CN113185472A - 一种合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药和有机化工的技术领域，公开了一种合成4‑烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法。所述方法：在溶剂中，将O‑甲基炔酮肟醚、烷基烯醚化合物在钯催化剂、铵盐、氧化剂的作用下进行反应，后续处理，得到4‑烷氧基烯基异噁唑衍生物；烯醚化合物结构为R‑O‑CH＝CH2，R为取代或未取代的烷基、环烷基、烯烃基；取代的烷基是指烷基上的氢被羟基、卤素取代。所述4‑烷氧基烯基异恶唑衍生物的结构为式I。本发明成功合成4‑烷氧基烯基异恶唑衍生物，本发明的方法原料易得，反应条件温和，底物普适性大，产率适中，官能团容忍性强。
Description
技术领域
本发明属于医药和有机化工合成技术领域，具体涉及到一种合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法。
技术背景
杂环化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，具有特定的生物活性。含有异噁唑环的分子，一般具有抗菌、抗炎、抗病毒等药理活性。而将异噁唑环与其他官能团相连接，则可以发挥出更大的药理活性，并且还能表现出一定的抗癌效果。例如，含有异噁唑环的地衣酸衍生物，比地衣酸具有更大的抗癌活性(J.Nat.Prod.，2019，82，1768)；磺胺甲噁唑是常见的药物分子，其抗菌作用机制与其他磺胺类药相似，通过与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，阻止细菌二氢叶酸的合成，抑制细菌的生长繁殖，从而表现出良好的抗菌性(Chem.Res.Toxicol.，2014，27，1821)。Sazetidine-A是一种抗抑郁药物，但是存在代谢不稳定的缺点；如果将其炔基结构单元换成异噁唑，制备出Sazetidine-A的衍生物，则会增强其稳定性，并提高药物活性(J.Med.Chem.2011，54，7280)。
近年来，钯催化分子间的Heck偶联反应是构建4-烯基异噁唑衍生物的主要合成方法。Jiang等人在2018年利用O-甲基肟醚和苯乙炔反应，在异噁唑的4号位引入一个双键(Adv.Synth.Catal.，2018，360，2707)。近几年，该课题组开发了其他钯催化的串联环化反应，如O-甲基肟醚与α-卤代烯烃或烯醇进行偶联，发生β-杂原子消除得到4-烯基异噁唑(Chem.Asian J.，2019，14，2309；J.Org.Chem.，2019，84，11958)。除此之外，其他合成策略陆续被开发应用于合成多样性的异恶唑衍生物，例如1，3-偶极加成反应、碳氢官能团化反应、二氢异噁唑的氧化反应及重排反应等(Angew.Chem.Int.Ed.，2008，47，8285；J.Org.Chem.，2012，77，3627；Angew.Chem.Int.Ed.，2015，54，9572；Org.Lett.，2009，11，1159；J.Org.Chem.，2019，84，15417)，但是这些方法具有局限性，例如底物的官能团容忍性差，区域选择性差、操作复杂等缺点。
到目前为止，尚未有利用烯醚及其衍生物为原料合成4-烷氧基烯基异噁唑的报道。因此，以烷基烯醚衍生物为底物，发展一种操作简单、条件温和的方法来合成结构多样的4-烷氧基烯基异噁唑衍生物仍然是具有潜在应用价值的研究课题。
发明内容
为了克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法。本发明以烷基烯醚衍生物为其中一种底物，将O-甲基炔酮肟醚与烯醚衍生物进行反应，获得结构多样化的4-烷氧基烯基异噁唑。该方法原料易得、反应条件温和、底物范围广、官能团兼容性好，为具有潜在生物和药理活性的异噁唑衍生物的高效合成提供重要的技术支持。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法，包括以下步骤：
在溶剂中，将O-甲基炔酮肟醚、烷基烯醚衍生物在钯催化剂、铵盐、氧化剂的作用下进行反应，后续处理，得到4-烷氧基烯基异噁唑衍生物。
所述烯醚化合物结构为R-O-CH＝CH2，R为取代或未取代的烷基、环烷基、烯烃基；所述取代的烷基是指烷基上的氢被羟基、卤素取代；
所述R优选为乙基、丁基、叔丁基、异丁基、4-羟基丁基、2-羟基乙基、2-氯乙基、环己基、1-丙烯基(CH3-CH＝CH-)、1-甲亚基乙基
在本发明中并非任意的烯醚化合物都可以通过本发明的方法获得目标产物，如：R为苯基、乙酰基、呋喃基、三甲基硅基等，烯醚无法反应，无法得到目标产物。
所述O-甲基炔酮肟醚的结构为
其中R1为苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基、环烷基、烯烃基、取代的烯烃基；所述取代的烷基是指烷基中氢被卤素取代；所述取代的苯基中取代基为烷基、卤素、卤素取代的烷基、烯烃基；所述烯烃基为碳数为2～6的烯烃基；所述取代的烯烃基是指烯烃基中氢被芳基取代；
所述烷基优选为碳数为1～6的烷基。
所述R1优选为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、对三氟甲基苯基、环己基、环戊基、环丁基、甲基、乙基、丙基、丁基或苯乙烯基(Ph-CH＝CH-)等。
R2为环丙基、环丁基、环己基、丙基、叔丁基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对乙氧基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3-噻吩基等。
所述氧化剂为1，2-萘醌、1，4-萘醌、蒽醌、苯醌、四氯对苯醌、二氯二氰基苯醌、氧气、氧化银、氯化铜、溴化铜、碘化酮、醋酸碘苯、过氧化氢、次卤酸盐、碘等。
所述催化剂为钯催化剂，例如氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯(即二(三苯基膦)二氯化钯)、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苯腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯(即烯丙基氯化钯二聚体)、乙酸钯、溴化钯、碘化钯、二亚苄基丙酮钯等。优选为乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苯腈)钯、三氟乙酸钯、碘化钯中一种以上，更优选为乙酸钯。
所述铵盐为含有铵根离子的化合物，例如氯化铵、溴化铵、碘化铵、氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵等。
所述反应条件：反应温度为60～120℃，优选为75～85℃；反应时间为4～16h。
所述反应在空气氛围中进行。
所述溶剂为有机溶剂或离子液体，优选为有机溶剂。
所述离子液体为咪唑型离子液体，包括1-丙胺基-3-甲基咪唑氯盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐中一种以上。
所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚、甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、间二甲苯、乙二醇单甲醚、聚乙二醇、四氢吡咯中一种以上。
所述有机溶剂优选为乙二醇二甲醚。
所述O-甲基炔酮肟醚与烷基烯醚的摩尔比为1∶(1～3)。
所述钯催化剂与O-甲基炔酮肟醚的摩尔比为0.01～0.2∶1。
所述铵盐与O-甲基炔酮肟醚的摩尔比为(1.5～3)∶1。
所述氧化剂与O-甲基炔酮肟醚的摩尔比为(0.5～1.5)∶1。
所述后续处理是指将反应完后的产物进行冷却、萃取、浓缩、薄层层析提纯。
所述薄层层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(4～500)∶1。
所述4-烷氧基烯基异噁唑的结构为：
本发明的合成方法的反应方程式：
本发明的原理是在空气氛围中，以钯为催化剂、以O-甲基炔酮肟醚和烯基醚为原料，通过二价钯催化的环化/串联反应来合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物。本发明的方法中所有原料廉价易得，方法简单，操作安全，反应条件温和，因而具有潜在的应用价值。
本发明相对于现有的技术，具有以下的优点以及效果：
本发明成功合成4-烷氧基烯基异恶唑衍生物，本发明的方法原料易得、反应条件温和、底物范围广、官能团兼容性好，为具有潜在生物和药理活性的异噁唑衍生物的高效合成提供重要的技术支持。
附图说明
图1是实施例15所得产物氢谱图；
图2是实施例15所得产物碳谱图；
图3是实施例16所得产物氢谱图；
图4是实施例16所得产物碳谱图；
图5是实施例17所得产物氢谱图；
图6是实施例17所得产物碳谱图；
图7是实施例18所得产物氢谱图；
图8是实施例18所得产物碳谱图；
图9是实施例19所得产物氢谱图；
图10是实施例19所得产物碳谱图；
图11是实施例20所得产物氢谱图；
图12是实施例20所得产物碳谱图；
图13是实施例21所得产物氢谱图；
图14是实施例21所得产物碳谱图；
图15是实施例22所得产物氢谱图；
图16是实施例22所得产物碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细地描述，但本发明的实施方式不限于此。反应官能团容忍性强是指对易于转化的基团如卤素，氯、溴均能保留；对含氮、含硫、含氧的杂环也能适用；对于含有烷氧基、三氟甲基的苯环，烷氧基也能保留而未被氧化或转化；对于含有卤素的烷基烯醚，卤素可以保留而不反应。从所提供的实施例中可以看出，本发明的方法官能团容忍性强。
实施例1
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)碘化钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基乙醚，50mg的
分子筛，1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在60℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为22％。
实施例2
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)溴化钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基乙醚，50mg的
分子筛，1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在70℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为24％。
实施例3
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)溴化钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基乙醚，0.4mmol苯醌，1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在70℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为38％。
实施例4
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)溴化钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌，1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在65℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为38％。
实施例5
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)溴化钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌，1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在70℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为54％。
实施例6
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)溴化钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol1，2-萘醌，1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为52％。
实施例7
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)溴化钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚)、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌，1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基氯化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为0％。
实施例8
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)溴化钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌，0.2mmol的KF(氟化钾)，1mL DMF，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为46％。
实施例9
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)溴化钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌，0.2mmol的Na2CO3(碳酸钠)，1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为50％。
实施例10
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)三氟乙酸钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol萘醌(1，2-萘醌)，1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为60％。
实施例11
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)碘化钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol萘醌(1，2-萘醌)，1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为62％。
实施例12
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌，1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为52％。
实施例13
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)乙酸钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌1mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为68％。
实施例14
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)乙酸钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚)、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌，1mL DMA(N，N-二甲基乙酰胺)，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为60％。
实施例15
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)乙酸钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌，1mL乙二醇二甲醚，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为72％。
实施例15所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图1(氢-谱图)和图2(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.86(m，2H)，7.85-7.76(m，2H)，7.55-7.41(m，6H)，4.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.30(d，J＝2.3Hz，1H)，3.87(t，J＝6.3Hz，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.42-1.30(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.99，162.19，152.05，130.13，129.59，129.16，128.65，128.47，128.06，127.64，127.07，112.33，89.94，67.74，30.83，19.25，13.74.
IR(KBr)：3059，2941，1595，1445，1311，1241，1110，1042，933，823，637cm-1.
MS(EI，70eV)：m/z(％)＝319[M+]，304，262，248，220，207，144，105，77.
HRMS-ESI(m/z)：理论C21H22NO2(M+H)+：320.1645，实际：320.1645.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例16
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)乙酸钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基乙醚，0.2mmol 1，2-萘醌，1mL乙二醇二甲醚，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为50∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为40％。
实施例16所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图3(氢-谱图)和图4(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.86(m，2H)，7.82(ddd，J＝6.4，3.1，1.2Hz，2H)，7.59-7.42(m，6H)，4.49(d，J＝2.4Hz，1H)，4.31(d，J＝2.4Hz，1H)，3.95(q，J＝7.0Hz，2H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.01，162.18，151.87，130.15，129.61，129.15，128.65，128.45，128.10，127.64，127.10，112.25，90.10，63.66，14.27.
IR(KBr)：3058，2924，1744，1648，1435，1306，1240，1117，1043，921，818，684cm-1.
MS(EI，70eV)：m/z(％)＝209[M+]，262，234，144，105，77.
HRMS-ESI(m/z)：理论C19H18NO2(M+H)+：392.1332，实际：392.1328.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例17
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％(5-苯基-2，2-二甲基戊-4-炔-3-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)乙酸钯、0.2mmol的5-苯基-2，2-二甲基戊-4-炔-3-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌，1mL乙二醇二甲醚，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为100∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为68％。
实施例17所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图5(氢-谱图)和图6(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.76(m，2H)，7.51-7.38(m，3H)，4.49(d，J＝2.2Hz，1H)，4.28(d，J＝2.1Hz，1H)，3.87(t，J＝6.4Hz，2H)，1.83-1.63(m，3H)，1.55-1.35(m，11H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.80，166.79，153.11，129.78，128.52，127.89，126.91，112.24，90.21，67.66，33.64，30.98，29.18，19.45，13.76.
IR：3060，2948，1746，1637，1453，1307，1233，1066，823，754，687cm-1.
MS(EI，70eV)：m/z(％)＝299[M+]，284，247，226，186，172，146，105，77.
HRMS-ESI(m/z)：理论C19H26NO2(M+H)+：300.1958，实际：300.1956.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例18
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％的(1-(4-氟苯基)-3-苯基-丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)乙酸钯、0.2mmol的1-(4-氟苯基)-3-苯基-丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌，1mL乙二醇二甲醚，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为100∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为69％。
实施例18所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图7(氢-谱图)和图8(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.85(m，2H)，7.84-7.75(m，2H)，7.53-7.43(m，3H)，7.20-7.10(m，2H)，4.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.30(d，J＝2.3Hz，1H)，3.87(t，J＝6.3Hz，2H)，1.74-1.63(m，2H)，1.42-1.30(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.15，164.91，162.43，161.26，151.92，130.22，130.02，129.93，128.67，127.51，127.05，125.30，125.27，115.69，115.48，112.17，90.06，67.77，30.82，19.25，13.71.
IR(KBr)：3057，2927，1625，1416，1031，827，692cm-1.
MS(EI，70eV)：m/z(％)＝337[M+]，322，281，266，207，162，105，77.
HRMS-ESI(m/z)：理论C21H21NO2F(M+H)+：338.1551，实际：338.1545.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例19
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％的(1-(4-三氟甲基苯基)-3-苯基-丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)乙酸钯、0.2mmol的1-(4-三氟甲基苯基)-3-苯基-丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol萘醌(1，2-萘醌)，1mL乙二醇二甲醚，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为100∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为60％。
实施例19所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图9(氢-谱图)和图10(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.96-7.88(m，4H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(p，J＝3.7Hz，3H)，4.55-4.49(m，1H)，4.35-4.30(m，1H)，3.88(t，J＝6.3Hz，2H)，1.67(dd，J＝8.4，6.2Hz，2H)，1.31(d，J＝7.6Hz，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.50，161.05，151.63，132.79，131.67，131.35，130.37，128.73，128.40，127.32，127.09，125.50，125.47，125.43，125.39，122.66，112.31，90.20，67.84，30.80，19.22，13.66.
IR(KBr)：3046，2935，2854，1751，1538，1317，1243，1127，1054，841，690cm-1.
MS(EI，70eV)：m/z(％)＝387[M+]，372，330，316，207，172，105，77.
HRMS-ESI(m/z)：理论C22H21NO2F3(M+H)+：388.1519，实际：388.1516.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例20
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％的(3-(4-乙氧基)-1-苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)乙酸钯、0.2mmol的3-(4-乙氧基)-1-苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的乙烯基丁醚，0.2mmol 1，2-萘醌，1mL乙二醇二甲醚，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为100：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为62％。
实施例20所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图11(氢-谱图)和图12(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.76(m，4H)，7.57-7.42(m，3H)，7.06-6.94(m，2H)，4.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.30(d，J＝2.3Hz，1H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，3.87(t，J＝6.3Hz，2H)，1.68(dq，J＝8.4，6.4Hz，2H)，1.46(d，J＝13.9Hz，2H)，1.34(dt，J＝15.7，7.9Hz，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.05，162.12，160.45，152.33，129.50，129.33，128.58，128.44，128.04，120.13，114.91，114.57，111.00，89.87，67.70，63.59，30.86，19.27，14.77，13.76.
IR(KBr)：3064，2934，1688，1588，1503，1243，922，826，725cm-1.
MS(EI，70eV)：m/z(％)＝363[M+]，348，307，207，149，121，93，77.
HRMS-ESI(m/z)：理论C23H26NO3(M+H)+：364.1907，实际：364.1907.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例21
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％的(1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚醚摩尔用量的10％)乙酸钯、0.2mmol的1，3-二苯基丙-2-炔-1-酮-O-甲基肟醚醚、0.3mmol的2-氯乙基乙烯基醚，0.2mmol萘醌(1，2-萘醌)，1mL乙二醇二甲醚，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为100∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为84％。
实施例21所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图13(氢-谱图)和图14(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.87(m，2H)，7.85-7.76(m，2H)，7.56-7.42(m，7H)，4.52(d，J＝2.9Hz，1H)，4.37(d，J＝2.8Hz，1H)，4.26-4.10(m，2H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.42，162.27，151.43，130.32，129.72，128.97，128.74，128.56，128.12，127.44，127.15，111.54，91.06，68.03，41.42.
IR(KBr)：3053，2924，1653，1567，1428，1297，1237，1113，925，829，738，681cm-1.
MS(EI，70eV)：m/z(％)＝324[M+]，262，234，207，144，105，77.
HRMS-ESI(m/z)：理论C19H17NO2Cl(M+H)+：326.0942，实际：326.0938.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例22
在空气氛围中，在10mL的刻度管中加入10％的(1，5-二苯基戊-1-烯-3-酮-O-甲基肟醚摩尔用量的10％)乙酸钯、0.2mmol的1，5-二苯基戊-1-烯-3-酮-O-甲基肟醚、0.3mmol的2-氯乙基乙烯基醚，0.2mmol萘醌(1，2-萘醌)，1mL乙二醇二甲醚，0.4mmol的四丁基溴化铵，在80℃搅拌反应8小时候停止加热及搅拌，冷却至室温，萃取、减压蒸馏得到粗产物，通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用薄层层析展开液为体积比为100∶1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，产率为56％。
实施例22所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图15(氢-谱图)和图16(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.83(m，2H)，7.63-7.52(m，3H)，7.50-7.30(m，6H)，7.05(d，J＝16.6Hz，1H)，4.58(d，J＝2.3Hz，1H)，4.39(d，J＝2.3Hz，1H)，3.94(t，J＝6.4Hz，2H)，1.81-1.68(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.57，159.85，151.92，136.35，135.56，130.09，128.78，128.60，127.61，127.14，127.09，114.77，112.28，89.55，67.83，30.93，19.43，13.80.
IR(KBr)：3056，2937，1746，1699，1574，1426，1314，1243，1102，960，831，752，691cm-1.
MS(EI，70eV)：m/z(％)＝345[M+]，286，207，105，77，73.
HRMS-ESI(m/z)：理论C23H23NO2(M+H)+：346.1802，实际：346.1797.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Claims (10)
1.一种合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
在溶剂中，将O-甲基炔酮肟醚、烷基烯醚化合物在钯催化剂、铵盐、氧化剂的作用下进行反应，后续处理，得到4-烷氧基烯基异噁唑衍生物；
烯醚化合物结构为R-O-CH＝CH2，R为取代或未取代的烷基、环烷基、烯烃基；所述取代的烷基是指烷基上的氢被羟基、卤素取代；
所述O-甲基炔酮肟醚的结构为
其中R1为苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基、环烷基、烯烃基、取代的烯烃基；所述取代的烷基是指烷基中氢被卤素取代；所述取代的苯基中取代基为烷基、卤素、卤素取代的烷基、烯烃基；所述取代的烯烃基是指烯烃基中氢被芳基取代；
R2为环丙基、环丁基、环己基、丙基、叔丁基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对乙氧基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3-噻吩基。
2.根据权利要求1所述合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法，其特征在于：R中，所述烷基为碳数为1～6的烷基；所述烯烃基为碳数为2～6的烯烃基；
R1中，所述烷基为碳数为1～6的烷基；所述烯烃基为碳数为2～6的烯烃基。
3.根据权利要求1所述合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法，其特征在于：所述R为乙基、丁基、叔丁基、异丁基、4-羟基丁基、2-羟基乙基、2-氯乙基、环己基、1-丙烯基、1-甲亚基乙基；
所述R1为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、对三氟甲基苯基、环己基、环戊基、环丁基、甲基、乙基、丙基、丁基或苯乙烯基。
4.根据权利要求1所述合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法，其特征在于：
所述钯催化剂为氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苯腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯、乙酸钯、溴化钯、碘化钯、二亚苄基丙酮钯中一种以上；
所述氧化剂为1，2-萘醌、1，4-萘醌、蒽醌、苯醌、四氯对苯醌、二氯二氰基苯醌、氧气、氧化银、氯化铜、溴化铜、碘化酮、醋酸碘苯、过氧化氢、次卤酸盐、碘中一种以上；
所述铵盐为氯化铵、溴化铵、碘化铵、氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵中一种以上。
5.根据权利要求4所述合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法，其特征在于：所述钯催化剂为乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苯腈)钯、三氟乙酸钯、碘化钯中一种以上。
6.根据权利要求1所述合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法，其特征在于：所述反应条件：反应温度为60～120℃；反应时间为4～16h；
所述反应在空气氛围中进行；
所述溶剂为有机溶剂或离子液体。
7.根据权利要求6所述合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法，其特征在于：所述反应温度为75～85℃；
所述离子液体为咪唑型离子液体，包括1-丙胺基-3-甲基咪唑氯盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐中一种以上；
所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚、甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、间二甲苯、乙二醇单甲醚、聚乙二醇、四氢吡咯中一种以上。
8.根据权利要求1所述合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法，其特征在于：所述O-甲基炔酮肟醚与烷基烯醚的摩尔比为1∶(1～3)；
所述钯催化剂与O-甲基炔酮肟醚的摩尔比为0.01～0.2∶1；
所述铵盐与O-甲基炔酮肟醚的摩尔比为(1.5～3)∶1；
所述氧化剂与O-甲基炔酮肟醚的摩尔比为(0.5～1.5)∶1。
9.根据权利要求1所述合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法，其特征在于：所述后续处理是指将反应完后的产物进行冷却、萃取、浓缩、薄层层析提纯；
所述薄层层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(4～500)∶1。
10.一种由权利要求1～9任一项所述方法得到的合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物，其特征在于：其结构为式I：
式中R、R1、R2如权利要求1所定义。
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| CN113185472B (zh) | 2022-10-21 |
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