DE2656604B2 - Verfahren zur Herstellung von 1 -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1 -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracilInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil aus
5-Fluoruracil und 2,3-Dihydrofuran.
l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ist als Antitumormitlel bzw. als antivirales Mittel eine gut bekannte
Verbindung, und es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung bereits bekannt. Zum
Beispiel ist in GB 1168391 (I) ein Verfahren beschrieben, bei dem ein Quecksilbersalz von 5-Fluoruracil mit 2-Chlortctrahydrofuran umgesetzt wird. Die
IP-AS 10 510/49 (1974) (2) beschreibt ein Verfahren, bei
dem 2.4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil mit 2-Chlortetrahydrofuran umgesetzt wird. Ferner ist in BE 8 07 556
(3) ein Verfahren beschrieben, bei dem 2,4-Bis-(trimc-(hylsilyl)-5-fluor-uracil mit einem 2-Acyloxytetrahydrofurar, oder einem 2-Alkoxytetrahydrofuran umgesetzt
wird.
Jedoch weist das oben angeführte Verfahren (I) die
Nachteile auf. daß das 2-Chlortcirahydrofuran, das als
Ausgangsmaterial für die Umsetzung verwendet wird, sehr instabil ist. die Reaktion bei niedriger Temperatur
im Bereich von —60 bis — IO°C durchgeführt werden
muß und die Verwendung des Quecksilbersalzes des 5-Fluoruracils zu einer Umweltverschmutzung führen
kann. Das angeführte Verfahren (2) ist nicht nur aufgrund der Verwendung von 2-Chlortetrahydrofuran
technisch nachteilig, sondern erfordert auch die Umwandlung von 5-Fluoruracil in ein reaktives
funktionelles Derivat, d.h. 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fluor-uracil, so daß komplizierte Reaktionsstufen und
eine Erhöhung der Produktionskosten resultieren. Ferner kann das vorstehend genannte Verfahren (3)
deshalb nicht als technisch vorteilhaftes, günstiges Verfahren angesprochen werden, weil insbesondere die
Verwendung von 2,4-Bis-(trimethyIsiIyI)-5-fluor-uraciI wie beim zuvor genannten Verfahren (2) die Reaktionsstufen kompliziert macht und das 2-Acy|oxytetrahydrofuran bzw. 2-Alkoxytetrahydrofuran, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, durch Zusatz einer
ίο Carbonsäure oder eines Alkohols zu 2-Chlortetrahydrofuran hergestellt werden müssen.
Aufgrund dieser Umstände besteht auf diesem Gebiet ein großes Bedürfnis nach Entwicklung eines technisch
durchführbaren Verfahrens zur günstigen Herstellung
von l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fIuor-uracil mit einer kleinen Anzahl von Stufen aus leicht verfügbaren
Ausgangsmaterialien ohne Bildung von nachteiligen Nebenprodukten.
Es wurde nun gefunden, daß man 1 -(2-Tetrahydrofu
ryl)-5-fluor-uracil unmittelbar aus leicht verfügbarem
5-Fluoruracil und 2,3-Dihydrofuran herstellen kann.
Gemäß der Erfindung wird 5-Fluoruracil mit 2,3-Dihydrofuran zur Herstellung von l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil in einem polaren Lösungsmittel bei 80 bis
2000C umgesetzt. Beide Reaktionsteilnehmer werden gemäß der Erfindung in einem derartigen Verhältnis
verwendet, daß die Menge des 2,3-Dihydrofurans im allgemeinen 1,0 bis 4,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol,
je Mol 5-Fluoruracil beträgt.
so Die Reaktionsdauer hängt von den übrigen Reaktionsbedingungen ab und liegt im allgemeinen im
Bereich von etwa 1 bis 20 h.
Diese Umsetzung kann in Substanz durchgeführt werden, da überschüssiges 2,3-Dihydrofuran die Rolle
j-) des polaren Lösungsmittels übernehmen kann; sie wird
jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines der folgenden beispielhaft aufgeführten polaren Lösungsmittel durchgeführt: Dimethylsulfoxid, Dimehtylformamid, Dimethylacetamid Hexamethylphosphoramid, Pyridin, Pico-
lin, Chinolin, Triäthylamin, Tetrahydrofuran. Dioxan.
Aceton. Methyläthylketon und Diisobutylketon.
Die Reaktion gemäß der Erfindung wird im allgemeinen unter Atmosphärendruck vorgenommen.
Wenn der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
•n niedrig ist, kann die Reaktion jedoch unter Überdruck
durchgeführt werden, indem man z. B. einen Autoklav verwendet.
Gemäß der Erfindung kann die Reaktion glatt in Gegenwart eines geeigneten Reaktionsbeschleunigers
-,o durchgeführt werden, wodurch I-(2-T _-trahydrofuryl)-5-fluor-uracil als Endprodukt selektiv in guter Ausbeute
erhalten werden kann. Typische Beispiele für derartige Reaktionsbescl.leunigcr sind:
(I) Aminsalze
Beispiele für Aminsalze sind Salze organischer Amine Mi mit anorganischen und organischen Säuren, z. B.
Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Benzolsulfona· te, p-Toluolsulfonate, Acetate und Trifluoracetate von
Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin und Dimethylanilin. Quaternäre Ammoniumsalze wie N-Pyridinsalze und
h5 Tetramethylammoniumsalze können gleichfalls entsprechend verwendet werden. Die Menge dieser
Aminsalze beträgt Vorzugsweise 0,01 (Molverhältnis) gegenüber 5-Fluoruracil.
(2) Kombination einer organischen Base
mit einem Metallhalogenid
Kombinationen von organischen Basen mit Metallha-Iogeniden sind gleichfalls als Reaktionsbeschleuniger für
die Umsetzung geeignet. Zum Beispiel sind Pyridin, Picolin, Lutidin, Triäthyl- oder Dimelhylanilin als
organische Base geeignet, während Chloride wie Aluminiumchlorid, Titanchlorid, Zinn(IV)-chldYid,
Zinkchlorid, Eisen(HI)-chIorid, Kupfer(ll)-chlorid,
Eisen(II)-chlorid, Kupferchlorid, Palladiumchlorid
und Platinchlorid wie auch die entsprechenden Bromide und Fluoride als Metallhalogenide geeignet sind. Die
Verwendung dieser Metallhalogenide allein führt zu einem geringen reaktionsbeschleunigenden Effekt,
jedoch erhöht die Verwendung eines derartigen Metallhalogenids zusammen mit der organischen Base
den reaktionsbeschleunigenden Effekt in synergistischer Weise sehr merklich, so daß die Ausbeute des
Endproduktes 90% überschreitet.
Es gibt keine spezielle Begrenzung der Mengen der organischen Base und des Metallhalogenids, jedoch liegt
die Menge des verwendeten Metallhalogenids vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 10 Mol je Mol
5-Fluoruracil. Die organische Base wird vorzugsweise in einer Menge von mindestens einem Äquivalent in bezug
auf das Metallhalogenid verwendet.
(3) Amphotere Verbindungen
Amphotere Verbindungen sind gleichfalls als Reaktionsbeschleuniger
für die Umsetzung gemäß der Erfindung wirksam. Beispiele geeigneter amphotherer Verbindungen sind Aminoiiuren - ie Glycin, Alanin,
/3-Alanin, Lysin und Prolin; Aminobenzolcarbonsäuren
und Aminobenzolsulfonsäuren wie Anthranilsäure, m-Aminobenzoesäure. p-Aminobenzoesäure, Orthanilsäure,
Metanilsäure und Sulfanilsäure; heterocyclische Carbonsäuren und Sulfonsäuren wie Nicotinsäure,
Isonicotinsäure, Chinolincarbonsäure, Pyrazincarbonsäure und Pyridinsulfonsäure sowie hetero/yklische
Hydroxyverbindungen wie Hydroxypyridin, Hydroxypyrimidin, Hydroxypyrazol und Hydroxychinolin. Diese
amphotheren Verbindungen werden in einer Menge von 0,1 bis 10MoI je Mol 5-Fluoruracil verwendet.
(4) Sonstige Reakiionsbeschleuniger
Zu den sonstigen wirksamen Reaktionsbeschleunigcrn gehören Ionenaustauscherharze, Metallchelate,
Oniumverbindungen, Lewissäuren, feste saure Katalysatoren und Aktivkohle. Zu Beispielen von lonenaustauscherharzen
gehören Amberlyst 15 (Amin-Typ, Handelsbezeichnung der P.öhm & Haas Co.). Beispiele für
Metallchelate sind Kupfer(ll)-dinatriumäthylendiamintetraacetat und Kupfer(l)-N,N,N'.N'-letramethyläthylendiaminsulfat.
Beispiele für Oniumverbindungen sind Diäthylphenylthionumperchlorat und Triäthylthioniumperchlorat.
Beispiele für Lewissäuren sind Bortrifluorkl, Bortrifluorid-ätherat und Tetrabutoxytitan. Beispiele für
feste saure Katalysatoren sind saure Tonerde, Kaolin, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Magnesiumoxid. Siliciumdioxid/Aluminiumoxid, Molekularsiebe, Titanoxid,
Aluminiumoxid, Nickelsulfat, Aluminiumsulfat, Silbernitrat.
Nach Vervollständigung der Reaktion gemäß der Erfindung wird die Reaktionsflüssigkeit in üblicher
Weise zur Isolierung des Endproduktes l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil behandelt. Beim Verfahren gemäß
der Erfindung wird 1,3-Bis-(2-Telrahydrofuryl)-5-fluor-uracil in einigen Fällen als Nebenprodukt gebildet,
das man sofort als solches oder in Form einer Mischung mit dem Endprodukt l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-nuor-uracil abtrennt und danach einer Hydrolysebehandlung
zur Umwandlung in das Endprodukt unterwirfL Gemäß der Erfindung kann daher l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
technisch vorteilhaft in einem sehr einfachen Arbeitsgang hergestellt werden.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele
ίο näher erläutert
In 20 mi Pyridin wurden 13 g 5-Fluoruracil gelöst. Zu
dieser Lösung wurden 1,4 g 23-Dihydrofuran gegeben;
is die Mischung wurde in einem Autoklav 8 h lang bei
150° C umgesetzt. Nach Vervollständigung der Reaktion
wurde das Pyridin aus der Reaktionsflüssigkeit durch Destillation entfernt, wobei 2,0 g Rückstand erhalten
wurden. Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform unter Rühren gelöst; die Lösung wurde filtriert, wobei
0,15 g unlösliches Material abgetrennt wurden. Das Chloroform wurde aus dem Filtrat durch Destillation
entfernt; die ausgefällten Kristalle wurden gesammelt, mit einer kleinen Menge Benzol gewaschen und
2ι getrocknet, wobei 1,55 g weiße Kristalle erhalten
wurden, die einen Schmelzpunkt von 165 bis 168°C besaßen und aufgrund ihres IR-Absorptionsspeklrums
und ihres NMR-Spektrums mit 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil
identisch waren. Die in Chloroform
ίο unlösliche Substanz wurde als eingesetztes 5-Fluoruracil
bestimmt. Die Ausbeute des Endproduktes betrug 88%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.
Γι In 20 ml Dimethylformamid wurden 13 g 5-Fluoruracil
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,4 g 23-Dihydrofuran gegeben; die Mischung wurde in einem Autoklav
5 h lang bei 1700C umgesetzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktkinsflüssigkeit in der
gleichen Weise wie in Beispiel I behandelt, wobei 0,35 g eingesetztes 5-Fluoruracil als Substanz gewonnen
wurden, die in Chloroform unlöslich war; es wurden 1.20 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten. Die
Ausbeute des Endproduktes betrug 82%, bezogen auf
■n das verbrauchte 5-Fluoruracil.
In 30 ml Dioxan wurden 1.3 g 5-Fluoruracil suspendiert.
Zu dieser Suspension wurden 1,4 g 23-Dihydrofu-
-,o ran gegeben;die Mischung wurde in einem Autoklav 5 h
lang bei 1700C umgesetzt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeil in der
gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 0,40 g eingesetztes 5-Fluoruracil als Substanz gewonnen
-,j wurden, die in Chloroform unlöslich war; es wurden
UOg l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil erhalten. Die
Ausbeute des Endproduktes betrug 793%. bezogen auf
das verbrauchte 5-Fluoruracil.
W) K
In 20 ml Dimethylacelamid wurden 1,3 g 5-Fluorurucil
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,4 g 23-Dihydrofuran
gegeben; die Mischung wurde in einem Autoklav 5 h lang bei 180" C umgesetzt. Nach Vervollständigung der
h-, Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit in der gleichen
Weise wie in Beispiel I behandelt, wobei 0,22 g eingesetztes 5-Fluoruraci! als Substanz gewonnen
wurden, die in Chloroform unlöslich war; es wurden
1,43 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-f|uor-uracil erhalten. Die Ausbeute des Endproduktes betrug 86,4%, bezogen auf
das verbrauchte 5-Fluoruracil,
In 30 ml Tetrahydrofuran wurden 1,3 g 5-FIuoruracil
suspendiert Zu dieser Suspension wurden 1,4 g 23-Dihydrofuran gegeben; die Mischung wurde in
einem Autoklav 5 h lang bei 1700C umgesetzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit
in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 030 g des eingesetzten 5-Fluoruracil
als Substanz gewonnen wurden, die in Chloroform unlöslich war; es wurden 1,28 g 1 -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil
erhalten. Die Ausbeute des Endproduktes betrug 83,2%, bezogen auf das verbrauchte 5-FIuoruracil.
In 3OmI Methylethylketon wurden 1,3 g Fluoruracil suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 1,4 g
23-Dihydroturan gegeben; die Mischung wurde in einem Autoklav 2 h lang bei 18O0C umgesetzt. Nach
Vervollständigung der Reaktion wurde drs Reaktionsflüssigkeit in der gleichen Weise wie in Beispiel 1
behandelt, wobei 038 g des eingesetzten 5-Fluoruracils
als Substanz gewonnen wurden, die in Chloroform unlöslich war; es wurden 1,12 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil
erhalten. Die Ausbeute des Endproduktes betrug 79%, bezogen auf das verbrauchte 5 Fluoruracil.
In 50 ml Pyridin wurden 2,5 g 5-Fluoruracil und 0,4 g
p-ToIuolsuIfonsäure gelöst. Zu dieser Lösung wurden
1,5 ml 23-Dihydrofuran gegeben; die Mischung wurde 6 h lang bei 1200C in einem ölbad umgesetzt. Ferner
wurden 3 ml 23-Dihydrofuran in 4 Portionen zugegeben; die Mischung wurde 15 h lang umgesetzt. Nach
Vervollständigung der Reaktion wurde das Pyridin aus der Reaktionsflüssigkeit durch Destillation entfernt; der
Rückstand wurde in 100 ml Chloroform gelöst und zum Abtrennen des unlöslichen Materials filtriert. Das Filtrat
wurde mit Wasser gewaschen, getroc'-.net und durch Entfernen des Chloroforms durch Destillieren konzentriert.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Menge Äther gewaschen
und getrocknet; man erhielt 2,0 g !-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil.
Die Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt von 167 bis !680C und waren nach ihrem
IR-Absorptionsspektrum mit der Vergleichsprobe identisch.
Das in Chloroform unlösliche Material, das zuvor abgetrennt worden war, wurde mit Wasser gewaschen
und ergab 0,67 g eingesetztes 5-Fluoruracil. Die Ausbeute des Endproduktes betrug 71%. bezogen auf
das verbrauchte 5-Fluoruracil.
In 50 ml Pyridin wurden 2,5 g 5-Fluoruracil und 2.4 g
Pyridinhydrochlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4,5 ml 23-Dihydrofuran in 4 Portionen gegeben; die
Mischung wurde 20 h lang bei 1200C in einem Ölbad umgesetzt Nach der Umsetzung wurde eine kleine
Menge der Reaktionsflüssigkeit abgezogen und zur Umsatzkontrolle dünnschichtchromatographisch untersucht,
wobei sich das Produkt aus 90% Endprodukt, 5% nichtumgesetztem 5-Fluoruracil und 5% Nebenprodukten
zusammensetzte Die Reaktionsflüssigkeit wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei
2,6 g l-(2-Tetrayhdrofuryl)-5-flour-uracil erhalten wurden. Die Ausbeute des Endproduktes betrug 70%,
bezogen auf das eingesetzte 5-Fluoruracil.
In 20 ml Dimethylformamid wurden 1,3 g 5-Fluoruracil und 0,6 g Tetramethylammoniumchlorid gelöst. Zu
dieser Lösung wurden 2,25 ml 2,3-Tetrahydrofiiran
ίο gegeben; die Mischung wurde in einem Autoklav 9 h
lang bei 1500C umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde
das Dimethylformamid aus der Reaktionsflüssigkeit entfernt; der Rückstand wurde zusammen mit Chloroform
und einer kleinen Menge Wasser gerührt und
is filtriert, um unlösliches Material abzutrennen. Die
Chloroformschicht des Filtrats wurde getrocknet und konzentriert; die ausgefällten Kristalle wurden durch
Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen und getrocknet; es wurden 0,85 g l-(2-Tetrahydrof:jryl)-5-fIuor-uracil
erhalten, das einen Schmelzpunkt von 165 bis 168°C besaß, .'.us dem in Chloroform
unlöslichen Material, das zuvor abge'rennt worden war, wurden 0,5 g eingesetztes 5-Fluoruracil gewonnen. Die
Ausbeute des Endproduktes betrug 69%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.
Beispiel 10
In 15 ml Dimethylformamid wurden 13 g 5-Fluoruracil und 1,8 g N.N-Dimethylanilinhydrochlorid gelöst.
Zu dieser Lösung wurden l,5r.il 2,3-Dihydrofuran
gegeben; die Mischung wurde bei 1400C 20 h lang umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde das Dimethylformamid
aus der Reaktionsflüssigkeit durch Destillation entfernt; der Rückstand wurde 30 min lang mit
ji 50 ml Äthanol mit einem Gehalt von 1% Essigsäure
erwärmt. Danach wurde das Äthanol durch Destillation entfernt; der Rückstand wurde mit Chloroform und
Wasser gerührt. Die flüssige Mischung wurde abgetrennt; die Chloroformschicht wurde gesaümelt und
■in getrocknet. Das Chloroform wurde danach abdestilliert,
wobei man 1,5 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil
.rhielt. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 75%, bezogen auf das eingesetzte 5-Fiuoruracil.
4. Beispiel 11
In 15 ml Dimethylformamid wurden 1,3 g 5-Fiuoruracil
und 0.41 g Triäthylaminhydrochlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 3 ml 2,3-Dihydrofuran gegeben;
die Mischung wurde in einem Autoklav 16 h lang bei
5n 150°C umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde das
Dimethylformamid von der Reaktionsflüssigkeit durch Destillation entfernt; der Rückstand wurde in der
gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei man 0.8 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil erhielt. Aus
dem in Chloroform unlöslichen Material wurden 0,6 g des eingesetzte". 5-Fluoruracil gewonnen. Die Ausbeute
an Endprodukt betrug 74%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.
h0 Beispiel 12
In 50 ml Pyridin wurden 2,5 g 5-Fluoracil und 0,35 g
wasserfreies Aluminiumchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,3 ml 2,3-Dihydrofuran gegeben; die Mischung
wurde bei I2O°C 6 h lang umgesetzt. Ein Teil der Reaktionsflüssigkeit wurde extrahiert und einer Dünnschichtchromato^raphic
unterworfen, um den Reaktionsverlauf festzustellen, wobei sich das Produkt aus
etwa 90% Endprodukt, 10% Nebenprodukten und
weniger als t°/o nichtumgesetztem 5-Fluoruracil zusammensetzte.
Das Pyridin wurde von der Reaktionsflüssigkeit abdestiiliert; der Rückstand wurde mit 50 ml
Chloroform und einer kleinen Menge Wasser geschüttelt; die Mischung wurde abgetrennt. Die Chloroformschicht
wurde getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration
gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet; man erhielt 2,9 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil in einer
Ausbeute von 75,4% mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168° C.
Die IR-Absorptionsspektrcn der Kristalle waren mit
denen einer Vcrgleichsprobe identisch.
Beispiel IJ
In 40 ml Pyridin wurden 5,2 g 5-Fliioriiracil gelöst. Die
Lösung wurde mit F.is gekühlt, und es wurden 0,8 g Titantetrachlorid zugegeben. Danach wurden 6 ml
2.3-Dihydrofuran in 20 ml Pyridin in 1,5 h zur Mischung zugesetzt, wobei bei 800C gerührt wurde. Die
Umsetzung wurde 4 h lang durchgeführt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Pyridin aus der
Reaktionsflüssigkeit durch Destillation entfernt; es wurden 500 ml Chloroform und 5 g Silicagel zum
Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde entfärbt und filtriert; das Filtrat wurde konzentriert; es wurden
5,5 g 1 (2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil in einer Ausbeute von 69% erhalten.
Beispiel 14
In 50 ml Pyridin wurden 2,5 g 5-Fluoruracil und 0,64 g
Eisen(lll)-chlorid gelöst. Die Reaktion wurde bei 120^C
8 h lang durchgeführt, wobei 2.3 ml 2.3-Dihydrofuran
zur Lösung zugegeben wurden. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 12 zur
Herstellung von 1.8g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil
behandelt. Aus der wäßrigen Schicht wurden 0,8 g nichtumgesetztes 5-Fluoruracil gewonnen. Die Ausbeute
an Endprodukt betrug 69%. bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.
Beispiel 15
In 30 ml Dimethylformamid wurden 2,6 g 5-Fluoniracil.
2.66 g wasserfreies Aluminiumchlorid und 7,0 ml Triäthylamin gelöst. Die Reaktion wurde bei 130cC 6 h
lang durchgeführt, wobei 3,0 ml 2,3-Dihydrofuran zur Lösung zugegeben wurden. Die Reaktionsflüssigkeit
wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 behandelt; es wurden 2,4 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil
erhalten. Die Ausbeute betrug 60%.
Beispiel 16
In 30 ml Dimethylformamid wurden 2,6 g 5-Fluoruracil
und 0,246 g Nicotinsäure gelöst. Es wurden 2,8 g 23-Dihydrofuran in mehreren Portionen in 4 h zur
Lösung zugegeben, wobei sie bei 1400C erwärmt wurde.
Die Mischung wurde danach 4 h lang bei derselben Temperatur umgesetzt. Nach Vervollständigung der
Reaktion wurde Dimethylformamid von der Reaktionsflüssigkeit abdestilliert; es wurden 50 ml Chloroform
zum Rückstand zugegeben. Nach dem Rühren wurde die Lösung filtriert, um unlösliches Material zu
entfernen; das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Danach
wurde das Chloroform vom getrockneten Filtrat abdestilliert: man erhielt 1.85 g 1-(2-Tetrahydrofuryi)-5-fluor-uracil
mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 168° C.
Das in Chloroform unlösliche Materia! war 5-Fluoruraeil
mit einem Gehalt an 0,24 g Nicotinsäure. Die Ausbeute des Endproduktes betrug 61%. bezogen auf
das umgesetzte 5-Fluoruracil.
B e i s ρ i e I 17
In 20 ml Dimethylformamid wurden 1,3 g 5-Fluoruracil
und 0,75 g Glycin gelöst. Es wurden 2,8 g 2,3-Dihydrofuran in mehreren Portionen in 8 h zur
Lösung zugegeben, wobei sie bei 145°C erwärmt wurde.
in Die Mischung wurde danach 5 h lang bei derselben Temperatur umgesetzt. Nach Vervollständigung der
Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkcit in der gleichen Weise wie in Beispiel 16 behandelt. F.s wurden
0.9 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil erhalten und
r> 1.0 g 5-Fluoruracil mit einem Gehalt an 0,75 g Glycin
gewonnen. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 56%, bezogen auf das umgesetzte 5-Fluoruracil.
Beispiel 18
-'π Zu 50 ml Dimethylformamid wurden 2,6 g 5-Fluoruracil.
2,6 g Ambcrlyst Λ-27 (Cl-Typ) und danach 3,5 g
2.3-Dihydrofuran gegeben. Die Mischung wurde bei 130rC 7 h lang umgesetzt. Unlösliches Material wurde
aus der Reaktionsflüssigkeit entfernt; das Lösungsmittel
_'-> wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wurde in Chloroform und einer kleinen Menge Wasser gelöst; die Chloroformschicht wurde
abgetrennt und getrocknet. Das Chloroform wurde abdestiiliert; der Rückstand wurde aus Äthanol
in umkristallisiert, wobei 2,5 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 62.5%. Dieses Produkt besaß einen Schmelzpunkt von
166 bis 1680C; sein IR-Absorptionsspektrum war mit
dem einer Vergleichsprobe identisch.
Beispiel 19
In 10 ml Pyridin wurden 0.39 g 5-Fluoruracil und 0.42 g 2.3-Dihydrofuran gelöst. Zur Lösung wurden
72 mg Dimethylphenylsulfoniumperchlorat gegeben;
jo die Mischung wurde 5 h lang bei 130°C umgesetzt. Nach
der Umsetzung wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert; es wurden 20 ml Wasser zum
Rückstand zugegeben. Die wäßrige Lösung wurde zum Einstellen des pH-Wertes auf 10 bis 11 mit Ätznatron
4) behandelt und danach mit 20 ml Chloroform gewaschen.
Die wäßrige alkalische Lösung wurde in der Kälte mit verdünnter Salzsäure zum Einstellen des pH-Wertes der
Lösung auf 3,5 behandelt und danach dreimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde
)<i getrocknet, danach wurde das Chloroform abdestilliert.
Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert; es wurden 0.35 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten;
die Ausbeute betrug 58,3%.
In 10 ml Dimethylformamid wurden 039 g 5-Fluoruracil
und 0.42 g 2,3-Dihydrofuran gelöst. Zur Lösung wurden 0,204 g Tetrabutoxytitan gegeben; die Mischung
wurde bei 130cC 5 h lang umgesetzt. Nach der
Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und
es wurden 20 ml Wasser zum Rückstand zugegeben. Die wäßrige Lösung wurde zum Einstellen des pH-Wertes
auf 10 bis 11 mit Ätznatron behandelt und danach auf 60° C erwärmt. Nach dem Entfernen von unslölicher
Titansäure durch Filtrieren wurde die wäßrige Lösung zum Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf 3,5 mit
verdünnter Salzsäure behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde danach in der gleichen
Weise wie in Beispiel 19 behandelt, worauf 0,44 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil erhalten wurden.
Die Ausbeute betrug 73,3%.
In 100 ml Pyridin wurden 13,0 g 5-Fluoruracil und
\0,ü g 2,3-Dihydrofuran gelöst. Zur Lösung wurden 7,5 g
Aluminiumoxid zugegeben; die Mischung wurde bei 130"C 24 h lang umgesetzt. Nach Vervollslilndigung der
Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit filtriert und der Katalysator entfernt; das Lösungsmittel wurde
abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, wobei 3,04 g unlösliches, nichtumgesetztes
5-Fluoruracil erhalten wurden. Das Chloroform wurde von der Chlorofornischicht abdestilliert; der Rückstand
wurde aus Ätharol umkristallisiert; man erhielt I ).ϊ2 g
t *^i-ι ctrüiiyuruiiiryi^-j-ilüOr-iirnCii. i^iC ^AtiSuCiitC ϋΠ
Endprodukt betrug 88,9%, bezogen auf das umgesetzte 5-Fluoruracil.
Beispiel 22
In 100 ml Pyndin wurden 13,0 g 5-Fluoruracil und
10,5 g 2,3-Dihydrofuran gelöst. Zur Lösung wurden 7,5 g saure Tonerde gegeben; die Mischung wurde bei 13O0C
10 h lang umgesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 21 behandelt, wobei
1,65 g 5-Fluoruracil gewonnen und 14,30 g I -(2-Tctrahy-•..Ofuryl)-5-fluor-uracil
erhalten wurden. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 81,9%. bezogen auf das
umgesetzte 5-Fluoruracil.
Beispiel 23
In 10 ml /3-Icolin wurden 0,39 g 5-Fluoruracil und
0.42 g 2,3-Dihydrofuran gelöst. Zur Lösung wurden 0,102 g Silbernitrat gegeben; die Mischung wurde
danach bei 1400C 5 h lang umgesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit
wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 21 behandelt, wobei 0,46 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 76,6%.
Beispiel 24
In 10 ml (X-Picolin wurden 0,39 g 5-Fluoruracil und
0,42 g 2,3-Dihydrofuran gelöst. Zur Lösung wurden 0.30 g Kupfer(II)-dinatriumäthylendiamintetraacetat
gegeben: die Mischung wurde danach bei 150°C 5 h lang
umgesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 21 behandelt, wobei
0,38 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil erhalten wur-
Beispiel 25
In 10 ml Pyridin wurden 0,34 g 5-Fluoruracil und 0,42 g 2,3-Dihydrofuran gelöst. Zur Lösung wurden 0,3 g
Aktivkohle gegeben; die Mischung wurde danach bei 130'C 8 h lang umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde
die Aktivkohle abgetrennt; das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. In dem Rückstand
wurden Chloroform und eine kleine Menge Wasser zugegeben; die Mischung wurde gerührt und
getrennt. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht wurde das Chloroform abdestilliert, wobei 0.43 g
l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 72%.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Fluoracil in einem polaren
Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 2000C mit 2^-Dihydrofuran umsetzt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 23-Dihydrofuran in einer Menge
von 1,0 bis 4,0 Mol je Mol 5-Fluoracil eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als polares Lösungsmittel
mindestens ein unter Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid, Pyridin, Picolin, Chinolin, Triäthylamin,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methylethylketon und Diisobutylketon ausgewähltes Lösungsmittel
verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter
Atmosphärendruck durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche I bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsbeschleuniger Aminbasen in Kombination mit Säuren oder
Metallhalogeniden oder aber Aluminiumoxid, saure
Tonerde, Aktivkohle oder Silbernitrat eingesetzt werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und 5. dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in
Anwesenheit von Pyridin einerseits und Aluminiumchlorid. Aluminiumoxid, saurer Tonerde oder
Titan(l V)-chlorid andererseits durchgeführt wird.
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