CN109456315A - 碳-芳基糖苷类sglt-2抑制剂前体及其合成方法 - Google Patents

碳-芳基糖苷类sglt-2抑制剂前体及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及几种碳‑芳基糖苷类SGLT‑2抑制剂前体及其合成方法。本反应以糖基溴化物和芳基碘（溴）作为底物，在催化剂、配体、还原剂、添加剂的作用下，通过冰水浴和常温混合条件下反应1‑2天，得到碳‑芳基糖苷类SGLT‑2抑制剂药物的前体化合物。本发明具有前体化合物水解方便、转化率高，催化剂金属较便宜，产物易大量制备，不易变质，反应温和，一锅化反应、一步反应，步骤简单，操作安全，产率较高，且具有较好的立体选择性等优点。

Description

碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体及其合成方法
技术领域
本发明涉及几种碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体及其合成方法。
技术背景
目前，碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂类药物主要用于II型糖尿病（徐鸽, 沈玫, 吕彬华, 等. 抗2型糖尿病药物研究进展[J]. 现代生物医学进展， 2009, 9 (13):256902578.）的治疗，相比O-芳基糖苷类抑制剂（万惠新, 沈竞康. 2型糖尿病治疗靶点钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂研究进展[J]. 医学学报, 2012, 47: 716-724.），其优势在于选择性好、不易被β-葡萄糖苷酶降解等优点而被广泛研究。现已上市的药物有Empagliflozin、Dapagliflozin、Canagliflozin、Ipragliflozin、Tofogliflozin和Luseogliflozin等。目前，碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂的的合成路线主要是先制备芳基亲核试剂，再由n-BuLi作用下对D-葡萄糖内酯进行亲核加成，然后利用TBDMSiH/CF3SO3H(Komenoi K , Nakamura A , Kasai M , et al. Method for producing C-glycosidederivative and synthetic intermediate thereof: WO , 2008075736A1[P]. 2008-06-26.) 或Et3SiH/BF3· Et2O体系 (Imamura M , Murakami T , Shiraki R , et al. C-glyxoside derivatives and salts thereof: WO , 2004080990A1 [P]. 2004-09-23.)还原最终得到目标药物分子。虽然之后的改良方法省去了糖苷中羟基上的保护步骤，但总体步骤繁琐，收率不高，立体构型选择性较差，易变质，这些问题仍有必要得到提升。
鉴于现有的生产碳-芳基葡萄糖苷类化合物SGLT-2抑制剂药物的方法，存在步骤繁琐、价格昂贵、操作复杂、不易储存，且对α或β构型产物选择性差的问题，发展一系列操作简单、产率高及对α或β构型产物选择性好且不易变质的碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂制备的新方法有较大意义。
发明内容
本发明的目的之一在于提供几种碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体，该抑制剂前体经水解合成的高收率药物分子有：Empagliflozin、Dapagliflozin和Canagliflozin，这几种碳-芳基糖苷类药物分子对SGLT-2具有非常好的抑制活性，国际上已经上市并用做治疗II型糖尿病的有效药物，参见：陈福欣, 龚频, 周安宁. 基于SGLT2受体蛋白的新型糖尿病药物的研究进展[J]. 中国现代应用药学, 2012, 29: 687-692。
本发明的目的之二在于提供该抑制剂前体的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用如下反应机理：一种以镍为催化剂催化碳-芳基糖苷类化合物的制备方法，以糖基溴代化合物和相应的芳基碘（溴）化物为原料，镍为催化剂，含氮类配体，锌粉或锰粉为还原剂，无水氯化镁为添加剂，无水四氢呋喃为溶剂制备SGLT-2抑制剂前体化合物。反应式如下所示：
反应式中所涉及的溴代葡萄糖原料可为乙酰基、特戊酰基或苯乙酰基等基团保护的D-葡萄糖。
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
几种碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
、或
，其中保护基团OP为：为乙酰基、特戊酰基或苯乙酰基。
一种制备上述的几种碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：在惰性气氛下，将芳基碘、糖基碘或溴化物、配体、锌粉、添加剂（氯化镁或溴化镁）和乙酰丙酮镍按1:1.2~ 2: 0.01~0.02: 2~3: 0.1~0.2: 0.01~0.02的摩尔比溶于溶剂或悬浮于反应液中，其中反应物中糖基碘或溴化物将会被平均分成三小份，分三个时段加入到反应体系中，且每次加入糖基溴化物时均须在冰水浴下均匀搅拌5~10min，之后室温均匀搅拌，总时长1.5~2 d左右，反应结束，所得反应液经水洗、干燥、浓缩有机相，再经分离提纯最后得到几种碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体化合物；
所述的糖基溴化物的结构式为：；所述的糖基碘化物的结构式为：；所述的芳基碘的结构式为：
、或。
上述的催化剂为二乙酰丙酮镍、高氯酸镍六水合物、氯化镍溴化镍、碘化镍、氟化镍、双-（1，5-环辛二烯）镍、三氟甲磺酸镍(II)、双(三苯基膦)氯化镍、氯化镍二甲氧基乙烷、氯代双三己基磷酸镍(Ⅱ)盐、双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)镍、乙二醇二甲醚溴化镍、醋酸镍(四水)、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍或二茂镍。
上述的配体为：4,4',4''-三叔丁基2,2',6'2''-曲吡啶、4,4',4-三甲基-2,2':6',2-三联吡啶、[2,2':6',2''-三联吡啶]-4,4',4''-三甲酸或2,2':6',2"--三联吡啶-4,4',4"-三羧酸三甲酯。
一种水解上述的几种碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将无机碱溶于水中，待体系温度降为室温后，将溶解在甲醇中的前体化合物缓慢加入到氢氧化钠水溶液中，将体系置于油浴中加热至30~ 50摄氏度，均匀搅拌4~ 5 h；反应结束后，用甲醇将体系中的水共沸旋出，浓缩后用柱层析色谱法纯化后即可得到目标药物分子所述的前体化合物与无机碱的质量比为1:8。
上述的无机碱为：氢氧化钠或氢氧化钾，即NaOH, KOH。
本发明为解决当前碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂合成方法中反应反应步骤繁多、收率较低、立体选择性差和不易储存等问题，提供一种在镍催化剂催化下将糖基与芳基偶联的方法。本发明有着催化剂金属较便宜，反应温和，操作简单，产率较高，立体选择性较好、可大量制备和不易变质的优点。
本发明有以下优点：
1抑制剂前体可大量制备，且较为稳定，便于储存。
2 镍催化剂廉价易得，绿色环保，低毒高效。
3 反应温和，无需准备有机金属试剂，后处理较为简单。
4 反应产率高，底物适应性好。
5 具有较好的立体选择性，可以选择性控制β构型产物的生成。
前体a, b, c的水解，即三种前体水解后分别得到药物Canagliflozin,Empagliflozin和Dapagliflozin。其水解反应式如下：
本发明设计的化合物a, b, c水解的方案，能够达到近于完全转化为目标产物的程度。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1 ：采用权利方案，以2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物和2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩为原料合成产物a，其结构式为：
向干燥的Schlenk管中依次加入2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4mmol，0.1644g，50 %）（第一份），2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩（0.8mmol, 0.3266 g, 100 mol %）锌粉（1.6mmol, 0.3920g, 200%）, 无水氯化镁（0.12mmol,0.0429 g, 100 %）,Ni(acac)2( 0.016mmol, 0.0038g, 0.02 %)，4,4',4''-三叔丁基2,2',6'2''-曲吡啶（0.016 mmol, 0.0060 g, 0.02 %）然后将Schlenk管使用双排管抽放气三次确保反应在氮气或氩气氛围下，最后用注射器加入THF 2.65 ml，在冰浴下均匀搅拌5~10 min，然后任其自然上升至室温；反应3小时后，利用注射器将已溶解在THF中的2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol, 0.1644 g, 50 %）（第二份）注射进Schlenk管中，并立即使反应处于冰水浴中均匀搅拌5~10 min；同理，反应总时长6小时后继续加入2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol，0.1644 g，50 %）（第三份），冰水浴5~10 min后上升至室温反应2 d。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离（乙酸乙酯：石油醚= 2：8）即可得到白色固体a，产率为68~75 %，β构型产物与α构型产物之比为23:1。
β构型产物: 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ = 7.47 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H),7.21 – 7.13 (m, 3H), 7.07 – 6.99 (m, 3H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.31 (t,J = 9.5 Hz, 1H, H 3 ), 5.23 (t, J = 9.7 Hz, 1H, H 4 ), 5.13 (t, J = 9.6 Hz, 1H,H 2 ), 4.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H, H 1 ), 4.28 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.15 (dd,J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 4.14 – 4.05 (m, 2H), 3.82 (ddd, J = 9.9, 4.7, 2.2 Hz,1H, H 5 ), 2.30 (s, 3H), 2.08 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H),1.76 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ = 170.92, 170.56, 169.68, 169.01, 162.21 (d, J= 246.7 Hz), 143.20, 141.70, 138.20, 137.29, 134.33, 130.92, 128.64, 127.20(d, J = 7.9 Hz), 126.09, 125.64, 122.79, 115.86 (d, J = 21.8 Hz), 80.14,76.20, 74.45, 72.77, 68.74, 62.52, 34.12, 20.92, 20.81, 20.79, 20.56, 19.43.
采用权利方案，将化合物a水解成目标药物分子Canagliflozin，其结构式为：
向干燥的50 mL圆底烧瓶中加入氢氧化钠固体（3.6 mmol, 0.1440 g, 800 %）,溶于10mL去离子水中，待体系降至室温后加入溶于10 mL无水甲醇中的（2R, 3R, 4R, 5S）-2-（乙酰氧基甲基）-6-（3 -（（5-（4-氟苯基）噻吩-2-基）甲基）-4-甲基苯基）四氢-2H-吡喃-3 ,4,5-三乙酸三乙酯（0.45 mmol, 0.2 g, 100 mol %），油浴升温至30~ 50摄氏度，均匀搅拌4~5 h。反应结束后用过量甲醇共沸将水除去，再通过柱层析色谱法纯化（甲醇：乙酸乙酯 = 1：10）即可得白色固体药品Canagliflozin。
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 –7.15 (m, 2H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.47 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.21 – 4.12 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J =9.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 3.30(t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J = 9.7, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 9.1Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 162.3, 160.7, 143.7, 140.3, 138.3, 137.5,135.0, 130.6, 130.6, 129.8, 129.2, 127.1, 127.0, 126.5, 126.3, 123.5, 116.1,115.9, 81.4, 81.3, 78.6, 74.8, 70.5, 61.5, 33.5, 18.9。
实施例2 ：采用权利方案，以2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物和(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为原料合成产物b，其结构式为：
向干燥的Schlenk管中依次加入2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol，0.1644 g，50 %）（第一份），(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃（0.8 mmol, 0.3317 g, 100 mol %）锌粉（1.6 mmol, 0.3920 g, 200 %）, 无水氯化镁（0.12 mmol, 0.0429 g, 100 %）, Ni(acac)2 ( 0.016 mmol, 0.0038g, 0.02 %)， 4,4',4''-三叔丁基2,2',6'2''-曲吡啶（0.016 mmol, 0.0060 g, 0.02 %）然后将Schlenk管使用双排管抽放气三次确保反应在氮气或氩气氛围下，最后用注射器加入THF 2.65 ml，在冰浴下均匀搅拌5~10 min，然后任其自然上升至室温；反应3小时后，利用注射器将已溶解在THF中的2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol，0.1644 g，50 %）（第二份）注射进Schlenk管中，并立即使反应处于冰水浴中均匀搅拌5~10 min；同理，反应总时长6小时后继续加入2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol，0.1644g，50 %）（第三份），冰水浴5~10 min后上升至室温反应2 d。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离（乙酸乙酯：石油醚= 3：7）即可得到白色固体b，产率为85~90 %，β构型产物与α构型产物之比为45 : 1。
β构型产物: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.26 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (ABq, J = 8.8Hz, 2H), 6.83 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.07 (t, J =9.2 Hz, 1H), 4.98-4.92 (m, 2H), 4.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 3H),4.01 (ABq, J = 16.0 Hz, 1H), 4.04 (ABq, J = 16.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 4.8,110.4 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76-3.70 (m, 2H), 2.23-2.14 (m,1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.68 (s,3H).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 20.0, 20.2, 20.4, 20.5, 32.4, 37.3, 62.2,66.4, 68.4, 72.2, 72.3, 73.2, 74.6, 76.9, 77.3, 115.2, 126.5, 129.4, 129.7,130.2, 131.3, 133.0, 136.2, 138.4, 155.5, 168.5, 169.4, 169.6, 170.1。
实施例3：采用权利方案，以2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物和1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯为原料合成产物c，其结构式为：
向干燥的Schlenk管中依次加入2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol，0.1644 g，50 %）（第一份），1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯（0.8 mmol,0.2981 g, 100 mol %）锌粉（1.6 mmol, 0.3920 g, 200 %）, 无水氯化镁（0.12 mmol,0.0429 g, 100 %）, Ni(acac)2 ( 0.016 mmol, 0.0038g, 0.02 %)， 4,4',4''-三叔丁基2,2',6'2''-曲吡啶（0.016 mmol, 0.0060 g, 0.02 %）然后将Schlenk管使用双排管抽放气三次确保反应在氮气或氩气氛围下，最后用注射器加入THF 2.65 ml，在冰浴下均匀搅拌5~10 min，然后任其自然上升至室温；反应3小时后，利用注射器将已溶解在THF中的2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol，0.1644 g，50 %）（第二份）注射进Schlenk管中，并立即使反应处于冰水浴中均匀搅拌5~10 min；同理，反应总时长6小时后继续加入2,3,4,6-四乙酰氧基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol，0.1644 g，50 %）（第三份），冰水浴5~10 min后上升至室温反应2 d。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离（乙酸乙酯：石油醚= 3：7）即可得到白色固体c，产率为60~65 %，β构型产物与α构型产物之比大于15 :1。
β构型产物: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.28(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.31(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz,1H), 4.07 – 3.93 (m, 4H), 3.82 – 3.75 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H),1.98 (s, 3H), 1.70 (s, 3H) ,1.39 (t, J=6.9Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 170.7, 170.3, 169.4, 168.7, 157.4, 139.0,135.0, 134.5, 130.9, 129.8, 125.9, 114.4, 79.4, 76.0, 74.0, 72.4, 68.4, 63.3,62.2, 38.2, 20.7, 20.6, 20.2, 14.8。

Claims (6)

1.几种碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
、或
，其中保护基团OP为：为乙酰基、特戊酰基或苯乙酰基。
2.一种制备根据权利要求1所述的几种碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：在惰性气氛下，将芳基碘、糖基碘或溴化物、配体、锌粉、添加剂(氯化镁或溴化镁)和乙酰丙酮镍按1:1.2~ 2: 0.01~0.02: 2~3: 0.1~0.2:0.01~0.02的摩尔比溶于溶剂或悬浮于反应液中，其中反应物中糖基碘或溴化物将会被平均分成三小份，分三个时段加入到反应体系中，且每次加入糖基溴化物时均须在冰水浴下均匀搅拌5~10 min，之后室温均匀搅拌，总时长1.5~2d，反应结束，所得反应液经水洗、干燥、浓缩有机相，再经分离提纯最后得到几种碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体化合物；
所述的糖基溴化物的结构式为：；所述的糖基碘化物的结构式为：；所述的芳基碘的结构式为：
、或。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的催化剂为二乙酰丙酮镍、高氯酸镍六水合物、氯化镍溴化镍、碘化镍、氟化镍、双-（1，5-环辛二烯）镍、三氟甲磺酸镍(II)、双(三苯基膦)氯化镍、氯化镍二甲氧基乙烷、氯代双三己基磷酸镍(Ⅱ)盐、双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)镍、乙二醇二甲醚溴化镍、醋酸镍(四水)、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍或二茂镍。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用配体为：4,4',4''-三叔丁基2,2',6'2''-曲吡啶、4,4',4-三甲基-2,2':6',2-三联吡啶、[2,2':6',2''-三联吡啶]-4,4',4''-三甲酸或2,2':6',2"--三联吡啶-4,4',4"-三羧酸三甲酯。
5.根据权利要求1的几种碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂前体化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将无机碱溶于水中，待体系温度降为室温后，将溶解在甲醇中的前体化合物缓慢加入到氢氧化钠水溶液中，将体系置于油浴中加热至30~ 50摄氏度，均匀搅拌4~ 5 h；反应结束后，用甲醇将体系中的水共沸旋出，浓缩后用柱层析色谱法纯化后即可得到目标药物分子，所述的前体化合物与无机碱的摩尔比为1:8。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的无机碱为：氢氧化钠或氢氧化钾，即NaOH, KOH。
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