CN103086885A - 一种泊沙康唑中间体的制备方法 - Google Patents

一种泊沙康唑中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103086885A
CN103086885A CN2013100637369A CN201310063736A CN103086885A CN 103086885 A CN103086885 A CN 103086885A CN 2013100637369 A CN2013100637369 A CN 2013100637369A CN 201310063736 A CN201310063736 A CN 201310063736A CN 103086885 A CN103086885 A CN 103086885A
Authority
CN
China
Prior art keywords
posaconazole
posaconazole intermediate
heptane
acetone
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013100637369A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103086885B (zh
Inventor
张静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RENAI COLLEGE OF TIANJIN UNIVERSITY
Original Assignee
RENAI COLLEGE OF TIANJIN UNIVERSITY
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RENAI COLLEGE OF TIANJIN UNIVERSITY filed Critical RENAI COLLEGE OF TIANJIN UNIVERSITY
Priority to CN201310063736.9A priority Critical patent/CN103086885B/zh
Publication of CN103086885A publication Critical patent/CN103086885A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103086885B publication Critical patent/CN103086885B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种泊沙康唑中间体（I）的制备方法，包括如下步骤：将化合物（II）在氮气保护下，在非质子溶剂中，在Lewis酸催化下，与异丁酸酐在-40～0℃的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体（I）的粗品，经过重结晶得到泊沙康唑中间体（I）；

Description

一种泊沙康唑中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种泊沙康唑中间体的制备。
背景技术
泊沙康唑（化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三
唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，posaconazole），结构式为：
Figure BDA00002870252100011
泊沙康唑抗菌谱广，安全性和耐受性好，为深部真菌感染的预防和治疗提供给了一种新的治疗选择。该药物2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱三唑类抗真菌药，用于难治疗性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染，尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等)也有效。
化合物Ⅳ是泊沙康唑的关键中间体，可用来进一步合成泊沙康唑。
Figure BDA00002870252100012
已经公开报道的制备化合物Ⅳ的方法中有一种是采用的化学酶法合成化合物Ⅳ（WO2011144657A1）具体路线如下所示。
Figure BDA00002870252100021
该法采用酶催化，使化合物II经一系列反应构建化合物Ⅳ，使化合物Ⅳ有两个手性碳原子；该方法合成路线步骤简短，设计巧妙，但是酶催化剂价格比较昂贵，生产成本高，工艺操作复杂，不利于生产放大。因此，亟需一种操作简便、收率高、成本低廉的一种泊沙康唑中间体（I）的合成方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种操作简便，收率高，成本低廉的泊沙康唑中间体（Ⅰ）的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种泊沙康唑中间体（I）的制备方法，包括如下步骤：
将化合物（II）在氮气保护下，在非质子溶剂中，在Lewis酸催化下，与异丁酸酐在-40～0℃的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体（I）的粗品，经过重结晶得到泊沙康唑中间体（I）；
Figure BDA00002870252100022
所述Lewis酸为ZnCl2，AlCl3，FeCl3，SnCl4，MnCl2一种或几种混合物。
所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,二甲基亚砜,丙酮，乙腈，苯，甲苯，四氯化碳或乙二醇单甲醚。
所述温度为-30～0℃。
非质子溶剂与化合物（II）的比例为4-15ml:1g。
所述泊沙康唑中间体（I）的粗品经过在体积比为1:3-5的丙酮和庚烷的混合液中进行重结晶得到泊沙康唑中间体（I）。
本发明的方法相比于酶催化反应原辅料价廉易得，操作工艺简单，收率较高，低成本，适合工业化生产。本发明的方法获得的泊沙康唑中间体(Ⅰ)，ee值大于99%，可以用于泊沙康唑的合成。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但是各实施例不应该构成对本发明的限制。
实施例1
氮气保护下，将23克化合物（II）投入三口瓶中，加入115毫升乙腈搅拌溶解，降温至-20℃，搅拌下加入1.17克三氯化铝，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度-20～-10℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时，过滤收集滤液，滤饼用20毫升乙腈洗涤，合并有机层，用质量浓度为5%的碳酸氢钠水溶液洗至pH值为5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升，加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品28克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮与庚烷的体积比=1:3）重结晶，过滤，干燥，得到化合物(I)18克，收率66.7%。ee值=99.2%。见下式。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3):
7.53-7.46(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.83-6.78(m,1H),4.16-4.12(dd,1H),4.09-4.04(m,2H),3.87-3.84(dd,1H),3.69(s,2H),2.59-2.53(m,3H),2.19-2.12(dd,1H),1.18(s,3H),1.15(S,3H).
MS=271M+
Figure BDA00002870252100031
实施例2
氮气保护下，将23克化合物(II)投入三口瓶中，加入115毫升甲苯搅拌溶解，降温至-20℃，搅拌下加入1.2克二氯化锌，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度-20～-10℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升甲苯洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值6.5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品28.5克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮与庚烷的体积比=1:3）重结晶，得到化合物(I)18.3克，收率67.8%。ee值=99.0%。
实施例3
氮气保护下，将46克化合物(II)投入三口瓶中，加入230毫升二甲基甲酰胺搅拌溶解，降温至-40℃，搅拌下加入2.4克二氯化锌，搅拌下滴加34克异丁酸酐，控制温度-40～-30℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用40毫升二甲基甲酰胺洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5-6.5，加入20克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至100毫升加入200毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品55.2克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮：庚烷=1:3）重结晶，得到化合物(I)36克，收率66.7%。ee值=99.3%。
实施例4
氮气保护下，将23克化合物(II)投入三口瓶中，加入230毫升二甲基乙酰胺搅拌溶解，降温至-20℃，搅拌下加入1.17克三氯化铝，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度-20～-10℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升二甲基乙酰胺洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5～6.5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品28.1克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮：庚烷=1:3）重结晶，得到化合物(I)18克，收率66.7%。ee值=99.5%。
实施例5
氮气保护下，将230克化合物(II)投入三口瓶中，加入920毫升苯搅拌溶解，降温至-20℃，搅拌下加入23.8克三氯化铁，搅拌下滴加170克异丁酸酐，控制温度-20～-10℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用200毫升苯洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5～6.5，加入100克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至500毫升加入1000毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品288克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮：庚烷=1:3）重结晶，得到化合物(I)185克，收率68.5%。ee值=99.2%。
实施例6
氮气保护下，将23克化合物(II)投入三口瓶中，加入115毫升丙酮搅拌溶解，降温至-30℃，搅拌下加入2.29克四氯化锡，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度-30～-20℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升丙酮洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5～6.5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品28.3克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮：庚烷=1:3）重结晶，得到化合物(I)18.1克，收率67.1%。ee值=99.3%。
实施例7
氮气保护下，将23克化合物(II)投入三口瓶中，加入345毫升四氯化碳搅拌溶解，降温至-10℃，搅拌下加入0.56克二氯化锰,0.6克二氯化锌，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度-10～0℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升四氯化碳洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5～6.5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品27.8克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮：庚烷=1:4）重结晶，得到化合物(I)17.7克，收率65.6%。ee值=99.3%。
实施例8
氮气保护下，将230克化合物(II)投入三口瓶中，加入1150毫升二甲基亚砜搅拌溶解，降温至-10℃，搅拌下加入11.1克MnCl2，搅拌下滴加170克异丁酸酐，控制温度-10～0℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升二甲基亚砜洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5.5，加入100克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至500毫升加入1000毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品28克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮与庚烷的体积比=1:3）重结晶，得到化合物(I)17.9克，收率66.3%。ee值=99.3%。
实施例9
氮气保护下，将23克化合物(II)投入三口瓶中，加入230毫升乙二醇单甲醚搅拌溶解，降温至0℃，搅拌下加入2.38克FeCl3，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度0℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升乙二醇单甲醚洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值6.5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品27.8克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮与庚烷的体积比=1:5）重结晶，得到化合物(I)17.8克，收率65.9%。ee值=99.3%。
化合物(I)通过文献（WO2011144657A1）所示的方法，可以方便的进一步进行碘加成环合等一系列反应得制备泊沙康唑的重要中间体化合物Ⅳ，进而制得目标产物泊沙康唑。

Claims (6)

1.一种泊沙康唑中间体（I）的制备方法，其特征是包括如下步骤：
将化合物（II）在氮气保护下，在非质子溶剂中，在Lewis酸催化下，与异丁酸酐在-40～0℃的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体（I）的粗品，经过重结晶得到泊沙康唑中间体（I）；
Figure FDA00002870252000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述Lewis酸为ZnCl2，AlCl3，FeCl3，SnCl4，MnCl2一种或几种混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,二甲基亚砜,丙酮，乙腈，苯，甲苯，四氯化碳或乙二醇单甲醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述温度为-30～0℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于非质子溶剂与化合物（II）的比例为4-15ml:1g。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述泊沙康唑中间体（I）的粗品经过在体积比为1:3-5的丙酮和庚烷的混合液中进行重结晶得到泊沙康唑中间体（I）。
CN201310063736.9A 2013-02-28 2013-02-28 一种泊沙康唑中间体的制备方法 Expired - Fee Related CN103086885B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310063736.9A CN103086885B (zh) 2013-02-28 2013-02-28 一种泊沙康唑中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310063736.9A CN103086885B (zh) 2013-02-28 2013-02-28 一种泊沙康唑中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103086885A true CN103086885A (zh) 2013-05-08
CN103086885B CN103086885B (zh) 2015-04-01

Family

ID=48200077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310063736.9A Expired - Fee Related CN103086885B (zh) 2013-02-28 2013-02-28 一种泊沙康唑中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103086885B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114409505A (zh) * 2022-01-26 2022-04-29 山东金城医药研究院有限公司 泊沙康唑中间体的制备方法
CN115448912A (zh) * 2022-10-12 2022-12-09 四川澄华生物科技有限公司 泊沙康唑中间体的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756830A (en) * 1995-12-20 1998-05-26 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
CN101824009A (zh) * 2010-05-27 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种泊沙康唑及其哌嗪中间体的简单制备方法
WO2011144653A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
WO2012172015A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Sandoz Ag Process for the preparation of a chiral compound
CN102892762A (zh) * 2010-05-19 2013-01-23 桑多斯股份公司 制备泊沙康唑中间体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756830A (en) * 1995-12-20 1998-05-26 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
WO2011144653A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
CN102892762A (zh) * 2010-05-19 2013-01-23 桑多斯股份公司 制备泊沙康唑中间体
CN101824009A (zh) * 2010-05-27 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种泊沙康唑及其哌嗪中间体的简单制备方法
WO2012172015A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Sandoz Ag Process for the preparation of a chiral compound

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
徐绍红等: "在乙酸酐为溶剂条件下Zn(AcO)2催化的羟基乙酰化反应", 《化学试剂》, vol. 31, no. 9, 15 September 2009 (2009-09-15), pages 761 - 763 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114409505A (zh) * 2022-01-26 2022-04-29 山东金城医药研究院有限公司 泊沙康唑中间体的制备方法
CN114409505B (zh) * 2022-01-26 2023-10-17 山东金城医药研究院有限公司 泊沙康唑中间体的制备方法
CN115448912A (zh) * 2022-10-12 2022-12-09 四川澄华生物科技有限公司 泊沙康唑中间体的制备方法
CN115448912B (zh) * 2022-10-12 2023-09-12 四川澄华生物科技有限公司 泊沙康唑中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103086885B (zh) 2015-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112358427B (zh) 一种三氟甲硫酯类化合物的合成方法
Bravo et al. Asymmetric synthesis of α-arylglycinols via additions of lithium methyl p-tolyl sulfoxide to N-(PMP) arylaldimines followed by “non oxidative” Pummerer reaction
CN104910104B (zh) 一种利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法
CN112062712A (zh) 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法
CN103086885B (zh) 一种泊沙康唑中间体的制备方法
CN103435592B (zh) 2-((4r,6s)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯的制备方法
CN105732648B (zh) 一种吡咯并呋喃的含氮杂环化合物及合成方法
CN103910676A (zh) 一种多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法
CN104987325B (zh) 一种伏立康唑的制备方法
CN108558974B (zh) 一种糖衍生吡啶三氮唑镍催化剂的制备及应用
CN111018899B (zh) 一种金属催化末端烯烃制备1,1-炔硼类化合物的方法
CN114057625A (zh) 一种c2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN101805339A (zh) 一种新方法的恩替卡韦化合物
CN105131050A (zh) 一种氯化剂的制备方法及其制备三氯蔗糖的方法
CN107602602A (zh) 一种3‑氰基吡啶‑5‑硼酸频哪醇酯的合成方法
Bo et al. Synthesis and characterization of novel thiosemicarbazones bearing sugar moieties
CN113121578B (zh) 苯并硼唑类化合物的制备方法
CN110746336B (zh) 一种n-甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物的绿色制备方法
CN115477631B (zh) 含有二甲基烯醇基团的化合物的合成方法
CN111662233B (zh) 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法
CN103910668B (zh) 一种3‑烷基吲哚的制备方法
WO2023216317A1 (zh) 一种奈玛特韦中间体的合成方法
CN107629039A (zh) 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体
CN110551170B (zh) 一种c-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法
CN103159705B (zh) 卡巴他赛中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150401

Termination date: 20160228

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee