CN104710376A - 一种基于炔丙酰胺的亲电碘环化反应合成噁唑啉衍生物的方法 - Google Patents

一种基于炔丙酰胺的亲电碘环化反应合成噁唑啉衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备多官能化的噁唑啉衍生物的方法。具体方法是由简单制备得到的炔丙酰胺与N-碘代丁二酰亚胺发生亲电碘环化反应制备多官能化的噁唑啉衍生物。炔丙酰胺可以由廉价易得的起始原料简单制备得到，且后续的亲电碘环化反应操作简便，条件温和，不使用金属催化剂。

Description

一种基于炔丙酰胺的亲电碘环化反应合成噁唑啉衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备多官能化的噁唑啉衍生物的方法。具体方法是由简单制备得到的炔丙酰胺与N-碘代丁二酰亚胺发生亲电碘环化反应制备噁唑啉衍生物。 
背景技术
噁唑啉及其衍生物是重要的杂环化合物之一，此类化合物可与生物体内的多种酶和受体作用而表现出广泛的生理活性，如抗菌、抗结核、抗病毒抗肿瘤、治疗心血管类及自身免疫性疾病等，是新药研究开发的重要领域。已有很多含有噁唑杂环的化合物应用于临床治疗各种疾病，如利奈唑胺，维吉霉素等（文献1：(a)Robin,P.;Piper,K.E.;Rouse,M.S.;Steckelberg,J.M.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,3438;(b)Stevens,D.L.;Smith,L.G.;Bruss,J.B.;Maureen,A.M.;Duvall,S.E.;Todd,W.M.;Hafkin,B.Agents Chemother.2000,44,3408;(c)Rodriguez-Fonseca,C.;Amils,R.;Garrett,R.A.J.Mol.Biol.1995,47,224.）。例如，如式1所示，化合物1就是一种高效的抗结核杆菌药物。除此之外，噁唑啉还是一种应用广泛的手性配体，对于不对称合成的发展具有很重要的意义。双噁唑啉（BOX）手性配体（式1，化合物2、3、4）在不对称氢化、烯丙基化反应、aldol反应等众多不对称反应中有着重要的应用（文献2：(a)Evans,D.A.;Murry,J.A.;Kozlowski,M.C.J.Am. 
Chem.Soc.1996,118,5814;(b)Evans,D.A.;Kozlowski,M.C.;Burgey,C.S.;Macmillan,D.W.C.J.Am.Chem.Soc.1997,119,7893;(c)Andrus,M.B.;Zhou,Z.J.Am.Chem.Soc.2002,124,8806.）。 
式1 
因此，此类化合物的合成一直是有机合成中的重要研究方向。近 来，研究炔丙酰胺的关环反应一直是研究的前沿，但报道最多的关环都是以过渡金属作为催化剂实现的（文献3：(a)Senadi,G.C.;Hu,W.P.;Hsiao,J.S.;Vandavasi,J.K.;Chen,C.Y.;Wang,J.J.Org.Lett.2012,14,4478.(b)Hashmi,A.S.K.;Jaimes,M.C.B.;Schuster,A.M.;Rominger,F.J.Org.Chem.2012,77,6394.(c)Weyrauch,J.P.;Hashmi,A.S.K.;Schuster,A.M.;Hengst,T.;Schetter,S.;Littmann,A.;Rudolph,M.;Hamzic,M.;Visus,J.;Rominger,F.;Frey,W.;Bats,J.W.Chem.Eur.J.2010,16,956.），本专利则是以N-碘代丁二酰亚胺与炔丙酰胺为原料，发生亲电碘环化反应，以中等收率获得噁唑啉衍生物。该方法原料廉价易得，操作简便。 
发明内容
本发明涉及一种制备多官能化的噁唑啉衍生物的方法。 
一种制备多官能化的噁唑啉衍生物的方法，以下式所示的N-磺酰基取代的炔丙酰胺1和N-碘代丁二酰亚胺2为原料合成多官能化的噁唑啉类化合物，反应式如下： 
其中R1、R2、R3为C1-C8烷基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF3、F、Cl、Br、I、NO2中的一种或二种、三种。 
具体操作步骤如下： 
于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加入N-磺酰基取代的炔丙酰胺1和N-碘代丁二酰亚胺2，然后加入溶剂，最后20℃-60℃下反应24h-48h；反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，得到噁唑啉类化合物3。 
N-磺酰基取代的炔丙酰胺1和N-碘代丁二酰亚胺2的摩尔比例为1:1-1:2。 
溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环、乙腈的一种或二种以上。 
反应温度范围在20℃-60℃。反应时间为24h-48h。 
溶剂的用量为N-磺酰基取代的炔丙酰胺1的10ml/mmol-20ml/mmol。 
惰性气体为氩气； 
反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进 行硅胶柱层析，得到噁唑啉衍生物3。 
本发明有以下优点： 
1.反应物N-磺酰基炔丙酰胺1由廉价易得的原料醛、磺酰胺和炔醇经简单反应步骤得到。 
2.生成的噁唑啉衍生物3的反应操作简单；不使用贵金属催化剂，环境友好。 
说明书附图 
图1为1a的1H NMR图； 
图2为1a的13C NMR图； 
图3为1a的HRMS(ESI)图； 
图4为3a的1H NMR图； 
图5为3a的13C NMR图； 
图6为3a的HRMS(ESI)图； 
图7为1b的1H NMR图； 
图8为1b的13C NMR图； 
图9为1b的HRMS(ESI)图； 
图10为3b的1H NMR图； 
图11为3b的13C NMR图； 
图12为3b的HRMS(ESI)图。 
具体实施方式
（1）参照文献，经五步合成N-磺酰基炔丙酰胺：第一步，芳香醛和磺酰胺在原硅酸乙酯中反应生成亚胺（文献4：Love,B.E.;Raje,P.S.;Williams II,T.C.Synlett1994,493.）（式2,反应方程式1）；当醛为脂肪醛时，将醛、磺酰胺和对甲苯亚磺酸钠溶在甲酸和水中反应，得到脂肪族亚胺（文献5：Chemla,F.;Hebbe,V.;Normant,J.F.Synthesis 2000,75.）（式2，反应方程式2）。第二步，以二氯甲烷为溶剂，对甲苯磺酸作为催化剂的条件下将炔丙醇进行羟基的保护（式2,反应方程式3）。第三步，在低温下将羟基保护后的炔丙醇先进行锂化，然后将亚胺的四氢呋喃溶液滴加到反应体系中得到产物炔丙胺4（文献6：Katritzky,A.R.;Li,J.Q.;Gordeev,M.F.Synthesis 1994,93.）（式2,反应方程式4）。第四步，以甲醇为溶剂，对甲苯磺酸作为催化剂，将上一步得到的固体进行羟基的脱保护得到产物5（式2,反应方程式5）。第五步，在氢化钠作为碱的条件下，对产物5的两个活泼氢上两分子酰氯，最终得到目标产物N-磺酰基取代的炔丙酰胺1（式2,反应方程式6）。 
式2.N-磺酰基取代的炔丙酰胺的合成步骤 
（2）由N-磺酰基炔丙酰胺制备噁唑啉衍生物 
式3.一种多官能化的噁唑啉衍生物的合成步骤 
反应方程式见式3，于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入0.2mmol的N-磺酰基炔丙酰胺1和0.3mmol N-碘代丁二酰亚胺2，然后加入3ml溶剂，20℃-60℃下反应24h-48h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到噁唑啉衍生物3。 
实施例1 
于10ml Schlenk反应管中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入0.2mmol（104.6mg）的炔丙酰胺1a和0.3mmol（67.5mg，1.5当量）的N-碘代丁二酰亚胺2，然后加入3ml DMF，25℃下搅拌反应24小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂后，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯=20:1的洗脱剂冲洗柱子，得到74.3mg的噁唑啉衍生物3a，分离收率为75%。 
1a的表征数据如下： 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.09–8.01(m,2H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.55(t,J=7.4Hz,1H),7.47–7.37(m,4H),7.36–7.28(m,3H),7.35–7.20(m,3H),7.17–7.13(m,4H),6.35(s,1H),4.99(d,J=1.4Hz,2H),2.30(s,3H).（谱图见说明书附图1） 
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 170.9,165.9,144.9,136.1,135.6,135.0,133.5,131.7,129.9,129.6,129.4,128.9,128.6,128.5,128.4,128.3,128.0,127.8,82.5,81.7,53.8,52.9,21.7.（谱图见说明书附图2） 
HRMS(ESI)m/z calcd for C31H25NO5NaS[M+Na]+546.1351,found 546.1349.（见说明书附图3） 
3a的表征数如下： 
1H NMR(500MHz,Acetone)δ 8.18–7.98(m,4H),7.71–7.60(m,2H),7.58–7.51(m,4H),7.45–7.30(m,5H),5.90(s,1H),5.60–5.31(m,2H).（谱图见说明书附图4） 
13C NMR(126MHz,Acetone)δ 165.3,160.8,158.1,138.0,133.3,132.4,130.0,129.4,128.8,128.6,128.5,128.1,128.0,126.2,76.3,69.6,65.7.（谱图见说明书附图5） 
HRMS(ESI)m/z calcd for C24H19INO3[M+H]+496.0404,found 496.0409.（见说明书附图6） 
实施例2 
于10ml Schlenk反应管中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入0.2mmol（114.7mg）的炔丙酰胺1b和0.3mmol（67.5mg，1.5当量）的N-碘代丁二酰亚胺2，然后加入3ml DMF，25℃下搅拌反应24小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂后，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯=20:1的洗脱剂冲洗柱子，得到89.4mg的噁唑啉衍生物3b，分离收率为82%。 
1b的表征数如下： 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=7.8Hz,2H),7.94(s,1H),7.81–7.66(m,5H),7.60(t,J=7.3Hz,1H),7.55–7.42(m,5H),7.39(d,J=7.7Hz,2H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),7.14(t,J=8.5Hz,4H),6.54(s,1H),5.09(s,2H),2.32(s,3H).（谱图见说明书附图7） 
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 171.0,165.9,144.9,135.9,134.9,133.5,133.0,132.9,132.7,131.8,129.9,129.6,129.4,128.9,128.6,128.4,127.9,127.7,127.6,126.6,126.4,124.9,82.5,81.9,54.0,52.9,21.7.（谱图见说明书附图8） 
HRMS(ESI)m/z calcd for C35H27NO5NaS[M+Na]+596.1508,found 596.1504.（见说明书附图9） 
3b的表征数如下： 
1H NMR(400MHz,Acetone)δ 8.13–8.05(m,4H),8.00(s,1H),7.92-7.88(m,3H),7.63(dd,J=8.8,7.5Hz,2H),7.58–7.36(m,7H),6.07(s,1H),5.43(s,2H).（谱图见说明书附图10） 
13C NMR(101MHz,Acetone)δ 165.2,160.8,157.8,135.0,133.3,133.1,133.0,132.2,129.9,129.3,128.6,128.5,128.4,128.0,127.9,127.8,127.5,126.11,126.10,125.7,76.3,69.7,65.7.（谱图见说明书附图11） 
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H20INNaO3[M+Na]+568.0386,found 568.0393.（见说明书附图12） 

Claims (7)

1.一种制备多官能化的噁唑啉衍生物的方法：
以下式所示的N-磺酰基取代的炔丙酰胺1和N-碘代丁二酰亚胺2为原料合成多官能化的噁唑啉类化合物，反应式如下：
其中R1、R2、R3为C1-C8烷基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF3、F、Cl、Br、I、NO2中的一种或二种、三种。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：
具体操作步骤如下：
于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加入N-磺酰基取代的炔丙酰胺1和N-碘代丁二酰亚胺2，然后加入溶剂，最后20℃-60℃下反应24h-48h；反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，得到噁唑啉类化合物3。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：N-磺酰基取代的炔丙酰胺1和N-碘代丁二酰亚胺2的摩尔比例为1:1-1:2。
4.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环、乙腈的一种或二种以上。
5.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：反应温度范围在20℃-60℃；反应时间为24h-48h。
6.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：溶剂的用量为N-磺酰基取代的炔丙酰胺1的10ml/mmol-20ml/mmol。
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
惰性气体为氩气；
反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，得到噁唑啉衍生物3。
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