DE2103550B2

DE2103550B2 - 2-Benzoylalkyl-6,7-benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Info

Publication number: DE2103550B2
Application number: DE2103550A
Authority: DE
Inventors: Toshio Atsumi; Konji Kobayashi; Yoshiaki Takebayashi; Hisao Nishinomiya Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-01-27
Filing date: 1971-01-26
Publication date: 1978-08-17
Also published as: US3776914A; CH554344A; SE401829B; DE2103550C3; BE762049A; FR2081461A1; NL7100992A; DE2103550A1; FR2081461B1; GB1307498A

Description

in der R, R₁ und /1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert oder

(b) ein 6,7-Benzomorphan-Derivat der allgemeinen Formel 111

N-H

15

20

25

30

35

40

(IiI)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der R₁ und /1 die in Anspruch I angegebene BeilcuHing haben. X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist, kondensiert und, wenn Y eine Äthylendioxygruppe bedeutet, das erhaltene Äthylendioxy-Derival der ullgemcinen Formel Il hydrolysiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

8. Arzneipräparate mit analgetischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.

10 Es sind verschiedene analgetisch wirkende 6,7-Benzomorphan-Derivate bekannt, z. B. Metazocin und Phenazocin; vgl. US-PS 31 38 603. Aus der CH-PS 4 46 371 sind 2-Carbalkoxy- und 2-Carbophenoxy-6,7-benzomorphane und aus der ÖS-PS 2 61 126 sind 2-Carbamyl-6,7-benzomorphane bekannt. Verschiedene dieser Verbindungen rufen jedoch Sucht und andere morphinähnliche Nebeneffekte hervor.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 2-BenzoylalkyI-6,7-benzomorphane zu schaffen, die als Arzneistoffe Verwendung finden sollen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die erfindungsgemäß eingesetzten 6,7-Benzomorphan-Derivate werden aus den entsprechenden bekannten 2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-Derivaten nach üblichen Verfahren hergestellt.

Die Umsetzung des 6,7-Benzomorphan-Derivats der allgemeinen Formel III mit dem Halogenid der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in einem organischen inerten Lösungsmittel, wie n-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Isopropanol durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung auch in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, Pyridin oder Triälhylamin durchgeführt. Die Umsetzung verläuft glatt bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise bei 60 bis !50⁰C. Das Reaktionsprodukt läßt sich aus dem Reaktionsgemisch nach dem Abdampfen des Lösungsmittels durch Abfiltrieren oder durch Zusatz von Wasser oder eines anderen Lösungsmittels, in welchem das Produkt unlöslich oder schwer löslich ist, leicht isolieren.

Die Äthylendioxy-Derivate der allgemeinen Formel II können in die entsprechenden Benzomorphane der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure überfuhrt werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Bei dieser Umsetzung werden vorzugsweise katalytische Mengen an Säure verwendet. Beispiele für geeignete Säuren sind Mincralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach 30 Minuten bis 2 Stunden beendet.

Zur Herstellung der Salze der Benzomorphane werden die freien Basen mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure oder ("Muconsäure, in Wasser oder einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umgesetzt.

Die erfindungsgemäßen 2-Benzoylalkylbenzomorphane und ihre Salze sind wertvolle Analgetika, die im Tierversuch überraschenderweise keine Tendenz zur Suchtbildung aufweisen. Dies haben folgende Versuche ergeben:

1. Bestimmung der analgetischen Wirkung nach dem Krümmungstest; vgl. Folia Pharmacologica, Bd. 56 (1960), S. 83.

Für diese Versuche werden Gruppen von jeweils 5 männlichen Mäusen (ICR-Stamm; 20 bis 25 g schwer) verwendet. Der Krümmungstest beruht auf dem spezifischen Antagonismus von Analgetika gegen das typische Krümmungssyndrom, das durch inlraperitoneale Injektion einer 0,6prozentigen wäßrigen Essigsäurelösung hervorgerufen wird. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch intermittierende Kontraktionen des Bauches, Verdrehen und Wenden des Körpers und Strecken der Hinterbeine.

Den Mäusen wird intraperiloneal eine 0,6prozentige wäßrige Essigsäurelösung verabfolgt. 20 Minuten vor der Injektion der Essigsäurelösung wird die zu untersuchende Verbindung verabfolgt. Zur Kontrolle werden Tiere verwendet, denen lediglich die Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert wird. Die Anzahl der Mäuse, die keine Schmerzantwort (Krümmungssyndrom) zeigt, wird notiert. Zur Bestimmung der analgetischen Aktivität wird die Zahl der Kontraktionen des Bauches während 12 Minuten nach der Injektion der Essigsäurelösung gezählt. Bei den Tieren der Kontrollgruppe beträgt die Zahl der Kontraktionen 30. Die untersuchten Verbindungen werden als wirksam angesehen, wenn die Zahl der Kontraktionen höchstens 3 beträgt. Die ED₅₀ wird nach Litchfield-Wilcoxon berechnet.

Als Vergleichsverbindungen wurden das aus der BE-PS 6 11 000 bekannte 2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-bulenyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan (Pentazocin; Verbindung A), das aus der DS-PS 2 61 126 bekannte 2'-Methoxy-2-carbamyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan (Verbindung B), das aus der CK-PS 4 46 371 bekannte 2-Carbäthoxy-5-(/i-methoxyäthyl)-6,7-benzomorphan (Verbindung C), das aus J. Org. Chem., Bd. 24 (1959), S. 116 bekannte 2-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan und 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-(3-oxo-3-phenylpropyl)-6,7-

benzomorphan (Verbindung Hc und lld) sowie das

aus der US-PS 29 59 594 bekannte Phenazocin ver- Testverbindung wendet.

In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefaßt.

Testverbindung	ED₅₀,	LD₃₀,
	mg/kg,	mg/kg,
	s. c. im	S. C.
	Krüm-
	mungstest

2-0-(p-FIuorbenzoy])- 16,2 >300

n-propyl]-5-phenyl-

6,7-benzomorphan-

hydrochlorid

2'-Hydroxy-2-(y-(p-methoxy- 7,5 >270

benzoyl)-n-propyl]-5-phenyl-

6,7-benzomorphan

Verbindung A 17,3 127

Verbindung B > 160 250

Verbindung C > 160 250

Verbindung Mc > 40 >250

Verbindung Hd > 40 >250

Phenazocin 5,9 26

2. Die suchterzeugende Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung und bekannter Analgetika wird auf folgende Weise gemäß Folia Pharmacologica Japonica Bd. 54 ('96O), S. 120, bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 Gramm während vier Wochen zweimal täglich subkutan verabfolgt. Am nächsten Tag nach diesen vier Wochen wird das Abstinenzsyndrom der Ratten durch Bestimmung der Abnahme des Körpergewichts festgestellt. Wenn eine der untersuchten Verbindungen ein Abstinenzsyndrom erzeugt, nimmt das Körpergewicht der Ratte deutlich ab. In Tabelle II sind die

j5 Ergebnisse zusammengefaßt. Die Symbole haben folgende Bedeutung:

+ + + Starke Abnahme des Körpergewichts (etwa

5 Prozent).

+ + Mäßige Abnahme des Körpergewichts. + Schwache Abnahme des Körpergewichts. — Keine Abnahme des Körpergewichts.

25

45 Tabelle!!

■50 Tages- Abstinenzdosis syndrom während 4 Wochen, mg/kg s. c.

Tabelle

Testverbindung	ED₅₀,	LD₅₀,
	mg/kg,	mg/kg,
	s. c. im	S. C.
	Krüm
	mungstest
2'-Hydroxy-2-fj'-(p-Huor-	10,2	> 300
bcnzoyl)-n-propyl]-5-phcnyl-
6,7-benzo mo rpha η
2'-HydtOxy-2-[/i-(p-fluor-	17,0	> 300
benzoyl)-äthyl]-5-phenyl-
6,7-benzomorphan
2'-Hyclroxy-2-(j'-bctizoyI-	15,0	> 300
n-propyl)-5-phcnyl-
6.7-benzomornhan

2'-Hydroxy-2-[)'-(p-lluor- 20

benzoyl)-n-propyl]-5-phcnyl-6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-2-[/;-(p-lliior- 20

benzoyl)-äthyl]-5-phcnyl-

6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-2-()'-benzoyl- 20

n-propyl)-5-phenyl-

6,7-benzomorphan

2-[y-(p-Fluorbcnzoyl)- 20

n-propyl]-5-phenyl-
_br_} 6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-2-[)'-(p-mcthoxy- 20

bcnzoyl)-n-propyl]-5-phcnyl-

6.7-bcnzomornhan

Fortsetzung

Testverbindung	Tages	Abstinenz-
	dosis	syndrom
	während
	4 Wochen,
	mg/k;5
	fs, c.

Metazocin (US-PS 31 38 603) 20 + +

Phenazocin 20 + +

Pentazocin 20 ±

Verbindung Hc 20 ±

Verbindung Hd 20 ±

Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen nach dem Absetzen keine Abstinenzerscheinungen hervorrufen.

Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-5-phenyl-6,7-benzomorphan

a) 2'-Hydroxy-2-[4"-(p-fluorphenyl)-4','4"-äthylendioxy-n-butyl]-5-phenyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,48 g 2'-Hydroxy-5-pheny!-6,7-benzomorphan, 0,675 g Natriumbicarbonat und 20 ml Dimethylformamid wird mit 1,43 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-chlorbutan versetzt und 3 Stunden auf 120 bis 150"C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt 2' - Hydroxy - 2 - [4" - ( ρ - fluorphenyl)-4';4"-äthylendioxy-n-butyl]-5-phenyl-6,7-benzomor- phan als viskose braune Flüssigkeit. Im IR-Absorptionsspektrum treten folgende Banden auf: 1600, 1580, 1500, 838, 817, 758, 700 cm"¹.

b) 2'-Hydroxy-2-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-5-phenyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 2,0 g 2'-Hydroxy-2-[4"-(p-fluorphenyl) - 4"4" - äthylendioxy - η - buiyl] - 5 - phenyl-6,7-benzomorphan, 20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit überschüssiger wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 1,45 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Älhylacetat eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der kristalline Rückstand ausÄthylacetal umkristallisiert. Das 2'-Hydroxy - 2 - [)' - (p - fluorbenzoyl) - η - propyl] - 5 - phenyl-6,7-benzomorphan schmilzt bei 170 bis 173'¹C.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen als viskose Flüssigkeiten erhalten:

(a) 2'-Hydroxy - 2 -[/>'- (p - fluorbenzoyl) - äthyl]-5-phenyl-6,7-benzomorphan; IR = 2600 (breit), 1682, 1605, 1585, 1500 cm-'.

(b) 2'-Hydroxy-2-[y-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl]-5-phenyl-6,7-benzomorphan; IR = 2600 (breit),

1690, 1600 cm-¹.

(c) 2' - Hydroxy -2 - (γ - benzoy 1 - η - propyl)- 5 -phenyl-6,7-benzomorphan; IR = 2600 (breit), 1685,1600, 1500 cm-¹.

(d) 2 - [y - (p - Fluorbenzoyl) - η - propyl] - 5 - phenyl-6,7-benzomorphan; IR = 1688, 1600, 1500, 1460, 1380 cm"¹.

Claims

Patentansprüche:

L 2-BenzoylalkyI-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I

R₁

(D

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R₁ ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Melhoxygruppe bedeutet und η den Wert 2 oder 3 hat, und ihre Salze mit Säuren.
2. 2'-Hydroxy-2-[j'-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-5-phenyl-6,7-benzomorphan.
3. 2'-Hydroxy-2-[)'-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl]-5-phenyI-6,7-benzomorphan.
4. 2'-Hydroxy-2-()'-benzoyl-n-propyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan.
5. 2-[)'-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl]-5-phenyl-6,7-benzomorphan.
6. 2' - Hydroxy - 2 - [β - (ρ - fluorbenzoyl)- äthyl]-5-phenyl-6,7-benzomorphan.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Benzomorphan-Derivat der allgemeinen Formel II