CN105153208B - 一种合成5‑羧基呋喃/噻吩‑2‑硼酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成5‑羧基呋喃/噻吩‑2‑硼酸的方法:将呋喃/噻吩‑2‑羧酸溶解在无水四氢呋喃中,冷却至低温下,缓慢滴加到正丁基锂与有机碱反应后的溶液中,随后加入硼化试剂。反应结束,加酸淬灭,常规处理后得到产品。该方法从原料一步就可以得到产品,反应收率高,提供了该类化合物简单有效的合成途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法,属于精细化工中间体合成领域。
背景技术
近年来,采用Suzuki偶联反应进行药物关键中间体的合成反应越来越普遍。例如最近研究发现吡唑并吡喃(CAS:1508291-70-0)和环胺取代的恶唑酮(CAS:1374132-09-8)可以作为有效的抗疟和降酯药物,其中就分别用到5-羧基噻吩-2-硼酸和5-羧基呋喃-2-硼酸。
CAS:1508291-70-0 CAS:1374132-09-8
目前该类化合物的合成方法主要有两种:
方法一、从5-溴代呋喃/噻吩-2-羧酸甲酯出发,与异丙基格氏试剂的络合物先进行溴镁交换,随后再与硼酸三甲酯反应后得到(参考:Org.Lett,2006,8,305)。该方法合成中需要提前制备溴代物,增加了合成步骤。
方法二、从呋喃-2-羧酸甲酯出发,在金属铱催化剂存在下与频那醇硼烷或联硼酯反应,得到其相应的硼酸酯形式(参考:J.Am.Chem.Soc,2004,136,4133)。该合成方法中需要用到价格昂贵的金属铱催化剂,增加了成本,对放大生产不利。
在已有公开报道的文献中,未见到从呋喃/噻吩-2-羧酸直接一步合成相应的5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法。
发明内容
为了克服上面的缺陷,本发明根据呋喃和噻吩类化合物锂化时的定位特点,一步反应后即可得到5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸。
一种合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法,其特征在于:将呋喃-2-羧酸或噻吩-2-羧酸溶解在无水四氢呋喃中,冷却至-50℃至-70℃,缓慢滴加到正丁基锂与有机碱反应后的混合溶液中,滴加完毕,保温反应1-2小时,随后加入硼化试剂保温1小时,自然升至室温,加入酸淬灭,调PH=2-4。分层后,水层加入乙酸乙酯萃取,合并有机层旋干后,打浆得到浅黄色产品。
进一步地,在上述技术方案中,所述有机碱包括:二异丙胺、2,2,6,6-四甲基哌啶或六甲基二硅胺烷。
进一步地,在上述技术方案中,所述硼化试剂包括:硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯。
进一步地,在上述技术方案中,所述呋喃/噻吩-2-羧酸、正丁基锂、有机碱与硼酸试剂的摩尔比为1:2-2.4:2.2-3:1-2。
进一步地,在上述技术方案中,所述淬灭时所用酸为5-15%盐酸、10-15%硫酸或饱和氯化铵水溶液。
进一步地,在上述技术方案中,所述萃取溶剂为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
进一步地,在上述技术方案中,打浆溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮与正己烷或正庚烷的混合物中的一种。
所述整个反应都需要在惰性气体如氩气、氮气等保护下进行反应。
发明有益效果:
本发明采用呋喃/噻吩-2-羧酸与大位阻锂化试剂反应后可以直接定位在5位的规律,通过加入大于2.0当量的碱,其中1.0当量用来与羧酸反应,另外1.0当量用来去掉呋喃/噻吩环上质子,一步反应后即可得到5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸,收率可达80-95%,产品纯度HPLC:99%以上。
选择大位阻锂化试剂来进行呋喃/噻吩-2-羧酸的位置导向,区域选择性好,仅可检测到在相应原料5位锂化中间体,未发现有在3位锂化导向的中间体。锂化时采用将原料滴加入事先制备好的有机锂试剂中,避免了反过来滴加时先要经过羧酸与锂试剂首先形成呋喃/噻吩-2-羧酸锂盐,出现大量发粘固体析出,搅拌困难的缺点。
具体实施方式:
实施例1:
5-羧基呋喃-2-硼酸的合成:
氮气保护下,将150毫升无水四氢呋喃和二异丙胺(0.26摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内,冷却至-70℃,开始滴加2.5M正丁基锂溶液96毫升。滴加完毕后,保温搅拌1小时。将呋喃-2-羧酸(0.1摩尔)溶解在60毫升无水四氢呋喃中,混合均匀后转移入上述滴加漏斗内,开始滴加该混合溶液,滴加过程中,保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕,继续搅拌反应1-2小时,取样加入乙醛衍生后确认转化率大于95%以上。接着在滴液漏斗内加入硼酸三异丙酯(0.15摩尔)溶解在30毫升无水四氢呋喃中的混合溶液,滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕,继续搅拌反应1-2小时,随后自然升至室温继续搅拌反应4-6小时,取样品检测反应不再继续变化时。将反应液冷却至0℃,加入饱和氯化铵溶液进行淬灭,调节PH=2,加入乙酸乙酯后,分层萃取,水层再次用乙酸乙酯萃取两次,合并后有机层,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥。过滤,蒸干溶剂,丙酮和正庚烷混合溶剂打浆后得到灰白色固体12.4克,收率80%,HPLC:99.3%,HNMR结构符合。
实施例2:
5-羧基呋喃-2-硼酸的合成:
氮气保护下,将100毫升无水四氢呋喃和六甲基二硅胺烷(0.24摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内,冷却至-70℃,开始滴加2.5M正丁基锂溶液80毫升。滴加完毕后,保温搅拌1小时。将呋喃-2-羧酸(0.1摩尔)溶解在60毫升无水四氢呋喃中,混合均匀后转移入上述滴加漏斗内,开始滴加该混合溶液,滴加过程中,保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕,继续搅拌反应1-2小时,取样加入乙醛衍生后确认转化率大于95%以上。接着在滴液漏斗内加入硼酸三甲酯(0.2摩尔)溶解在30毫升无水四氢呋喃中的混合溶液,滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕,继续搅拌反应1-2小时,随后自然升至室温继续搅拌反应4-6小时,取样品检测反应不再继续变化时。将反应液冷却至0℃,加入10%盐酸水溶液进行淬灭,调节PH=2,加入乙酸乙酯后,分层萃取,水层再次用乙酸乙酯萃取两次,合并后有机层,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥。过滤,蒸干溶剂,乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂打浆后得到灰白色固体13.7克,收率86%,HPLC:99.1%,HNMR结构符合。
实施例3:
5-羧基噻吩-2-硼酸的合成:
氮气保护下,将120毫升无水四氢呋喃和2,2,6,6-四甲基哌啶(0.22摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内,冷却至-70℃,开始滴加2.5M正丁基锂溶液96毫升。滴加完毕后,保温搅拌1小时。将噻吩-2-羧酸(0.1摩尔)溶解在60毫升无水四氢呋喃中,混合均匀后转移入上述滴加漏斗内,开始滴加该混合溶液,滴加过程中,保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕,继续搅拌反应1-2小时,取样加入乙醛衍生后确认转化率大于95%以上。接着在滴液漏斗内加入硼酸三甲酯(0.20摩尔)溶解在30毫升无水四氢呋喃中的混合溶液,滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕,继续搅拌反应1-2小时,随后自然升至室温继续搅拌反应4-6小时,取样品检测反应不再继续变化时。将反应液冷却至0℃,加入10%稀硫酸水溶液进行淬灭,调节PH=2-3,加入甲基叔丁基醚后,分层萃取,水层再次用甲基叔丁基醚萃取两次,合并后有机层,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥。过滤,蒸干溶剂,丙酮和正庚烷打浆后得到类白色固体15.7克,收率91%,HPLC:99.5%,HNMR结构符合。
Claims (4)
1.一种合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法,其特征在于:将呋喃-2-羧酸或噻吩-2-羧酸溶解在无水四氢呋喃中,冷却至-50℃至-70℃,缓慢滴加到正丁基锂与有机碱反应后的混合溶液中,滴加完毕,保温反应1-2小时,随后加入硼化试剂保温1小时,自然升至室温,加入酸淬灭,调pH=2-4;分层后,水层加入乙酸乙酯或甲基叔丁基醚萃取,合并有机层旋干后,打浆得到浅黄色产品;所述呋喃/噻吩-2-羧酸、正丁基锂、有机碱和硼化试剂的摩尔比为1:2-2.4:2.2-3:1-2;所述有机碱选自二异丙胺、2,2,6,6-四甲基哌啶或六甲基二硅胺烷。
2.根据权利要求1所述的一种合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法,其特征在于:硼化试剂选自硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯。
3.根据权利要求1所述的一种合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法,其特征在于:淬灭时所用酸为5-15%盐酸、10-15%硫酸或饱和氯化铵水溶液。
4.根据权利要求1所述的一种合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法,其特征在于:打浆溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或丙酮之一与正己烷或正庚烷之一组成的混合物。
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