DE2634337C3 - Triaminoandrostan-Derivate, deren Säureadditionssalze und quaternären Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Description

(IH)

worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie oben ist, erneut mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, welche als Substituenten R die gleiche Gruppe enthält wie die zu der ersten Umsetzung verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (V), und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(Π)

worin die Bedeutung von B, η und m die gleiche J5 wie oben ist, mit einer 1—5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivat acyliert und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls zu seinen Säureadditionssalzen oder den quaternären Salzen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise (Ib) umsetzt.

Die Erfindung betrifft neue Triaminoandrostan Derivate der allgemeinen Formel (I)

worin

Formel

Ac eine Alkylencarbonylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, die Substituenten

R identische Bedeutung haben und Tür Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen N-R,

stehen, in der R₂ Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

η für I oder 2 und

m für 1, 2, 3 oder 4 steht,

ferner die Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie ihre diquaternären Salze der allgemeinen Formel (I a)

OAc ',

I N 'YY- /

(CH₂)_(nTnl+ll N

, y-i

HO N (CH₂),.,,,, „

2A

(Iu)

und ihre triquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ib)

OAc

R₁-R

γγ

cH,),

AcO ! Y f \

HO N R-R₁

(Ib)

worin die Bedeutung von Ac, R, η und m die gleiche wie oben ist und A für Halogenatom, R₁ für C, -s-Alkyl oder Allyl steht.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia) und Ib) sind neu. Auch die Intermediären ihrer Synthese, die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV), sind bisher noch nicht beschrieben worden. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist in Beispiel 1 beschrieben.

Die Produkte der allgemeinen Formeln (I), (Ia) und (I b) sind biologisch aktiv, und auch die Zwischenprodukte weisen interessante biologische Wirkungen auf. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) haben eine curearesrtige, nicht depolarisierende Neuro-Muskulator-Blockierungswirkung, d. h., sie verhindern den übergang des Nervenreizes auf die quergestreifte Muskulatur. Die Verbindungen setzen kein Histamin frei, senken den Blutdruck nicht, habfin keine hormonelle Wirkung, und ihre Wirkung kann mit Neostigmin aufgehoben werden.

Zur Feststellung der Wirkungsstärke und -dauer wurden an narkotisierten, künstlich beatmeten Katzen Versuche vorgenommen. Der Peroneus-Nerv wurde elektrisch gereizt und das dadurch hervorgerufene Zusammenziehen des Tibialmuskels registriert. Durch intravenöse Applikation der blockierenden Substanzen in verschiedener Dosis wurde dip das Zusammenziehen des Muskels völlig unterbindende Dosis (ED₁₀₀) ermittelt. Die Zeit zwischen Beginn der Wirkung und völliger Rückkehr der normalen Muskelreaktion wurde gemessen. Die in der Tablle angegebene Daten beziehen sich auf die völlige Hemmung auslösende Dosis. Als Referenzsubstanz wurde Pancuiumbromid (N eg wer [1971], 4821) verwendet. (Advances in Steroid Biochemistry and Pharmacoogy [Briggs], W. R. B u c k e 11: Aspects of the Pharmacology of Aminosteroids, 56—59; Br. J. Pharmac. Chemother. 32, 671—682 [1968]; Arzneimittelforschung 19, 1723—1726 [1969]).

y, Bezeichnung der Verbindung

2ß,(sß, 16/?-Tri-(4-dimethylpiper-

azino)-3a,17/f-diacetoxy-

5-"*-hydroxyandrostan-tribromid

2ßfiß,\ 6/?-Tri-(4-propyl-4-methylpiperazino)-3a,l 7/J-diacetoxy-5-hydroxyandrostan-tribromid

Pancuroniumbromid

30 ED,,.

Hg kg)

6,8

7,1

18,0

Wirkungsdauer

(mini

180

220

23

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in um etwa das 2,5fache geringerer Dosis wirksamer sind als das Pancuroniumbromid und die Dauer ihrer Wirkung um das 9- bis 1 °Jache langer ist. Sie können daher besonders günstig bei größeren chirurgischen Eingriffen verwendet werden, da auch ."iach Verabreichung einer Einzeldosis für die gesamte Dauer der Operation eine zureichende Muskelerschlaffung eintritt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Säureaüditionssalze sowie ihrer diquaternären Salze der allgemeinen Formel (I a) beziehungsweiE? triquaternären Salze der allgemeinen Formel (i b) kann dadurch gekennzeichnet werden, daß man ein Epoxyandrostan-Derivat, vorzugsweise 2a,3a,16a,17a-Diepoxy-5*-hydroxy - 6ß - chlor - 17/? - bromandrost&n oder 2λ,3λ, 16a, 17a - Diepoxy - 5^, 17β - diacetoxy - 6/? - chlorandrostan oder 2α,3α,5α,6α,16ί»,Ι7·> - Triepoxy - 17/?-

bromandrostan, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

HN

NcHIT

worin die Bedeutung von R. η und m die gleiche wie oben ist. umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

worin die Bedeutung von R. η und m die gleiche wie oben ist. reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)

-(CH, ι

OH

C)

worin die Bedeutung von R. η und m die gleiche wie oben ist. erneut mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, welche als Substituenten R die gleiche Gruppe enthält wie die zu er ersten Umsetzung verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (V), und die erhaltene Verbinduna der allgemeinen Formel (H)

OH

^^ff~H 1 —

MCH, L:

-(CH, b

HO \ f

HO N R

\cH₂*r

worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie oben ist, mit einer 1—5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls zu seinen Säureadditionssalzen oder den quatemären Salzen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise (Ib) umsetzt.

Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Di- oder Triepoxyandrostan-Derivat, vorzugsweise 2*,3*,16»,1 7λ - Diepoxy - 5a - hydroxy-

6,; -chlor - 11₁1 - bromandrostan oder 2t,3-»,lfv»,l7ii-Diepoxy - 5 >. I 7/i - diacetoxy - 6/> - chlorandrostan oder 2\.3\.5\.fn.l (>x.l 7λ - Triepoxy - 1I₁I - bromandrostan, mit einer heterocyclischen Aminbase der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind ein oder zwei Stickstoffatome enthaltende cyclische Amine mit 5 S Gliedern im Ring. Für das erfindungsgemäßc Verfahren können zum Beispiel bevorzugt N-Alkylpiperazine, N-Alkylpyrimidinc oder N-Alkylimidazoline mit je 1 3 Kohlenstoffatomen im Alkyltcil, ferner Piperidin. Pyrrolidin. Heptamcthylenimin usw. eingesetzt werden. Da bei der Reaktion Siiure freigesetzt wird (Sal/.siiure und Bromwasserstoff oder Essigsäure), wird das Amin der allgemeinen Formel (V) im Überschuß verwendet und fungiert gleichzeitig als Säureakzeptor.

nji; Rivilftinn wiril hei lYmnrraliirpn zwischen

Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Rcaktionsgemisches. vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in Gegenwart von Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril, oder gegebenenfalls ohne Lösungsmittel ausgeführt.

Nach dem Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in einem Äther oder chlorierten Kohlenwasserstoff, gelöst und mit Wasser oder mit gesättigter Kochsalzlösung und Wasser neutral (pH 7 8) gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt und c'as Produkt der allgemeinen Formel (IV) durch Eindampfen der organischen Phase gewonnen.

Wird das Produkt aus Diepoxy-\,17n-diacetexy-6,.-chlorandrostan hergestellt, so wird der Eindampfrückstand des Reaktionsgemisches mit alkoholischer Alkalilauge gekocht. Dadurch wird die Umbildung des 5\-Aectoxy und des 6/-i-Chlors zum Epoxyrin vollständig. Danach wird die alkoholische Lösung eingedampft und das Produkt der allgemeinen Formel (IV) auf die bereits beschriebene Weise aus dem Eindampfrückstand isoliert.

Die auf die beschriebene Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird reduziert. Als Reduktionsmittel können Alkaliborhydride, vorzugsweise Natriumborhydrid, oder Alkoxymetallhydride. vorzugsweise Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-litiumaluminiumhydrid oer Trimethoxyborhydrid verwendet werden.

Die Reduktion wird im Lösungsmittelmedium au. geführt. As Lösungsmittel kommen niedere Alkohole, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Tetrahydrofuran, zweckmäßig jedoch Gemische zweier Lösungsmittel in Frage. Das Reduktionsmittel wird als solches oder in Form einer wäßrigen Suspension zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Reduziert wird bei Temperaturen unter 40° C. Das Produkt der Reduktion, die Verbindung der allgemeinen Formel (III), wird durch Eindampfen isoliert und gewünschtenfalls durch Digerieren in Wasser und anschließendes Digerieren in Äther gereinigt. Das Rohprodukt der allgemeinen Formel (III) kann gegebenenfalls vor der Reinigung mit alkoholischer Alkalilauge gekocht werden.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IH) wird erneut mit einem Amin der aiigemeinen Formel (V) umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird aus dem Monoaminoandrostan-Derivat der allgemeinen Formel (III) in einem Schritt das entsprechende

Triaminoandrostan-Derival gebildet. Die zu dieser Reaktion verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (V) muß als Substituenten R die gleiche Gruppe enthalten wie die bei der Herstellung des Monoaminoandrostans verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (V).

Das Amin der allgemeinen Formel (V) wird in einem hohen Überschuß eingesetzt. Auf ein Mol Verbindung d*7 allgemeinen Formel (III) rechnet man 40 80 Mol Amin.

Die Reaktion wird /weckmäßig in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen /wischer. 70 und 160 C. vorzugsweise 130 150 C, unter einigen Atmosphären Druck, vorzugsweise unter dem der Temperatur entsprechenden eigenen Dampfdruck des Systems, im Autoklav vorgenommen. Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann zum Beispiel durch Hindampfen aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Sie wird durch Digerieren mit Äther und Acetonitril gereinigt.

Die auf die beschriebene Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) acylieri. Von den drei Flydroxylgruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden nur zwei ayliert. die dritte tritt wegen stcrischer Hinderung nicht in Reaktion. Die 5-<-Flydroxygruppe bleibt erhalten.

Als Acylicrungsmittel wird eine Carbonsäure mit I —5 Kohlenstoffatomen beziehungsweise das reaktionsfähige Derivat einer solchen Säure, zum Beispiel ein Säurehalogenid oder vorzugsweise Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäurcanhydrid. verwendet.

Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, zum Beispiel in Gegenwart von Eiscn(III)-chlorid, Antimonchlorid, Zinnchlorid oder vorzugsweise Zinkchlorid vorgenommen. An Stelle der Lewis-Säure kann auch in Gegenwart von tertiären Aminen oder Natriumacetat oder aber ohne Katalysator gearbeitet werden.

Nach dem Ablauf der Acylierungsreaktion wird das im übeischuß eingesetzte Acylierungsmittel zum Beispiel durch Wasser zersetzt. Dann wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8—10 eingestellt und das ausgeschiedene Produkt der allgemeinen Formel (I) durch Filtrieren oder Extraktion isoliert und gewünschtenfalls gereinigt.

Gewünschtenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise zu ihren nichttoxischen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Von den mit anorganischen Säuren gebildeten Additionssalzen sind die Halogenwasserstoff-Säureadditionssalze am bevorzugtesten, während von den mit organischen Säuren gebildeten Säureadditionsalzen vor allem die Acetate und Gluconate wegen ihrer günstigen Eigenschaften erwähnt seien.

Gewünschtenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu ihren diquaternären Salzen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise triquaternären Salzen der allgemeinen Formel (Ib) umgesetzt werden. Als Quaternierungsmittel werden Alkylhalogenide mit 1—5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isobutylhalogenide, vorzugsweise die entsprechenden Bromverhindungen, oder Alrylbromid verwendet.

Aus denjenigen Triaminoverbindungen der allgemeinen Formel (I), die in jedem der Heteroringe nur ein Stickstoffatom enthalten, entstehen infolge sterischcr Hinderung nur die diquaternären Salze. Dies ist auch dann der Fall, wenn das Quaternierungsmittel in 20- his 25fachen molarem Überschuß zugesetzt , wird.

Aus tlcn in jedem der Heteroringe 2 Stickstoffatome enthaltenden Triaininen können die triquutcrnärcn Salze hergestellt werden, da in jedem der Heteroringe das von dem Stcroidgrundmolckiil entferntere und

in daher slerisch weniger gehinderte Stickstoffatom quatcrnicrbar ist.

Das anzuwendende Molverhältnis zwischen Verbindung der allgemeinen Formel (Il und dem Qualernicrimgsmitiel liiingt von der Länge der Alkvlkcttc

r, ab. /ur Bildung von triquatcrnären Salzen muß Methylbromid in einem Molverhältnis I : 6. l'ropylbromiil bereits in einem Molverhältnis von 1:60 eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge-

*ii iTiciiiC" FwTIi^-Je! '!'. ihre Säureiidditionss-il/e ^i^vvin ihrr di- und triquaternärcn Salze der allgemeinen Formel (la) beziehungsweise (Ib) können mit den in der Pharmazie üblichen Trägcrsloffen und/oder HiIFsstoffen /u Präparaten, in erster Linie zu parenteral

r> anwendbaren Präparaten formuliert werden.

Als Trägerstoffe können niehltoxischc inerte Stoffe, zum Beispiel Wasser, vorzugsweise doppcltdcstilliertes Wasser oder sterile physiologische Kochsalzlösung verwendet werden.

in Als Hilfsstoffe können die Präparate zum Beispiel Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, ferner Pufl'ersubstanzen enthalten.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel I
2v3-»,5i.6\-Diepoxy-l 7-oxo-16;>'-piperidinoandrostan

a) 13.5 g (0.032 Mol) 2v3\.16*.17*-Diepoxy-

-in 5iL-hydro>;y-6/)-chlor-l 7/i-bromandrostan werden in KXImI Acetonitril gelöst und zu der Lösung 11 ml (0,111 Mol) Piperidin gegeben. Das Reaktionsgcmisch wird eine Stunde lang am Rückfluß gekocht und danr unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück stand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mil gesättigter Kochsalzlösung und dann mit Wasser neutral (pH 7 7,5) gewaschen und dann in ihre Phaser aufgetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne

ίο eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweck: Reinigung mit Äther digeriert, dann filtriert unc getrocknet. Man erhält 103 g (82.6%) 2i,3:>.,5«.6*-Di epoxy- n-oxo-lo/i-piperidinoandrostan, das bei 187— 190⁰C schmilzt.

[λ]? = +31,7° (c = L Chloroform).

Analyse für C₂₄H₃₅NO₃:

Berechnet ... C 74.80. H 9.11, C 3.64%;
gefunden ... C 74.59, H 8,97, N 3,47%.

b) 6,0g (0,0157MoI) 2*,3«,5«,6*,16a,!7*-Triepoxy 17/i-bromandrostan werden in 45 ml Acetonitril gelös und zu der Lösung 6,4 ml (0,0647 Mol) Piperidii gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückflul eine Stunde lang gekocht und dann unter verminder tem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand win in Äther gelöst und die ätherische Lösung zuerst mi gesättigter Kochsalzlösung, dann mit Wasser ge waschen. Die abgetrennte ätherische Phase wird übe

Niilriunisiiulfiit getrocknet, dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrüekstand wird mit auf (! C bckühltcm Äther verrieben, das ausgeschiedene Produkt wird abliltriert und getrocknet. Die physikalischen Daten des Produktes stimmen mit > denen des gemäß Beispiel la) hergestellten iibercin. c) 26.2 g '0.06 Mol) 2a,3.Ö6\,I 7x-Diepox>5\.l7/i-cliacclo\v-6/<-chlorandroslan werden in einem Gemisch von .121 ml (2,6 Mol) Piperidin und 35 ml Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird zwei in Stunden lang bei 94 96 C gehalten und dann bei vermindertem Druck und einer Temperatur unter 50C ei η ei- ^; impft. Der Rück stand wird in einer Lösung von 2 g Natiiimihydroyvd in 200 ml Methanol uelös! und die Lösung 20 Minuten lang am Rückfluß r, gekocht. Danach wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Eindampft üeksland in WK) ml Äther gelöst und die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung neutral (pH 7 S) gewaschen. Die Phasen werden vnnpiniinpr tiptrcnnt nnrl dip älhprisrhp Philip illlf dip -n

unter I b) beschriebene Weise aufgearbeitet. Die physikalischen Daten des Produktes stimmen mit dem gemäß Beispiel I a) iibercin.

Herstellung des Ausgangsstoffe für das Beispiel la) >-■>

2\.3i.i6\.l 7\-Dicpoxy-5-<-hydroxy-6fi-chlor-I 7//-bromandroslan

50 g (0.164 Mol) 5-»,6/<-Dihydro.xy-I7-oxoandrosl-2-en werden in einem Gemisch aus 550 ml Äthanol so und 93 ml Triethylamin gelöst und zu der Lösung i63 ml 98%igcs Hydrazinbydrat (3,28 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann das Äthanol abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird mit 300 ml auf 0 C η gekühlten Äthers verrieben und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und z.ucrst mit Äther, dann mit Wasser triäthylaminfrei gewaschen. Das Produkt wird bei vermindertem Druck über Phosphorpenioxid getrocknet und gewünschtenfalls aus Methanol um- 4η kristallisiert. Man erhält 50 g (95%) 5«,6/i-Dihydroxyandrost-2-en-17-hydrazon, das bei 230- 232 C schmilzt.

[,»]« = +44.1 (c = L Chloroform).

Analyse fürC,_qH_änN,O₂:

Berechnet ... C 72.o" H 9,43, N 8,80%:
gefunden ... C 71,8. H 9,18, N 9,00%.

290 g (0,91 Mol) 5«.6/i-Dihydroxyandrost-2-en-17-hydrazon werden in 4350 ml wasserfreiem Pyridin w gelöst. Die Lösung wird auf — 10"C gekühlt und dann bei 0—I0"C mit einer Lösung von 186 g (1,23 Mol) N-Bromsuccinimid in 1950 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung gerührt und dann in 32 Liter 10% ige eiskalte Salzsäure eingegossen.

Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und bei maximal 40^GC getrocknet.

Das erhaltene Produkt wird mit der 40fachen Menge Äther vermischt, das in Äther unlösliche Nebenprodukt wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölartige Eindampfrückstand wird durch Vermischen mit 250 ml η-Hexan gereinigt. Die kristallisierende Substanz wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 130 g (38%) 5o,6/?-Dihydroxy-17-brDmandrostan-2,16-dien, das bei 170—175°C schmilzt. MS⁵ = +25,1° (c = 1, Chloroform).

Analyse für C₁₁)H₂-HrO₂:

Berechnet ... C 62.20, H 7.35. Br 21.8%:
gefunden . . . C 62.0. II 7.12. Fk 21.6%.

95 g (0.258 \iol) 5->,6fi-Dihydroxy-l7-bmmaiidrosta-2.l6-dicn werden in 950 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu der Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren 21 ml (0,276 Mol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang stehengelassen und dann unter intensivem Rühren in 9 Liter Eiswasser eingegossen. Der ausgeschiedene, schlecht zu behandelnde Niederschlag wird mit 1500 ml Mcllivlcnchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit lO'Ioiger wäßriger Salzsäure pyridinfrci. dann mit Wasser neutral gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand weicher ein Gemisch aus 5\-Hydroxy-6^-chlor-l7-bromandrosta-2,16-dien und 5\,6\-Epoxy-I7-bromandrostä-2.!6-c!ien ist — wird in niüthvljither irlösi. Her pH-Wert der Lösung mit salzsaurem Äther auf 2 3 eingestellt und das erhaltene 5\-Hydroxy-6/i-chlor-17-bromandrosta-2,16-dien durch Verrühren mit der lOfachcn Menge Petroläther bei Raumtemperatur gereinigt. Man erhält 79,0 g (79,0%) 5>-Hydroxy-6/ >'-chlor-17-bromandrosta-2,16-dien, das bei 125
126 C schmilzt.

[-,];; = +3,8 (c = !.Chloroform).

Analyse für C₁₁₉H₂₆BrCIO:

Berechnet... C 59,10, H 6,73. Br 20,62. Cl 9,17%: gefunden ... C 53,9. H 6.51, Br 20.37. Cl 8.7%.

42 g (0,109 Mol) 5\-Hydroxy-6/i-chlor-17-bromandrosta-2,16-dien werden in 360 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung 915 ml 5%igc choroformische Perbcnzoesäurelösung (0,332 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen und dann bei O--5°C zuerst mit 10%iger Natronlauge, dann mit Wasser neutral (pH 7) gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 43 g (94%) 2\,3\,16\,17\-Diepoxy-5%-hydroxy-6/;-ch!or-17-bromandrostan, das bei 150—152°C schmilzt.

[x]i^! = +19,5(c = !,Chloroform).

Analyse für C₁₉H₂₆BrClO₃:

Berechnet... C 54.60. H 6,22, Br 19,10. Cl 8,50%; gefunden ... C 54,41, H 6,00, Br 18,79, Cl 8,30%.

Herstellung des Ausgangsstoffes für das Beispiel 1 b) 2a,3x,5x,6x, 16a,l 7a-Triepoxy-l 7^-bromandrostan

Das bei der Herstellung des Ausgangsstoffes für das Beispiel 1 a) erhaltene Verbindungsgemisch (Gemisch aus 5^-Hydroxy-6/9-chlor-17-bromandrosta-2,16-dien und 5a,6a-Epoxy-17-bromandrosta-2,16-dien) wird in der 16fachen Menge Äthanol, bezogen auf das als Ausgangsstoff dienende 5a,6/?- Dihydroxy-17- bromandrosta-2,16-dien, gelöst und zu der Lösung eine dem Fünftel des Ausgangsstoffe entsprechende Menge Natriumhydroxyd in Form einer 12%igen wäßrigen Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß 10 Minuten lang gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert mit Essigsäure auf 7 eingestellt. Danach wird das Lösungsmittel

abdcslilliert, der Rückstand mit Wasser vcrriebeii und die ausgeschiedene Substanz abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und über Phosphorpcntoxyd im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält in 89%iger Ausbeute 5(\,6i\-Epoxy-n-bromandrosta^.lo-dicn. das bei 146^147°C schmilzt.
[_rt]j' = -18,3" (c = !,Chloroform).

Analyse für C₁₉H₂₅BrO:

Berechnet ... C 65.40, H 7,16. Br 22,80%:
gefunden ... C 65.20. H 6.98. Br 22.57° „.

19,5 g (0.056 Mol) 5\.6\-Epoxy-17-bromandrosta-2,16-dien werden in 125 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung 460 ml 5%ige chloroformische Pcrbenzocsäurelösung (0,168 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen, dann auf 0—5'"C abgekühlt und

Kl^Vl "" t^VI l.lltlVIIIU

H'inn rr, i I

Ul(IlII Uli·

Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit der lOfachen Menge Äther verrieben und das ausgeschiedene kristalline Produkt gewünschtenfalls aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 20g (94%) 2O>.S.6\,I6\.1 7%-Tricpoxy-17/i-bromandrostan, das bei 206 209 C schmilzt.
|\]f = +33.3 (c = 1. Chloroform).

Analyse für C₁QH₂₅BrO,:

Berechnet ... C 59.80. H 6.60. Br 20.94%:
gefunden ... C 59.68. H 6.91. Br 20.7%.

Herstellung des Ausgangsstoffes für das Beispiel 1 c)

2λ.3\.Ι 6\.17\-Diepoxy-5\,l 7/i-diacetoxy-6/i-chlorandrostan

50 g (0.16 Mol) 5\.6/<-Dihydroxy-17-oxoandrost-2-en werden in 500 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu der Lösung 30 g (0,26 Mol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang stehengelassen und dann in 5 Liter Eiswasser eingegossen. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird abfiltriert, mit 10%iger wäßriger Salzsäure pyridinfrei, dann mii Wasser neutral gewaschen und schließlich über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird in der 20fachen Menge Aceton gelöst und unter Rühren mit 100 g Silicagel geklärt. Das Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat bis zu sirupähnlicher Konsistenz eingeengt. Das sich dabei ausscheidende Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 47 g (88%) Sa-Hydroxy-o/J-chlor-n-oxoandrost^-en. das bei 178—180⁰CsCh_nIiIZt.

[_Λ]« = + 59,8⁼(c = !,Chloroform).

Analyse für C₁₉H₂₇ClO₂:

Berechnet ... C 70,6, H 8.6. Cl 11.0%:
gefunden ... C 70,4, H 8,63, Cl 10,8%.

30 g (0,09 Mol) 5a-Hydroxy-6/i-chlor-17-oxoandrost-2-en werden in 60 ml frisch destilliertem Isopropenylacetat gelöst und zu der Lösung 1,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgmisch wird unter Aufsatz einer 80 cm langen, mit Raschig-Ringen gefüllten Spiegelkoionne bei gleichmäßiger Heizung innerhalb von etwa 90 Minuten auf den Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhitzt und das sich bei der Reaktion bildende Aceton kontinuierlich abdestilliert. Nach etwa 8stündiger Destillation wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 3500 ml Eiswasser gegossen. Das sich ausscheidende

■Ί ölige Produkt wird mit 2 χ 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden auf ()■- 5 C gekühlt und unter innerer Eiskühlung mit 5%iger wäßriger Natronlauge neutral (pH 7) gewaschen. Die ätherische Phase wird abgetrennt, übci

ίο Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aus dem Filtrat der Äther und das nicht umgesetzte Isopropenylacetat abdcstillierl. Der ölartige Rückstand wird auf einer 180 g Silicagel der Teilchengröße 0.003 0.200 mm enthaltenden Säule Chromatographien und mit 5%

is Alhcr enthaltendem Hexan eluiert. Die Eluatfraktioncn werden dünnschichtchromatographisch identifiziert (Adsorbens: Kieselgel: Fließmittcl: Benzol-Aceton-Gemisch im Verhältnis 8 : 2). Die das Produkt enthaltenden Eluiitfrakticncn werden vereiriiiii und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 25 g(74%) 5->.l7,·;-Diacetoxy-6/<-chlorandrosta-2.l6-dicn. das bei 127
129 C schmilzt.
[_λ]>- = -14.8°(ί· = I.Chloroform).

^:5 Analyse Tür C₂.,H„C1O₄:

Berechnet ... C 67.8. H 7.6. Bl 8.7",,:
gefunden ... C 67.7. H 7.3. Cl 8.5%.

20.5 g (0.54 Mol) SA.np-y/
jo androsta-2.16-dien werden in 100 ml Benzol gelöst und zu der Lösung 400 ml 7%igc ätherische Pcrbcnzoesäurelösung (0.20 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehengelassen, dann auf 0—5^PC gekühlt und zuerst mit auf 0—5^rC gekühlter wäßriger Natronlauge, dann mit Wasser neutral gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Absdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit 100 ml Äther verrieben, filtriert und dann getrocknet. Man erhält 16.3 g (76%) 2λ.3\.16\.17\ - Diepoxy- 5A.17/)'-diacetoxy- 6/i-chlorandrostan. das bei 164—168° C schmilzt.
[_λ]ν = -IJ^1-(C = !.Chloroform).

⁴' Analyse für C₂₃H₃iC10₆:

Berechnet ... C 62,9, H 7.0. Cl 8.0%:
gefunden ... C 62,68, H 7.11. Cl 7.9%.

Beispiel 2

1\. 3.\.5\.6\-Diepoxy-l 7-oxo-l 6^-N-methylpiperazinoandrostan

Die Verbindung wird aus 2iv,3_l-i,16A,17A-Diepoxy-5A-hydroxy-6^-chlor-17-bromandrostan und N-Me-

^D:> thylpiperazin auf die in Beispiel 1 a) beschriebene Weise mit 81%iger Ausbeute oder aus 2λ,3λ,5λ,6λ. 16.-»,17A-Triepoxy-l7-bromandrostan und N-Methylpiperazin auf die in Beispiel 1 b) beschriebene Weise mit 76%iger Ausbeute oder aus 2·»,3λ,16λ,17λ-Οϊ-

epoxy-5*, 17/3-diacetoxy-6/?-chlorandrostan and N-Methylpiperazin auf die in Beispiel 1 c) beschriebene Weise in 75%iger Ausbeute hergestellt. Schmelzpunkt: 149—151°C.

[_a]» = +32,8° (c=l, Chloroform).

Analyse für C₂₄H₃₆N₂O₃:

Berechnet ... C 72,00. H 9.00. N 7,00%;
eefunden ... C 71,78, H 8.92. N 6,79%.

Beispiel 3

2\,3\,5A,6\-Diepoxy-17/i-hy droxy-16p'-piperidinoandrostan

8 g (0,0208 Mol) 2\,3\,5.\,6A-Diepoxy-17-oxo-16/i-piperidinoandrostan werden in einem Gemisch aus 36 ml Tetrahydrofuran und ! 5 ml Methanol gelöst und bei 15—20^cC 5 g (0,132 Mol) Natriumborhydrid, suspendiert in 9 ml Wasser, zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gerührt und dann bei 40° C zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Wasser verrieben, das sich ausscheidende Rohprodukt wird abfiltnert, durch Digerieren mit Äther gereinigt, dann filtriert und schließlich getrocknet. Man erhält 6,4 g (79,5%) 2-»,3*,5\,6.\-Diepoxy-17;}-hydroxy-16;>'-piperidinoandrostan, das bei 184—185^CC schmilzt.

[λ] Γ = -42.7° {c = !.Chloroform).

Analyse für C₂₄H₃₇NO₃:

Berechnet ... C 74,40. H 9,55. N 3,62%:
Gefunden ... C 74.18. H 9,50. N 3.47%.

⁴⁵

Beispiel 5

2/i.6^,16/<-Tripiperidino-3λ,5χ, 17/Mrihydroxyandrostan

6g (0.0155MoI) 2*,3-»,5i.6d.-Diepoxy-17^-hydroxy-16/f-piperidinoandrostan werden in einem Gemisch aus 60 ml (0.606 Mol) Piperidin und IO ml Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Außentemperatur von 140° C 72 Stunden lang im Autoklav erwärmt. Nach dem Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand mit Äther vorrieben. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird abfiltriert und in Acetonitril am Rückfluß gekocht. Das gereinigte Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 6.7 g (78.5%) 2/f.6^.l6_/f-Tripiperidino-3v5>,l7_/i-trihydroxyandrostan. das bei 226—228" C schmilzt.

[>]Γ = 4-19.3" (c = !.Chloroform).

50 Analyse für C

Berechnet
gefunden

25

Beispiel 4

2*,3.n,5\.6\-Diepoxy-17/Miydroxy-16/i-N-meihylpiperazinoandrostan

Die Verbindung wird aus 11,4 g (0,285 Mol) jo 2λ,3λ,5λ.6λ - Diepoxy - 17 - oxo - 16/J - N - methylpiperazinoandrostan durch Reduktion mit Natriumborhydrid auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt. Das Rohprodukt wird folgendermaßen gereinigt: der Niederschlag wird in Methanol gelöst und die Lösung zusammen mit 0,5 g Natriumhydroxyd eine halbe Stunde lang am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit gesättigter Kochsalzlösung, danach mit Wasser gewaschen, abfiltriert und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 10,2 g (88%) 2»,3v5*,6.\-Diepoxy-17/i-hydroxy-16/i-N-methylpiperazinoandrostan. das bei 177—179° C schmilzt.

H« = -47.5° (c= !.Chloroform).

Analyse für C₂₄H₃₈N₂O₃:

Berechnet ... C 71,70. H 9.46, N 6.98%:
gefunden ... C 71.70, H 9.23. N 6.71 %.

C 73,70, H 9,95, N 7,60%;
C 73,58, H 9,75, N 7,42%.

Beispiel 6

2jt,6{i, 16,-i-Tri-( N-methylpiperazino)-3λ,5λ,1 7/J-trihydroxyandrostan

ίο Die Verbindung wird auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise aus 2\,3A,5.\,6_-»-Diepoxy-17/J-hydroxy-16/i-N-methylpiperazinoandrostan hergestellt. Die Ausbeute beträet 6e (80,0%). Schmelzpunkt: 207— 210° C.

[λ]? = 10,6= (c = 1, Chloroform).

Analyse für C₃₄H₆₁N₆O₃:

Berechnet ... C68,00, H 10,12, N 13,94%:
gefunden ... C67,71, H 9,92, N 13,68%.

Beispiel 7

ß. 16/i-Tri-(N-methylpiperazino)-3λ, 17,-i-diacetoxy-5\-hydroxyandrostan

2 g (0,0029 Mol) 2/i_?6/ü6/*-Tri-(N-methyIpiperazino)-3v5-\..l 7^-trihydroxyandrostan werden in einem Gemisch aus 9 ml Essigsäureanhydrid und 0,6 ml Eisessig gelöst und zu der Lösung 0,3 g Zinkchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt, dann mit 30 m Wasser versetzt und weitere zwei Stunden lang gerührt Die wäßrige Lösung wird auf 0—5° gekühlt und bei dei gleichen Temperatur ihr pH-Wert mit 10%iger wäfr riger Natronlauge auf 8—10 eingestellt. Der sich ausscheidende flockige Niederschlag wird sofort mil Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mii wäßriger Kochsalzlösung, dann mit Wasser neutra gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird zur Trockne ein gedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, di( Lösung mit 3 g Silicagel geklärt, filtriert und danr zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kann durch Digerieren mit η-Hexan gereinigt werden. Man erhäl 1,7 g (74,5%) 2^,6/U6/*-Tri-(N-methylpiperazino) 3\.17f(-diacetoxy-5:»-hydroxyandrostan, das bei 150— 155° C schmilzt.

W = -3.3Mc = !.Chloroform).

Analyse für C₃₈H₆₆N₆O₅:

Berechnet ... C66.40. H9,62, N 12,22%;
gefunden ... C 66,25, H 9.31, N 12.05%.

55

Beispiel 8

2f!.bß.\ 6,-f-Tripiperidino-3->,17/J-diacetoxy-5-»-hydroxyandrostan

so Die Verbindung wird aus 2/i,6/i,16^-Tripiperidino 3t,5i.l7f<-trihydroxyandrostan auf die in Beispiel' beschriebene Weise hergestellt. Ausbeute: 77,0% Schmelzpunkt: 104 106¹C (unter Zersetzung).
Hi' = -7,3" (c = I.Chloroform).

"'' Analyse TUrC₃₈H₅₉N₃O₅:

Berechnet ... C 71,60. H 9,27. N 6,60%:
gefunden ... C 71.50. H 9.00, N 6,38%.

809 644/46!

Beispie! 9

2/J.6/M 6/}-Tri-(4-dimethylpiperazino)-3a,17/i-diacetoxy-5»-hydroxyandrostan-tribromid

0,5 g (0,73 mMol) 2/},6/?,16fi-Tri-(N-methylpiperazino)-3₁»,170-diacetoxy-5a-hydroxyandrostan werden in 50 ml Aceton gelöst und zu der Lösung 5 ml einer 8%igen acetonischen Methylbromidlösung (4,2 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raum tem- ίο peratur 16 Stunden lang stehengelassen, dann das ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann in Aceton am Rückfluß gekocht. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet

Man erhält 0,67 g (95,5%) 2ß,Sß,\ 6/i-Tri-(4-dimethylpiperazino)-3a, 1 Iß - diacetoxy - 5.\ - hydroxyandrostantribromid, das bei 247—250° C schmilzt.

[*]? = 0° (c = 1, Chloroform).

Analyse für C₄₁ H₇₅Br₃N₆O₅:

Berechnet... C 50,70, H 7,71, Br 24,72, N 8,66%; gefunden ... C 50,62, H 7,58, Br 24,41, N 8,76%.

Beispiel 10

2/},6fU60-Tri-{4-propyl-4-methylpiperazino)-3a,l7/i-diacetoxy-5a-hydroxyandrostan-tribromid

0,5 g (0,73 mMol) 2/J,6/i,16/i-Tri-(N-methylpiperazmo) - 3a, 17β - diacetoxy - 5* - hydroxyandrostan werden in 10 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung 4 ml (0,0442 Mol) Propylbromid gegeben, Das Reaktionsgcaiisch wird zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Fünflache seines Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene quaternäre Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,65 g (84,5%) 2/ί,6/ί,16/ί-Τπ-(4 - propyl - 4 - methylpiperazino) - 3λ,1 Ί β - diacetoxy-5.K-hydroxyandrostan-tribromid, das bei 245—248° C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₄₇H₈₇N₆O₅Br₃:

Berechnet... C52,50, H8,25, N7,96, Br22,70%; gefunden ... C 52,41, H 8,1, N 7,70, Br 22,45%.

Beispiel 11

2/},16/i-bis-(N-methylpiperidino)-6/i-piperidino-3λ, 17/i-diacetoxy-5a-hydroxyandrostan-dibromid

0,3 g (0,785 mMol) 20,6/?,16/J-Tripiperidino-3-\,l7/J-diacetoxy-5ct-hydroxyandrostan werden in 20 ml Aceton gelöst und zu der Lösung 20 ml 8%ige acetonische Methylbromidlösung (16,9 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Woche lang stehengelassen und dann das Produkt mit Äther ausgefällt. Das ausgefällte diquaternäie Salz wird abfiltriert, mit Aceton der Temperatur 0—5° C gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,6 g (92%) 2/?,l6/f-bis(N-Methylpiperidino)-6/i-piperidino-3*,i7p - diaceloxy - 5a - hydroxyandrostan - dibromid, das bei 187° C unter Zersetzung schmilzt.

[a]i⁵ = + 2,9°(c = !,Chloroform).

Analyse fiir C₄₀H₆₅Br₂N₃O₅:

Berechnet... C 58,00, H 7,85, Br 19,22, N 5,06%: gefunden ... C 57,78, H 7,90, Br 18,92, N 5,10%.

Beispiel 12

2/f,60,l 6/}-Tri-(4-dimethylpiperazino)-

3a,17/i-diacetoxy-5a-hydroxyandrostan-tribromid

enthaltende Injektionslösung

1 mg 20,60,16/? - Tn - (4 - dimethylpiperazino> 3λ,170 - diacetoxy - 5λ - hydroxyandrostan - tribromic wird in 2 ml steriler physiologischer Kochsalzlösunf gelöst und die Lösung in eine braune lnjektions ampulle von 2 ml Volumen eingefüllt. Nach den Einfüllen wird die Lösung sterilisiert.

Claims (2)

1. Patentansprüche:
   Triaminoandrostan-Derivate der allgemeinen Formel

   Ac eine Alkylcarbonylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, die Substituenten R identische Bedeutung haben und für Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

   N-R₁

   stehen, in der R₂ Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet, /i für 1 oder 2 und
   m für 1, 2, 3 oder 4 steht,

   ferner die Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie ihre diquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia)

   (CH₂)_(B+m+1

   2A

   AcO

   und ihre triquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ib)

   OAc

   R-R₁

   •3A

   worin die Bedeutung von Ac, R, η undm die gleiche stan, mit einer Verbindung der allgemeinen For-

   wie oben ist und A für Halogenatom, R₁ C₁ _ ₅-AlkyI eo mel (V)

   oder Allyl steht, (C^ j
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen f ^{2 n>}*\

   nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß [_|^ ^ ,y>

   man ein Epoxyandrostan-Derivat, vorzugsweise ν ι

   2λ,3λ,16»,17λ - Diepoxy - 5λ - hydroxy - 6/J - chlor- 65 ^(CH )

   17/i-bromandrostan oder 2λ,3λ,1 6λ, 17λ- Diepoxy- ^{2 m}

   5 - λ,17/) - diacetoxy - 6fl - bromandrostan oder
   2λ,3λ,5λ,6λ,16λ,Ι7λ - Triepoxy - \1ß - bromandro- worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche

   wie oben ist, umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

   IO

   15

   worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie oben ist, reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)