CN102285972A

CN102285972A - 一种制备替加氟的方法

Info

Publication number: CN102285972A
Application number: CN2011102254297A
Authority: CN
Inventors: 陈秋云; 叶亚
Original assignee: Jiangsu University
Current assignee: Jiangsu University
Priority date: 2011-08-08
Filing date: 2011-08-08
Publication date: 2011-12-21

Abstract

本发明一种制备替加氟的方法，属于药物合成领域。按照下述步骤进行：（1）称取2,3-二氢呋喃和乙醇加入到烧瓶中，向其中加入溶剂四氢呋喃，然后再称取占原料总质量为5-20%的CuCl₂，微波辐照250W，25℃下反应0.6h。（2）冷却至常温，再加入与2,3-二氢呋喃摩尔比为3：10的5-氟尿嘧啶，微波辐照200-600W，反应温度60-130℃，下反应0.7h；蒸馏出低沸点溶剂后得到油状物；用乙醚淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶，即得产品。该工艺不使用毒性溶剂氯仿，没有用高沸点溶剂，一步法生产成本较低微波辐照辅助合成能够加快反应速率，并且广泛应用于有机取代反应。

Description

一种制备替加氟的方法

技术领域

本发明涉及一种新的替加氟制备中的方法，属于药物合成领域。

背景技术

替加氟是5-氟尿嘧啶的一种衍生物，1967年前苏联的希勒(Hiller)合成了替加氟( S. A. Hiller, R. A. Zhuk, M. Yu. Lidak,et al. Substituted Uracil [P].British Patent, 1168391(1969)). 1974年在日本上市，我国于1979年由山东济南制药厂研制成功，目前产地为上海、山东等省市。替加氟的抗癌普及疗效与5-氟尿嘧啶相似，在体内经肝脏活化转变为5-氟尿嘧啶而起作用。与5-氟尿嘧啶不同，替加氟为脂溶性，口服吸收好，在血液中长时间保持高浓度，容易通过血脑屏障。临床和动物实验表明，替加氟对胃肠道癌、乳腺癌的效果较好，对直肠癌的作用比5-氟尿嘧啶好，毒性较5-氟尿嘧啶小。替加氟的化疗指数为5-氟尿嘧啶的2倍，而毒性仅为其1/4-1/7。所以替加氟被广泛地应用到癌症患者的化疗中。

最先合成替加氟的是Hiller ([S. A. Hiller, R. A. Zhuk, M. Yu. Lidak,et al. Substituted Uracil[P]. British Patent, 1168391(1969)]。他使用氯化银-5-氟尿嘧啶或2，4-二（三甲基硅基）-5-氟尿嘧啶(Me₃Si-Fu, 1)和2-氯四氢呋喃（Thf-Cl）合成，并且据报道，这个合成必须在低温（-20到-40℃)下进行，因为Thf-C1不稳定，并且过量的Thf-Cl导致分解反应，从而降低了Thf-Fu的产率。

Earl和Townsend也使用Thf-Cl和2，4-二（三甲基硅基）尿嘧啶制备了1-（四氢-2-呋喃基）尿嘧啶，然后使用三氟甲基萤石将产品氟化。Mitsugi Yasurnoto使用2，4-二（三甲基硅基）-5-氟尿嘧啶（Me₃Si-u，1）2-乙酸氧基四氢呋喃（Thf-OAc，2）在Friedel-Crafts催化剂的存在下发生反应，制备替加氟(M. Yasurnoto, I. Yamawaki, T. Marunaka, et al. J. Med. Chem., 1978, 21(8):738-741.)， Kazuo Kigasawa等人使用2-叔丁氧基四氢呋喃与5-Fu在155-160℃下反应制备替加氟 (K. Kigasawa, M. Hiiragi, K. Wakisaka, et al. J. Heterocyclic Chem.1977, 14:473-475). 文献报道的替加氟制备路线存在如下问题：1，高耗能。在传统的合成方法中，为了得到产物，第二步反应需要在160℃下持续加热5-6小时，能耗高；2，纯化难，产率低：由于5-氟尿嘧啶为固体粉末，且反应需要在高温（160℃）下进行，这就需要使用高沸点溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。然而它难以从替加氟中彻底除净，因为DMF可以与替加氟分子间形成氢键，彼此之间难以分离；3，为了使未反应的5-氟尿嘧啶与替加氟分离并且回收再利用，在传统方法中使用致癌性溶剂氯仿作为萃取剂来分离5-氟尿嘧啶和替加氟。但是，三氯甲烷对人体主要作用于中枢神经系统，具有麻醉作用，对心、肝、肾有损害；对环境也有危害，能够对水体可造成污染。所以，大量使用挥发性溶剂氯仿，即使采用必要措施减少它的挥发，仍然会对人的生命健康和环境造成危害； 4, 产率低。由于5-氟尿嘧啶分子中N-1和N-3均可以与2-叔丁氧基四氢呋喃反应，不但生成替加氟，还生成了副产物 1，3-二（四氢-2-呋喃基）-5-氟尿嘧啶。所以，对替加氟传统生产工艺进行改进是一个意义重大且迫在眉睫的工作。

发明内容

本发明发现以二氢呋喃，乙醇和5-氟尿嘧啶为原料，微波辅助低温加热，一锅法制备替加氟的新工艺。

本发明一种制备替加氟的方法，按照下述步骤进行：

（1）称取摩尔比为1：1至1：10的2,3-二氢呋喃和乙醇加入到烧瓶中，向其中加入溶剂四氢呋喃（THF），其中四氢呋喃与2,3-二氢呋喃的质量与体积比计为0.7：3-1至5：10, 然后再称取占原料总质量为5-20% 的CuCl₂，微波辐照250W， 25℃下反应0.6h。

（2）冷却至常温，再加入与2,3-二氢呋喃摩尔比为3：10的5-氟尿嘧啶（5-Fu），微波辐照200-600W，其中优选最佳功率400W，反应温度60-130℃，其中优选最佳温度 100℃，下反应0.7h；蒸馏出低沸点溶剂后得到油状物；用乙醚淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶，即得产品。

本发明中无水氯化铜作催化剂能够克服了文献实验中使用的对甲苯磺酸的缺点，不会引起2,3-二氢呋喃和醇自身的副反应。其次，由于无水氯化铜为中性，所以所生成的2-烷氧基四氢呋喃不会分解。除此之外，此反应在常温下快速进行，省时节能。所以，无水氯化铜为此反应的较优良的催化剂。该工艺不使用毒性溶剂氯仿，没有用高沸点溶剂，一步法生产成本较低微波辐照辅助合成能够加快反应速率，提高能源利用效率，并且广泛应用于有机取代反应。本实验中2-烷氧基四氢呋喃与5-Fu反应制备替加氟恰好是一个典型的亲核取代反应。为了解决原实验方法高耗能的问题，本实验尝试使用微波作为热源进行替加氟的合成。微波辐照辅助合成结果示于表1。从实验结果来看，反应温度降低了60℃，反应时间仅为原来的六分之一，却得到了比常规实验方法高近一倍的产率。另外，与传统的热传导加热方式相比，这种技术还具有以下优点：（a）加热的及时性；（b）微波能量利用率高；（c）加热均匀。由此可见，微波辐照是制备替加氟比较理想的加热方式。将微波辅助合成技术应用到替加氟的合成中来，明显地改善了原工艺高耗能的问题。

具体实施方式

、试剂和原料

所用试剂均为分析纯，购自上海医药公司，未经进一步处理。 2,3-二氢呋喃为AR级购自百灵威公司，无水氯化铜将含有两个结晶水的氯化铜在120℃烧2h后冷却使用。

2、替加氟合成方法

实施例1 （最佳反应条件举例）：

称取3.5 g（50 mmol）2,3-二氢呋喃，1.9 g（50 mmol）乙醇加入到单口烧瓶中。向其中加入15 ml四氢呋喃（THF）。然后再称取10.0 mg CuCl₂，微波辐照250W 25℃下反应0.6h。冷却至常温，加入1.95 g（15 mmol）5-氟尿嘧啶（5-Fu），微波辐照400W 100℃下反应0.7h。蒸馏出低沸点溶剂后得到油状物。用乙醚淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶，即得产品1.8349 g。熔点：160-165℃。产率为75%。

实施例2

称取3.5 g（50 mmol）2,3-二氢呋喃，3.8 g（100 mmol）乙醇加入到单口烧瓶中。向其中加入15 ml四氢呋喃（THF）。然后再称取5mg CuCl₂，微波辐照250W 25℃下反应0.6h。冷却至常温，加入1.95 g（15 mmol）5-氟尿嘧啶（5-Fu），微波辐照400W，反应温度60℃下反应2h。蒸馏出低沸点溶剂后得到油状物。用乙醚淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶，即得产品0.46 g。熔点：160-165℃。产率为15%。

实施例3

称取3.5 g（50 mmol）2,3-二氢呋喃，1.9 g（50 mmol）乙醇加入到单口烧瓶中。向其中加入15 ml四氢呋喃（THF）。然后再称取20mg CuCl₂，微波辐照250W 25℃下反应0.6h。冷却至常温，加入1.95 g（15 mmol）5-氟尿嘧啶（5-Fu），微波辐照200W，反应温度130℃下反应1h。蒸馏出低沸点溶剂后得到油状物。用乙醚淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶，即得产品 1.81g。熔点：160-165℃。产率为61%。

实施例4

称取3.5 g（50 mmol）2,3-二氢呋喃，19 g（500 mmol）乙醇加入到单口烧瓶中。向其中加入20 ml四氢呋喃（THF）。然后再称取10mg CuCl₂，微波辐照250W 25℃下反应0.6h。冷却至常温，加入1.95 g（15 mmol）5-氟尿嘧啶（5-Fu），微波辐照200W，反应温度110℃下反应1h。蒸馏出低沸点溶剂后得到油状物。用乙醚淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶，即得产品 1.26g。熔点：160-165℃。产率为43%。

实施例5

称取3.5 g（50 mmol）2,3-二氢呋喃，9.5 g（250 mmol）乙醇加入到单口烧瓶中。向其中加入30 ml四氢呋喃（THF）。然后再称取10mg CuCl₂，微波辐照250W 25℃下反应0.6h。冷却至常温，加入1.95 g（15 mmol）5-氟尿嘧啶（5-Fu），微波辐照600W，反应温度100℃下反应1h。蒸馏出低沸点溶剂后得到油状物。用乙醚淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶，即得产品 1.15g。熔点：160-165℃。产率为38%。

实施例6

称取3.5 g（50 mmol）2,3-二氢呋喃，1.9 g（50 mmol）乙醇加入到单口烧瓶中。向其中加入25 ml四氢呋喃（THF）。然后再称取15mg CuCl₂，微波辐照250W 25℃下反应0.6h。冷却至常温，加入1.95 g（15 mmol）5-氟尿嘧啶（5-Fu），微波辐照500W，反应温度110℃下反应1h。蒸馏出低沸点溶剂后得到油状物。用乙醚淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶，即得产品 2.10g。熔点：160-165℃。产率为70%。

表1 不同加热方式对替加氟产率的影响

Claims

1.一种制备替加氟的方法，其特征在于按照下述步骤进行：（1）称取摩尔比为1：1至1：10的2,3-二氢呋喃和乙醇加入到烧瓶中，向其中加入溶剂四氢呋喃，其中四氢呋喃与2,3-二氢呋喃的质量与体积比计为0.7：3-1至5：10，然后再称取占原料总质量为5-20% 的CuCl₂，微波辐照250W， 25℃下反应0.6h；（2）冷却至常温，再加入与2,3-二氢呋喃摩尔比为3：10的5-氟尿嘧啶（5-Fu），微波辐照200-600W，其中优选最佳功率400W，反应温度60-130℃，其中优选最佳温度 100℃，下反应0.7h；蒸馏出低沸点溶剂后得到油状物；用乙醚淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶，即得产品。