,10 s (3H), 2,26 s (3H),
2,9 d (1H), 3,4 s (1H), 3,8 br., in (1H).
Beispiel 6
3β-Hydroxy-5α,6α-epoxy-16α-(1'-piperidino)-androstan-17-on
-
Die Titelverbindung wird aus
3β-Hydroxy-5α,6α,16α,17α-diepoxy-17β-brom-androstan im wesentlichen nach dein in Beispiel 5
beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 83% hergestellt,
Fp. 152-155ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,79 s (3H), 1,07 s (3H), 2,9 d (1H),
3,26 br. (1H), 3,8 br. (1H).
Beispiel 7
5α,6
-Epoxy-16β(4'-methyl-1'-piperazino)androstan-17-on
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 5α,6α,16α,17α-Diepoxy-
16β-brom-androstan im wesentlichen nach dem in Beispiel 5
beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 75% hergestellt, Fp.
127-132ºC.
IR-Spektrum (KBr): 830, 1050, 1740, 2700, 2765, 2800 cm&supmin;¹.
Beispiel 8
5α,6α-Epoxy-(1'-piperidino)-androstan-17-on
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 5α,6α,16α,17α-Diepoxy-
16β-brom-androstan im wesentlichen nach dem in Beispiel 5
beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 53% hergestellt, Fp.
135-138ºC.
IR-Spektrum (KBr): 860, 1040, 1735, 2800, 2835 cm&supmin;¹.
Beispiel 9
3β,5α-Dihydroxy-6β,16β-bis-(4'-methyl-1'-
piperazino)-androstan-17-on
-
60 g 3β, 17β-Diacetoxy-5α,6α,16α,17α-diepoxy-androstan werden
in einer Mischung von 250 ml frisch destilliertem
N-Methylpiperazin und 37 ml Wasser gelöst und die Lösung unter einer
Stickstoffatmosphäre 110 h am Rückfluß gehalten. Wenn die Reaktion beendet
ist, was durch Dünnschichtchromatographie beobachtet wird, wird
der Überschuß an N-Methylpiperazin unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wird in 1000 ml Dichlormethan gelöst
und mit drei 200 inl-Portionen Wasser gewaschen. Die Lösung wird
über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert und das
Dichlormethan
entfernt. Der Rückstand wird mit einer 1:1 Mischung von
Aceton und Ether zerrieben, filtriert und getrocknet. Ausbeute
49,6 g (66,8%) der Titelverbindung, Fp. 239-242ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD): δ 0,86 s (3H), 1,10 s (3H), 2,27
s (6H), 4,0 br. (1H).
Beispiel 10
3β,5α-Dihydroxy-6α,16α-bis-(1'-piperidino)androstan-17-on
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,17β-Diacetoxy-
5α,6α,16α,17α-diepoxy-androstan im wesentlichen nach dem in
Beispiel 9 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 58%
hergestellt, Fp. 202-205ºC.
Beispiel 11
5α,6α-Epoxy-17β-hydroxy-16β-(4'-methyl-1'-
piperazino)-androstan
-
18 g (0,046 Mol)
5α,6α-Epoxy-17-oxo-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan werden in 450 ml Methanol gelöst. Die Lösung
wird auf 0ºC abgekühlt und 3,6 g (0,095 Mol) Natriumborhydrid
werden portionsweise unter Rühren und Kühlen zugesetzt. Wenn der
Zusatz beendet ist, wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur
erwärmen gelassen und weitere 24 h gerührt. Danach wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
mit Wasser zerrieben und getrocknet. Ausbeute 16,65 g (92%) der
Titelverbindung, Fp. 161-165ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,64 s (3H), 1,06 s (3H), 2,28 s (3H),
2,86 d (J=4 Hz, 1H), 3,39 d (J=9 Hz, 1H), 3,75 br. (1H).
Beispiel 12
5α,6α-Epoxy-17β-hydroxy-16β-(1'
piperidino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 5α,6α-Epoxy-17-oxo-
16β-(1'-piperidino)-androstan im wesentlichen nach dem in Beispiel
11 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 89% hergestellt,
Fp. 140-144ºC.
IR-Spektrum (KBr): 2810, 2700, 1075, 1050, 880 cm&supmin;¹.
Beispiel 13
3β,17β-Dihydroxy-5α,6α-epoxy-16β-
(1'-piperidino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
3β-Hydroxy-5α,6αepoxy-17-oxo-16β-(1'-piperidino)-androstan im wesentlichen nach
dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von
82% hergestellt, Fp. 245-246ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,63 s (3H), 1,07 s (3H), 2,9 d (1H),
3,38 d (1H), 3,83 in (1H).
Beispiel 14
3β,17β-Dihydroxy-5α,6α-epoxy-16β-
(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
3β-Hydroxy-5α,6αepoxy-17-oxo-16β- (4'-methyl-1'-piperazino)-androstan im
wesentlichen nach dein in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren in einer
Ausbeute von 96% hergestellt, Fp. 174-176ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,61 s (3H), 1,06 s (3H), 2,26 s (3H),
2,9 d (1H), 3,2 br. (2H), 3,4 d (1H), 3,9 in (1H).
Beispiel 15
3β,5α,17β-Trihydroxy-6β-(1'-piperazino)-
16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan
-
25 g (0,069 Mol) 3β, 17β-Dihydroxy-5α,6α-epoxy-16β-(4'-methyl-
1'-piperazino)-androstan werden in 250 ml Propylalkohol gelöst,
80 g Piperazin und 24 ml Wasser werden zugesetzt und die
Reaktionsmischung wird 110 h unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß
gehalten. Wenn die Reaktion beendet ist, werden der Propylalkohol,
das Wasser und der Piperazinüberschuß unter vermindertem Druck
entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser zerrieben, um
Piperazinspuren zu entfernen, der Niederschlag filtriert und in Chloroform
gelöst, das Wasser abgetrennt und die Chloroformlösung getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und
das Rohprodukt durch Mischen mit Acetonitril gereinigt. Ausbeute
22,3 g (66%) der Titelverbindung, Fp. 210-215ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): Δ 0,68 s (3H), 1,1 s (3H), 2,25 s (3H),
3,4 d (1H), 3,92 br. (1H).
Beispiel 16
3β,5α,17β-Trihydroxy-6β-(1'-piperazino)-
16β- (1 '-piperidino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,17β-Dihydroxy-
5α,6α-epoxy-16β-(1'-piperidino)-androstan im wesentlichen nach dem
in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 86 %
hergestellt, Fp. 180-185ºC.
Beispiel 17
5α,17β-Dihydroxy-6β-(1'-piperazino)-
16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
5α,6α-Epoxy-17βhydroxy-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan im wesentlichen
nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute
von 70% hergestellt, Fp. 131-140ºC (Zers.).
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/DMSO/d&sub6;): δ 0,67 s (3H), 1,08 s (3H), 2,26
s (3H), 3,39 d (1H).
Beispiel 18
5α,17β-Dihydroxy-6β,16β-(4'-methyl-
1'-piperazino)-androstan
-
9,8 g (0,025 Mol) 5α,6α-Epoxy-17β-hydroxy-16β-(4'-methyl-1'-
piperazino)-androstan werden in einer Mischung von 175 ml (1,57
Mol) N-Methylpiperazin und 25 ml Wasser unter einer
Stickstoffatmosphäre 100 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird
unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit
Wasser zerrieben und getrocknet. Das Produkt wird durch Mischen
mit Acetonitril gereinigt. Ausbeute 7,7 g (62%) der
Titelverbindung, Fp. 218-222ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/DMSO/d&sub6;): δ 0,69 s (3H), 1,06 s (3H), 2,2 s
und 2,23 s (2·3H), 3,41 d (J=9 Hz, 1H).
Beispiel 19
5α,17β-Dihydroxy-6β-(1'piperidino)-16β-
(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
5α,6α-Epoxy-17βhydroxy-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan im wesentlichen
nach dein in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute
von 60% hergestellt, Fp. 112-116ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 0,7 s (3H), 1,07 s (3H), 2,26 s
(3H), 3,43 d (1H).
Beispiel 20
5α,17β-Dihydroxy-6β-(4'-methyl-1'-
piperazino)-16β-(1'-piperidino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
5α,6α-Epoxy-17βhydroxy-16β-(1'-piperidino)-androstan im wesentlichen nach dem in
Beispiel 18 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 65
hergestellt, Fp. 124-127ºC.
¹H-NMR-Spektrum (MeOD): δ 0,71 s (3H), 1,11 s (3H), 2,25 s (3H),
3,4 d (1H).
Beispiel 21
3β,5α,17β-Trihydroxy-6β-(4'-methyl-1'-
piperazino)-16β-(1'-piperidino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,17β-Dihydroxy-
5α, 6α-epoxy-16β-(1'-piperidino)-androstan im wesentlichen nach dem
in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 45
Fp. 150-154ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,66 s (3H), 1,08 s (3H), 2,21 s (3H),
3,27 d (J=8 Hz, 1H), 3,85 br. (1H).
Beispiel 22
3β,5α,17β-Trihydroxy-6β-(1'-piperidino)-
16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,17β-Dihydroxy-
5α,6α-epoxy-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan im
wesentlichen nach dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren in einer
Ausbeute von 49% hergestellt, Fp. 154-157ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): β 0,66 s (3H), 1,08 s (3H), 2,23 s- (3H),
3,35 d (J=9 Hz, 1H), 3,8 br. (1H).
Beispiel 23
3β,5α,17β-Trihydroxy-6β,16β-bis-(1'-
piperidino)-androstan
-
8,4 g (0,018 Mol)
3β,5α-Dihydroxy-6β,16β-bis-(1'-piperidino)androstan-17-on werden in einer Mischung von 70 ml Tetrahydrofuran
und 42 ml Methylalkohol gelöst. Die Lösung wird auf 10ºC abgekühlt
und 6,7 g (0,18 Mol) Natriumborhydrid werden zugesetzt, damit die
Temperatur zwischen 10 und 20ºC bleibt. Die Reaktionsmischung wird
weitere 4 h gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit
2%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und danach mit Wasser
gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird durch Zerreiben mit
Acetonitril gereinigt. Ausbeute 4,4 g (52%) der Titelverbindung,
Fp. 146-150ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,68 s (3H), 1,1 s (3H), 3,42 d (1H),
3,98 br. (1H), 3,0-3,7 br. (1H).
Beispiel 24
3a,5α,17β-Trihydroxy-6β,16β-bis-(4'-methyl-
1'-piperazino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
3β,5α-Dihydroxy-
6β, 16β-bis-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan-17-on im
wesentlichen nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren in einer
Ausbeute von 72% hergestellt, Fp. 235-237ºC.
-
Alternativ wird die Titelverbindung ausgehend von 3β,17β-
Dihydroxy-5α,6α-epoxy-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan nach
dein in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute
68%, Fp. 235-237ºC.
Beispiel 25
3β,5α,17β-Trihydroxy-6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)androstan
-
13 g (0,027 Mol) 3β,5α,17β-Trihydroxy-6β-(1'-piperazino)-16β-
(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan werden in 78 ml Chloroform
gelöst, worauf der Lösung 15,6 ml (0,17 Mol) Acrylsäuremethylester
zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird 24 h bei
Raumtemperatur stehen gelassen, Chloroform und der
Acrylsäuremethylesterüberschuß werden abdestilliert und der Rückstand wird in Ether
gelöst und auf Silikagel entfärbt. Das Absorptionsmittel wird
abfiltriert, der Ether abdestilliert und der Rückstand aus Acetonitril
kristallisiert. Ausbeute 11 g (72%) der Titelverbindung, Fp. 148-150ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,65 s (3H), 1,06 s (3H), 2,23 s (3H),
3,2 br. (1H), 3,33 d (1H).
Beispiel 26
3β,5α,17β-Trihydroxy-6β-(4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino)-16β-(1'-piperidino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,5α,17β-Trihydroxy
6β-(1'-piperazino)-16β-(1'-piperidino)-androstan im wesentlichen
nach dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute
von 80% hergestellt, Fp. 100ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,77 s (3H), 1,08 s (3H), 3,4 d (1H),
3,68 s (3H), 4,95 br. (1H).
Beispiel 27
5α,17β-Dihydroxy-6β-(4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 5α,17β-Dihydroxy-6β-
(1'-piperazino )-16β-(4'-methyl-1'-piperazino) -androstan im
wesentlichen nach dein in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren in einer
Ausbeute von 62% hergestellt, Fp. 115-119ºC.
-
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,66 s (3H), 1,05 s (3H), 2,26 s (3H),
3,39 d (1H), 3,68 s (3H).
Beispiel 28
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β,16β-bis-(4'-
methyl-1'-piperazino)-androstan
-
10 g (0,019 Mol) 3β,5α,17β-Trihydroxy-6β,16β-bis-(4'-methyl-
1'-piperazino)-androstan werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und
8,6 ml (0,091 Mol) Acetanhydrid und 4 ml (0,028 Mol) Triethylamin
werden der Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 24 h bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Das Fortschreiten der Reaktion
wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Wenn die Reaktion
beendet ist, wird der Acetanhydridüberschuß mit 3 ml Wasser
zersetzt, die Lösung mit Dichlormethan auf das doppelte ihres
Volumens verdünnt und mit auf 0ºC gekühlter 10%iger wässeriger
Natriumhydroxidlösung säurefrei und danach mit Wasser neutral
gewaschen. Die Dichlormethanlösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus
Ether kristallisiert. Ausbeute 6,9 g (59%) der Titelverbindung,
Fp. 140ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,82 s (3H), 1,11 s (3H), 2,03 s (3H),
2,09 s (3H), 2,26 s (6H), 2,95 s (1H), 3-3,4 in (1H), 4,81 d (1H),
5,15 s, br. (1H).
Beispiel 29
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-(1'-piperidino)-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,5α,17β-Trihydroxy-
6β-(1'-piperidino)-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan im
wesentlichen nach dem in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren in
einer Ausbeute von 49% hergestellt, Fp. 180-182ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,80 s (3H), 1,09 s (3H), 2,03 s (3H),
2,08 s (3H), 2,28 s (3H), 2,8-3,3 in (1H), 4,69 d (J=9 Hz, 1H),
5 br. (1H).
Beispiel 30
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β,16β-bis-(1'-
piperidino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,5α,17β-Trihydroxy-
6β,16β-bis-(1'-piperidino)-androstan im wesentlichen nach dem in
Beispiel 28 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 68 %
hergestellt, Fp. 125-129ºC.
Beispiel 31
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-(4'-methyl-
1'-piperazino)-16β-(1'-piperidino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,5α,17β-Trihydroxy-
6β-(4'-methyl-1'-piperazino)-16β-(1'-piperidino)-androstan im
wesentlichen nach dein in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren in
einer Ausbeute von 72% hergestellt, Fp. 145-147ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,80 s (3H), 1,08 s (3H), 2,0 s (3H),
2,08 s (3H), 2,21 s (3H), 2,8-3,3 in (1H), 4,66 d (J=9,5 Hz, 1H),
5 br. (1H).
Beispiel 32
5α-Hydroxy-6β,16β-bis-(4'-methyl-1'-piperazino)-17β-acetoxy-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 5α,17β-Dihydroxy-
6β,16β-bis-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan im wesentlichen
nach dem in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute
von 71% hergestellt, Fp. 178-181ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,82 s (3H), 1,03 s (3H), 2,08 s (3H),
2,25 s (6H), 4,74 d (J=9 Hz, 1H).
Beispiel 33
5α-Hydroxy-6β-(1'-piperidino)-17β-acetoxy
16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 5α,17β-Dihydroxy-6β-
(1'-piperidino)-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan im
wesentlichen nach dem in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren in einer
Ausbeute von 80% hergestellt.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,83 s (3H), 1,09 s (3H), 2,10 s (3H),
2,27 s (3H), 4,8 d (J=9 Hz, 1H).
Beispiel 34
17β-Acetoxy-5α-hydroxy-6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 5α,17β-Dihydroxy-6β
[4'-methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan im wesentlichen nach dem in Beispiel 28
beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 98% hergestellt, Fp.
87ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,80 s (3H), 1,06 s (3H), 2,08 s (3H),
2,23 s (3H), 3,68 s (3H), 4,75 d (J=10 Hz, 1H).
Beispiel 35
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(1'-piperidino)-androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,5α,17β-Trihydroxy-
6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino)-16β-(1'-piperidino)androstan im wesentlichen nach dem in Beispiel 28 beschriebenen
Verfahren in einer Ausbeute von 63% hergestellt.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,79 s (3H), 1,09 s (3H), 2,03 s (3H),
2,08 s (3H), 3,68 s (3H), 4,76 d (1H), 5,1 br. (1H).
Beispiel 36
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)androstan
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,5α,17β-Trihydroxy-
6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4'-methyl-1'-
piperazino)-androstan im wesentlichen nach dem in Beispiel 28
beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 59 hergestellt.
Beispiel 37
5α,17β-Dihydroxy-6β,16β-bis-(4',4'-dimethyl-1'-piperazino)-androstan-dibromid
-
1,2 g (2,24 mMol) 5α,17β-Dihydroxy-6β,16β-bis-(4'-methyl-1'-
piperazino)-androstan werden in 80 ml einer 1:1 Mischung von
Aceton und Ethanol gelöst und 20,6 ml (0,03 Mol) einer 1,46
molaren acetonischen Methylbromidlösung werden der ersten Lösung
zugesetzt. Der Kolben wird verschlossen und im Dunklen stehen
gelassen. Nach 2 Tagen wird die Reaktionsmischung unter vermindertem
Druck teilweise eingedampft und die ausgefällten Kristalle werden
abfiltriert und mittels Aceton gereinigt. Ausbeute 1 g (60%) der
Titelverbindung, Fp. 230-232ºC.
¹H-NMR-Spektrum (D&sub2;0): δ 0,86 s (3H), 1,07 s (3H), 3,36 s (12 H).
Beispiel 38
5α,17β-Dihydroxy-6β-(1'-piperidino)-16β-
(4',4'-dimethyl-1'-piperazino)-androstan-bromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 5α,17β-Dihydroxy-6β-
(1'-piperidino)-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan in einer
Acetonlösung im wesentlichen nach dem in Beispiel 37 beschriebenen
Verfahren hergestellt. Ausbeute 70 %, Fp. 248-252ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 0,78 s (3H), 1,09 s (3H), 3,21 s
(6H).
Beispiel 39
5α,17β-Dihydroxy-6β-(4',4'-dimethyl-1'-
piperazino)-16β-(1'-methyl-1'-piperidino)-androstan-dibromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 5α,17β-Dihydroxy-6β-
(4'-methyl-1'-piperazino)-16β-(1'-piperidino)-androstan in einer
1:1 Mischung von Ethanol und Chloroform im wesentlichen nach dem
in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute 72 %,
Fp. 240-251ºC.
¹H-NMR-Spektrum (MeOD): δ 0,9 s (3H), 1,11 s (3H), 3,2 und 3,7 s
(2·3H).
Beispiel 40
3β,5α,17β-Trihydroxy-6β-(4',4'-dimethyl-1'-
piperazino)-16β-(1'-methyl-1'-piperidino)-androstan-dibromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,5α,17β-Trihydroxy-
6β-(4'-methyl-1'-piperazino)-16β-(1'-piperidino)-androstan in
einer Acetonlösung im wesentlichen nach dein in Beispiel 37
beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute 96 %, Fp. 273-275ºC.
¹H-NMR-Spektrum (D&sub2;0): δ 0,83 s (3H), 1,08 s (3H), 3,1 s (9H), 4,0
br. (2H).
Beispiel 41
3β,5α,17β-Trihydroxy-6β-(1'-piperidino)-
16β-(1'-methyl-1'-piperidino)-androstan-bromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,5α,17β-Trihydroxy-
6β,16β-bis-(1'-piperidino)-androstan in einer Acetonlösung im
wesentlichen nach dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren
hergestellt. Ausbeute 83 %, Fp. 238-242ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 0,85 s (3H), 1,11 s (3H), 3,2 s
(3H).
Beispiel 42
3a,5α,17β-Trihydroxy-6β-(1'-piperidino)-
16β-(4',4'-dimethyl-1'-piperazino)-androstan-bromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3a,5α,17β-Trihydroxy-
6β-(1'-piperidino)-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan in
einer Acetonlösung im wesentlichen nach dem in Beispiel 37
beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute 92 %, Fp. 214-220ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD 8-2): δ 0,75 s (3H), 1,08 s (3H),
3,2 s (6H), 3,9 br. (2H).
Beispiel 43
3β,5α,17β-Trihydroxy-6β,16β-bis-(4',4'-
dimethyl-1'-piperazino)-androstan-diiodid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,5α,17β-Trihydroxy-
6β,16β-bis-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan in einer 3:1
Mischung von Aceton und Methanol im wesentlichen nach dem in
Beispiel 37 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute 85 %, Fp.
256-258ºC.
Beispiel 44
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β,16β-bis-
(4',4'-dimethyl-1'-piperazino)-androstan-dibromid
-
5 g (0,008 Mol) 3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β, 16β-bis-(4'-
methyl-1'-piperazino)-androstan werden in einer Mischung von
100 ml trockenem Aceton und 5 ml Dichlormethan gelöst und der
ersten Lösung wird eine Lösung von 3,22 g (0,033 Mol) Methylbromid
in 18 ml Aceton zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 24 h bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Die Ausfällung der kristallinen
Titelverbindung beginnt innerhalb von etwa 15 min. Wenn die
Reaktion beendet ist, werden die Kristalle abfiltriert, gründlich mit
Aceton gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
Ausbeute: 6,3 g (99%) der Titelverbindung, Fp. 240-245ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,83 s (3H), 1,07 s (3H), 2,03 s (3H),
2,12 s (3H), 3,42 br. (12H), 4,79 d (1H).
Beispiel 45
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-(4',4'-
dimethyl-1,-piperazino)-16β-(1'-methyl-1'-piperidino)-androstandibromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
3β,17β-Diacetoxy-5αhydroxy-6β-(4'-methyl-1'-piperazino)-16β-(1'-piperidino)-androstan
im wesentlichen nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren in
einer Ausbeute von 75% hergestellt, Fp. 268-270ºC (Zers.).
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 0,90 s (3H), 1,08 s (3H), 2,01 s
(3H), 2,16 s (3H), 3,23 br. (9H), 4,3 br. (1H), 5,15 br. (1H),
5,25 d (1H).
Beispiel 46
5α-Hydroxy-6β,16β-bis-(4',4'-dimethyl-1'-
piperazino)-17β-acetoxy-androstan-dibromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 5α-Hydroxy-6β,16β-bis-
(4'-methyl-1'-piperazino)-17β-acetoxy-androstan im wesentlichen
nach dein in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute
von 79% hergestellt, Fp. 190ºC (Zers.).
¹H-NMR-Spektrum (D&sub2;0): δ 0,77 s (3H), 1,06 s (3H), 2,11 s (3H),
3,16 s (12H), 4,8 d (1H).
Beispiel 47
5α-Hydroxy-6β-(1'-piperidino)-17β-acetoxy-
16β-(4',4'-dimethyl-1'-piperazino)-androstan-bromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 5α-Hydroxy-6β-(1'-
piperidino)-17β-acetoxy-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan im
wesentlichen nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren in
einer Ausbeute von 80% hergestellt, Fp. 198-203ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,81 s (3H), 1,09 s (3H), 2,14 s (3H),
3,51 s (6H), 4,78 d (J=9Hz, 1H).
Beispiel 48
3β,17β-Diacetoxy-5b-hydroxy-6β-(1'-piperidino)-16β-(4',4'-dimethyl-1'-piperazino)-androstan-bromid
Die Titelverbindung wird ausgehend von
3β,17β-Diacetoxy-5αhydroxy-6β-(1'-piperidino)-16β-(4'-methyl-1'-piperazino)-androstan
-
im wesentlichen nach dein in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren in
einer Ausbeute von 51,5% hergestellt, Fp. 208-215ºC (Zers.).
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 0,81 s (3H), 1,09 s (3H), 2,01 s
(3H), 2,08 s (3H), 3,26 s (6H), 4,69 d (J=9 Hz, 1H), 5,0 br. (J=20
Hz, 1H).
Beispiel 49
3β,17β-Diacetoxy-5b-hydroxy-6β-[4'-allyl-
4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4'-allyl-4'-methyl-
1'-piperazino)-androstan-dibromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
3β,17β-Diacetoxy-5αhydroxy-6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4'-
inethyl-1'-piperazino)-androstan im wesentlichen nach dem in
Beispiel 44 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 82%
hergestellt.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 0,81 s (3H), 1,06 s (3H), 2,01 s
(3H), 2,08 s (3H), 3,15 s (3H).
Beispiel 50
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-[4'-methyl-
4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4',4'-dimethyl-1'-
piperazino)-androstan-dibromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von 3β,17β-Diacetoxy-5α
hydroxy-6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4'-
methyl-1'-piperazino)-androstan im wesentlichen nach dein in
Beispiel 44 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 88
hergestellt, Fp. 230ºC (Zers.).
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,80 s (3H), 1,15 s (3H), 2,04 s (3H),
2,11 s (3H), 3,07 s (3H), 3,18 s (6H), 3,73 s (3H).
Beispiel 51
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-4'-methyl-1'-piperazino]-16β-(1'-methyl-1'-
piperidino)-androstan-dibromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
3a,17β-Diacetoxy-5αhydroxy-6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(1'-
piperidino)-androstan im wesentlichen nach dein in Beispiel 44
beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 93% hergestellt, Fp.
235-240ºC (Zers.).
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ 0,90 s (3H), 1,07 s (3H), 2,03 s (3H),
2,2 s (3H), 3,4 s (6H), 3,8 s (3H), 5,4 d (1H).
Beispiel 52
17β-Acetoxy-5α-hydroxy-6β-[4'-methyl-4'-
(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4',4'-dimethyl-1'-
piperazino)-androstan-dibromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
17β-Acetoxy-5αhydroxy-6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-(4'-
methyl-1'-piperazino)-androstan im wesentlichen nach dem in
Beispiel 44 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute von 85%
hergestellt, Fp. 230-240ºC (Zers.).
¹H-NMR-Spektrum (D&sub2;0): δ 0,76 s (3H), 1,06 s (3H), 2,12 s (3H),
3,03 s (3H), 3,16 s (6H), 3,72 s (3H).
Beispiel 53
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-(1'-piperidino)-16β-(1'-methyl-1'-piperidino)-androstan-bromid
-
0,5 g (0,89 mMol) 3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β,16β-bis-(1'-
piperidino)-androstan werden in einer Mischung von 5 ml Aceton und
2 ml Dichlormethan gelöst und eine Lösung von 0,3 ml (5,5 mMol)
Methylbromid in 3 ml Aceton wird der ersten Lösung zugesetzt. Der
Kolben wird verschlossen und 18 h bei Raumtemperatur stehen
gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Ether verdünnt und die
ausgefällte Substanz abfiltriert. Ausbeute 0,55 g (95%) der
Titelverbindung, Fp. 213-216ºC.
-
¹H-NMR-Spektruin (CDCl&sub3;): & 0,8 s (3H), 1,07 s (3H), 2,0 s (3H),
2,12 s (3H), 2,16 s (3H), 2,73 br. (1H), 3,33 s (3H), 5,4 d (1H).
Beispiel 54
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-(4'-methyl-
4'-propyl-1'-piperazino)-16β-(1'-piperidino)-androstan-bromid
-
1,0 g (0,0017 Mol) 3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-(4'-methyl-
1'-piperazino)-16β-(1' -piperidino)-androstan werden in 10 ml
Aceton gelöst und 2 ml (0,022 Mol) Propylbromid werden der Lösung
zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 h am Rückfluß gehalten und
auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt mit Ether ausgefällt.
Fp. 207-210ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 0,8 s (3H), 1,06 s (3H), 2,03 s
(3H), 2,1 s (3H), 3,2 s (3H), 4,8 d (1H), 5,0 s (1H).
Beispiel 55
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-(4'-methyl-
4'-propyl-1'-piperazino)-16β-(1'-methyl-1'-piperidino)-androstandibromid
-
0,6 g (0,86 mMol) 3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-(4'-methyl-
4'-propyl-1'-piperazino)-16β-(1'-piperidino)-androstan werden in
5 ml Aceton gelöst und 10 ml (5,2 mMol) acetonisches Methylbromid
werden der Lösung zugesetzt. Der Kolben wird verschlossen und 24 h
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit
Ether verdünnt und das ausgefällte Produkt abfiltriert. Das
Rohprodukt wird in Ethylalkohol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt,
mit Ether ausgefällt und filtriert. Ausbeute: 0,6 g (88%) der
Titelverbindung, Fp. 245-250ºC (Zers.).
¹H-NMR-Spektrum (D&sub2;0): δ 0,9 s (3H), 1,03 s (3H), 2,03 s (3H),
2,2 s (3H), 3,16 s (3H), 3,3 s (3H), 5,1 br. (1H), 5,25 d (1H).
Beispiel 56
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-(4'-methyl-
1'-piperazino)-16(3-(4',4'-dimethyl-1'-piperazino)-androstan-bromid
-
4 g (0,0048 Mol)
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-[4'-(methoxycarbonylethyl)-4'-methyl-1'-piperazino]-16β-(4',4'-dimethyl-1'-
piperazino)-androstan-dibromid werden in 20 ml Ethanol gelöst, die
Lösung auf 0ºC abgekühlt und der pH der Lösung mit in wäßriger
Natriumhydroxidlösung von 0ºC unter Regulierung mit
potentiometrischer Titration auf 8,5 bis 8,9 eingestellt. Dann wird das Ethanol
unter vermindertem Druck bei Umgebungstemperatur von 30ºC
abdestilliert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan behandelt und
das unlösliche Natriumbromid-Nebenprodukt mittels Aktivkohle
abfiltriert. Diese Behandlung wird noch zweimal wiederholt.
Dichlormethan wird abdestilliert und der Rückstand aus Aceton
kristallisiert. Ausbeute 2,5 g (77%) der Titelverbindung, Fp. 230
bis 235ºC (Zers.).
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 0,81 s (3H), 1,1 s (3H), 2,04 s
(3H), 2,12 s (3H), 2,42 s (3H), 3,38 s (6H), 4,78 d (J=10Hz, 1H),
5,1 br. (1H).
Beispiel 57
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-(4'-allyl-
1'-piperazino)-16β-(4'-methyl-4'-allyl-1'-piperazino)-androstanbromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
3β,17β-Diacetoxy-5αhydroxy-6β-[4 -allyl-4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-
(4'-methyl-4'-allyl-1'-piperazin)-androstan-dibromid im
wesentlichen nach dem in Beispiel 56 beschriebenen Verfahren in einer
Ausbeute von 95,5% hergestellt, Fp. 180-185ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 0,8 s (3H), 1,1 s (3H), 2,03 s
(3H), 2,11 s (3H), 3,23 s (3H), 4,25 in (4H).
Beispiel 58
3β,17β-Diacetoxy-5α-hydroxy-6β-(4'-methyl-
1'-piperazino)-16β-(1'-methyl-1'-piperidino)-androstan-bromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
3β,17β-Diacetoxy-5αhydroxy-6β-[4'-methyl-4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino)-
16β-(1'-methyl-1'-piperidino)-androstan-dibromid im wesentlichen
nach dem in Beispiel 56 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute
von 74% hergestellt, Fp. 220-230ºC.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 0,83 s (3H), 1,1 s (3H), 2,0 s
(3H), 2,18 s (3H), 2,3 s (3H), 3,32 s (3H), 4,6 br. (1H), 5,05 br.
(1H), 5,26 d (1H).
Beispiel 59
5α-Hydroxy-17β-acetoxy-6β-(4'-methyl-1'-
piperazino)-16β-(4',4'-dimethyl-1'-piperazino)-androstan-bromid
-
Die Titelverbindung wird ausgehend von
5α-Hydroxy-17β-acetoxy-6β-[4'-methyl-4'-(methoxycarbonylethyl)-1'-piperazino]-16β-
(4',4' -dimethyl-1'-piperazino)-androstan-dibromid im wesentlichen
nach dein in Beispiel 56 beschriebenen Verfahren in einer Ausbeute
von 85% hergestellt, Fp. 215-225ºC (Zers.).
-
¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 0,8 s (3H), 1,07 s (3H), 2,1 s
(3H), 2,27 s (3H), 3,3 s (6H), 4,77 d (1H).