DE2634337A1 - Triaminoandrostand-derivate, deren saeureadditionssalze und quaternaeren salze sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents

Triaminoandrostand-derivate, deren saeureadditionssalze und quaternaeren salze sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen

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DE2634337A1 DE19762634337 DE2634337A DE2634337A1 DE 2634337 A1 DE2634337 A1 DE 2634337A1 DE 19762634337 DE19762634337 DE 19762634337 DE 2634337 A DE2634337 A DE 2634337A DE 2634337 A1 DE2634337 A1 DE 2634337A1
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Description

1A-46 2o7
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x.i κ: ν\:»~ι ατ.τε
MUIiCXiSN 9O
SCEVvEiVtSKSTR. 2
Bg Schreibung zur Patentanmeldung der
RICHTürt. GSDiJON Vi]QWi)UZ^TI GMR RT. Gyömroi u., Budapest X., Ungarn
betreffend
Triaminoan&Tostan-Derivate, deren Säureadditionss&lss und quaterniren Balze sowie ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen
Die Erfindung betrifft neue Xrianlnoandro8tan-£ari?av? der allgemeinen Formel (i)
Ofic
§09888/1.2 Qg
BAD ORIGINAL Io eine Alkyl carbonyl gruppe Kit 1-4 Koftleagtaffafcoaiön la
Alkylteil bedeutet, die f Ub atitue al; on R identische Bedeutung haben und für Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen F or sei ^ K-B ^ steii£as la.
der Rp Alkylgruppe Bit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, η für 1 oder 2 und ft für 1, 2, 3 oder 4 steht,
ferner die Säureadditionssalze dieser Verb,ladungen fto^Ui ihr« diquaterniiren Salze der allgeaeinen Formel (la)
(tr)
und ihre triquaterniren Salze der allgemeinen Formel (Ib)
ifl1
worin die Bedeutung von lc, R, η und η die gleiche wie oben ist und 1 für Halogenatoa, R1 für C1 c-Alkyl oder Allyl steht,
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen,
Die Verbindungen der allgeaeinen Formeln (i), (la) und (Xb) sind neu. Auch die Intermediären ihrer Synthese, die
09885/1202
ORIGINAL
Verbindungen der all£ö*<*i/ien Foraaslii (ll), (IXl) und (IV"), sind bisher noch nicht besohrieben ta orden· BIe Herstellung dtr Auegangsverbindimgen ist in Beispiel 1 beschrieben»
Die Produkte dar allgemeinen Poriaeln (I), (Ia) und (Ib) sind biologisch aii.i^r, und auch, die Zwischenprodukte «eisen interessante biologische Wirkungen auf· Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) haben eine curareartige» nicht ciepolarisierende Neuro-liuskulatur-Blockierungswirkung, d«h. sie verhindern den übergang des Nervenreizes auf die quergestreifte Muskulatur. Die Verbindungen setzen kein Histamin frei, senken den Blutdruck nicht, haben keine horaonelle Wirkung, und ihre Wirkung kann mit Neostigein aufgehoben werden*
Zur Feststellung der Wirkungaetärke und -dauer wurden an narkotisierten,, künstlich beatmeten Katzen Versuche vorgenommen. Der PeroneU8-Nerv wurde elektrisch gereist und das dadurch hervorgerufene Zusammenziehen des Tibialmuskels registriert· Durch intravenöse Applikation der blockierenden Substanzen in verschiedener Dosis vsurde die das Zusammen« ziehen des Muskels völlig unterbindende Dosis (ED-»Oq) ermittelt. Die Zeit zwischen Beginn der Wirkung und völliger Rückkehr der normalen Muskelreaktion wurde gemessen. Die in der Tabelle angegebenen Daten beziehen sich auf die die völlige Hemmung auslösende Dosis. Ale Heferenzsubstanz wurde PancuriumbroBid (Negwer /1971/ 4821) verwendet. (Advances in Steroid Biochemistry and Pharmacology /Briggs/, W.R. Buckett: Aspects of the Pharmacology of Aminosteroids, 56-59| Br.J.Pharaac, Chempther» ^2, 671-682 /1968/j Arzneimittelforschung 12, 1723-1726 /1969/).
Bezeichnung der Verbindung 535IOO Wirkunga«
/ dauer Caia)
2ß,6ß,16ß-Tri-(4-dimethylpiperazino)-
3 oc , 17ß-diacetoxy-5 <=< -hydroxyandro-
stan-tribroaid 6,8 180
2ß ,6ß, 16ß-Tri-(4-propyl-4-methylpi~' perazino)~3c< »17ß-diacetoxy-5 hydroxyandrostan-tribromid 7|1 220
Pancuroniumbromid 18,0 23
609885/1202 BAD
NACHGEREICHT
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in um etwa das 2,5-fache geringerer Dosis wirksamer sind als das Pancuroniumbromid, und die Dauer ihrer Wirkung um das 9 - 1Ofache langer ist. Sie können daher besonders günstig bei größeren chirurgischen Eingriffen verwendet werden, da auch nach Verabreichung einer Einzeldosis für die gesamte Dauer der Operation eine zureichende Muskelerschlaffung eintritt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Säureadditionssalze sowie ihrer diquaternären Salze der allgemeinen Formel (la) beziehungsweise triquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ib) kann dadurch gekennzeichnet werden, daß man ein Epoxyandrostan-Derivat, vorzugsweise 2oLt JclL , 160t, 17(X-Diepoxy-ScC-hydroxy-öß-chlor-^ß-bromandrostan oder 2 OC, 3o(, 16 CL, 17oC-Diepoxy-5 0^, ITß-diacetoxy-öß-chlorandrostan oder 2 0<·, 3oL, 5oL » 6c*.» 16O1S., i7<X-Triepoxy-17ß-bromandrostan, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
HN
worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie oben ist, umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie oben ist, reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung
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NACHö-κ. - ; '-.!-.Tj - 5 -
der allgemeinen Formel (III)
worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie oben ist, erneut mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, welche als Substituenten H die gleide Gruppe enthält wie die zu der ersten Umsetzung verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (V), und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)
OH
CO
worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie oben ist, mit einer 1-5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls zu seinen Säureadditionssalzen oder den quaternären Salzen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise (Ib) umsetzt.
Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Di- oder Triepoxyandrostan-Derivat, vorzugsweise 2 *,3<*,16Λ,n-Diepoxy-So^-hydroxy-öß-chlor-nß-bromandrostan oder 2CX- ,3 i>C,16cL , 17öC-Diepoxy-5oC ,17ß~diacetoxy-6ßchlorandrostan oder 2<χ y3oi ,5<\ ,&& > 16^x. , 17(X-Triepoxy-17ßbromandrostan, mit einer heterocyclischen Aminbase der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind ein oder zwei Stickstoffatome ent-
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haltende cyclische Amine mit 5-8 Gliedern im Ring. Pur das erfindungsgemäße Verfahren können zum Beispiel bevorzugt N-Alkylpiperazine, N-Alkylpyrimidine oder N-Alkylimidazolidine mit je 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ferner Piperidin, Pyrrolidin, Heptamethylenimin usw. eingesetzt werden. Da bei der Reaktion Säure freigesetzt wird (Salzsäure und Bromwasserstoff oder Essigsäure), wird das Amin der allgemeinen Formel (V) im Überschuß verwendet und fungert gleichzeitig als Säureak^zeptor.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in Gegenwart von Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril, oder gegebenenfalls ohne Lösunganittel ausgeführt.
Nach dem Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in einem Äther oder chlorierten Kohlenwasserstoff, gelöst und mit Wasser oder mit gesättigter Kochsalzlösung und Wasser neutral (pH 7-8) gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt und das Produkt der allgemeinen Formel (IV) durch Eindampfen der organischen Phase gewonnen.
Wird das Produkt aus Diepoxy- OC, 17-?^-diacetoxy-6ß-chlorandrostan hergestellt, so wird der Eindampf*H*grückstand des Reaktionsgemisches mit alkoholischer Alkalilauge gekocht. Dadurch wird die Umbildung des 5 0^-Acetoxy und des 6ß-Chlors zum Epoxyrin vollständig. Danach wird die alkoholische Lösung eingedampft und das Produkt der allgemeinen Formel (IV) auf die bereits beschriebene Weise aus dem Eindampfrückstand isoliert.
Die auf die beschriebene Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird reduziert. Als Reduktionsmittel können Alkaliborhydride, vorzugsweise Natriumborhydrid , oder Alkoxymetallhydride, vorzugsweise Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-litiumaluminiumhydrid oder Trimethoxyborhydrid verwendet werden.
Die Reduktion wird im Lösungsmittelmedium ausgeführt. Als Lösungsmittel kommen niedere Alkohole, chlorierte Kohlen-
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Wasserstoffe oder Tetrahydrofuran, zweckmäßig jedoch Gemische zweier Lösungsmittel in Frage. Das Reduktionsmittel wird ote s. oder in Form einer wäßrigen Suspension zu des Resktiona-·
gemisch gegeben. Reduziert wird bei Tetaparaturen unter 40 C, Das Produkt der Reduktion, die Verbindung der allgemeinen Formel (ill), wird durch Eindampfen isoliert und gewünschten-
falls durch Digerieren in Wasser und anschließende«=. Digeriert
ren in Äther gereinigt. Das Rohprodukt der allgemeinen Formel (Hl) kann gegebenenfalls vor der Reinigung mit alkoholischer Alkalilauge gekocht werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird erneut mit einem Am in der allgemeinen Formel (V) utagesetBt. Bei dieser Reaktion wird aus dem Monoaminoandrostan-Derivat der allgemeinen Formel C III) in einem Schritt das entsprechende Triaminoandrostan-Derivat gebildet. Die zu dieser Reaktion verwendete Verbindung der allgemeinen Formel Cv) muß als Substituenten R die gleiche Gruppe enthalten wie die bei der Herstellung des Monoaminoandrostans νerwen- i dete Verbindung der allgemeinen Formel (v).
Das Amin der allgemeinen Formel (v) wird in einem hohen Überschuß eingesetzt. Auf ein Mol Verbindung der allgemeinen Formel (ill) rechnet man 40-80 Mol Amin.
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen zwischen 70 und 160 0C, vorzugsweise 13«0-150 0C9 unter einigen Atmosphären Druck, vorzugsweise unter dem der Temperatur entsprechenden eigenen Dampfdruck des Systems, im Autak&werv vorgenommen. Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann zum Beispiel durch Eindampfen aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden· Sie wird \
κ j
durch Digerieren mit Äther und Acetonitril gereinigt« j Die auf die beschriebene Weise hergestellte Verbindung: der allgemeinen Formel (il) wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (i) acyliert. Von den drei Hydroxylgruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel (il) werden nur zwei ! acyliert, die dritte tritt wegen sterischer Hinderung nicht in Reaktion. Die 5<^-Hydroxygruppe bleibt erhalten.
BAD ORIGINAL
Als Acylierungstaittel wird eine Garboasäure mit 1-5 Kohlenstoffatomen bezienungsweise das reaktionsfähige Derivat einer solchen Säure, zum Beispiel ein Säurehalogenid oder vorzugsweise Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäuraanhydridj, verwendet.
Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, zum Beispiel in Gegenwart von Eisen(lll)chlorid, Antimonchlorid, Zinnchlorid oder vorzugsweise Zinkchlorid vorgenommen. An Stelle der Lewis-Säure kann auch in Gegenwart von tertiären Aminen oder Natriumacetat oder aber ohne Katalysator gearbeitet werden.
Nach dem Ablauf der itcylierungsreaktion wird das im Überschuß eingesetzte Acylierungsmittel zum Beispiel durch Wasser zersetzt. Dann wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8-10 eingestellt und das ausgeschiedene Produkt der allgemeinen Formel (i) durch Filtrieren oder Extraktion isoliert und gewiinschtenfalls gereinigt.
Gewünschtenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) in an sich bekannter Weise zu ihren niehttoad. sehen, physiologisch verträglichen Säureauditionssalsen umgesetzt werden. Von den mit anorganischen Säuren gebildeten Additionssalzen sind die Halogenwasserstoff-SÄureadditionssalze an bevorzugtesten, während von den mit organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzen vor allem die Acetate und Gluconate wegen ihrer günstigen Eigenschaften erwähnt seien.
Gewünschfcenxalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (l) zu ihren diquaternären Salzen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise triquaternären Salzen der allgemeinen Formel (Ib) umgesetzt werden. Als Quternierungsmittel werden Alkylhalogenide mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
ti
zum. Beispiel Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isobutylhalogeaide, vorzugsweise die entsprechenden Bromverbindungen, oder Attylbromid verwendet.
Aus denjenigen Triaminoverbindungen der allgemeinen Formet (i), die in jedem der Heteroringe nur ein Stickstoff-
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atom enthalten, entstehen infolge sterischer Hinderung nur die diquaternären Salze. Dies ist auch dann der fall, wenn daa Quaternierungsmittel in 20-25 fachen molaren Über-' schoß zugesetzt wird.
Aus den in Jedem der Heteroringe 2 Stickstoffatome enthaltenden Triaminen können die triquaternären Salze hergestellt werden, da in jedem der Heteroringe das von dem Steroidgrundmolekül entferntere und daher sterisch weniger gehinderte Stickstoffatom quaternierbar ist.
Das anzuwendende Molverhältnis zwischen Verbindung der allgemeinen Formel (i) und dem Quaternierungsmittel hängt von der Länge der Alkylkette ab. Zur Bildung von triquaternären Salzen muß Methylbromid in einem Molverhältnis 1:6» Propylbromid bereits in einem Molverhältnis von 1:60 eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (l), ihre Säureadditionssalze sowie ihre di- und triquaternären Salze der allgemeinen Formel (la) beziehungsweise (Ib) können mit den in der Pharmazie üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen zu Präparaten, in erster Linie zu parenteral anwendbaren Präparaten formuliert werden·
Als Trägerstoffe können nichttoxische inerte Stoffe, zum Beispiel Wasser, vorzugsweise doppeltdestilliertes Wasser oder sterile physiologische Kochsalzlösung verwendet werden.
Als Hilfsstoffe können die Präparate zum Beispiel Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, ferner Puffersubstanzen enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
i5 -* 15 ^ i6 oC-DiepojcM^-oxo-ieß-piperidinoandrostan
a) 13,5 g (0,032 Mol) 2c<; ,3 < ,16oc ,17<*-Diepoxy-5oC ~hydrojcy~6ß-chlor-17ß-bromandrostan werden in 100 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung 11 ml (0,111 Mol) Piperidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde
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lang am Rückfluß gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft, Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung und dann mit Wasser neutral (pH 7-7,5) gewaschen und dann in ihre Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der kristalline Kuckstand wird zwecks reinigung mit Äther digeriert, dann filtriert und getrocknet. Han erhält 10,3 g (82,6 %)
androstan, das bei 187-190 0C schmilzt. ^ = +31,7° (c=l, Chloroform).
Analyse für C24
Berechnet: C 74,80 % H 9,11 % N 3,64 % gefunden: C 74,59 % H 8,97 % N 3,47 %.
b) 6,0 g (0,0157 Mol) 2«,3rt ,5'*,6oc,16o< , epoxy-17ß-bromandrostan werden in 45 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung 6,4 ml (0,0647 Mol) Piperidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß eine Stunde lang gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Il
äindampfrückstand wird in Äther gelöst und uie ätherische Lösung zuerst mit gesättigter Kochsalzlösung, dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit auf O0C ge-Il
kühltem Äther verrieben, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Die physikalischen Daten des Pro~ duktes stimmen mit denen des gemäß Beispiel la) hergestellten überein.
c) 26,2 g (0,06 Mol) 2t* ,3 * ,16 * ,17-*-Diepoxy-5^ , 17ß-diacetoxy-6ß-chlorandrostan werden in einem Gemisch von 221 ml (2,6 Mol) Piperidin und 35 ml Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei 94-96 0C gehalten und dann bei vermindertem Druck und einer Temperatur unter 50 0C eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 200 ml Methanol gelöst und die Lösung 20 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Danach wird unter
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- Tl -
'MACHO"
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vermindertem Druck eingedampft, der Eindampfrückstand in 600 ml Äther gelöst und die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung neutral (pH 7-8) gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt und die ätherische Phase auf die unter 1b) "beschriebene Weise aufgearbeitet. Die physikalischen Daten des Produktes stimmen mit dem gemäß Beispiel Ta) überein.
Herstellung des Ausgangsstoffes für das Beispiel 1a):
androstan
50 g (0,164 Mol) 5<X,6ß-Dihydroxy-17-oxoandrost-2-en werden in einem Gemisch aus 550 ml Äthanol und 93 ml Triäthylamin gelöst und zu der Lösung 163 ml 98$iges Hydrazinhydrat (3»28 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann das Äthanol abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird mit 300 ml auf O0C gekühlten Äthers verrieben und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und zuerst mit Äther, dann mit Wasser triäthylaminfrei gewaschen. Das Produkt wird bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet und gewünschtenfalls aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 50 g (95 %) 5<X,6B-Dihydroxyandrost-2-en-17-hydrazon, das bei 230-2320C schmilzt. -EkJ^? = +44»1° (c=1» Chloroform).
Analyse für CjqH,oN2O2:
berechnet: C 72,0$ H 9,43$ N 8,80$ gefunden: C 71,8$ H 9,18$ N 9,00$.
290 g (0,91 Mol) 5cC,6ß-Dihydroxyandrost-2-en-17-hydrazon werden in 4350 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf -100C gekühlt und dann bei 0-100C mit einer Lösung von 186 g (1,23 Mol) N-Bromsuccinimid in 1950 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung gerührt und dann in 32 Liter 10$ige eiskalte Salzsäure eingegossen.
Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, mit Was ser neutral gewaschen' und bei maximal 4O0C getrocknet.
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Das erhaltene Produkt wird mit der 40-fachen Menge Äther ver-
tl
mischt, das in Äther unlösliche Nebenprodukt wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölartige Eindampfrückstand wird durch Vermischen mit 250 ml η-Hexan gereinigt. Die kristallisierende Substanz wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 130 g (38 %) 5<x ,6ß-Dihydroxy-17-bromandrostan-2,16-dien, das bei 170-175 0G schmilzt. 2 = +25,1° (c=l, Chloroform).
Analyse für
Berechnet: C 62,20 % H 7,35 % Br 21,8 % gefunden: C 62,0 % H 7,12 % Br 21,6 %.
95 S (0,258 Mol) 5c* f60-Dihydroxy-17-bromandrosta-2,16-dien werden in 950 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu der Lösung bei Raumtemperatur unter Kühren 21 ml (0,276 Mol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Das Reaktionsgemiscli wird 16 Stunden lang stehen gelassen und dann unter intensi vem Jtühren in 9 Liter Eiswasser eingegossen. Der ausgeschie dene, schlecht zu behandelnde Niederschlag wird mit 1500 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit 10 %-iger wäßriger Salzsäure pyridinfrei, dann mit Wasser neutral gewaschen. Der gewaschene übctralcc wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der läindampfrückstand - welcher ein Gemisch aus 5^ -Hydroxy-eß-chlor-17-bromandrosta-2,16-dien und 5<* ,6o>i.-E-poxy-17~bromandrosta-2,16-dien ist - wird in Diäthyläther gelöst, der pH-
It
V/er ti der Lösung mit salzsaurem Äther auf 2-3 eingestellt und das erhaltene 5<x-Hydroxy-6ß-chlor-17-bromandrosta-2, 16-dien durch Verrühren mit der 10-fachen Menge Petroläther bei Raumtemperatur gereinigt. Man erhält 79,0 g (79,0 %) 5o<-Hydroxy-öß-chlor-17-bromandrosta-2,16-dien, das bei 125-126 0C schmilzt. £~^J^ = +3,8° (c=l, chloroform). Analyse für
Berechnet: 0 59,10 % H 6,73 % or 20,62 % Cl 9,1? % gefunden: C 53,9 % H 6,51 % Sr 20,37 % Cl 8,7 %.
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42 g (O5109 Mol) 5^~iJ^droxy--6S-ch.lor--17-*broni»-ancLpo-· sta-2916~cliea werden in 360 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung 9X5 ml 5 %-ige chloroform!3ehe Psrbenzoesäurelösung (0,332 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Kaumtemperatur 16 Stunden lang stehen gelassen und dann bei 0-5 0C auerst mit 10 %-iger Natronlauge, dann mit Wasser neutral (pH 7) gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 43 g (94 %) 2oi ,3oc ,16<x ,17<^-Diepoxy-5^-hydroxy-6ß-chlor-17~bromandrostan9 das bei 150-152 0C schmilzt. C<*J^ = +19t5° (o=l, Chloroform).
Analyse für C1QH26BrClO5:
Berechnet? C 54,60 % H 6,22 % Br 19,10 % Cl 8,50 % gefunden? C 54,41 % H 6,00 % Br 18,79 % Cl 8,30 %.
Herstellung des Ausgangsstοffes für das Beispiel Ib): 2 c< ,3 c< a 5 ot ,6 <x 116<* 117<* -Triepoxj-17ß~bromandrostan
Das bei der Herstellung des Ausgangsstoffes für das Beispiel la) erhaltene Verbindungsgemisch (Gemisch aus 5ot~Hydro3QT-6ß-chlor-17-bromandrosta~2,16-dlen und 5Λ»6·χ-Epoxy-17-bromandrosta-2,16-dien) wird in d"e?ybözogen auf das als Ausgangsstoff dienende 5°< ,6ß-»Dihydroxy-17~brom-
Il
androsta-2,16-dien <.16-fachen Menge Athanol>gelöst und zu der Lösung eine dem fünftel des Ausgangsstoffes entspre-" chende Menge Natriumhydroxyd in Form einer 12 J^-igen wäßrigen Lösung zugegeben» Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß IC Minuten lang gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert mit Essigsäure auf 7 eingestellt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben und die ausgeschiedene Substanz abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält in 89 ^-iger Ausbeute 5<* ,6<x-Epoxy-17-bromandr osta-2,16-dien, das bei 146-147 0C schmilzt.
609885/1202 BAD ORIGINAL
- -18,3° Cc=I, Chloroform).
Analyse für C3Q
Berechnet: C 65,40 % H 7,16 % Br 22,80 % gefunden: C 65,20 % H 6,98 % Br 22,57 §6.
19f5 S (0,056 Mol) 5<* ,6;X-Epoxy-17-bromandrosta-2,16-dien werden in 125 fcl Chloroform gelöst und zu der Lösung 460 ml 5 %-ige chloroformische Perbenzoesäurelösung (0,168 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehen gelassen, dann auf 0-5 0C abgekühlt und zuerst mit 10 %-iger wäßriger Natronlauge, dann mit Wasser neutral gewaschen· Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit der 10-
Il
fachen Menge Äther verrieben und das ausgeschiedene kristalline Produkt gewünschtenfalls aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 20 g (94 %) 2o< ,3<* ,5f*»6<x,16c*,17oc-Triepoxy-
17ß-bro»androstan, das bei 206-209 0C schmilzt. 2
Q - +3313° Co=I, Chloroform)
Analyse für C
Berechnet: C 59,80 % H 6,60 % Br 20,94 %
gefunden: C 59f68 % H 6,91 % Br 20,7 %.
Herstellung des Ausgangsstoffes für das Beispiel Ic): .17<*-Diepoxy-5 «^
50 g (0,16 Mol) 5-oC ,6ß-Dihydroxy-17-oxoandrost-2-en werden in 500 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu der Lösung 30 g (0,26 Mol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Das Heaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang stehen gelassen und dann in 5 Liter Eiswasser eingegossen. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird abfiltriert, mit 10 %-iger wäßriger Salzsäure pyridinfrei, dann mit Wasser neutral gewaschen und schließlich über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird in der 20-fachen Menge Aceton gelöst und unter Rühren mit 100 g Silicagel geklärt. Das Gemisch wird abfilt 'iert und das Filtrat bis zu sirupäonlicher Konsistenz eingeengt. Das sich dabei ausscheidende
80988S/12Ö2
Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 47 g (88 %) 5vX-Hydroxy-6ß-chlor-17-oxoandrost-2-en, das bei 178-1800C schmilzt. fcct-J-.^= +59,8° (c=1 /Chloroform).
Analyse für C-QH27ClO2:
berechnet: C 70,6% H 8,6% Cl 11,0% gefunden: C 70,4% H 8,63% Cl 10,8
30 g (0,09 Mol) 5tX-Hydroxy-6ß-chlor-17-oxoandrost-2-en werden in 60 ml frisch destilliertem Isopropenylacetat gelöst und zu der Lösung 1,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Aufsatz einer 80 cm langen, mit Raschig-Ringen gefüllten Spiegelkolonne bei gleichmäßiger Heizung innerhalb von etwa 90 Minuten auf den Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhitzt und das sich bei der Reaktion bildende Aceton kontinuierlich abdestilliert. Nach etwa 8-stündiger Destillation wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 3500 ml Eiswasser gegossen. Das sich ausscheidende ölige Produkt wird mit 2 χ 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden auf 0 - 50C gekühlt . und unter innerer Eiskühlung mit 5%iger wässriger Natronlauge neutral (pH 7) gewaschen. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aus dem FiItrat der Äther und das nicht umgesetzte Isopropenylacetat abdestilliert. Der ölartige Rückstand wird auf einer 180 g Silicagel der Teilchengröße 0,003-0,200 mm enthaltenden Säule chroma tographiert und mit 5% Äther enthaltendem Hexan eluiert. Die Eluatfraktionen werden dünnschichtchromatographisch identifiziert (Adsorbers Kieselgel; Fließmittel: Benzol-Aceton-Gemisch im Verhältnis 8:2). Die das Produkt enthaltenden Eluatfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 25 g (74%) 5qI ,^ß-Diacetoxy-oß-chlorandrosta^.io-dien, das bei 127-1290C schmilzt. £otj ^5 = -14,8° (c=1, Chloroform)
Analyse für C25H51ClO4: . '
berechnet: C 67,8% H 7,6% Cl 3,7% gefunden: C 67,7% H 7,3% Cl 8,5%.
60988S/12G2
20,5 g (0,54 Mol) 5<* ,^ß-Diacetoxy-öß-chlorandrosta-2t16-dien werden in 100 ml Benzol gelöst und zu der Lösung 400 oil 7 56-ige ätherische Perbenzoesäurelösung (Q,20 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen, dann auf 0-5 0C gekühlt und zuerst mit auf 0-5 0C gekühlter wäßriger Natronlauge, dann mit Wasser neutral gewaschen· Sie Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet· Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende
Il
Rückstand wird mit 100 mi Äther verrieben, filtriert und dann getrocknet. Man erhält 16,3 S (76 %) 2<*,3o< ,16<* ,170*- Diepoxy-5<^,17ß'-diacetoxy-6ß--chlorandrostan, das bei 164- 0C schmilzt £kJ^ 11°
168 0C schmilzt. £kJ^ = -1,1° (c=l, Chloroform). Analyse für C2JBU1ClO6:
Berechnet: C 62,9 % H 7,0 % Cl 8,0 % gefunden: C 62,68 % H 7,U% Cl 7,9 %.
Beispiel 2
2ο* ,3<* «5 ^.aot-Diepoxy-^-oxo-loß-N-methylpiperazinoandrogtan Die Verbindung wird aus 2<* ,3°i ,16<* ,170^ -Diepoxy-5°<-hydroxy-6ß-chlor-17-bromandrostan und N-Methylpiperazin auf die in Beispiel la) beschriebene Weise mit 81 %-iger Ausbeute, oder aus 2c/,3o< ,5ocf6o<.fl6c^,17oc-Iriepoxy-17-broBandrostan und N-Methylpiperazin auf die in Beispiel Ib) beschriebene Weise mit 76 %-iger Ausbeute oder aus 2oc ,3<x ,16o< ,17<x-Diepoxy-5o<v, 17ß-<iiacetozy-6ß-chlorandrostan und N-Methylpiperazin auf die in Beispiel Ic) beschriebene Weise in 75 %-iger Ausbeute hergestellt. Schmelzpunkt: 149-151 0C. 3ψ
= +32,8° (csl, Chloroform).
Analyse für 024
Berechnet: C 72,00 % H 9,00 % N 7,00 % gefunden: C 71,78 % H 8,92 % N 6,79 %.
Beispiel 3
2 cd. ,3 <χ.5σΐ .6α<'-Diepoχy-17ß-hydroχy-16S-piperidinoandrostan 8 g (0,0208 Mol) 2oe,30<L,5oc,6<x-Diepoxy-17-03co-16ßpiperidinoandrostan werden in einem Gemisch aus 36 ml Tetra-
609885/1202
hydrofuran und 15 ml Methanol gelöst und bei 15-20 0C 5 g (0,132 Mol) Natfriumborhydrid, suspendiert in 9 al Wasser, zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gerührt und dann bei 40 0C aur Trockne eingedampft« Der Eindampfrückstand wird mit Wasser verrieben, das sich ausscheidende Rohprodukt wird abfiltriert, durch Digerieren mit Äther gereinigt, dann filtriert und schließlich getrocknet. Man erhält 6,4 g (79,5 %) 2oi ,3<* ,5<* ,6«-Diepoxy-17ß-hydroxy-16ß-piperidinoandrostan, das bei 184-185 0C schmilzt. ψ = -42,7° (c=l, Chloroform).
Analyse fur Cp. H37NO5: H 9, 55 % N 3 ,62
Berechnet: C 74 ,40 % H 9, 50 % N 3 ,47
gefunden: C 74 ,18 %
Beispiel 4
«5c* .
Androstan
Die Verbindung wird aus 11,4 g (0,285 Mol) 2<* , 5ex ,e^-Diepoxy-r^-oxo-löß-N-methylpiperazinoandrostan durch Reduktion mit Natriumborhydrid auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt. Das Rohprodukt wird folgendermaßen gereinigt: der Niederschlag wird in Methanol gelöst und die Lösung zusammen mit 0,5 g Natriumhydroxyd eine halbe Stunde lang am Kückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit gesättigter Kochsalzlösung, danach mit Wasser gewaschen, abfiltriert und über PhosphorpentoKyd getrocknet. Man erhält 10,2 g (88 %) 2ot t^u ,5oc, 6c*--Diepoxy-17ß-hydroxy-16ß-N-methylpiperazinoandrostan, das bei 177-179 0C schmilzt. £öij^> = -47,5° (c=l, Chloroform).
Analyse für C^HxqN^Q,:
Berechnet: C 71,70 % H 9,46 % N 6,98 % gefunden: C 71,70 % H 9,23 % N 6,71 %.
Beispiel 5
2ß,6ß„16ß-ffripiperiaino-3cx «5^,17ß~trih.7droxyandrostan
6 g (0,0155 Mol) 2oC,3oc,5oc,6oc-Diepoxy-17ß-hydroxy-16ß-piperidinoandrostan werden in einem Gemisch aus 60 ml (0,606 Mol) Piperidin und 10 ml Wasser gelöst. Das Reaktions-
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-r
IRÖOFH*!
gemisch wird bei einer Außentemperatur von HO0C 72 Stunden lang im Autoklaven erwärmt. Nach, dem Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand mit Äther verrieben. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird abfiltriert und in Acetonitril am Rückfluß gekocht. Das gereinigte Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 6,7 g (78,5$) 2ß,6ß,16ß-Tripiperidino-3<Xf5^,17ß-trihydroxyandrosta.n, das bei 226-2280C schmilzt.. /^Cj^5= +19,3° (c=1, Chloroform).
Analyse für C H55N5O5:
berechnet: C 73,70$ H 9,95$ N 7,60 gefunden: C 73,58$ H 9,75$ N 7,42$.
Beispiel 6
2ß,6ß 116ß-Tri-(N-methylpiperazino)-5(X ,5 <X.17ß-trihydroxy androstan
Die Verbindung wird auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise aus 2 (X,3ä ,5^,6^^Diepoxy-^ß-hydroxy-löß-N-methylpiperazinoandrostan hergestellt. Die Ausbeute beträgt 6 g (80,0$).
Schmelzpunkt: 207-2100C.
C&J^ = 10,6°. (c=1, Chloroform).
Analyse für C5-H61N6O5:
berechnet: C 68,00$ H 10,12$ N 13,94$ gefunden: C 67,71$ H 9,92$ N 13,68$
Beispiel 7
2ß,6ß,16ß-Tri-(N-methylpiperazino)-3(Λ , 17ß-diacetoxy-5QC- hydroxyandrostan
2 g (0,0029 Mol) 2ß,6ß,i6ß-Tri-(N-methylpiperazino)-3o£,5 0^, 17ß-trihydroxyandrostan werden in einem Gemisch aus 9 ml Essigsäureanhydrid und 0,6 ml Eisessig gelöst und zu der Lösung 0,3 g Zinkchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt, dann mit 30 ml Wasser versetzt und weitere zwei Stunden lang gerührt. Die wässrige Lösung wird a.uf 0-5° gekühlt und bei der gleichen Temperatur ihr pH-Wert mit 10$-iger wässriger Natronlauge auf 8-10 eingestellt. Der sich ausscheidende flockige
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Il
Niederschlag wird sofort mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit wäßriger Kochsalzlösung, dann mit Wasser .neutral gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird zur Trockne eingedampft· Der Riickstand wird in Äther gelöst, die Lösung mit 3 g Silicagel geklärt, filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kann durch Digerieren mit η-Hexan gereinigt werden. Man erhält 1,7 g (74*5 %) 2ß,6ß,16ß-Tri-(N-methylpiperazino)-3©<,17ß-diacetoxy-5o< -hydroxyandrostan, das bei 150-155 0C schmilzt. /jkjjf = ~3»^° (Cssl* Chloroform). Analyse für C58H66N6O5
Berechnet: C 66,40 % H 9,62 % N 12,22 %
gefunden: C 66,25 % H 9»31 % N 12,05 %.
Beispiel 8
2ß«6ß 116ß-Tripiperidino-3<* 117ß-diaceto3cyr5c*-hydroxyandrostan
Die Verbindung wird aus 2ß,6ß,16ß-Tripiperidino-3<*, 5<*· ,17ß-trihydroxyandrostan auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise hergestellt. Ausbeute: 77|O J65 Schmelzpunkt: 104-106 0C (unter Zersetzung).
Z^J7D5 = "7»3° (c=1» Chloroform).
Analyse für
Berechnet: C 71,60 % H 9,27 % H 6,60 % gefunden: C 71,50 % H 9.00 % N 6,38 %.
Beispiel 9
2ß.6ß, 16ß-Tri~(4^dimethylpiperazino)-3<* . 17ß-diacetoxy-5o<-hydroxyandrostan-tribromid
0,5 S (0,73 mMol) 2ß,6ßt16ß-Tri-(N-methylpiperazino)-3o< ,17ß-diacetoxy-5oi>-liydroxyandrostan werden in 50 ml Aceton gelöst und zu der Lösung 5 ml einer 8 %-igen acetonischen ^ethylbromidlösung i4,2 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehen gelassen, dann das ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann in Aceton am Rückfluß-gekocht. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
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Λ Q Q 7
H νί ϋ ί
Man trhält 0,6? g (9i?s5 %) 2ßs6ß,16ß-airi-(4-~.iiiäethylpiperaaiao)-3°< 917ß-diacetox-y-^c< -hydroxyandroßüan-tribroiiiid, das bei 247-250 0C fishmiLzt. ß^ji? = 0° (c=l, Chloroform). Analyse für C41
Berechnet» C 50,?0 % H 7,71 % Br 24,72 % N 8,66 % gefunden« C 50,62 % H 7,58 % Br 24,41 % N 8,76 %.
Beispiel 10
2ß.6J3.16ß-Q?ri"(4-propyl·~4-^nethyl·piperazino)~3c* il7ß-diacetoxy-5o<-hydroxyandrostan-tribromid
0,5 g (0,73 mMol) 2ß,6ß,163~Iri~(N-methylpiperazino)~ 3<x,17ß-d.iacetoxy-5c><'-hydroxyandrüstan werden, in 10 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung 4 (al (0,0442 Mol) Propylbromid gegeben, "as Reaktionsgemiseü wird zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und Il
mit Ither auf das Fünffache seines Volumens verdünnt, ^as ausgeschiedene quaternäre Salz wird abfiltriert, mit
Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,65 g (84,5 %) 2ß,6ß,16ß-Tri-(4-propyl-4-methylpiperazino)-3^ t17ß-d.iacetory-5^< -hydroxyandrostan-tribromid, das bei 245-248 0C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für C 52, 6°5Br3: ,96 % Br 22, 70 %
Berechnet: C ^, % H 8,25 % N 7 ,70 % Br 22, 45
gefunden: C Beispiel % H 8,1 % N 7 ridi 3O. 3
2ß,16ß-bis-(l
diacetoxy-5«^ ;-hydroxyandrostan-dibromid
ί-ακ
»50
,41
11
5th2
0,3 g (0,785 mMol) 2ß,6ß,16ß-Trif>iperidino-3<* ,17ßdiacetoxy-5°^-hydroxyandrostan werden in 20 ml Aceton gelöst und zu der Lösung 20 ml 8 %-ige acetonische Methylbromidlösung (16,9 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Woche lang stehen gelassen und dann
It
das Produkt mit Äther ausgefällt. Das ausgefällte diquaternäre Salz wird abfiltriert, mit Aceton der Temperatur 0-5 0C gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,6 g (92 %)
609885/1202
&\ ■*** &\ η <7=h σ\ C=^j
das fe©i 1S7°O
für C
fua&tias G 57078 % H 7s9O 5S Br 18092 |3 H 5O1C Beispiel 12
wisd ia 2 ml
p3ajsiologisoh©r Kochsalzlösung gelöst uad di© Losing In ®ia@ braune Injektioasampüll© voa 2 al Volumes
Mach des einfüllen üird die Lösiang sterilisiert.
09885/1202

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    "M,
    Ac eine Alkylcarbonylgruppe mit 1^Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, die Substituenten
    H identische Bedeutung haben und für Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ^H-Rp stehen, in der R2 Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutete
    ώ für 1 oder 2 und
    m für 1, 2, 3 oder 4 steht,
    ferner die Säureadditionssalse dieser Verbindungen sowie ihre diauaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia)
    Oflc
    ft.
    " I ffr ~iü
    RcO HO
    (la)
    und ihre triquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ib)
    (ttt)
    RcO
    (Ib)
    609385/1232
    worin die Bedeutung von Ac, R, η und in die gleiche wie oben ist und A für Iialogenatom, R1 C^ ^-Alkyl oder Allyl steht.
    2. 2ßf6ßp16ß-Tri-(NHnethyIpiperaBino")-3Äol7ß-(iiacet;-oxy-5 0^ -hydro xyandr ο st an.
    3. 2ß,6ß,16ß-Tripiperidino»3^s17ßrdiacetoxy-5'A-hy dr oxy andr ο s t an.
    4.2ß,6ßf16ß-0?ri-(4-4iaethylpiperazino)-3^,l7fl-<iiacetoxy-5oc -hydroxy andr ostan-tcLbromid.
    5. 2ß,6ß,16ß-Tri-(4-propyl-4-methyLpiperazino)-3cx ,17f diacetoxy^^-hydroxyandrostan-tribrotaid.
    6. 2ß,16ß-bis-(N-.VIethylpiperidino)-6ß-piperidino-5oC-hydroxyandrostan-dibromid.
    7. Verfahren zur Herstellung der erbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, •daß man ein Epoxyandrostan-Derivat, vorzugsweise 2 OC ,3 o(,16 Q(, 17ok-Diepoxy-5 oC-hydroxy-öß-chlor-^ß-bromandrostan oder 2Dk,3<x,i6oc,17o( -Diepoxy-5-ot ,I7ß-diacetoxy-6i-l3romandrostan oder 2 Ok, 3 Ok , 5. ok, 6 ot ,'16 οι , 17c* -Triepoxy-17ß-hromandrostan, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    MN
    (V)
    worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie oben ist, umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) .
    0MJL J . " Civ)
    I t
    609885/1202
    j nachgere!cht|
    worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie bben ist, reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    J Cm)
    worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie oben ist, erneut mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, welche als Substituenten R die gleiche Gruppe enthält wie die zu der ersten Umsetzung verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (V), und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    (Η/ΝγγΜ^ NoO/ (II)
    H0
    worin die Bedeutung von R, η und m die gleiche wie oben ist, mit einer 1-5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls zu seinen Säureadditionssalzen oder den quaternären Salzen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise (Ib) umsetzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das als Ausgangsstoff dienende Di- oder Triepoxyandrostan-Derivat mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart einer Base, zweckmäßig im Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel (V), umsetzt.
    9. Verfahren ib ch Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, ■ daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Metallhydrid, vorzugsweise mit einem Alkaliborhydrid, reduziert+
    10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch ge- j kennzeichnet, daß man die Reduktion bei Temperaturen unter 4O0C durchführt.
    609885/1202
    Verfahren nach Anspruch S dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (ill) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (v) in einem Molverhältnis von l:(20~100), vorzugsweise l:(40-80), umsetzt.
    12 ·"Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (ill) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (v) bei 70-160 0C, vorzugsweise bei I3O-I5O 0C, ausgeführt wird.
    13, Verfahren nach Ansprüche.» dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit dem reaktionsfähigen Derivat einer 1-5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise mit dem Säureanhydrid, acyliert.
    14. Verfahren nach den Ansprüchen 8 bis 13 dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise Zinkchlorid, acyliert.
    15 .. Verfahren nach den Ansprüchen 8 Dis 14 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionen in einem Lösungsmittelmedium ausführt.
    1"6 · Veriahren nach Anspruch C, dadurch gpkennzeichnet, daß man bei der Herstellung der diquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia) das Quaternierungsmittel in 10-50-fachem, vorzugsweise 20-25-fachem molaren Überschuß einsetzt·
    17 . Verfahren nach Anspruchs , dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Herstellung der triquaternären Salze das Quaternierungsmittel in 3-80-fachem, vorzugsweise 6-60-fachem molaren Überschuß einsetzt.
    13. Verfahren nach Anspruchs , dadurch gekennzeichnet, daß man 2ß,6ß,16ß-Tri-(N-methylpiperazino)-3o<,17ß-diacetoxy~5<* -hydroxyandrostan oder sein S&ureadditionssalz herstellt. · ·
    19, Verfahren nach Ansprüche» dadurch gekennzeichnet, daß man 2ß,6ß,16ß-0}ripiperidino-3o< , 17ß-diacetoxy-5o< -hydroxyandrostan oder sein Säureadditionssalz herstellt.
    20. Verfahren nach Anspruch S1 dadurch gekennzeichnet, daß man 2ß,6ß,16ß-Tri-(4-dimethylpiperazino)-30<'»17ß-diacetoxy~5oc~hydroxyandrostan-tribromid herstellt.
    . 21· Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, daß man 2ß,6ß,16ß-Tri-(4-propyl-4-methylpiperazino)-3<* ,17ßdiacetoxy-5 c<-hydroxyandrostan^tribromid herstellt.
    609885/12 0 2
    22. Verfahren nach Anspruch 8 s dadurch gekennzeichnet, daß man 2ß,16ß-bis-(N-Methy!piperidino)-6ß-piperidino-iM-hydroxyandrostan-dibroiaid herstellt,
    23 «. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren bei der Herstellung eine3 beliebigen der Zwischenprodukte unterbricht oder von einem beliebigen der Zwischenprodukte dee Verfahrens ausgehend die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I)1 (la) und (Ib) herstellt.
    \
    609885/1202
DE2634337A 1975-08-01 1976-07-30 Triaminoandrostan-Derivate, deren Säureadditionssalze und quaternären Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen Expired DE2634337C3 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5410040A (en) * 1985-07-01 1995-04-25 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Diamino-androstane derivatives

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU171661B (hu) * 1975-07-15 1978-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novogo 5-al'fa-17-beta-diacetoksi-6-beta-khloro-2-al'fa-3-al'fa-16-al'fa-17-al'fa-diepoksi-androstana
NL175223C (nl) * 1979-01-09 1984-10-01 Wavin Bv Kunststofbuisdeel met in de wand in langsrichting verlopende kanalen, voorzien van een mof.
JPS5939729U (ja) * 1982-09-06 1984-03-14 トヨタ自動車株式会社 デイ−ゼルエンジン用セラミツクス製副室の固定装置
IT1277700B1 (it) * 1995-12-22 1997-11-11 Poli Ind Chimica Spa Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura
CN102558276B (zh) * 2011-12-23 2013-10-30 成都科瑞德医药投资有限责任公司 一种无定型哌库溴铵及其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU165600B (de) * 1972-07-27 1974-09-28
GB1454749A (en) * 1972-11-29 1976-11-03 Akzo Nv 2beta, 16beta-diamino-androstanes and their preparation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5410040A (en) * 1985-07-01 1995-04-25 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Diamino-androstane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE409868B (sv) 1979-09-10
DE2634337B2 (de) 1978-03-02
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IT1070329B (it) 1985-03-29

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