FI63758B - Foerfarande foer framstaellning av 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil Download PDFInfo
- Publication number
- FI63758B FI63758B FI763665A FI763665A FI63758B FI 63758 B FI63758 B FI 63758B FI 763665 A FI763665 A FI 763665A FI 763665 A FI763665 A FI 763665A FI 63758 B FI63758 B FI 63758B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- fluorouracil
- chloride
- pyridine
- reaction
- tetrahydrofuryl
- Prior art date
Links
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 29
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 50
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 11
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical group Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 150000004010 onium ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 claims description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical group C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCCO1 ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=NC=C(F)C(O[Si](C)(C)C)=N1 MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical class [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;titanium Chemical compound [Ti].CCCCO.CCCCO.CCCCO.CCCCO FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCHBSMFKQYNKA-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMCHBSMFKQYNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLMBDTNCANYTCP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-bis(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C2OCCC2)C(=O)C(F)=CN1C1CCCO1 FLMBDTNCANYTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFAUOVKGYULFX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1H-pyrimidine-2,4-dione mercury Chemical compound [Hg].FC=1C(NC(NC1)=O)=O JZFAUOVKGYULFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHSGKJLQXVZBMZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)ON(CN(OC(C)=O)OC(C)=O)OC(C)=O.[Na].[Na] Chemical compound C(C)(=O)ON(CN(OC(C)=O)OC(C)=O)OC(C)=O.[Na].[Na] RHSGKJLQXVZBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- WOAZEKPXTXCPFZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl(phenyl)azanium;chloride Chemical class Cl.CN(C)C1=CC=CC=C1 WOAZEKPXTXCPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQIVQORXNHKDRL-UHFFFAOYSA-M dimethyl(phenyl)sulfanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C[S+](C)C1=CC=CC=C1 OQIVQORXNHKDRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
PuSS^Tl Γβ1 fill KUULUTUSJULKAISU r-znCQ
JSBTa lBJ (1) UTLÄGCNINCSSKIUFT 6 3758 • Ώ® C (45) Patent;: :.r; t y U -3 1 ? J3 --' (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 405/04 SUOMI—FINLAND pi) ^κιιηι^-ρκιμμμι^ι 763665 (22) Hkk«ml*pllvt — AmMmlnpdaf 21.12.76 (23) AlkupiM—GlMghatsdag 21.12.76 (41) Tullut )ulkbaka< — Bllvlt «ffantHg 25.06.77
Mntd. Ja r«ki*t*rlhallitti» ,. k-uM-itata*, p™._ 29 oU 83
Patent- och ragittentyraiMn AmakM utUfd odi utijkrHUn pubUcmd (32)(33)(31) acuelkw·—Bagtrd priority 2fc.12.75 09.Ol.76, 22.Ol.76, 20.05.76 Japani-Japan(JP) 153^03/Sho.50/75, l600/Sho.51/76, 5*»08/Sho.51/76, 57255/Sho.51/76 (71) Mitsui Toatsu Chemicals, Inc., 2-5, Kasumigaseki 3-chome, Chiyoda-ku,
Tokyo-to, Japani-Japan (JP) (72) Atsushi Kojima, Yokohama-shi, Kanagawa-ken, Yoshitsugu Kohno, Ctauta-shi, Fukuoka-ken, Yoshimasa Ike, Yokohama-shi, Kanagawa-ken,
Tatsuro Yokoyama, Yokohama-shi, Kanagawa-ken, Makoto Odate, Yokohama-shi, Kanagawa-ken, Japani-Japan(JP) (7*0 0y Kolster Ab (5**) l-(2-tetrahydrofuryyli)-5_fluoriurasiilin valmistusmenetelmä - Förfarande för framställning av 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
Keksinnön kohteena on kaavan I mukaisen 1-(2-tetrahydrofu-ryyli)-5-fluoriurasiilin valmistusmenetelmä,
•O
2 63758 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiili on tunnettu kas-vaintenvastainen ja virusyastainen aine ja useita sen valmistusmenetelmiä tunnetaan. Esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 1 168 391 on kuvattu menetelmä (1), jossa 5-fluoriurasiilin elohopeasuola saatetaan reaktioon 2-klooritetrahydrofuraanin kanssa. JP-patenttijulkaisussa 10510/Sho. 49 (1974) on kuvattu menetelmä (2), jossa 2,4-bis(trimetyylisilyyli)-5-fluoriurasiili saatetaan reaktioon 2-klooritetrahydrofuraanin kanssa. Edelleen BE-patenttijulkaisussa 807 556 on kuvattu menetelmä (3), jossa 2,4-bis(trimetyylisilyyli)-5-fluoriurasiili saatetaan reaktioon 2-asyylioksitetrahydrofuraanin tai 2-alkoksitetrahydrofuraanin kanssa.
Kuitenkin edellä mainitussa menetelmässä (1) on se haittapuoli, että lähtöaineensa käytetty 2-klooritetrahydrofuraani on erittäin pysymätön yhdiste, minkä vuoksi reaktio täytyy suorittaa alueella -60 -10°C olevassa lämpötilassa, ja 5-fluoriurasiilin elohopeasuola voi aiheuttaa ympäristön saastumista. Edellä mainittuun menetelmään (2) liittyy 2-klooritetrahydrofuraanin käytöstä johtuvan teollisen haittapuolen lisäksi vielä se haitta, että 5-fluoriurasiili täytyy muuttaa reaktiiviseksi funktionaaliseksi 2,4-bis(trimetyylisilyyli) -5-fluorisiiliksi, mikä monimutkaistaa reaktiovaiheita ja lisää tuotantokustannuksia. Edellä mainittua menetelmää (3) ei myöskään voida pitää teollisesti mielenkiintoisena, koska 2,4-bis-(trimetyylisilyyli)-5-fluoriurasiilin käyttö mutkistaa reaktiovaiheita kuten menetelmässä (2) ja lähtöaineena käytetty 2-asyylioksi-tetrahydrofuraani tai 2-alkoksitetrahydrofuraani pitää valmistaa lisäämällä karboksyylihappoa tai alkoholia 2-klooritetrahydrofuraa-niin.
Edellä selostetusta johtuen alalla tarvittaisiin sellaista teollisesti käyttökelpoista menetelmää, jolla voidaan tehokkaasti valmistaa 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia käyttämällä helposti saatavia lähtöaineita ja mahdollisimman yksinkertaisia reaktioita, joista ei synny haitallisia sivuvaikutuksia.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia edullisesti suoraan helposti saatavista 5-fluoriurasiilista ja 2,3-dihydrofuraanista.
63758
Menetelmälle on tunnusomaista, että 5-fluoriurasiili saatetaan reaktioon 2,3-dihydrofuraanin kanssa polaarisessa liuottimessa reaktiokiihdyttimen läsnäollessa, jolloin 2,3-dihydrofuraania käytetään 1,0 - 4,0 moolia 5-fluoriurasiilimoolia kohti ja reaktionkiih-dytin on araiinisuola, orgaanisen emäksen ja metallihalogenidin yhdiste, amfoteerinen yhdiste, ioninvaihtohartsi, metallikelaatti, oniumyhdiste, Lewis-happo, kiinteä hapan katalysaattori tai aktiivi-hiili .
Edullisesti käytetään 1,0 - 2,0 moolia 2,3-dihydrofuraania 5-fluoriurasiilimoolia kohti.
Reaktiolämpötila ja reaktioaika vaihtelevat muiden reaktio-olosuhteiden mukaan, mutta tavallisesti reaktiolämpötila on välillä 30 - 200°C ja reaktioaika välillä 1 - 20 tuntia.
Reaktiossa käytettäviksi liuottimiksi soveltuvat mm. dimetyy-lisulfoksidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksametyyli-fosformamidi, pyridiini, pikoliini, kinoliini , trietyyliamiini, tet-rahydrofuraani, dioksaani, asetoni, metyylietyyliketoni ja di-iso-butyyliketoni.
Tämän keksinnön mukainen reaktio suoritetaan tavallisesti ilmanpaineessa. Kun liuottimen kiehumispiste on alhainen, voidaan reaktio kuitenkin suorittaa ylipaineessa, esim. käyttämällä autoklaavia. Reaktiokiihdyttimen läsnäollessa 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiili saadaan muodostumaan selektiivisesti hyvällä saannolla. Tyypillisiä reaktionkiihdyttimiä ovat mm: (1) Amiinisuolat
Sopivia amiinisuoloja ovat esim. sellaiset, joita orgaaniset amiinit muodostavat epäorgaanisten happojen tai orgaanisten happojen kanssa, kuten metyyliamiinin, dimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin, lutidiinin, kinoliinin ja dimetyylianiliinin hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojodidit, sulfaatit, bentseenisul-fonaatit, p-tolueenisulfonaatit, asetaatit ja trifluoriasetaatit.
Yhtä hyvin voidaan käyttää kvatermäärisiä ammoniumsuoloja, kuten N-pyridiinisuoloja ja tetrametyyliammoniumsuoloja. Näitä amiinisuoloja on edullista käyttää 1/100 osa 5-fluoriurasiilin moolimäärästä.
4 63758 (2) Orgaanisen emäksen ja metallihalogenidin yhdistelmä
Orgaanisen emäksen ja metallihalogenidin yhdistelmä toimii myös reaktiokiihdyttimenä tässä reaktiossa. Esimerkiksi pyridiini, pikoliini, lutidiini, kinoliini, alkyyliamiini, aniliini ja näiden amiinien johdannaiset sopivat orgaaniseksi emäkseksi, ja metalli-halogenidiksi sopivat kloridit, kuten aluminiumkloridi, titanium-kloridi, tina(4)kloridi, sinkkikloridi, rauta (3)kloridi, kupari(2)-kloridi, rauta(2)kloridi, kupari(1)kloridi, palladiumkloridi ja pla-tinakloridi ja näitä klorideja vastaavat bromidit ja fluoridit. Pelkän tällaisen metallihalogenidin reaktiota kiihdyttävä vaikutus on vähäinen, mutta tällaisen metallihalogenidin ja orgaanisen emäksen yhteisvaikutuksesta lopputuotteen saanto on yli 90 %. Orgaanisen emäksen ja metallihalogenidin määrät eivät ole tarkoin rajattuna, mutta metallihalogenidia on edullista käyttää noin 0,001-10 moolia 5-fluoriurasiilimoolia kohti. Orgaanista emästä on edullista käyttää vähintään metallihalogenidin kanssa ekvivalentti määrä.
(3) Amfoteeriset yhdisteet
Sopivia amfoteerisiä yhdisteitä ovat mm. aminohapot, kuten glysiini, alaniini, (rt-alaniini, lysiini ja proliini, aminobentsee-nikarboksyylihapot ja aminobentseenisulfonihapot, kuten antranilii-nihappo, m-aminobentsoehappo, p-aminobentsoehappo, ortoaniliinihap-po, meta-aniliinihappo ja sulfaniliinihappo, heterosykliset karbok-syyli- ja sulfonihapot, kuten nikotiinihappo, isonikotiinihappo, ki-noliinikarboksyylihappo, pyratsiinikarboksyylihappo ja pyridiinisul-fonihappo, ja heterosykliset hydroksiyhdisteet, kuten hydroksipyri-dini, hydroksipyrimidiini, hydroksipyratsoli ja hydroksikinoliini. Näitä amfoteerisia yhdisteitä käytetään 0,1 - 10 moolia 5-fluoriurasiilimoolia kohti.
(4) Muut reaktiokiihdyttimet
Muita tehokkaita reaktionkiihdyttimiä ovat mm. ioninvaihto-hartsit, metallikelaatit, oniumyhdisteet, Lewis-hapot, kiinteät happamat katalyytit ja aktiivihiili. Sopivia ioninvaihtohartseja ovat mm. Amberlist 15 (amiinityypin kauppanimi, valmistaja Rohm &Haas Co) ja Amberlist A-27 (Cl-tyypin kauppanimi, valmistaja Rohm & Haas Co.). Sopivia metallikelaatteja ovat mm. kupari(2)dinatriummetyleenidi-amiinitetra-asetaatti ja kupari(1)-N,N,N',N'-tetrametyylietyleeni-diamiinisulfaatti. Sopivia oniumyhdisteitä ovat esim. dimetyylife-nyylitioniumperkloraatti ja trietyylitioniumperkloraatti. Sopivia 5 63758
Lewis-happoja ovat esim. booritrifluoridi, booritrifluoridieette-raatti ja tetrabutoksititaani. Sopivia kiinteitä happamia katalyyttejä ovat mm. hapan savi, kaoliini, alumiinioksidi, piioksidi-magnesiumoksidi, piioksidi-aluminiumoksidia, molekyyliseulat, titaanioksidi, nikkelisulfaatti, aluminiumsulfaatti ja hopeanitraatti.
Kun reaktio on edennyt loppuun, lopputuote so. 1-(2-tetrahyd-rofuryyli)-5-fluoriurasiili, eristetään eraktioseoksesta tavalliseen tapaan.
Eräissä tapauksissa syntyy sivutuotteena 1,3-bis(2-tetrahyd-rofuryyli)-5-fluoriurasiilia, joka voidaan eristää sellaisenaan tai lopputuotteen eli 1-(2-tetrahydrofuryyll)-5-fluoriurasiilin kanssa seoksena ja sen jälkeen muuttaa hydrolyysikäsittelyllä lopputuotteeksi. Tämän keksinnön mukaisesti voidaan siis 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia valmistaa teollisesti hyvin yksinkertaisella menetelmällä.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 50 ml;aan pyridiiniä liuotettiin 2,5 g 5-fluoriurasiilia ja 0,4 g p-tolueenisulfonihappoa. Tähän liuokseen lisättiin 1,5 ml 2,3-dihydrofuraania ja seoksen annettiin reagoida 6 tuntia öljyhauteella 120°C:ssa. Vielä lisättiin kaikkiaan 3 ml 2,3-dihydrofuraania neljässä eräässä ja seoksen annettiin reagoida 15 tuntia. Reaktion loputtua pyridiini tislattiin pois, jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia ja liukenematon aine suodatettiin pois. Suodos pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin tislaamalla kloroformi pois. Kun saostuneet kiteet suodatettiin talteen, pestiin pienellä määrällä eetteriä ja kuivattiin, saatiin 2,0 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia. Kiteiden sulamispiste oli 167-168°C ja niiden IR-absorptiospektri oli identtinen standardinäytteen spektrin kanssa.
Kun kloroformiin liukenematon aine pestiin vedellä, saatiin 0,67 g lähtöaineena käytettyä 5-fluoriurasiilia. Lopputuotteen saan-to oli 71 % kulutetun 5-fluoriurasiilin perusteella laskettuna.
Esimerkki 2 50 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 2,5 g 5-fluoriurasiilia ja 2.4 g pyridiinihydrokloridia. Tähän liuokseen lisättiin kaikkiaan 4.5 ml 2,3-dihydrofuraania neljässä erässä ja seoksen annettiin reagoida 20 tuntia öljyhauteella 120°C:ssa. Kun reaktion loputtua otettiin pieni määrä reaktioseosta ja tehtiin silla ohutkerroskromatogra- 6 63758 finen analyysi, havaittiin sen sisältävän 90 % lopputuotetta, 5 % reagoimatonta 5-fluoriurasiilia ja 5 % sivutuotteita. Kun reaktioseos käsiteltiin esimerkin 1 tavalla, saatiin 2,6 g 1-(2-tetrahydrofuryy-li) -5-f luoriurasiilia . Lopputuotteen saanto oli 70 % alussa käytetyn 5-fluoriurasiilin perusteella laskettuna.
Esimerkki 3 20 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 1,3 g 5-fluoriurasiilia ja 0,6 g tetrametyyliammoniumkloridia. Tähän liuokseen lisättiin 2,25 ml 2,3-tetrahydrofuraania ja seoksen annettiin reagoida autoklaavissa 9 tuntia 150°C:ssa. Reaktion loputtua dimetyyliform-amidi tislattiin pois reaktioseoksesta, jäänöstä sekoitettiin kloroformin ja pienen vesimäärän kanssa ja liukenematon aine suodatettiin pois. Suodoksen kloroformikerros kuivattiin ja väkevöitiin ja saostuneet kiteet suodatettiin talteen. Kun kiteet pestiin eetterillä ja kuivattiin, saatiin 0,85 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia, jonka sulamispiste oli 165-168°C. Kloroformiin liukenemattomasta aineesta saatiin 0,5 g 5-fluoriurasiilia. Lopputuotteen saanto oli 69 % kulutetun 5-fluoriurasiilin perusteella laskettuna.
Esimerkki 4 15 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 1,3 g 5-fluoriurasiilia ja 1,8 g Ν,Ν-dimetyylianiliinihydrokloridia. Tähän liuokseen lisättiin 1,5 ml 2,3-dihydrofuraania ja seoksen annettiin reagoida 140°C;ssa 20 tuntia. Reaktion loputtua dimetyyliformamidi tislattiin pois ja jäännöstä kuumennettiin 30 minuuttia seoksessa, jossa oli 50 ml etanolia, joka sisälsi 1 % etikkahappoa. Sitten etanoli tislattiin pois ja jäännöstä sekoitettiin kloroformin ja veden kanssa. Kloroformikerros erotettiin talteen ja kuivattiin. Kun kloroformi tislattiin pois, saatiin 1,5 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia. Lopputuotteen saanto oli 75 % alussa käytetyn 5-fluoriurasiilin perusteella laskettuna.
Esimerkki 5 15 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 1,3 g 5-fluoriurasiilia ja 0,41 g trietyyliamiinihydrokloridia. Tähän liuokseen lisättiin 3 ml 2,3-dihydrofuraania ja seoksen annettiin reagoida autoklaavissa 16 tuntia 150°C:ssa. Kun reaktion loputtua dimetyyliformamidi tislattiin pois reaktioseoksesta ja jäännös käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 1, saatiin 0,8 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluori- 63758 urasiilia. Kloroformiin liukenemattomasta aineesta saatiin 0,6 g lähtöaineena käytettyä 5-fluoriurasiilia. Lopputuotteen saanto oli 74 % kulutetun 5-fluoriurasiilin perusteella laskettuna.
Esimerkki 6 50 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 2,5 g 5-fluoriurasiilia ja 0,35 g vedetöntä aluminiuraoksidia. Tähän liuokseen lisättiin 2,3 ml 2,3-dihydrofuraania ja seoksen annettiin reagoida 120°C:ssa 6 tuntia. Kun reaktioliuoksesta otettiin pieni erä ohutkerroskromatografiseen analyysiin, havaittiin sen sisältävän 70 % lopputuotetta, 10 % sivutuotteita ja alle 1 % reagoimatonta 4-fluoriurasiilia. Pyridiini tislattiin pois ja jäännöstä ravisteltiin seoksessa, jossa oli 50 ml kloroformia ja pieni määrä vettä, ja seos erotettiin. Kloroformiker-ros kuivattiin ja kloroformi tislattiin pois. Kun saostuneet kiteet suodatettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, saatiin 2,9 g l_82-tetrahydrofuryyli)5-5fluoriurasiilia 75,4 % saannolla sulamispisteen ollessa 167-168°C.
Kiteiden IR-absorptiospektri oli täysin identtinen standardi-näytteen spektrin kanssa.
Esimerkki 7 40 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 5,2 g 5-fluoriurasiilia.
Liuos jäähdytettiin jään avulla ja lisättiin 0,8 g titaanitetraklo-ridia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 1,5 tunnin aikana 80°C:ssa samalla sekoittaen seos, jossa oli 6 ml 2,3-dihydrofuraania 20 ml:ssa pyridiiniä. Reaktion annettiin jatkua 4 tuntia. Reaktion päätyttyä pyridiini tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin 500 ml kloroformia ja 5 g silikageeliä. Kun seoksesta poistettiin väri, suodatettiin ja suodos väkevöitiin, saatiin 5,5 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia 69 % saannolla.
Esimerkki 8 50 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 2,5 g 5-fluoriurasiilia ja 0,64 g rauta(3)kloridia. Reaktion annettiin jatkua 8 tuntia 120°C:ssa ja samalla lisättiin 2,3 ml 2,3-dihydrofuraania. Kun reaktioliuos käsiteltiin esimerkissä 6 kuvatulla tavalla, saatiin 1,8 g 1—(2— tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia. Vesikerroksesta saatiin 0,8 g reagoimatonta 5-fluoriurasiilia. Lopputuotteen saanto oli 69 % kulutetun 5-fluoriurasiilin perusteella laskettuna.
8 63758
Esimerkki 9 30 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 2,6 g 5-fluoriura-siilia, 2,66 g vedetöntä aluminiumkloridia ja 7,0 ml trietyyliamiinia. Reaktion annettiin jatkua 6 tuntia 130°C:ssa ja samalla lisättiin 3,0 ml 2,3-dihydrofuraania. Kun reaktioliuos käsiteltiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla, saatiin 2,4 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluori-urasiilia. Saanto oli 60 %.
Esimerkki 10 30 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 2,6 g 5-fluoriura-siiliä ja 0,246 g nikotiinihappoa. Liuokseen lisättiin 4 tunnin aikana 2,8 g 2,3-dihydrofuraania useissa erissä. Sitten seoksen annettiin reagoida 4 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktion loputtua dimetyyli-formamidi tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin 50 ml kloroformia. Seosta sekoitettiin, liukenematon aine suodatettiin pois, suodos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun kloroformi tislattiin pois kuivatusta suodoksesta, saatiin 1,85 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia, jonka sulamispiste oli 165-168°C. Kloroformiin liukenematon aine oli 5-fluoriurasiilia, joka sisälsi 0,24 g nikotiinihappoa. Lopputuotteen saanto oli 61 % kulutetun 5-fluoriurasiilin perusteella laskettuna.
Esimerkki 11 20 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 1,3 g 5-fluoriurasiilia ja 0,75 g glysiiniä. 145°C:ssa kuumennettuun liuokseen lisättiin 8 tunnin aikana kaikkiaan 2,8 g 2,3-dihydrofuraania useissa erissä. Sitten seoksen annettiin reagoida 5 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktion päätyttyä seos käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 10.
Saatiin 0,9 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia ja 1,0 g 5-fluoriurasiilia, joka sisälsi 0,75 g glysiiniä. Lopputuotteen saanto oli 56 % kulutetun 5-fluoriurasiilin perusteella laskettuna.
Esimerkki 12 50 ml:aan dimetyyliformamidia lisättiin 2,6 g 5-fluoriurasiilia, 2,6 g Amberlist A-27 (Cl-tyyppi) ja sitten 3,5 g 2,3-dihydro-furaania. Seoksen annettiin reagoida 130°C:ssa 7 tuntia. Reaktio-seoksesta poistettiin kiinteä aine ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli kloroformia ja pieni määrä vettä, kloroformikerros erotettiin ja kuivattiin. Kun kloroformi tislattiin pois ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, saatiin 2,5 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiiliä. Saanto 9 63758 oli 62,5 %. Tuotteen sulamispiste oli 166-168°C ja sen IR-absorptio-spektri oli identtinen standardinäytteen spektrin kanssa.
Esimerkki 13 10 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 0,39 g 5-fluoriurasiilia ja 0,42 g 2,3-dihydrofuraania. Liuokseen lisättiin 72 mg dimetyylife-nyylisulfoniumperkloraattia ja seoksen annettiin reagoida 5 tuntia 130°C:ssa. Reaktion päätyttyä pyridiini tislattiin pois alipaineessa ja jäännökseen lisättiin 20 ml vettä. Vesiliuoksen pH nostettiin natriumhydroksidilla arvoon 10-11 ja pestiin sen jälkeen 20 ml:11a kloroformia. Alkaalinen vesiliuos käsiteltiin kylmänä laimealla suolahapolla niin, että pH laski arvoon 3,5, ja sitten uutettiin 3 kertaa 20 ml:11a kloroformia. Kloroformiuute kuivattiin ja kloroformi tislattiin pois. Kun jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, saatiin 0,35 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia. Saanto oli 58,3 %.
Esimerkki 14 10 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettiin 0,39 g 5-fluoriurasiilia ja 0,42 g 2,3-dihydrofuraania. Liuokseen lisättiin 0,204 g tetrabutoksititaania ja seoksen annettiin reagoida 130°C:ssa 5 tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin 20 ml vettä. Vesiliuoksen pH nostettiin natriumhydroksidilla arvoon 10-11 ja sen jälkeen kuumennettiin 60°C:ssa. Liukenematon titaani-happo suodatettiin pois, vesiliuoksen pH laskettiin laimealla suolahapolla arvoon 3,5 ja uutettiin kloroformilla. Kun uute sitten käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 13, saatiin 0,44 g 1-(2-tetrahydrofuryyli) -5-f luoriurasiilia . Saanto oli 73,3 %.
Esimerkki 15 100 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 13,0 g 5-fluoriurasiilia ja 10,5 g 2,3-dihydrofuraania. Liuokseen lisättiin 7,5 g alumiini-oksidia ja seoksen annettiin reagoida 24 tuntia 130°C:ssa. Reaktion päätyttyä katalyytti suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois.
Kun jäännös liuotettiin kloroformiin, saatiin 3,04 g liukenematonta, reagoimatonta 5-fluoriurasiilia. Kun kloroformi tislattiin pois klo-roformikerroksesta ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, saatiin 13,52 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia. Lopputuotteen saanto oli 88,9 % kulutetun 5-fluoriurasiilin perusteella laskettuna.
Esimerkki 16 100 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 13,0 g 5-fluoriurasiilia ja 10,5 g 2,3-dihydrofuraania. Liuokseen lisättiin 7,5 g hapanta 10 63758 savea ja seoksen annettiin reagoida 10 tuntia 130°C:ssa. Kun reaktio-liuos käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 15, saatiin 1,65 g 5-fluori-urasiilia ja 14,30 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia. Lopputuotteen saanto oli 81,9 % kulutetun 5-fluoriurasiilin perusteella laskettuna.
Esimerkki 17 10 ml:aan /3-pikoliinia liuotettiin 0,39 g 5-fluoriurasiilia ja 0,42 g 2,3-dihydrofuraania. Liuokseen lisättiin 0,102 g hopea-nitraattia ja seoksen annettiin reagoida 5 tuntia 140°C:ssa. Kun reaktioliuos käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 15, saatiin 0,46 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia. Saanto oli 76,6 %.
Esimerkki 18 10 ml:aan /3-pikoliinia liuotettiin 0,39 g 5-fluoriurasiilia ja 0,42 g 2,3-dihydrofuraania. Liuokseen lisättiin 0,30 g kupari(2)-dinatriumetyleenidiamiinitetra-asetaattia ja seoksen annettiin reagoida 5 tuntia 150°C:ssa. Kun reaktioseos käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 15, saatiin 0,38 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia. Saanto oli 63,3 %.
Esimerkki 19 10 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 0,34 g 5-fluoriurasiilia ja 0,42 g 2,3-dihydrofuraania. Liuokseen lisättiin 0,3 g aktiivihiiltä ja seoksen annettiin reagoida 8 tuntia 130°C:ssa. Reaktion päätyttyä aktiivihiiltä erotettiin ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja pieni määrä vettä, seosta sekoitettiin ja seos erotettiin. Kun kloroformikerros kuivattiin ja kloroformi tislattiin pois, saatiin 0,43 g 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriurasiilia. Saanto oli 72 %.
Claims (5)
1. Kaavan I mukaisen 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluoriura-siilin valmistusmenetelmä , a , rV 'V tunnettu siitä, että 5-fluoriurasiili saatetaan reaktioon 2,3-dihydrofuraanin kanssa polaarisessa liuottimessa reaktiokiih-dyttimen läsnäollessa, jolloin 2,3-dihydrofuraania käytetään 1,0-4,0 moolia 5-fluoriurasiilimoolia kohti ja reaktiokiihdytin on amiinisuola, orgaanisen emäksen ja metallihalogenidin yhdistelmä, amfoteerinen yhdiste, ioninvaihtohartsi, metallikelaatti, oniumyhdiste, Lewis-happo, kiinteä hapan katalysaattori tai aktiivihiili.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu amiinisuola on metyyliamiinin, dimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin, lutidiinin, kinoliinin tai Ν,Ν-dimetyylianiliinin hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti, asetaatti tai tri-fluoriasetaatti tai se on N-metyylipyridiniumsuola tai tetrame-yyliammoniumsuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen emäs on pyridiini, pikoliini, luti-diini, kinoliini, alkyyliamiini, aniliini tai jokin näiden johdannainen ja metallihalidi on alumiinikloridi, titaanitetrakloridi, tina(4)-kloridi, sinkkikloridi, rauta(3)kloridi, kupari(2)kloridi, rauta(2)kloridi, kupari(1)kloridi, palladiumkloridi tai platina-kloridi tai jokin näitä klorideja vastaava bromidi tai fluoridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisen emäksen ja metallihalogenidin yhdistelmänä käytetään pyridiiniä ja alumiinikloridia tai titaanitetrakloridia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainenmenetelmä, tunnettu siitä, että amiinisuolana käytetään pyridiinin tai Ν,Ν-dimetyylianiliinin hydrokloridia.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15340375 | 1975-12-24 | ||
| JP15340375A JPS5943471B2 (ja) | 1975-12-24 | 1975-12-24 | １−（２− テトラヒドロフリル ）−５− フルオロウラシルノセイゾウホウ |
| JP160076 | 1976-01-09 | ||
| JP160076A JPS5289678A (en) | 1976-01-09 | 1976-01-09 | Preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil |
| JP540876 | 1976-01-22 | ||
| JP540876A JPS5289680A (en) | 1976-01-22 | 1976-01-22 | Preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-flurouracil |
| JP5725576 | 1976-05-20 | ||
| JP5725576A JPS52142079A (en) | 1976-05-20 | 1976-05-20 | Preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-flurouracil |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763665A FI763665A (fi) | 1977-06-25 |
| FI63758B true FI63758B (fi) | 1983-04-29 |
| FI63758C FI63758C (fi) | 1983-08-10 |
Family
ID=27453446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763665A FI63758C (fi) | 1975-12-24 | 1976-12-21 | Foerfarande foer framstaellning av 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256885A (fi) |
| AT (1) | AT347477B (fi) |
| CA (1) | CA1114376A (fi) |
| CH (1) | CH623583A5 (fi) |
| DE (1) | DE2656604C3 (fi) |
| DK (1) | DK142415B (fi) |
| FI (1) | FI63758C (fi) |
| FR (1) | FR2336401A1 (fi) |
| GB (1) | GB1522860A (fi) |
| NL (1) | NL7614220A (fi) |
| NO (1) | NO145575C (fi) |
| PH (1) | PH15812A (fi) |
| PT (1) | PT66013B (fi) |
| SE (1) | SE7613751L (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102285972A (zh) * | 2011-08-08 | 2011-12-21 | 江苏大学 | 一种制备替加氟的方法 |
| CN103159746B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-09-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种工业法合成替加氟的方法 |
| CN106397416B (zh) * | 2016-09-05 | 2019-05-17 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种替加氟的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3960864A (en) * | 1974-05-06 | 1976-06-01 | The University Of Utah | Method of synthesizing 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil |
| JPS5259174A (en) * | 1975-11-10 | 1977-05-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Preparation of n-substituted uracil compounds |
-
1976
- 1976-11-30 DK DK539376AA patent/DK142415B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-03 NO NO764136A patent/NO145575C/no unknown
- 1976-12-07 SE SE7613751A patent/SE7613751L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-07 GB GB50989/76A patent/GB1522860A/en not_active Expired
- 1976-12-09 CA CA267,561A patent/CA1114376A/en not_active Expired
- 1976-12-10 US US05/749,433 patent/US4256885A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-14 DE DE2656604A patent/DE2656604C3/de not_active Expired
- 1976-12-21 FI FI763665A patent/FI63758C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-21 PH PH19272A patent/PH15812A/en unknown
- 1976-12-21 NL NL7614220A patent/NL7614220A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-23 AT AT961176A patent/AT347477B/de active
- 1976-12-23 PT PT66013A patent/PT66013B/pt unknown
- 1976-12-23 FR FR7638941A patent/FR2336401A1/fr active Granted
- 1976-12-24 CH CH1631676A patent/CH623583A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT347477B (de) | 1978-12-27 |
| GB1522860A (en) | 1978-08-31 |
| PT66013A (en) | 1977-01-01 |
| CH623583A5 (fi) | 1981-06-15 |
| US4256885A (en) | 1981-03-17 |
| DK539376A (fi) | 1977-06-25 |
| PT66013B (en) | 1978-06-16 |
| DE2656604C3 (de) | 1980-02-21 |
| FR2336401A1 (fr) | 1977-07-22 |
| DK142415B (da) | 1980-10-27 |
| FI763665A (fi) | 1977-06-25 |
| FI63758C (fi) | 1983-08-10 |
| NO145575B (no) | 1982-01-11 |
| CA1114376A (en) | 1981-12-15 |
| NO764136L (fi) | 1977-06-27 |
| DK142415C (fi) | 1981-03-23 |
| SE7613751L (sv) | 1977-06-25 |
| NL7614220A (nl) | 1977-06-28 |
| PH15812A (en) | 1983-03-25 |
| DE2656604B2 (de) | 1979-06-21 |
| FR2336401B1 (fi) | 1980-11-07 |
| ATA961176A (de) | 1978-05-15 |
| DE2656604A1 (de) | 1977-07-14 |
| NO145575C (no) | 1982-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0274379B1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| LU83657A1 (fr) | Halogenures d'ammonium spiro-quaternaire,leur procede de preparation et leur utilisation dans un procede de production de n-(2-pyrimidinyl)piperazinyl-alkylazospiro-alcanediones | |
| US4767859A (en) | Process for the preparation of pteridine derivatives | |
| JPS596852B2 (ja) | ２，２，６，６−テトラメチル−４−オキソピペリジンの製造方法 | |
| FI63758B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil | |
| HU228517B1 (hu) | Eljárás izokarbamidok elõállítására | |
| JP3413632B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| CS203172B2 (en) | Method of producing 2-/4-furoylpiperazin-1-yl-/4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives | |
| JPH0357895B2 (fi) | ||
| DE69507778T2 (de) | 2-Aminobenzenesulfosäure- und 2-Aminobenzenesulfonylchloridderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für Synthese | |
| JPH0641463B2 (ja) | チオテトロン酸の製造方法 | |
| JPS5830308B2 (ja) | トリアセトンアミンノ カイリヨウセイホウ | |
| SU1728241A1 (ru) | Способ получени 3,6-дихлор-2-цианопиридина | |
| JP2561500B2 (ja) | ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| EP0066442B1 (en) | Chemical process | |
| KR820000786B1 (ko) | 우라실 유도체의 제조법 | |
| Kóródi | Side‐chain chlorination of methylquinolines | |
| RU2236409C1 (ru) | Способ получения 7-аминопиридо[1,2-а][1,3]бензимидазола | |
| KR950001632B1 (ko) | N-(3',4'-디메톡시신나모일)안트라닐산의 제조방법 | |
| FI76787C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(cyan eller karbamyl)-/3-4'-bipyridin/-6(1h)-on och iminiumsalt till anvaendning som mellanprodukt i foerfarandet. | |
| Spychala | Preparation of 1-[ω-(1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-yl) alkyl] thymines | |
| KR790000869B1 (ko) | 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실의 제조법 | |
| Salvador et al. | Spirocyclic tetrahydropyrimidines derived from pentaerythritol | |
| SU1366517A1 (ru) | Способ получени 3-( @ -D-глюкопиранозил)-4-оксигексагидропиримидин-2-тиона |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MITSUI TOATSU CHEMICALS, INCORPORATED |