CN109705050B - 一种合成4-烃硫基异恶唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药、有机化工的技术领域，公开了一种合成4‑烃硫基异恶唑的方法。所述合成4‑烃硫基异恶唑的方法，包括以下步骤：在溶剂中，将O‑甲基炔酮肟醚、无机硫代硫酸盐与卤代烃在催化剂的作用下进行反应，后续处理，获得4‑烃硫基异恶唑；O‑甲基炔酮肟醚的结构为式I；4‑烃硫基异恶唑的结构为式II；所述催化剂为醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯或氮杂环卡宾氯化钯。本发明成功合成4‑烃硫基异恶唑，本发明的方法原料价格低廉、容易得到，操作安全简单，官能团容忍性强，底物普适性范围广，具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药、有机化工合成技术领域，具体涉及到一种合成4-烃硫基异恶唑的方法。
背景技术
异恶唑杂环骨架广泛存在于天然产物及药物分子中，具有重要的生物活性。多取代的异恶唑则表现出更为显著的生物和药理活性，可用作为抗癌症，抗肿瘤，治疗风湿病药，抗炎药等。例如Leflunomide(来氟米特)是一种免疫抑制剂，用于治疗成人类风湿性关节炎和狼疮性肾炎。
近年来，多取代异恶唑的合成和官能化反应研究取得了显著的研究进展。一般来说主要包括以下几种合成策略：(1)基于O-甲基炔酮肟醚的亲电环异构化反应，反应通常使用单质碘或一氯化碘(ICl)、单质溴、亲电性硒试剂(PhSeBr)及TMSCl/NCS为亲电试剂高效构建4位碘代、溴代、氯代或苯基硒取代的异恶唑衍生物；(2)官能团化的双极化试剂的[3+2]环加成反应；(3)钯催化异恶唑骨架结构的C-H键的官能团化反应(Y.Fall,C.Reynaud,H.Doucet,M.Santelli,Eur.J.Org.Chem.,2009,4041-4050.)；(4)过渡金属催化的串联环化/官能团化反应。
虽然目前对多官能团化的异恶唑衍生物的合成研究取得了较大的研究进展，但是对于4位氧族元素取代的异恶唑衍生物的合成报道较少。已报道4-芳烃硒基异恶唑的合成仅有两种方法：方法一是，亲电性硒试剂PhSeBr参与的环异构化反应，该反应仅能合成4-苯硒基取代的异恶唑衍生物；方法二是，铁促进的O-甲基炔酮肟醚与二硒醚的串联环化反应，反应需要使用1.5当量的氯化铁作为促进剂，并且只有中等偏下的收率。值得说明的是，到目前为止尚未有4-烃硫基取代异恶唑的合成报道。因此，发展原料价廉易得、操作简单、绿色高效的合成方法，构建结构多样化的4-烃硫基取代异恶唑衍生物仍然是具有挑战性的研究课题。
发明内容
为了克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种合成4-烃硫基异恶唑的方法。该方法原料易得，操作安全简单，环境友好，官能团容忍性强，可为具有潜在生物和药物活性的功能性异恶唑衍生物的高效合成提供重要的技术支撑。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种合成4-烃硫基异恶唑的方法，包括以下步骤：
在溶剂中，将O-甲基炔酮肟醚、无机硫代硫酸盐与卤代烃在催化剂的作用下进行反应，后续处理，获得4-烃硫基异恶唑；
所述O-甲基炔酮肟醚的结构为
其中R1为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基
对三氟甲硫基苯基
对氯甲基苯基、环己基、甲基或苯乙烯基(Ph-CH＝CH-)。
R2为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对乙基苯基、对丙基苯基、对乙氧基苯基、邻氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、对三氟甲基苯基、对叔丁基苯基、正丙基、正己基、环丙基、环己基或3-噻吩基。
所述无机硫代硫酸盐的结构为M2S2O3；其中M为钠，钾或铵；
所述卤代烃的结构为R3-X；R3为苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、噻吩基(包括2-噻吩基)、邻氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基或2-萘基；X为氯，溴或碘。
所述催化剂为醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯(即二(三苯基膦)二氯化钯)、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯(即烯丙基氯化钯二聚体)或氮杂环卡宾氯化钯；
所述反应的条件：反应的温度为60～100℃，反应的时间为8～16h。
所述反应在空气氛围中进行。
所述溶剂为有机溶剂或离子液体，优选为离子液体；
所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或1,4-二氧六环；所述离子液体优选为咪唑型离子液体；
所述咪唑型离子液体优选为1-丁基-3-甲基咪唑型离子液体；包括1-丁基-3-甲基咪唑氯盐，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中一种以上。
所述O-甲基炔酮肟醚、无机硫代硫酸盐与卤代烃的摩尔比为1：(1～2)：(1～3)。
所述催化剂与O-甲基炔酮肟醚的摩尔比为0.005～0.01：1。
所述后续处理是指将反应完后的产物进行冷却，浓缩，柱层析提纯。
所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(20～200):1。
所述4-烃硫基异恶唑的结构为
所述4-烃硫基异恶唑通过上述方法得到。
本发明的合成方法的反应方程式：
本发明的原理是空气氛围中以钯为催化剂，以O-甲基炔酮肟醚、无机硫代硫酸盐、卤代烃为原料，发生三组分串联反应“一步”法合成系列4-烃硫基异恶唑衍生物。方法所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的应用价值。
本发明相对于现有的技术，具有以下优点及效果：
本发明成功合成4-烃硫基异恶唑，本发明的方法原料价格低廉、容易得到，操作安全简单，官能团容忍性强，底物普适性范围广，反应条件温和，具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1是实施例12所得产物氢谱图；
图2是实施例12所得产物碳谱图；
图3是实施例13所得产物氢谱图；
图4是实施例13所得产物碳谱图；
图5是实施例14所得产物氢谱图；
图6是实施例14所得产物碳谱图；
图7是实施例15所得产物氢谱图；
图8是实施例15所得产物碳谱图；
图9是实施例16所得产物氢谱图；
图10是实施例16所得产物碳谱图；
图11是实施例17所得产物氢谱图；
图12是实施例17所得产物碳谱图；
图13是实施例18所得产物氢谱图；
图14是实施例18所得产物碳谱图；
图15是实施例19所得产物氢谱图；
图16是实施例19所得产物碳谱图；
图17是实施例20所得产物氢谱图；
图18是实施例20所得产物碳谱图；
图19是实施例21所得产物氢谱图；
图20是实施例21所得产物碳谱图；
图21是实施例22所得产物氢谱图；
图22是实施例22所得产物碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细地描述，但本发明的实施方式不限于此。官能团容忍性强指的是对易于转化的基团如卤素，氯、溴均能保留；对杂环也能适用；对于含有烯烃的取代基，烯基也能保留而未被氧化或转化。从所提供的实施例中可以看出，本发明的方法官能团容忍性强。
在本发明的制备方法中1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐作为溶剂，所获得产物同样具有较高的产率。氮杂环卡宾氯化钯为氮杂环卡宾-氯化钯-1-乙基咪唑络合物、氮杂环卡宾-氯化钯-1-苯基咪唑络合物、氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、氮杂环卡宾-氯化钯-1-丁基咪唑络合物中的一种以上，购自百灵威科技有限公司。
实施例1
在15mL圆底烧瓶中加入1mol％(1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚摩尔用量的1％)二氯二(乙腈)钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL DMSO，在60℃搅拌反应8小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率18％。
实施例2
在15mL圆底烧瓶中加入1mol％二氯二(乙腈)钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL DMSO，在60℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率25％。
实施例3
在15mL圆底烧瓶中加入1mol％二氯二(乙腈)钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL DMSO，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率32％。
实施例4
在15mL圆底烧瓶中加入1mol％二氯二(乙腈)钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL DMSO，在100℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率32％。
实施例5
在15mL圆底烧瓶中加入1mol％二四氟硼酸二(乙腈)钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL DMSO，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率38％。
实施例6
在15mL圆底烧瓶中加入1mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL DMSO，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率45％。
实施例7
在15mL圆底烧瓶中加入1mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL DMF，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率43％。
实施例8
在15mL圆底烧瓶中加入1mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL甲苯，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率18％。
实施例9
在15mL圆底烧瓶中加入1mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL[Bmim]BF4(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐)，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率64％。
实施例10
在15mL圆底烧瓶中加入1mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL[Bmim]Cl(氯化-1-丁基-3-甲基咪唑)，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率80％。
实施例11
在15mL圆底烧瓶中加入0.75mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL[Bmim]Cl(氯化-1-丁基-3-甲基咪唑)，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率80％。
实施例12
在15mL圆底烧瓶中加入0.50mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲基碘苯，1mL[Bmim]Cl(氯化-1-丁基-3-甲基咪唑)，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率80％。
实施例12所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图1(氢谱图)和图2(碳谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.18-8.08(m,2H),7.86-7.79(m,3H),7.50-7.42(m,4H),7.42-7.33(m,2H),7.01-6.98(m,3H),2.24(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝72.3,165.2,135.9,132.6,130.9,130.1,130.0,128.8,128.6,128.5,127.5,126.9,126.3,125.9,102.4,20.9.
IR(KBr):3051,2926,1567,1470,755,702cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝343[M+],314,238,135,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C22H17NNaOS(M+Na)+:366.0923,found:366.0927.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例13
在15mL圆底烧瓶中加入0.50mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲氧基碘苯，1mL[Bmim]Cl，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率76％。
实施例13所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图3(氢谱图)和图4(碳谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.23-8.12(m,2H),7.87-7.77(m,2H),7.52-7.46(m,3H),7.44-7.36(m,3H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),3.71(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝171.8,165.0,158.5,130.9,129.9,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,127.5,127.2,126.5,115.0,103.7,55.3.
IR(KBr):3063,2933,1583,1510,1481,1250,701cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝359[M+],316,254,151,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C22H17NNaO2S(M+Na)+:382.0872,found:382.0874.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例14
在15mL圆底烧瓶中加入0.50mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-溴碘苯，1mL[Bmim]Cl，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率61％。
实施例14所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图5(氢谱图)和图6(碳谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.17-8.02(m,2H),7.90-7.71(m,2H),7.51-7.45(m,3H),7.44-7.37(m,3H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝172.6,165.0,135.4,132.4,131.2,130.2,128.9,128.6,128.5,128.0,127.6,127.4,126.8,119.7,101.3.
IR(KBr):3065,2922,1557,1462,1260,765,688cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝407[M+],380,304,199,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C21H15BrNOS(M+H)+:408.0052,found:408.0048.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例15
在15mL圆底烧瓶中加入0.50mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 2-碘萘，1mL[Bmim]Cl，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率68％。
实施例15所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图7(氢谱图)和图8(碳谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.18-8.08(m,2H),7.82(d,J＝7.4Hz,2H),7.72(dd,J＝12.4,8.4Hz,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.32(m,9H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝172.7,165.3,133.9,133.8,131.7,131.1,130.1,129.1,128.9,128.6,128.5,128.2,127.8,127.5,127.1,127.0,126.8,125.7,124.2,123.7,101.6.
IR(KBr):3056,2926,1632,1556,1453,1415,747,696cm-1.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C25H17NNaOS(M+Na)+:402.0923,found:402.0924.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例16
在15mL圆底烧瓶中加入0.50mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 2-碘噻吩，1mL[Bmim]Cl，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率66％。
实施例16所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图9(氢谱图)和图10(碳谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.33-8.15(m,2H),7.98-7.82(m,2H),7.61-7.48(m,3H),7.47-7.37(m,3H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),6.86-6.71(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝171.2,164.6,133.9,131.0,130.8,130.0,128.9,128.8,128.6,128.4,127.8,127.3,126.9,125.9,105.7.
IR(KBr):3059,2922,1639,1550,1450,764,687cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝335[M+],307,230,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H13NNaOS2(M+Na)+:358.0331,found:358.0336.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例17
在15mL圆底烧瓶中加入0.50mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 1-苯基-3-(间甲苯基)丙2-炔酮O-甲基肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲氧基碘苯，1mL[Bmim]Cl，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率84％。
实施例17所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图11(氢谱图)和图12(碳谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.06-7.93(m,2H),7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(q,J＝6.0Hz,3H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),3.71(s,3H),2.40(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝171.9,165.0,158.5,138.5,131.7,129.9,128.8,128.7,128.7,128.5,128.4,128.1,127.1,126.7,124.7,115.0,103.6,55.3,21.5.
IR(KBr):3060,2928,1570,1478,1255,749cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝373[M+],254,210,151,119,91.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C23H19NNaO2S(M+Na)+:396.1029,found:396.1026.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例18
在15mL圆底烧瓶中加入0.50mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 1-苯基-2-己炔酮O-甲基肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲氧基碘苯，1mL[Bmim]Cl，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率73％。
实施例18所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图13(氢谱图)和图14(碳谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.86(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),7.42-7.38(m,3H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),3.73(s,3H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.11-1.63(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝178.2,163.1,158.4,134.4,129.8,128.8,128.5,128.3,127.0,114.9,104.2,55.3,28.0,20.9,13.8.
IR(KBr):3059,2930,1650,1573,1480,1244,756,686cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝325[M+],296,193,151,121,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H19NNaO2S(M+Na)+:348.1029,found:348.1025.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例19
在15mL圆底烧瓶中加入0.50mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 3-环丙基-1-苯基-2-炔酮O-甲基肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲氧基碘苯，1mL[Bmim]Cl，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率63％。
实施例19所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图15(氢谱图)和图16(碳谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.47-7.32(m,3H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),6.76(d,J＝8.2Hz,2H),3.73(s,3H),2.49-2.19(m,1H),1.29-1.24(m,2H),1.17-1.05(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝178.4,163.5,158.4,129.9,128.8,128.5,128.5,128.3,127.3,114.9,103.3,55.4,8.9,8.2.
IR(KBr):3014,2932,1575,1481,1423,1250,756,694cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝323[M+],254,216,151,105,69.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H17NNaO2S(M+Na)+:346.0872,found:346.0870.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例20
在15mL圆底烧瓶中加入0.50mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-炔酮O-甲基肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol4-甲氧基碘苯，1mL[Bmim]Cl，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为20：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率76％。
实施例20所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图17(氢谱图)和图18(碳谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.79-7.65(m,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.47-7.35(m,4H),7.01(s,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.83(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝160.7,159.6,152.7,138.1,137.2,134.4,129.6,128.5,128.4,126.9,126.7,125.3,118.2,114.6,113.9,62.5,55.3.
IR(KBr):3046,2928,1603,1587,1495,1235,752,680cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝389[M+],321,264,121,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C23H19NNaO3S(M+Na)+:412.0978,found:412.0972.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例21
在15mL圆底烧瓶中加入0.50mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 4-苯基-3-丁炔2-酮O-甲基肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol 4-甲氧基碘苯，1mL[Bmim]Cl，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为200：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率75％。
实施例21所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图19(氢谱图)和图20(碳谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.26-8.00(m,2H),7.56-7.41(m,3H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),3.74(s,3H),2.22(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝169.9,163.8,158.6,130.7,129.0,128.8,127.3,127.2,125.9,115.0,104.8,55.4,10.3.
IR(KBr):3060,2936,1579,1480,1258,755,688cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝297[M+],229,204,115,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H15NNaO2S(M+Na)+:320.0716,found:320.0713.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例22
在15mL圆底烧瓶中加入0.50mol％氮杂环卡宾-氯化钯-1-苄基咪唑络合物、0.10mmol 1,5-二苯基-1-戊烯-4-炔基-3-酮O-甲基肟醚、0.20mmol硫代硫酸钠、0.15mmol4-甲氧基碘苯，1mL[Bmim]Cl，在80℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为200：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率68％。
实施例22所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图21(氢谱图)和图22(碳谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.27-8.07(m,2H),7.74(d,J＝16.6Hz,1H),7.56-7.43(m,5H),7.32(dt,J＝20.0,7.2Hz,3H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝16.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),3.72(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝171.1,162.6,158.6,136.5,136.1,130.8,128.9,128.8,128.7,128.6,127.4,127.2,127.1,126.2,115.2,113.9,103.9,55.3.
IR(KBr):3060,2928,1577,1481,1250,756,683cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝385[M+],329,254,115,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C24H19NNaO2S(M+Na)+:408.1029,found:408.1025.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种合成4-芳硫基异恶唑的方法，其特征在于：包括以下步骤：
在溶剂中，将O-甲基炔酮肟醚、无机硫代硫酸盐与卤代烃在催化剂的作用下进行反应，后续处理，获得4-芳硫基异恶唑；
所述O-甲基炔酮肟醚的结构为
其中R1为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲硫基苯基、对氯甲基苯基、环己基、甲基或苯乙烯基；
R2为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对乙基苯基、对丙基苯基、对乙氧基苯基、邻氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、对三氟甲基苯基、对叔丁基苯基、正丙基、正己基、环丙基、环己基或3-噻吩基；
所述催化剂为醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯或氮杂环卡宾氯化钯；
所述无机硫代硫酸盐的结构为M2S2O3；其中M为钠，钾或铵；
所述卤代烃的结构为R3-X；R3为苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、噻吩基、邻氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基或2-萘基；X为氯，溴或碘；
所述4-芳硫基异恶唑，其结构为
2.根据权利要求1所述合成4-芳硫基异恶唑的方法，其特征在于：
所述溶剂为有机溶剂或离子液体。
3.根据权利要求2所述合成4-芳硫基异恶唑的方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或1,4-二氧六环；所述离子液体为咪唑型离子液体。
4.根据权利要求3所述合成4-芳硫基异恶唑的方法，其特征在于：所述咪唑型离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑型离子液体。
5.根据权利要求1所述合成4-芳硫基异恶唑的方法，其特征在于：
所述反应的温度为60～100℃；所述反应的时间为8～16h。
6.根据权利要求1所述合成4-芳硫基异恶唑的方法，其特征在于：
所述O-甲基炔酮肟醚、无机硫代硫酸盐与卤代烃的摩尔比为1：(1～2)：(1～3)；
所述催化剂与O-甲基炔酮肟醚的摩尔比为0.005～0.01：1。
7.根据权利要求1所述合成4-芳硫基异恶唑的方法，其特征在于：所述反应在空气氛围中进行；所述后续处理是指将反应完后的产物进行冷却，浓缩，柱层析提纯。
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