DE2634336C3 - Diaminoandrostan-Derivate, deren Säureadditionssalze und quaternären Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents
Diaminoandrostan-Derivate, deren Säureadditionssalze und quaternären Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser VerbindungenInfo
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Description
20
25
Y2 H
worin die Bedeutung von R1', n, m Y1 und Y2 die gleiche wie oben ist, erneut mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umsetzt (mit der Einschränkung, daß in der zu dieser Umsetzung verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (VI) R1 eine andere Bedeutung hat als in der mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzten Verbindung der allgemeinen Formel (Vl), und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin die Bedeutung von R1', n, m Y1 und Y2 die gleiche wie oben ist, erneut mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umsetzt (mit der Einschränkung, daß in der zu dieser Umsetzung verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (VI) R1 eine andere Bedeutung hat als in der mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzten Verbindung der allgemeinen Formel (Vl), und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)
HO
worin die Bedeutung von R1 und R,', π und m die
gleiche wie oben ist, R1 und R1' jedoch unterschiedliche
Bedeutung haben, mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1—5 Kohlenstoffatomen oder
deren reaktionsfähigen Derivat acyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I)
gewünschtenfalls zu ihren Säureadditionssalzen oder den qi:aternären Salzen der allgemeinen Formeln
(I a) beziehungsweise (I b) umsetzt.
Die Erfindung betrifft neue Diaminoandrostan-Derivate der allgemeinen Formel (I)
AcO
Bedeutung von R1 und R1' unterschiedlich
ist),
η für 1 oder 2 und
m für 1, 2, 3 oder 4 steht,
m für 1, 2, 3 oder 4 steht,
Ac für Alkylcarbonylgruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil steht, R1 und R1 Methylengruppe oder eine Gruppe der
allgemeinen Formel ^=N—R2 bedeuten, ferner die Säureadditionssalze dieser Verbindungen
worin R2 für Alkylgruppe mit 1 —3 Koh- sowie ihre diquaternären Salze der allgemeinen For-Ienstoffatomen
steht (mit der Einschrän- mel (I a)
kung, daß innerhalb eines Moleküls die 55
kung, daß innerhalb eines Moleküls die 55
2A«
(Ia)
worin die Bedeutung von Ac, R1, R1', η und m die gleiche wie oben ist und A für Halogenatom, R3 für Alkylgruppe
mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder fiir Allylgruppe steht, und ihre monoquaternären Salze der allgemeinen Formel
Ib)
OAc
R1'
^-(CH,)^
R3-Ri N
R3-Ri N
-(CH2)„
AcO
worin die Bedeutung von Ac, n,m,A und R3 die gleiche
wie oben ist und R1' fiir Methylengruppe, R1 fur eine
Gruppe der allgemeinen Formel ~> N—R2 steht, worin
die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der aufgeführten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind infolge der unterschiedlichen
Bedeutung von R1 und R1' asyr^jmetrische Diamine,
d. h„die beiden in 2ß- beziehungsweise 16/J-SIeI-lung
an das Steroidmolekül gebundenen Amingruppen ' sind unterschiedlich, indem daß die eine einen Heterocyclus
mit einem Stickstoffatom, die andere einen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen darstellt.
In den diquaternären Salzen der allgemeinen Formel (I a) ist die Stellung der aus dem Quaternierungsmittel
stammenden Gruppen R3 unterschiedlich:Eine
der Gruppen R3 wird an dem einzigen Stickstoffatom des einen Heterocyclus (in welchem R1 oder R1' für
Methylengruppe steht), die zweite Gruppe R3 an dem den Substituenten R2 tragenden Stickstoffatom des
zwei Stickstoffatome enthaltenden zweiten Heterocyclus (in welchem R1 oder R1' fiir eine =N—R2-Gruppe
steht) gebunden.
In den monoquaternären Salzen der allgemeinen Formel (I b) ist die Stellung der Gruppe R3 eindeutig.
R3 ist immer an dem den Substituenten R2 tragenden
Stickstoffatom des zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus (in Welchem R1 oder R1 fiir = N—R2-Gruppe
steht) gebunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia) und (Ib) sind neu. Auch die Intermediären ihrer Synthese,
die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV), sind bisher noch nicht beschrieben worden.
Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
ist in Beispiel 1 beschrieben.
Die Verbiüdungen der allgemeinen Formel (1) sind
biologisch aktiv, ihre quaternären Salze der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) haben eine ausgezeichnete
Curare-Wirkung. Die Stärke dieser Wirkung übersteigt die der bisher bekannten Mittel gleicher
Wirkungsrichtung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) weisen eine curareartige, nicht depolarisierende
Neuro-Muskulatur-Blockierungswirkung auf, d. h., sie verhindern den übergang des Nervenreizes
auf die quergestreifte Muskulatur. Die Verbindungen setzen kein Histamin frei, senken den Blutdruck nicht,
haben keine hormonelle Wirkung, und ihre Wirkung kann mil Neostigmin aufgehoben werden.
Zur Feststellung der Wirkungsstärke und -dauer wurden an narkotisierten, künstlich beatmeten Katzen
Versuche vorgenommen. Der Peroneus-Nerv wurde elektrisch gereizt und das dadurch hervorgerufene Zusammenziehen
des Tibialmuskcls registriert. Durch intravenöse Applikation der blockierenden Substan-
-A1'
(Ib)
zen in verschiedener Dosis wurde die das Zusammenziehen des Muskels völlig unterbindende Dosis (ED100)
ermittelt. Die Zeit zwischen Beginn der Wirkung und
is völliger Rückkehr der normalen Muskelreaktion wurde gemessen. Die in der Tabelle gegebenen Daten
beziehen sich auf die die völlige Hemmung auslösende Dosis. Als Referenzsubstanz wurde Pancuroniumbromid
(N e g w e r [1971], 4821) verwendet (Advences in Steroid Biochemistry and Pharmacology
[B r i g g s], W. R. B u c k e 11: Aspects of the Pharmacology
of Aminosteroids, 56—59; Br. J. Pharmac. Chemother. 32, 671—682 [1968]; Arzneimittelforschung
19, 1723 — 1726 [1969]).
ED,»
Wirkungsdauer
(min)
2-/if-(4-Dimethylpiperazino)-
16/f-N-methylpiperidino-
3(x, 17/f-diacetoxy-5a-androstan-
dibromid 4,5 16
20-N-Methylpiperidino-
16/f-(4-dimethylpiperazino)-
3a, 1 ^-diacetoxy-Sa-androstan-
dibromid 7,2 18
Pancuroniumbromid 18,0 23
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in um das 2,5fache bis 4fache
geringerer Dosis wirksam sind als das Pancuroniumbromid, und die Dauer ihrer Wirkung um etwa
30—40% kürzer ist.
Als vorzugsweise pharmakologische Anwendungsgebiete seien in erster Linie die Chirurgie (Erleichterung
der Intubation), die Schocktherapie zur Beseitigung von Muskelkrämpfen sowie die Verringerung
so des Muskeltonus bei allen krampfartigen Erkrankungen der quergestreiften Muskulatur genannt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer
Säureadditionssalze sowie ihrer diquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise monoquaternären
Salze der allgemeinen Formel (I b) lcann dadurch gekennzeichnet werden, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel (V)
o;
worin X für Halogen steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)
HN
Ri
(Vl)
-(CH2
worin die Bedeutung von n, m und R1' die gleiche wie
oben ist, umsetzt, gegebenenfalls zu dem Reaktionsgemisch eine Halogenwasserstoffsäure gibt und die erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
(CH2),,-
(CH,)„,
(IV)
worin die Bedeutung von n, m und R1' die gleiche wie
oben ist und Y1 Tür Halogenatom, Y2 für Hydroxylgruppe
oder aber Y1 und Y2 gemeinsam Tür eine Epoxygruppe
stehen, reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)
OH
(CH,)„
(III)
Y, H
HO
35
worin die Bedeutung von R1', n, m, Y1 und Y2 die gleiche
wie oben ist, erneut mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umsetzt (mit der Einschränkung,
daß in der zu dieser Umsetzung verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (VI) R1' eine andere
Bedeutung hat als in der mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzten Verbindung der allgemeinen
Formel (VI), und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)
/-(CH2),
-(CH2),
worin die Bedeutung von R1 und R1', η und m die gleiche
wie oben ist, R1 und R1' jedoch unterschiedliche Bedeutung haben, mit einer aliphatischen Carbonsäure
mit 1 —5 Kohlenstoffatomen oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls zu
ihren Säureadditionssalzen oder den quaternären Salzen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) umsetzt.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wer den aus 17-Halogen-androsta-2,16-dienen, vorzugs
weise aus dem 17-Jod- oder 17-Brom-Derivat, und
einem heterocyclischen Amin der allgemeinen Formel (VI) hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel (VI) sind ein oder zwei Stickstoffatome enthaltende heterocyclische Amine mit 5 — 8 Gliedern.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind zum Beispiel die N-Alkylpiperazine, N-Alkylpyrimidine,
N-Alkylimidazolidine, wobei die Alkylgruppe jeweils 1 —3 Kohlenstoffatome aufweist, sowie
Piperidin, Pyrrolidin, Heptamethylenimin usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) werden für sich oder in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart von Acetonitril oder Benzol, bei Temperaturen zwischen
10° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches
! 5 umgesetzt. Die Reaktion läuft bei Zimmertemperatur
innerhalb von 20—70 Stunden, am Siedepunkt des
Reaktionsgemisches innerhalb von 10—120 Minuten
ab.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in denen Y1 und Y2 zusammen für Epoxygruppe stehen,
werden nach Ablauf der oben geschilderten Reaktion durch Eindampfen und/oder Extrahieren isoliert und
gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das bei
Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) erhaltene Reaktionsgemisch eingedampft,
der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in einem Äther oder einem
chlorierten Kohlenwasserstoff, gelöst und der Lösung eine Halogenwasserstoffsäure zugesetzt. Das so gebildete
Säureadditionssalz der als Substituenten Y1 ein Halogenatom, als Substituenten Y2 eine Hydroxylgruppe
enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Diese Methode wird vor allem dann angewendet, wenn die betreffende Verbindung der allgemeinen Formel
(IV) in der Form der Base schlecht isolierbar ist.
Die nach einer der beschriebenen Verfahrensweisen hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
wird reduziert. Als Reduktionsmittel können Alkaliborhydride oder Alkoxymetallhydride, zum Beispiel
Natriumborhydrid, Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-lithiumaluminiumhydrid,
ferner Borhydrid oder Trimethoxyborhydrid verwendet werden. Die Reduktion
wird in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in einem niederen aliphatischen Alkohol oder
einem chlorierten Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt in einem Gemisch dieser Lösungsmittel vorgenommen.
Reduziert wird bei Temperaturen unter 300C. Wird die Verbindung der allgemeinen Formel
(IV) in Form ihres Säureadditionssalzes eingesetzt, so setzt man dem Reaktionsgemisch einen Säureakzeptor,
zum Beispiel ein Alkaühydroxyd oder Alkalicarbonat,
ZU.
Die als Produkt der Reduktion erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird aus dem Gemisch zum Beispiel durch Eindampfen ode·· Filtrieren
isoliert und gewünschtenfalls gereinigt Die Reinigung kann durch Umkristallisieren erfolgen, jedoch kann
das Produkt auch durch Digerieren oder Kochen mit einem die Verunreinigungen lösenden, das Produkt
jedoch nicht lösenden Lösungsmittel gereinigt werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird erneut mit einem Amin der allgemeinen
Formel (VI) umgesetzt. Dieses Amin hat jedoch einen anderen Substituenten R1 als das im ersten Schritt der
Synthese verwendete Amin der allgemeinen Formel
(VI). Das Amin wird, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III), in einem hohen Überschuß,
zweckmäßig im Molverhältnis 1 :40 bis 1 :50, eingesetzt.
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart von Wasser bei einer Außentemperatur von 70—1600C,
vorzugsweise 130 — 150° C, unter einigen Atmosphären
Druck, vorzugsweise bei dem der Temperatur entsprechenden eigenen Dampfdruck des Systems, im
Autoklav vorgenommen. Zur Isolierung des Produktes der allgemeinen Formel (II) wird entweder das
Reaktionsgemisch eingedampft oder — falls von einer höhersiedenden Verbindung der allgemeinen Formel
(VI) ausgegangen wurde — in Wasser eingegossen und das Produkt ausgesalzen.
Die auf die beschriebene Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird durch Acylieren
zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. Die Acylierung kann in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels, zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins wie zum Beispiel Pyridin,
vorgenommen werden. Als Acylierungsmittel werden aliphatische Carbonsäuren mit 1—5 Kohlenstoffatomen,
bevorzugt in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, zum Beispiel in Form der Säurehalogenide
oder Säureanhydride verwendet.
Besonders bevorzugt ist jedoch eine Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei dem das
Acylierungsmittel gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. In diesem Falle wird die Carbonsäure und/oder
ihr Säureanhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, und danach eine Lewis-Säure,
z. B. Eisen(III)-chIorid, Antimonchlorid, Zinnchlorid
oder vorzugsweise Zinkchlorid, zu der Lösung gegeben. Das Produkt der allgemeinen Formel (I)
kann z. B. durch Alkalischmachen des Reaktionsgemisches und anschließende Reinigung isoliert werden.
Der zweckmäßige pH-Wert liegt bei 9—10.
Gewünschtenfalls kann aus der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit nichttoxischen, physiologisch
verträglichen organischen oder anorganischen Säuren ihr Säureadditionssalz gebildet werden. Von den mit
anorganischen Säuren gebildeten Additionssalzen sind besonders die Hydrohalogenide bevorzugt, von den
mit organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzen ist die besonders vorteilhafte Wirkung der Acetate
und Gluconate hervorzuheben.
Gewünschtenfalls werden die di- oder monoquaternären
Salze der allgemeinen Formeln (I a) beziehungsweise (Ib) gebildet. Zur Bildung dieser Salze läßt man
die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit C1 _5-Alkylhalogeniden,
zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutylhalogeniden, vorzugsweise mit den entsprechenden
Bromverbindungen, oder mit einem Allylhaiogenid, vorzugsweise mit Allylbromid, reagieren.
Die Bildung der quaternären Salze wird in Gegenwart «ines organischen Lösungsmittels, zum Beispiel
in Gegenwart von chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, oder Aceton, Nitromethan, Acetonitril usw. vorgenommen.
eo
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches unter atmosphärischem Druck oder im
Autoklav unter Druck, zweckmäßig dem der Temperatur entsprechenden eigenen Dampfdruck des Sy-
stems, ausgeführt
Das Produkt kann zum Beispiel durch Filtrieren oder Eindampfen des Reaktionsgemisches oder durch
Zusatz von Aceton oder Diäthyläther und Abfiltrieren deS ausgeschiedenen Salzes isoliert werden.
Bei der Herstellung der monoquaternären Salze der allgemeinen Formel (I b) gibt man das Quaternierungsmittel
in geringem Überschuß zu und löst das Ausgangsmaterial in der minimalen Menge Lösungsmittel.
Auf diese Weise scheidet sich das monoquaternäre Salz im Augenblick seines Entstehens aus dem Reaktionsgemisch
aus.
Bei der Herstellung der diquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia) wird das Quaternierungsmittel
bezogen auf den Ausgangsstoff in der 10 bis 20fachen molaren Menge eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
2a,3a-Epoxy-17-oxo-16/f-N-methylpiperazino-5«-androstan
25 g (0,068 Mol) 2*,3a,16a,17a-Diepoxy-17/i-brom-5a-androstan
werden in 170 ml Acetonitril gelöst und 20,5 ml (0,190 Mol) N-Methylpiperazin zu der Lösung
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehengelassen und dann
15 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser
neutral (pH 7) gewaschen und dann in die Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Digerieren
mit Äther gereinigt, das kristallisierende Produkt abfiltriert und dann getrocknet. Man erhält
20,1 g (76,5%) 2*,3a-Epoxy-17-oxy-16/J-N-methylpiperazino-5a-androstan,
das bei 132—134°C schmilzt. [«]? = +121,2° (c = 1, Chloroform).
Analyse für C24H38N2O2:
Berechnet ... C 74,60, H 9,85, N 7,24%;
gefunden .... C 74,39, H 9,97, N 7,12%.
Berechnet ... C 74,60, H 9,85, N 7,24%;
gefunden .... C 74,39, H 9,97, N 7,12%.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2a,3<x,16a,17a-Diepoxy-17/9-brom-5a-androstan
wird folgendermaßen hergestellt:
200 g (0,735 Mol) 17-Oxo-5«-androst-2-en werden
in 2000 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung 360 ml Triäthylamin und 880 ml 98%iges Hydrazinhydrat
(14,7 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß 2 Stunden lang gekocht und dann auf Zimmertemperatur
abgekühlt. Unter intensivem Rühren wird das Gemisch in 20 Liter Eiswasser eingebracht.
Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, das Triäthylamin mit Wasser ausgewaschen und das Produkt
dann bei Raumtemperatur im Vakuum über Phosphorpen toxyd getrocknet. Das Rohprodukt wird aus
η-Hexan umkristaHisiert Man erhält 185 g (91%) n-Hydrazon-Sx-androst-l-en, das bei 124—132°C
schmilzt [«]? = +98° (c = 1, Chloroform).
Berechnet ... C79,60, H 10,50, N9,70%;
gefunden .... C 79,42, H 10,60, N 9,61%.
30 g (0,100 Mol) 17-Hydrazon-5x-androst-2-en werden in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, die Lösung
wird auf -100C gekühlt Bei 0 bis — 100C wird eine
Lösung von 30 g (0,168MoI) N-Bromsuccinimid in
330 ml Pyridin zagegeben. Das Reaktionsgemisch
IO
15
20
30
wird bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung gerührt und dann in 3 Liter 5%ige kalte Salzsäure eingerührt.
Das ausgeschiedene Produkt wird mit 300 bis 400 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die vereinigten
Tetrachlorkohlenstofflösungen werden zuerst mit 5%iger wäßriger Salzsäure und dann mit Wasser neutral
(pH 7) gewaschen. Die gewaschene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat
zur Trockne eingedampft. Der ölartige EindampfrUckstand wird mit 100 ml η-Hexan verrieben, das
sich dabei abscheidende Nebenprodukt wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und
der Eindampfrückstand mit einem im Verhältnis 9:1 bereiteten Gemisch aus Äthanol und Aceton (50 ml)
verrieben. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 23,4 g (66%) 17-Birom-5ix-androsta-2,16-dien, das
bei 16—ITC schmilzt. [«]? = +71,2° (c = 1, Chloroform).
Analyse für C19H27Br:
Berechnet ... C 71,35, H 8,07, Br 23,80%;
gefunden .... C 71,21, H 8,15, Br 23,57%.
gefunden .... C 71,21, H 8,15, Br 23,57%.
Auf die gleiche Weise wird aus 17-Hydrazon-5a-androst-2-en
und N-Jodsuccinimid die entsprechende Jodverbindung hergestellt. Ausbeute: 66% 17-Jod-5<%-androsta-2,16-dien.
Schmp.: 71—72°C, [α]?
= +56,3° (c = 1, Chloroform).
Analyse für C19H27J:
Berechnet ... C 59,70, H 7,07, J 33,13%;
gefunden .... C 59,52, H 6,90, J 32,9%.
gefunden .... C 59,52, H 6,90, J 32,9%.
90 g(0,27 Mol) 17-Brom-5«-androsta-2,16-dien werden
in 1100 ml Chloroform gelöst. Bei Raumtemperatur wird eine mit Chloroform bereitete 7,2%ige
Lösung von 0,81 Mol m-Chlorperbenzoesäure (1600 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehengelassen, dann auf 0° C gekühlt und unter Eiskühlung zuerst mit
10%iger wäßriger Natronlauge, dann mit Wasser säurefrei (pH 7) gewaschen. Die Phasen werden ge-
trennt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Der ölartige Eindampfrückstand wird mit 100 ml Äther verrieben, filtriert und das abfiltrierte
Rohprodukt aus Acetonitril umkristallisiert. Man er- hält 85,7 g (87%) 2a,3a,16a,17a-Diepoxy-17/S-brom-5«-androstan,
das bei 160—162° C schmilzt, [a] I5
= +73,5° (c = 1, Chloroform).
Analyse für C19H27BrO2:
Berechnet ... C 62,00, H 7,35, Br 21,80%;
gefunden .... C 61,79, H 7,20, Br 21,7%.
gefunden .... C 61,79, H 7,20, Br 21,7%.
Auf die gleiche Weis.; kann aus 17-Jod-5a-androsta-
2,16-dien mit 81 %iger Ausbeute das Ιχ^,Ιδα,Πα-Οί-epoxy-170-jod-5a-androstan hergestellt werden.
Bei spie12
60
65
50
yyo^pi
Sx-androstan-hydrochlorid
12,5 g (0,034 Mol) 2a,3a,16a,17a-Diepoxy-17-brom-5-androstan werden in 85 ml Acetonitril gelöst und
10 ml (0,1 Mol) Piperidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß eine Stunde lang gekocht
und dann unter vermindertem Druck eingedampft Der Eindampfrückstand wird in Diäthyläther gelöst
und die Lösung mit Wasser neutral (pH 7) gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt, aus der orgamischen
Phase wird das Produkt mit 6%iger ätherischer Salzsäure in Form des Hydrochlorids ausgefällt.
Dieses wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 10,3 g
(70,0%) 2/<-Chlor-3A-hydroxy-17-oxo-16/f-piperidino-5\-androstan-hydrochlorid,
das bei 237—239°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für C24H39O2NCl2:
Berechnet ... C 64,8, H 8,7, Cl 16,0%; gefunden .... C 64,6, H 9,0, Cl 15,7%.
2«,3vEpoxy-l 7/i-hydroxy-l 6/f-N-methylpiperazino-5*
-androstan
15 g(O,O38 MpI)2*,3a-Epoxy-17-oxo-16/i-N-methylpiperazino-5«-androstan
werden in dem Gemisch aus 45 ml Methylenchlorid und 120 ml Methanol gelöst
und der Lösung bei Temperaturen unter 30° C 12 g (0,31 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Gegen Ende
der Zugabe kristallisiert das Produkt der Reduktion aus. Der Kristallbrei wird 12 Stunden lang intensiv
gerührt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von unter 40°C abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, die Kristalle werden abfiltriert, in Chloroform gelöst,
und die Lösung wird zuerst mit 5%iger wäßriger Natronlaufe, dann mit Wasser neutral gewaschen. Die
abgetrennte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne
eingedampft. Durch Umkristallisieren des Eindampfrückstandes aus Acetonitril erhält man 11,7 g (77,5%)
2λ,3λ - Epoxy -17/? - hydroxy - 16/ί - N - methylpiperazino-5ct-androstan,
das bei 149—153°C schmilzt. [a]l5 =-- +27,1° (c = 1, Chloroform).
Analyse für C24H40N2O2:
Berechnet ... C 74,20, H 10,30, N 7,22%; gefunden .... C 74,01, H 10,41, N 7,07%.
2/'i-Chlor-3a,17/3-dihydroxy-16/<-piperidino-5a-androstan
25 g (0,056MoI) 20-Chlor-3«-hydroxy-17-oxo-16//-piperidino-Sa-androstan-hydrochlorid
werden in dem Gemisch aus 52 ml Methylenchlorid und 125 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden unter intensivem
Rühren 2,75 g (0,069 Mol) pulverisiertes Natriumhydroxyd und dann bei 15—20°C 12,5 g (0,33 Mol)
Natriumborhydrid gegeben. Die Ausscheidung des Produktes beginnt sofort. Die kristallhaltige Lösung
wird 5 Stunden lang gerührt, dann das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Mutterlauge
wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30° C eingedampft und der Eindampfrückstand
mit Wasser verrieben. Nach dem Filtrieren wird die auf dem Filter verbleibende zweite Fraktion des Produktes mit Wasser gewaschen. Die beiden Fraktionen
werden vereinigt, im Vakuum bei 50° C getrocknet und dann atus Aceton umknstallisiert Man erhält 20,2 g
(88,0%) 2/3-Chlor-3o,17/?-dihydroxy-16ii-piperidino-5fli-androstan, das bei 232—234° C schmilzt
Berechnet ... C 70,3, H 9,7, Cl 8,6%; gefunden .... C 70,0, H 9,9, Cl 8,8%.
2ß- Piperidino- 16/i-N-methylpiperazino-3(v,17ß-dihydroxy-5\-androstan
14,8 g (0,038 Mol) 2-s3,%-Epoxy-17/Miydroxy-16/i-N-melhylpiperazino-5A-androstan
werden in dem Gemisch aus 168 ml (1,65 Mol) Piperidin und 24 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird bei einer Außentemperatur
von 1400C 72 Stunden lang im Autoklav erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in Acetonitril digeriert und dann abfiltriert. Die Festsubstanz wird
in Acetonitril am Rückfluß gekocht. Danach wird das kristalline Produkt abfiltriert und getrocknet. Man erhält
12,4 g (69,0%) 2ß-Piperidino-16/i-N-methylpiperazino-3a,17/J-dihydroxy-5*-androstan,
das bei 154 bis 156° C schmilzt. [«]£ = +81,5° (c = 1, Chloroform).
Analyse für C29H51N3O2 · H2O:
Berechnet ... C 71,0, H 10,80, N 9,26%; gefunden .... C 70,8, H 10,97, N 9,10%.
2/<-N-Methylpiperazino-16/i-piperidino-3ix,l
7/<-dihydroxy-5a-androstan
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise wird die Verbindung aus 2/i-Chlor-3i*,17/i-dihydroxy-16/i-piperidino-5a-androstan
und N-Methylpiperazin in 67%iger Ausbeute erhalten. Schmp.: 230—234°C.
M? = +81,7° (c = 1, Chloroform).
Analyse für C29H51N3O2 ■ H2O:
Berechnet ... C 71,0, H 10,80, N 9,26%; gefunden .... C 70,8, H 10,70, N 9,05%.
2/i-Piperidino-16/i-N-methylpiperazino-3«,17/J-diacetoxy-5A-androstan
3 g (0,0063 Mol) 2/!-Piperidino-16/i-N-methylpiperazino-3a,17/J-dihydroxy-5a-androstan
werden in dem Gemisch aus 13 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Eisessig
gelöst und 0,3 g Zinkchlorid zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang
gerührt und dann der Überschuß des Essigsäureanhydrides durch Zugabe von 40 ml Wasser zersetzt.
Die Lösung wird auf 0—5°C gekühlt und bei dieser
Temperatur so lange 15%ige wäßrige Natronlauge zugesetzt, bis der pH-Wert 9—10 beträgt. Der flockige
Niederschlag wird sofort mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit gesättigter wäßriger
Kochsalzlösung neutral gewaschen. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert, das Ffltrat mit 3 g Kieselgel
geklärt, wieder filtriert und das Ffltrat zur Trockne eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand wird das
Produkt durch Verreiben mit η-Hexan kristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,6 g (73,3%)
2// - Piperidino -16/ϊ - N - methylpiperazino - 3a, 17/?-diaccloxy-5\-androstan,
das bei 95—98° C schmilzt. W?= +33,9(c = 1, Chloroform).
Analyse für C33H55N3 O4:
- Berechnet ... C 71,20, H 9,00, N 7,54%; fiefunden C 71.01. H 8.S7. N 7.36%.
2/ί-N-Methylpiperazino-l6/<-piperidino-3<\,
17/i-diaceloxy-5*-androstan
Die Verbindung wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus 2/^N-MelhyIpiperazino-I6/ί-piperidino-3a,l7/i-dihydroxy-5i\-androstan
durch Acylieren hergestellt. Ausbeule: 72,0%. [λ]?/' = + 29,4°(c = 1,
ίο Chloroform).
Analyse Tür C33H55N3O4:
Berechnet ... C 71,20, H 9,00, N 7,54%; gefunden C 70,9, H 8,8, N 7,3%.
2/i-N-Methylpiperidino-16/f-(4-dimethylpiperazino)-3a,17,'i-diacetoxy-5a-androstan-dibromid
1 g (0,0018 Mol) 2ß-Piperidino-16/<-N-methylpiperazino-3.\,17/i-diacetoxy-5a-androstan
wird in 20 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung werden 10 ml 5%iger acetonischer Methylbromidlösung gegeben. DasReaktionsgemisch
wird bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehengelassen. Das ausgeschiedene quaternäre
Salz wird abfillriert, zuerst mit Aceton, dann mit Äther verrieben und filtriert. Der abfiltrierte Niederschlag
wird in Aceton am Rückfluß gekocht, dann die kristallhaltige Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, das
Produkt abfiltriert und dann getrocknet. Man erhält 1,2 g(87,2%)2^-N-Methylpiperidino-l6/M4-dimeilhyI-piperazino)
- 3α,Πβ - diacetoxy - 5a - androstan - dibromid,
das bei 260—264° C unter Zersetzungschmilzt.
Analyse für C35H61N3BrO4 -H2O:
Berechnet... C 55,00, H 8,24, Br 20,90, N 5,50%; gefunden ... C 54,81, H 8,10, Br 20,51, N 5,40%.
2/?-(4-Dimethylpiperazino)-16/J-N-methylpiperidino-3λ,
17/J-diacetoxy-5a-androstan-dibromid
1,3 g (2,34 mMol) 2/}-N-Methylpiperazino-16/i-piperidino-3a,17/?-diacetoxy-5a-androstan
werden in dem Gemisch aus 10 ml Aceton und 20 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung 32 ml 8,4%ige acetonische
Methylbromidlösung (28 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 90 Stunden
lang stehengelassen und dann das quaternäre SaLs auf
die im Beispiel 9 beschriebene Weise isoliert. Man erhält 1,4 g (78,5%) 2/?-(4-Dimethylpiperazino)-16/?-
N - methylpiperidino - 3«,17/ϊ - diacetoxy - 5« - androstan-dibromid,
das bei 248—252° C unter Zersetzung schmilzt. [a]Js = -14,3° (c = 1, Äthanol).
Analyse fur C35H61Br2N3O4 - H2O:
Berechnet... C 55,00, H 8,24, N 5,5, Br 20,9%; gefunden ... C 54,75, H 7,96, N 5,42, Br 20,6%.
2/?-(4-Dimethylpiperazino)-16/?-piperidino-3a,
17/?-diacetoxy-5a-androstan-bromid
2 g (3,6 mMol) 2/?-N-Methylpiperazino-160-piperidino-3a,17/?-diacetoxy-5«-androstan
werden in 20 ml Aceton gelöst und zu der Lösung 12 ml 8,4%ige acetonische Methylbromidlösung (10,6 mMol) gegeben.
Das Reaktionseemisch wird bei Raumtemperatur
15 16
16 Stunden lang stehengelassen, dann das ausge- bis 237C C unter Zersetzung schmilzt, [&] J5 =
schiedene quaternäre Salz abfiltriert, zuerst mit Ace- (c = 1, Chloroform),
ton, dann mit Äther gewaschen, dann in Aceton dige- . . ,.. „ u n ., „ „ „
rim, abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,5 g Analyse fur C34H58BrN3O4 - H2O:
(62,5%) 2^-(4-Dimethylpiperazino)-l 60-piperidino- 5 Berechnet... C 61,4, H 8,7, N 6,1, Br 11,7%
i das bei 234 gefunden ... C 61,1, H 8,9, N 5,9, Br 113%·
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Diaminoandrostan-Derivate der allgemeinen Formel {])OAcAcOworinAc für Alkylcarbonylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,R1 und R1' Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel > N—R2 bedeuten, worin R2 für Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen steht (mit der Einschränkung, daß innerhalb eines Moleküls die Bedeutung von R1 und R1 unterschiedlich ist),
η für 1 oder 2 und
m für 1, 2, 3 oder 4 steht,
der Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie ihrer diquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia)-2A°worin die Bedeutung von Ac, R1, R'„ η und m die gleiche wie oben ist und A für Halogenatom, R3 für Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder für Allylgruppe steht, und ihrer monoquaternären Salze der allgemeinen Formel (I b)OAcAcOworin die Bedeutung von Ac, n, m, A und R3 die gleiche wie oben ist und RifürMethylengruppe,R1füreineGruppe der allgemeinen Formel N—R2 steht, worin die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist. - 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)worin X für Halogen steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)HNR1'worin die Bedeutung von /i, in und R1' die gleiche wie oben ist, umsetzt, gegebenenfalls zu dem Reaktionsgemisch eine Halogenwasserstoffsäure gibtund die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)IOworin die Bedeutung von «, m und R1' die gleiche wie oben ist und Y, für Halogenatom, Y2 für Hydroxylgruppe oder aber Y1 und Y2 gemeinsam für eine Epoxygruppe stehen, reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)15
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