CN103086885B - 一种泊沙康唑中间体的制备方法 - Google Patents

一种泊沙康唑中间体的制备方法 Download PDF

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本发明公开了一种泊沙康唑中间体（I）的制备方法，包括如下步骤：将化合物（II）在氮气保护下，在非质子溶剂中，在Lewis酸催化下，与异丁酸酐在-40～0℃的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体（I）的粗品，经过重结晶得到泊沙康唑中间体（I）；

Description

一种泊沙康唑中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种泊沙康唑中间体的制备。
背景技术
泊沙康唑（化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三
唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，posaconazole），结构式为：
泊沙康唑抗菌谱广，安全性和耐受性好，为深部真菌感染的预防和治疗提供给了一种新的治疗选择。该药物2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱三唑类抗真菌药，用于难治疗性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染，尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等)也有效。
化合物Ⅳ是泊沙康唑的关键中间体，可用来进一步合成泊沙康唑。
已经公开报道的制备化合物Ⅳ的方法中有一种是采用的化学酶法合成化合物Ⅳ（WO2011144657A1）具体路线如下所示。
该法采用酶催化，使化合物II经一系列反应构建化合物Ⅳ，使化合物Ⅳ有两个手性碳原子；该方法合成路线步骤简短，设计巧妙，但是酶催化剂价格比较昂贵，生产成本高，工艺操作复杂，不利于生产放大。因此，亟需一种操作简便、收率高、成本低廉的一种泊沙康唑中间体（I）的合成方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种操作简便，收率高，成本低廉的泊沙康唑中间体（Ⅰ）的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种泊沙康唑中间体（I）的制备方法，包括如下步骤：
将化合物（II）在氮气保护下，在非质子溶剂中，在Lewis酸催化下，与异丁酸酐在-40～0℃的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体（I）的粗品，经过重结晶得到泊沙康唑中间体（I）；
所述Lewis酸为ZnCl2，AlCl3，FeCl3，SnCl4，MnCl2一种或几种混合物。
所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,二甲基亚砜,丙酮，乙腈，苯，甲苯，四氯化碳或乙二醇单甲醚。
所述温度为-30～0℃。
非质子溶剂与化合物（II）的比例为4-15ml:1g。
所述泊沙康唑中间体（I）的粗品经过在体积比为1:3-5的丙酮和庚烷的混合液中进行重结晶得到泊沙康唑中间体（I）。
本发明的方法相比于酶催化反应原辅料价廉易得，操作工艺简单，收率较高，低成本，适合工业化生产。本发明的方法获得的泊沙康唑中间体(Ⅰ)，ee值大于99%，可以用于泊沙康唑的合成。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但是各实施例不应该构成对本发明的限制。
实施例1
氮气保护下，将23克化合物（II）投入三口瓶中，加入115毫升乙腈搅拌溶解，降温至-20℃，搅拌下加入1.17克三氯化铝，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度-20～-10℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时，过滤收集滤液，滤饼用20毫升乙腈洗涤，合并有机层，用质量浓度为5%的碳酸氢钠水溶液洗至pH值为5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升，加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品28克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮与庚烷的体积比=1:3）重结晶，过滤，干燥，得到化合物(I)18克，收率66.7%。ee值=99.2%。见下式。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3):
7.53-7.46(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.83-6.78(m,1H),4.16-4.12(dd,1H),4.09-4.04(m,2H),3.87-3.84(dd,1H),3.69(s,2H),2.59-2.53(m,3H),2.19-2.12(dd,1H),1.18(s,3H),1.15(S,3H).
MS=271M+
实施例2
氮气保护下，将23克化合物(II)投入三口瓶中，加入115毫升甲苯搅拌溶解，降温至-20℃，搅拌下加入1.2克二氯化锌，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度-20～-10℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升甲苯洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值6.5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品28.5克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮与庚烷的体积比=1:3）重结晶，得到化合物(I)18.3克，收率67.8%。ee值=99.0%。
实施例3
氮气保护下，将46克化合物(II)投入三口瓶中，加入230毫升二甲基甲酰胺搅拌溶解，降温至-40℃，搅拌下加入2.4克二氯化锌，搅拌下滴加34克异丁酸酐，控制温度-40～-30℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用40毫升二甲基甲酰胺洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5-6.5，加入20克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至100毫升加入200毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品55.2克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮：庚烷=1:3）重结晶，得到化合物(I)36克，收率66.7%。ee值=99.3%。
实施例4
氮气保护下，将23克化合物(II)投入三口瓶中，加入230毫升二甲基乙酰胺搅拌溶解，降温至-20℃，搅拌下加入1.17克三氯化铝，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度-20～-10℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升二甲基乙酰胺洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5～6.5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品28.1克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮：庚烷=1:3）重结晶，得到化合物(I)18克，收率66.7%。ee值=99.5%。
实施例5
氮气保护下，将230克化合物(II)投入三口瓶中，加入920毫升苯搅拌溶解，降温至-20℃，搅拌下加入23.8克三氯化铁，搅拌下滴加170克异丁酸酐，控制温度-20～-10℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用200毫升苯洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5～6.5，加入100克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至500毫升加入1000毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品288克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮：庚烷=1:3）重结晶，得到化合物(I)185克，收率68.5%。ee值=99.2%。
实施例6
氮气保护下，将23克化合物(II)投入三口瓶中，加入115毫升丙酮搅拌溶解，降温至-30℃，搅拌下加入2.29克四氯化锡，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度-30～-20℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升丙酮洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5～6.5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品28.3克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮：庚烷=1:3）重结晶，得到化合物(I)18.1克，收率67.1%。ee值=99.3%。
实施例7
氮气保护下，将23克化合物(II)投入三口瓶中，加入345毫升四氯化碳搅拌溶解，降温至-10℃，搅拌下加入0.56克二氯化锰,0.6克二氯化锌，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度-10～0℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升四氯化碳洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5～6.5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品27.8克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮：庚烷=1:4）重结晶，得到化合物(I)17.7克，收率65.6%。ee值=99.3%。
实施例8
氮气保护下，将230克化合物(II)投入三口瓶中，加入1150毫升二甲基亚砜搅拌溶解，降温至-10℃，搅拌下加入11.1克MnCl2，搅拌下滴加170克异丁酸酐，控制温度-10～0℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升二甲基亚砜洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值5.5，加入100克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至500毫升加入1000毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品28克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮与庚烷的体积比=1:3）重结晶，得到化合物(I)17.9克，收率66.3%。ee值=99.3%。
实施例9
氮气保护下，将23克化合物(II)投入三口瓶中，加入230毫升乙二醇单甲醚搅拌溶解，降温至0℃，搅拌下加入2.38克FeCl3，搅拌下滴加17克异丁酸酐，控制温度0℃，两小时滴加完毕，保温反应10小时。反应完成，过滤收集滤液，滤饼用20毫升乙二醇单甲醚洗涤，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液洗至pH值6.5，加入10克无水硫酸镁干燥，过滤，滤液50℃以下真空浓缩至50毫升加入100毫升庚烷，析出结晶，-10℃冷冻1小时，过滤得粗品27.8克，用丙酮和庚烷的混合物（丙酮与庚烷的体积比=1:5）重结晶，得到化合物(I)17.8克，收率65.9%。ee值=99.3%。
化合物(I)通过文献（WO2011144657A1）所示的方法，可以方便的进一步进行碘加成环合等一系列反应得制备泊沙康唑的重要中间体化合物Ⅳ，进而制得目标产物泊沙康唑。

Claims (5)

1.一种泊沙康唑中间体(I)的制备方法，其特征是包括如下步骤：
将化合物(II)在氮气保护下，在非质子溶剂中，在Lewis酸催化下，与异丁酸酐在-40～0℃的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体(I)的粗品，经过重结晶经过在体积比为1:3-5的丙酮和庚烷的混合液中进行得到泊沙康唑中间体(I)；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述Lewis酸为ZnCl2，AlCl3，FeCl3，SnCl4，MnCl2一种或几种混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,二甲基亚砜,丙酮，乙腈，苯，甲苯，四氯化碳或乙二醇单甲醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述温度为-30～0℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于非质子溶剂与化合物(II)的比例为4-15ml:1g。
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