JPH0641463B2 - チオテトロン酸の製造方法 - Google Patents
チオテトロン酸の製造方法Info
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- JPH0641463B2 JPH0641463B2 JP61002838A JP283886A JPH0641463B2 JP H0641463 B2 JPH0641463 B2 JP H0641463B2 JP 61002838 A JP61002838 A JP 61002838A JP 283886 A JP283886 A JP 283886A JP H0641463 B2 JPH0641463 B2 JP H0641463B2
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- amine
- thiotetronic
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- producing
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、チオテトロン酸の新規な製造方法に関する。
チオテトロン酸は、幅広い効能スペクトルを示す抗生物
質である（±）チオラクトマイシンを製造するための中
間体として、広く応用される可能性のあることが知られ
ている。Ｔetrahedron Ｌetters ２５巻，４６号，
ｐ．5243−5246（１９８４年） Ｅ．Ｂenary，Ｃhem．Ｂerichte ４６，2 103（１９１
３年）により、チオテトロン酸は、アセチルチオグリコ
イルクロリドを原料として、ナトリウムマロン酸エステ
ルとの反応、およびそれに続く閉環反応ならびに水によ
る処理によって製造されることが知られている。
質である（±）チオラクトマイシンを製造するための中
間体として、広く応用される可能性のあることが知られ
ている。Ｔetrahedron Ｌetters ２５巻，４６号，
ｐ．5243−5246（１９８４年） Ｅ．Ｂenary，Ｃhem．Ｂerichte ４６，2 103（１９１
３年）により、チオテトロン酸は、アセチルチオグリコ
イルクロリドを原料として、ナトリウムマロン酸エステ
ルとの反応、およびそれに続く閉環反応ならびに水によ
る処理によって製造されることが知られている。
Ｄ．Ｂ．Ｍacierewicz，Ｒocz．chem．４７，1735（１
９７３年）は、Ｅ．Ｂenaryの反応を完全なものにし、
その際、チオテトロン酸を、使用したアセチルチオグリ
コイルクロリドに対して３０．３％の収量で得た。
９７３年）は、Ｅ．Ｂenaryの反応を完全なものにし、
その際、チオテトロン酸を、使用したアセチルチオグリ
コイルクロリドに対して３０．３％の収量で得た。
いまひとつの可能性を、Ｊ．Ｚ．Ｍortensenらによる合
成、Ｔetrahedron ２７，3839（１９７１年）が示して
いる。すなわち、彼らは２，４ジブロモチオフェンを原
料にして、ブチルリチウムとｔ−ブチルパーベンゾエー
トとの反応による３段階を経て、４６．２％の収量でチ
オテトロン酸を得ている。
成、Ｔetrahedron ２７，3839（１９７１年）が示して
いる。すなわち、彼らは２，４ジブロモチオフェンを原
料にして、ブチルリチウムとｔ−ブチルパーベンゾエー
トとの反応による３段階を経て、４６．２％の収量でチ
オテトロン酸を得ている。
これらの従来方法による合成は、いずれも工学的方法と
しては収量があまりにも少な過ぎる。
しては収量があまりにも少な過ぎる。
さらにこれらの方法は、煩雑であること、高価な遊離体
を使用すること、および取扱困難な試薬を使用すること
が目立つ方法である。
を使用すること、および取扱困難な試薬を使用すること
が目立つ方法である。
従って本発明の課題は、チオテトロン酸が高い収量で得
られ、好都合な遊離体を使用し、そして方法が簡単であ
るという利点をもったチオテトロン酸の製造方法を見出
すことであった。
られ、好都合な遊離体を使用し、そして方法が簡単であ
るという利点をもったチオテトロン酸の製造方法を見出
すことであった。
この目的は、本発明に従い、４−クロロアセト酢酸クロ
リドを、塩基としてのアミンの存在下に硫化水素で処理
することによって達成される。ジケテンを原料とするこ
とが好ましいが、それを既知の方法（ＥＰ出願第２８７
０９号）で塩素化して４−クロロアセト酢酸クロリドに
し、それをそのまま次の反応に関与させることができ
る。
リドを、塩基としてのアミンの存在下に硫化水素で処理
することによって達成される。ジケテンを原料とするこ
とが好ましいが、それを既知の方法（ＥＰ出願第２８７
０９号）で塩素化して４−クロロアセト酢酸クロリドに
し、それをそのまま次の反応に関与させることができ
る。
溶媒中で処理することが好ましい。使用する溶媒は、塩
化メチレンまたはクロロホルムのような、ハロゲン化炭
化水素が好適であることがわかった。とくに好適なの
は、塩化メチレンである。
化メチレンまたはクロロホルムのような、ハロゲン化炭
化水素が好適であることがわかった。とくに好適なの
は、塩化メチレンである。
有機アミンとしては、第一、第二および第三アミン、な
らびにアンモニアおよびグアニジンが目的にかなうよう
に使用できる。好適には、第三アミンを使用する。とく
に好適には、トリエチルアミンを使用する。
らびにアンモニアおよびグアニジンが目的にかなうよう
に使用できる。好適には、第三アミンを使用する。とく
に好適には、トリエチルアミンを使用する。
硫化水素は、ガス状で使用するのが好都合である。
４−クロロアセト酢酸クロリド、硫化水素、アミンの遊
離体のモル比は、目的にかなうように１：２：２ないし
１：４：３の範囲、好適には１：２．５：２ないし１：
３．５：２．２の範囲にする。
離体のモル比は、目的にかなうように１：２：２ないし
１：４：３の範囲、好適には１：２．５：２ないし１：
３．５：２．２の範囲にする。
４−クロロアセト酢酸クロリドがアミンと反応して４−
クロロアセト酢酸アミドになる反応、ないしは塩基性触
媒反応による二量体化でジクロロデヒドロアセト酢酸に
なる反応を避けるために、酸クロリドを最初に硫化水素
で処理し、次にアミンと処理するようにすることが有利
である。同様に重要なのはＨ２Ｓのアミンに対するモル
比である。というのは、等モル比の場合、さらに好まし
くはＨ２Ｓが過剰の場合に、上記した望ましくない副生
物の生成が抑制されるからである。
クロロアセト酢酸アミドになる反応、ないしは塩基性触
媒反応による二量体化でジクロロデヒドロアセト酢酸に
なる反応を避けるために、酸クロリドを最初に硫化水素
で処理し、次にアミンと処理するようにすることが有利
である。同様に重要なのはＨ２Ｓのアミンに対するモル
比である。というのは、等モル比の場合、さらに好まし
くはＨ２Ｓが過剰の場合に、上記した望ましくない副生
物の生成が抑制されるからである。
酸クロリドのチオテトロン酸への反応は、アミンを添加
した直後に完了する。
した直後に完了する。
４−クロロアセト酢酸クロリドの反応は、０℃ないし−
４０℃の温度、好適には−１０℃ないし−２０℃の温度
で行なうことが目的にかなっている。
４０℃の温度、好適には−１０℃ないし−２０℃の温度
で行なうことが目的にかなっている。
反応混合物の処理は、蒸発または蒸留による溶媒の分
離、およびそれに続く適当な溶媒による残渣からの目的
生成物の抽出によって行なうことができる。
離、およびそれに続く適当な溶媒による残渣からの目的
生成物の抽出によって行なうことができる。
適当な溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサンまたはジエチルエー
テルのようなエーテル系の溶媒である。とくに好適に
は、ジエチルエーテルを使用する。
テルのようなエーテル系の溶媒である。とくに好適に
は、ジエチルエーテルを使用する。
蒸発に先立って、抽出溶液をシリカゲルのような吸収剤
で処理して、少量の二量体無水チオテトロン酸を除去す
ることが好ましい。蒸発し乾燥すると、チオテトロン酸
は結晶した生成物として得られる。
で処理して、少量の二量体無水チオテトロン酸を除去す
ることが好ましい。蒸発し乾燥すると、チオテトロン酸
は結晶した生成物として得られる。
実施例 １００mlの塩化メチレンに溶解した８．５ｇ（０．１モ
ル）のジケテンと７．１ｇ（０．１モル）の塩素とか
ら、既知の方法によって４−クロロアセト酢酸クロリド
を製造した。この溶液を５００mlの塩化メチレンで希釈
し、−１５℃でガス状の硫化水素を飽和させた。この溶
液に、−１０℃で１．５時間以内に、１８０mlの塩化メ
チレンに溶解した２０．２ｇ（０．２モル）のトリエチ
ルアミン溶液を滴下した。（４−クロロアセト酢酸クロ
リド：Ｈ２Ｓ：トリエチルアミンの遊離体の比は１：
３：２）反応溶液を放置して室温にし、回転蒸発装置に
より溶媒を蒸留除去し、ソックスレー抽出装置により、
２００mlのエーテルを使ってチオテトロン酸を固体残査
から溶かし出した。このエーテル溶液をシリカゲルを満
したカラムで通してろ過した。オレンジ色の結晶性の生
成物７．０ｇが、８８．０％の含有量（ＨＰＬＣ）で得
られた。これは１００％の製品６．２ｇ、すなわち５
３．４％の収量に相当する。
ル）のジケテンと７．１ｇ（０．１モル）の塩素とか
ら、既知の方法によって４−クロロアセト酢酸クロリド
を製造した。この溶液を５００mlの塩化メチレンで希釈
し、−１５℃でガス状の硫化水素を飽和させた。この溶
液に、−１０℃で１．５時間以内に、１８０mlの塩化メ
チレンに溶解した２０．２ｇ（０．２モル）のトリエチ
ルアミン溶液を滴下した。（４−クロロアセト酢酸クロ
リド：Ｈ２Ｓ：トリエチルアミンの遊離体の比は１：
３：２）反応溶液を放置して室温にし、回転蒸発装置に
より溶媒を蒸留除去し、ソックスレー抽出装置により、
２００mlのエーテルを使ってチオテトロン酸を固体残査
から溶かし出した。このエーテル溶液をシリカゲルを満
したカラムで通してろ過した。オレンジ色の結晶性の生
成物７．０ｇが、８８．０％の含有量（ＨＰＬＣ）で得
られた。これは１００％の製品６．２ｇ、すなわち５
３．４％の収量に相当する。
融点：１１５℃１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ＝４．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），
５．３６（ｔ，１Ｈ），１２．５５（broad．ｓ，１
Ｈ）
６）：δ＝４．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），
５．３６（ｔ，１Ｈ），１２．５５（broad．ｓ，１
Ｈ）
Claims (7)
- 【請求項１】４−クロロアセト酢酸クロリドをアミンの
存在下に硫化水素と反応させることを特徴とするチオテ
トロン酸の製造方法。 - 【請求項２】アミンとして第一、第二または第三アミ
ン、アンモニアまたはグアニジンを使用することを特徴
とする特許請求の範囲第１項に従う方法。 - 【請求項３】第三アミンを使用することを特徴とする特
許請求の範囲第１項または第２項に従う方法。 - 【請求項４】溶媒中で処理することを特徴とする特許請
求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに従う方法。 - 【請求項５】溶媒としてハロゲン化炭化水素を使用する
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項の
いずれかに従う方法。 - 【請求項６】４−クロロアセト酢酸クロリド、硫化水
素、アミンの遊離体のモル比が、１：２：２ないし１：
４：３の間にあることを特徴とする特許請求の範囲第１
項ないし第５項のいずれかに従う方法。 - 【請求項７】反応を０℃ないし−４０℃の間の温度で行
うことを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第６項
のいずれかに従う方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH193/85A CH666483A5 (de) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure. |
| CH193/85 | 1985-01-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6236374A JPS6236374A (ja) | 1987-02-17 |
| JPH0641463B2 true JPH0641463B2 (ja) | 1994-06-01 |
Family
ID=4181371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61002838A Expired - Lifetime JPH0641463B2 (ja) | 1985-01-16 | 1986-01-09 | チオテトロン酸の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4997957A (ja) |
| EP (1) | EP0189097B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0641463B2 (ja) |
| AT (1) | ATE34747T1 (ja) |
| CA (1) | CA1266275A (ja) |
| CH (1) | CH666483A5 (ja) |
| DE (1) | DE3660257D1 (ja) |
| DK (1) | DK162095C (ja) |
| IE (1) | IE58793B1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH666483A5 (de) * | 1985-01-16 | 1988-07-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure. |
| CH667655A5 (de) * | 1986-09-24 | 1988-10-31 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen. |
| GB9325849D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Akcros Chem | Stabilised vinyl chloride polymer composition |
| US7699108B2 (en) * | 2006-11-13 | 2010-04-20 | Baker Hughes Incorporated | Distortion compensation for rod piston bore in subsurface safety valves |
| ES2853573T3 (es) | 2012-10-05 | 2021-09-16 | Dow Global Technologies Llc | Macrómero y procedimiento para hacer polioles poliméricos |
| EP3921350A1 (en) | 2019-02-07 | 2021-12-15 | Dow Global Technologies LLC | Process for preparing a copolymer polyol |
| EP3921351A1 (en) | 2019-02-07 | 2021-12-15 | Dow Global Technologies LLC | Monomer recovery process |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2784191A (en) * | 1957-03-05 | Process for the production of lactams | ||
| US2453103A (en) * | 1944-02-25 | 1948-11-02 | Du Pont | Decarboxylation of 3,4-dihydroxy-2,5-dicarboxythiophene |
| US2535010A (en) * | 1948-10-02 | 1950-12-19 | Rohm & Haas | Transetherification of beta-ethersubstituted esters |
| DE850007C (de) * | 1950-12-22 | 1952-09-22 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-ª‡-pyrrolidonen |
| GB840658A (en) * | 1955-09-20 | 1960-07-06 | Goodrich Co B F | Improvements in the manufacture of thiolactones |
| CH492668A (de) * | 1968-07-04 | 1970-06-30 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von Acetessigsäuren |
| CH557813A (de) * | 1970-05-27 | 1975-01-15 | Firmenich & Cie | Verfahren zur herstellung von lactonen. |
| DE2065551C3 (de) * | 1969-05-29 | 1980-07-03 | Firmenich S.A., Genf (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung von Lactonen mit 14 bis 17 Ringkohlenstoffatomen |
| DE2035901A1 (de) * | 1969-07-22 | 1971-05-13 | Firmenich & Cie , Genf (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung eines Acyclischen Ketons |
| CH539611A (de) * | 1970-10-30 | 1973-07-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Gewinnung von Dopa |
| CH539631A (fr) * | 1971-03-26 | 1973-07-31 | Firmenich & Cie | Procédé pour la préparation de dérivés hétérocycliques |
| CH557644A (fr) * | 1972-03-24 | 1975-01-15 | Firmenich & Cie | Utilisation de derives heterocycliques comme ingredients aromatisants. |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| CH642611A5 (de) * | 1979-11-01 | 1984-04-30 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von gamma-chloracetessigsaeurechlorid. |
| US4398033A (en) * | 1981-03-17 | 1983-08-09 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Chloro-4-chloromethyloxetan-2-one and a process for its production |
| CH666483A5 (de) * | 1985-01-16 | 1988-07-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure. |
| FI83510C (fi) * | 1985-02-22 | 1991-07-25 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner. |
-
1985
- 1985-01-16 CH CH193/85A patent/CH666483A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 IE IE320085A patent/IE58793B1/en not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-09 JP JP61002838A patent/JPH0641463B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-14 EP EP86100425A patent/EP0189097B1/de not_active Expired
- 1986-01-14 AT AT86100425T patent/ATE34747T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-14 DE DE8686100425T patent/DE3660257D1/de not_active Expired
- 1986-01-15 CA CA000499620A patent/CA1266275A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-15 DK DK017786A patent/DK162095C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-23 US US07/076,855 patent/US4997957A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-11 US US07/580,586 patent/US5093503A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK17786D0 (da) | 1986-01-15 |
| IE58793B1 (en) | 1993-11-17 |
| EP0189097A1 (de) | 1986-07-30 |
| DK162095C (da) | 1992-02-24 |
| CH666483A5 (de) | 1988-07-29 |
| CA1266275A (en) | 1990-02-27 |
| US4997957A (en) | 1991-03-05 |
| DE3660257D1 (en) | 1988-07-07 |
| JPS6236374A (ja) | 1987-02-17 |
| DK162095B (da) | 1991-09-16 |
| US5093503A (en) | 1992-03-03 |
| DK17786A (da) | 1986-07-17 |
| IE853200L (en) | 1986-07-16 |
| EP0189097B1 (de) | 1988-06-01 |
| ATE34747T1 (de) | 1988-06-15 |
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