CN109438380B - 一种合成4-(n,n-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成4‑(N,N‑二烷基‑2‑丙炔‑1‑氨基)异恶唑的方法，该方法是在空气氛围中，以钯盐为催化剂，有机溶剂为反应溶剂，加入O‑甲基炔酮肟醚、仲胺、对甲苯磺酸丙炔酯为原料，50～100 oC下搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩得到粗产物，经柱层析提纯得到4‑(N,N‑二烷基‑2‑丙炔‑1‑氨基)异恶唑化合物。本发明合成4‑(N,N‑二烷基‑2‑丙炔‑1‑氨基)异恶唑的方法原料易得，操作安全简单，环境友好，官能团容忍性强，可为结构更加新颖、环系多样化的具有潜在生物和药物活性的功能性异恶唑衍生物的高效合成提供重要的技术支撑。
Description
技术领域
本发明涉及医药、有机化工合成技术领域，具体涉及一种合成4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法。
背景技术
异恶唑作为一类重要的五元芳香族杂环骨架广泛存在于各种天然产物及药物分子中，具有重要的生物活性。特别是多取代的异恶唑表现出显著的生物和药理活性，是许多天然产物、生物活性分子及药物分子的基本结构单元，可用作为抗癌症，抗肿瘤，治疗风湿病药，抗炎药等。(M.G.Perronea,P.Vitalea,A.Panella,C.G.Fortuna,A.Scilimati,Eur.J.Med.Chem.,2015,94,252-264；S.A.Laufer,S.Margutti,M.D.Fritz,ChemMedChem,2006,1,197-207；A.Severin,K.Tabei,F.Tenover,M.Chung,N.Clarke,A.Tomasz,J.Biol.Chem.,2004,279,3398-3407；G.G.Gamber,E.Meredith,Q.Zhu,W.Yan,C,Rao,M.Capparelli,R.Burgis,I.Enyedy,J.-H.Zhang,N.Soldermann,K.Beattie,O.Rozhitskaya,K.A.Koch,N.Pagratis,V.Hosagrahara,R.B.Vega,T.A.McKinsey,L.Monovich,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,1447-1451.)。例如valdecoxib(伐地考昔)是一种新型非甾体抗炎药，具有强效抗炎和镇痛的作用，属于环氧合酶-2(COX-2)抑制剂(J.J.Talley,D.L.Brown,J.S.Carter,M.J.Graneto,C.M.Koboldt,J.L.Masferrer,W.E.Perkins,R.S.Rogers,A.F.Shaffer,Y.Y.Zhang,B.S.Zweifel,K.Seibert,J.Med.Chem.,2000,43,775-777.)。Leflunomide(来氟米特)是一种免疫抑制剂，用于治疗成人类风湿性关节炎和狼疮性肾炎。(M.Dougados,P.Emery,E.M.Lemmel,C.A.F.Zerbini,S.Brin,P.van Rie,Ann.Rheum.Dis.,2005,64,44-51.)。
近年来，关于异恶唑的合成和官能化反应研究取得了阶段性的研究进展。特别是基于过渡金属催化的高效、高选择性方法学研究在构建多官能团化的异恶唑衍生物方面发挥了独特的优势，具体有以下的合成方法：(1)金属催化[3+2]环加成反应(F.Himo,T.Lovell,R.Hilgraf,V.V.Rostovtsev,L.Noodleman,K.B.Sharpless,V.V.Fokin,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,210-216；H.Li,L.You,X.Zhang,W.L.Johnson,R.Figueroa,R.P.Hsung,Heterocycles,2007,74,553-568；J.S.Oakdale,R.K.Sit,V.V.Fokin,Chem.Eur.J.,2014,20,11101-11110.)；(2)金属催化的环异构化反应(C.Praveen,A.Kalyanasundaram,P.T.Perumal,Synlett,2010,777-781；Y.Jeong,B.-I Kim,J.K.Lee,J.-S.Ryu,J.Org.Chem.,2014,79,6444-6455；M.Ueda,A.Sato,Y.Ikeda,T.Miyoshi,T.Naito,O.Miyata,Org.Lett.,2010,12,2594-2597；M.Ueda,S.Sugita,A.Sato,T.Miyoshi,O.Miyata,J.Org.Chem.,2012,77,9344-9351；Z.She,D.Niu,L.Chen,M.A.Gunawan,X.Shanja,W.H.Hersh,Y.Chen,J.Org.Chem.,2012,77,3627-3633.)；(3)缩合反应(S.Tang,J.He,Y.Sun,L.He,X.She,J.Org.Chem.,2010,75,1961-1966；R.Harigae,K.Moriyama,H.Togo,J.Org.Chem.,2014,79,2049-2058.)；(4)异恶唑C-H键的官能团化反应(Y.Fall,C.Reynaud,H.Doucet,M.Santelli,Eur.J.Org.Chem.,2009,4041-4050；D.Roy,S.Mom,S.Royer,D.Lucas,J.-C.Hierso,H.Doucet,ACS Catal.,2012,2,1033-1041.)。虽然目前对多官能团化的异恶唑衍生物的合成研究取得了很大的进步，但是对4-炔基异恶唑衍生物的合成报道较少(两步法：J.P.Waldo,R.C.Larock,J.Org.Chem.,2007,72,9643-9647；一步法：J.Li,M.Hu,C.Li,C.Li,J.Li,W.Wu,H.Jiang,Adv.Synth.Catal.,2018,360,2707-2719.)。并且，最新的研究表明，4-炔基异恶唑衍生物是一种新颖的Hsp90肿瘤抑制剂(J.Sun,C.Lin,X.Qin,X.Dong,Z.Tu,F.Tang,C.Chen,J.Zhang,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25,3129-3134)。因此，发展原料价廉易得、操作简单、绿色高效的合成方法，构建结构更加新颖、环系多样化的4-炔基异恶唑衍生物仍然是具有挑战性的研究课题。
发明内容
本发明克服现有两步法合成4-炔基异恶唑的技术缺陷，提供了一种合成4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的新方法，该方法原料易得，操作安全简单，环境友好，官能团容忍性强，可为具有潜在生物和药物活性的功能性杂异恶唑衍生物的高效合成提供重要的技术支撑。
本发明的原理是空气氛围中以钯为催化剂，以O-甲基炔酮肟醚、仲胺、对甲苯磺酸丙炔酯为原料，发生三组分串联反应“一步”法合成4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑。方法所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的实用价值。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
一种合成4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法，包括以下步骤：
空气氛围中以钯为催化剂，有机溶剂为反应溶剂，加入O-甲基炔酮肟醚、仲胺、对甲苯磺酸丙炔酯为原料，温度为50～100℃下搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩得到粗产物，经柱层析提纯得到所述的4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑，合成路线如下所示：
其中，R1为苯基，对甲基苯基，对乙基苯基，对叔丁基苯基，间甲氧基苯基，对三氟甲基苯基，对硝基苯基，叔丁基，环戊基，环己基，3-噻吩基，2-呋喃基，2-吡啶基或2-萘基；
R2为苯基，对氯苯基，间氯苯基，邻氯苯基，对甲苯基，对乙基苯基，对三氟甲基苯基，对叔丁基苯基，邻甲基苯基，对甲氧基苯基，环丙基，环戊基，正丙基，正丁基，4-吡啶基或2-噻吩基；
R3，R4为乙基，丙基，异丙基，环己基，正丁基，苄基或烯丙基；或
优选的，所述O-甲基炔酮肟醚、对甲苯磺酸丙炔酯与仲胺的摩尔比为1：(1～2)：(1～5)。
优选的，所述催化剂与O-甲基炔酮肟醚的摩尔比为0.01～0.10：1。
优选的，所述催化剂为氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、二氯二(三苯基膦)钯、二(烯丙基)二氯化钯、二氯二(乙腈)钯或氮杂环卡宾钯。
优选的，所述有机溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、1,4-二氧六环和咪唑型离子液体中的一种。
优选的，所述搅拌反应的时间为8～24小时。
优选的，反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂.
优选的，所述石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为(20～100):1。
本发明相对于现有的技术，具有以下优点及效果：
本发明克服现有两步法合成4-炔基异恶唑的方法，拓展了炔基化异恶唑的种类的多样性，并且原料价格低廉、容易得到，操作安全简单，官能团容忍性强，底物普适性范围广，反应条件温和，具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1是实施例12所得产物氢谱图；
图2是实施例12所得产物碳谱图；
图3是实施例13所得产物氢谱图；
图4是实施例13所得产物碳谱图；
图5是实施例14所得产物氢谱图；
图6是实施例14所得产物碳谱图；
图7是实施例15所得产物氢谱图；
图8是实施例15所得产物碳谱图；
图9是实施例16所得产物氢谱图；
图10是实施例16所得产物碳谱图；
图11是实施例17所得产物氢谱图；
图12是实施例17所得产物碳谱图；
图13是实施例18所得产物氢谱图；
图14是实施例18所得产物碳谱图；
图15是实施例19所得产物氢谱图；
图16是实施例19所得产物碳谱图；
图17是实施例20所得产物氢谱图；
图18是实施例20所得产物碳谱图；
图19是实施例21所得产物氢谱图；
图20是实施例21所得产物碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式和适应的底物不限于此。
实施例1
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol二氯二(乙腈)钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.10mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.20mmol乙二胺，1mL DMSO，在50℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率26％。
实施例2
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol二氯二(乙腈)钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.20mmol乙二胺，1mL DMSO，在50℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率37％。
实施例3
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol二氯二(乙腈)钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL DMSO，在50℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率45％。
实施例4
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol二氯二(乙腈)钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL DMSO，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率53％。
实施例5
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol二氯二(乙腈)钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL DMF，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率36％。
实施例6
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol二(烯丙基)二氯化钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL DMSO，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率65％。
实施例7
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL DMSO，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率57％。
实施例8
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL甲苯，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率23％。
实施例9
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]BF4(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐)，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率46％。
实施例10
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]Cl(氯化-1-丁基-3-甲基咪唑)，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率78％。
实施例11
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]Cl(氯化-1-丁基-3-甲基咪唑)，在75℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率71％。
实施例12
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]Cl(氯化-1-丁基-3-甲基咪唑)，在75℃搅拌反应16小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率78％。
实施例12所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图1和图2所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.21(dd,J＝7.2,2.2Hz,2H),8.06(dd,J＝6.8,3.0Hz,2H),7.59-7.43(m,6H),3.76(s,2H),2.62(q,J＝7.2Hz,4H),1.13(t,J＝7.2Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.1,162.8,130.7,130.1,128.8,128.6,128.5,127.9,127.3,126.4,97.3,92.5,75.3,47.6,41.5,12.8.
IR(KBr):3062,2967,2224,1600,1566,1404,1096,692cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝330[M+],315,258,153,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C22H23N2O(M+H)+:331.1805,found:331.1801.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例13
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1-苯基-3-(4-乙基苯基)-2-丙炔-1-酮O-甲基肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]Cl，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率81％。
实施例13所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图3和图4所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.13(d,J＝8.2Hz,2H),8.06(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),7.51-7.44(m,3H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),3.76(s,1H),2.73(q,J＝7.6Hz,2H),2.63(q,J＝7.2Hz,4H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.4,162.7,147.4,130.1,128.6,128.5,128.3,127.9,126.4,124.8,96.6,92.1,75.6,47.6,41.5,28.9,15.3,12.7.
IR(KBr):3060,2928,2225,1642,1579,1510,1462,1275,837,750cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝358[M+],343,286,208,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C24H27N2O(M+H)+:359.2118,found:359.2120.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示
实施例14
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1-苯基-3-(4-叔丁基苯基)-2-丙炔-1-酮O-甲基肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]Cl，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率82％。
实施例14所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图5和图6所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.14(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.50-7.46(m,3H),3.77(s,1H),2.64(q,J＝7.2Hz,4H),1.37(s,9H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.3,162.7,154.2,130.1,128.6,128.5,127.9,126.2,125.7,124.6,96.7,92.1,75.5,47.6,41.5,35.0,31.2,12.7.
IR(KBr):3062,2966,2230,1613,1508,1463,1266,839,748cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝386[M+],371,314,258,178,118,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C26H31N2O(M+H)+:387.2431,found:387.2425.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例15
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1-苯基-3-(4-乙氧基苯基)-2-丙炔-1-酮O-甲基肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]Cl，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为20：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率76％。
实施例15所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图7和图8所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.15(d,J＝8.8Hz,2H),8.05(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),7.57-7.42(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),3.76(s,2H),2.63(q,J＝7.2Hz,4H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.2,162.7,160.9,130.0,128.7,128.5,128.1,127.9,112.0,114.7,95.7,91.7,75.7,63.7,47.6,41.5,14.7,12.7.
IR(KBr):3062,2923,2222,1614,1498,1446,1422,1261,822,764cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝374[M+],303,207,149,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C24H27N2O2(M+H)+:375.2067,found:375.2068.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例16
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1-苯基-2-已炔-1-酮O-甲基肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]Cl，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率88％。
实施例16所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图9和图10所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.18-7.91(m,2H),7.50-7.40(m,3H),3.69(s,2H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.61(q,J＝7.2Hz,4H),2.01-1.66(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,6H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝176.7,161.2,129.9,128.8,128.5,127.6,98.7,90.2,74.1,47.5,41.4,28.4,20.7,13.7,12.7.
IR(KBr):3063,2933,2217,1604,1467,1412,1261,764,694cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝296[M+],281,224,154,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H25N2O(M+H)+:297.1961,found:297.1955.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例17
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1-苯基-3-环丙基-2-丙炔-1-酮O-甲基肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]Cl，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率80％。
实施例17所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图11和图12所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.00(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),7.50-7.40(m,3H),3.69(s,2H),2.61(q,J＝7.2Hz,4H),2.23(ddd,J＝13.6,8.6,5.2Hz,1H),1.40-1.24(m,2H),1.18-1.06(m,8H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝176.8,161.6,129.9,128.7,128.5,127.6,97.3,90.1,74.0,47.5,41.5,12.7,8.6,8.4.
IR(KBr):3061,2932,2226,1604,1576,1424,1261,750,695cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝294[M+],279,222,154,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H23N2O(M+H)+:295.1805,found:295.1804.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例18
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1-苯基-3-(2-噻吩基)-2-丙炔-1-酮O-甲基肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]Cl，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率76％。
实施例18所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图13和图14所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.22(d,J＝3.2Hz,1H),8.06(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),7.82(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.0,5.2,2.0Hz,4H),3.78(s,2H),2.64(q,J＝7.2Hz,4H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝167.2,162.4,130.2,128.6,128.5,128.5,127.8,126.6,125.8,125.4,96.4,92.3,75.3,47.6,41.6,29.7,12.7.
IR(KBr):3036,2928,1604,1579,1464,1444,1276,749,693cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝336[M+],321,264,154,111,72.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H21N2OS(M+H)+:337.1369,found:337.1373.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例19
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1-苯基-4,4-二甲基-1-戊炔-3-酮O-甲基肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]Cl，在70℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率86％。
实施例19所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图15和图16所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.02-7.91(m,2H),7.50-7.42(m,3H),3.69(s,2H),2.60(q,J＝7.2Hz,4H),1.50(s,9H),1.11(t,J＝7.2Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝182.0,162.6,135.2,129.9,128.8,128.4,127.9,96.4,75.2,47.6,41.2,34.5,28.2,12.6.
IR(KBr):3058,2923,2230,1631,1571,1482,1443,749,694cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝310[M+],295,262,238,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H27N2O(M+H)+:311.2118,found:311.2120.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例20
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1-(3-噻吩基)-3-苯基-2-丙炔-1-酮O-甲基肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol乙二胺，1mL[Bmim]Cl，在70℃搅拌反应18小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率65％。
实施例20所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图17和图18所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝6.4,3.0Hz,2H),7.84(d,J＝5.2Hz,1H),7.55-7.49(m,3H),7.47(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),3.79(s,2H),2.65(q,J＝7.2Hz,4H),1.16(t,J＝7.2Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝167.1,162.3,130.2,128.6,128.5,128.4,127.8,126.6,125.8,125.4,96.5,92.5,75.2,47.6,41.6,12.8.
IR(KBr):3061,2930,2225,1613,1576,1462,1406,748,694cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝336[M+],321,264,186,121,110.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H21N2OS(M+H)+:337.1369,found:337.1373.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
实施例21
在15mL圆底烧瓶中加入0.003mol氮杂环卡宾钯、0.10mmol 1,3-二苯基O-甲基炔酮肟醚、0.15mmol对甲苯磺酸丙炔酯、0.30mmol丙二胺，1mL[Bmim]Cl，在70℃搅拌反应18小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率82％。
实施例21所得产物的结构表征数据如下所示(核磁谱图如图19和图20所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.21(dd,J＝7.4,2.2Hz,2H),8.07(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),7.60-7.39(m,6H),3.72(s,2H),2.61-2.46(m,4H),1.67-1.47(m,4H),0.92(t,J＝7.4Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝170.0,162.8,130.7,130.1,128.8,128.6,127.9,127.4,126.4,97.3,93.0,75.2,56.1,42.8,20.9,11.9.
IR(KBr):3060,2932,2224,1656,1568,1498,1463,1406,760,690cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝358[M+],329,258,115,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C24H27N2O(M+H)+:359.2118,found:359.2123.
根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种合成4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
空气氛围中以钯盐为催化剂，有机溶剂为反应溶剂，加入O-甲基炔酮肟醚、仲胺、对甲苯磺酸丙炔酯为原料，温度为50～100℃下搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩得到粗产物，经柱层析提纯得到所述的4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑，合成路线如下所示：
其中，R1为苯基，对甲基苯基，对乙基苯基，对叔丁基苯基，间甲氧基苯基，对三氟甲基苯基，对硝基苯基，叔丁基，环戊基，环己基，3-噻吩基，2-呋喃基，2-吡啶基或2-萘基；
R2为苯基，对氯苯基，间氯苯基，邻氯苯基，对甲苯基，对乙基苯基，对三氟甲基苯基，对叔丁基苯基，邻甲基苯基，对甲氧基苯基，环丙基，环戊基，正丙基，正丁基，4-吡啶基或2-噻吩基；
R3，R4为乙基，丙基，异丙基，环己基，正丁基，苄基或烯丙基；或
所述催化剂为二(烯丙基)二氯化钯、二氯二(乙腈)钯或氮杂环卡宾钯；
所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、[Bmim]BF4、[Bmim]Cl。
2.根据权利要求1所述的一种合成4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法，其特征在于，所述O-甲基炔酮肟醚、对甲苯磺酸丙炔酯与仲胺的摩尔比为1：(1～2)：(1～5)。
3.根据权利要求1所述的一种合成4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法，其特征在于，所述催化剂与O-甲基炔酮肟醚的摩尔比为0.01～0.10：1。
4.根据权利要求1所述的一种合成4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法，其特征在于，所述搅拌反应的时间为8～24小时。
5.根据权利要求1所述的一种合成4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法，其特征在于，反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的一种合成4-(N,N-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法，其特征在于，所述石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为(20～100):1。
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