NO145575B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(2`-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(2`-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Download PDF

Info

Publication number
NO145575B
NO145575B NO764136A NO764136A NO145575B NO 145575 B NO145575 B NO 145575B NO 764136 A NO764136 A NO 764136A NO 764136 A NO764136 A NO 764136A NO 145575 B NO145575 B NO 145575B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluorouracil
reaction
tetrahydrofuryl
added
dihydrofuran
Prior art date
Application number
NO764136A
Other languages
English (en)
Other versions
NO145575C (no
NO764136L (no
Inventor
Atsushi Kojima
Yoshitsugu Kohno
Yoshimasa Ike
Tatsuro Yokoyama
Makoto Odate
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP15340375A external-priority patent/JPS5943471B2/ja
Priority claimed from JP160076A external-priority patent/JPS5289678A/ja
Priority claimed from JP540876A external-priority patent/JPS5289680A/ja
Priority claimed from JP5725576A external-priority patent/JPS52142079A/ja
Application filed by Mitsui Toatsu Chemicals filed Critical Mitsui Toatsu Chemicals
Publication of NO764136L publication Critical patent/NO764136L/no
Publication of NO145575B publication Critical patent/NO145575B/no
Publication of NO145575C publication Critical patent/NO145575C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1- (2-tetrahydrofuryl)-5-f luoruracil. Mere spesiej-t vedrorer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil fra 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran.
1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil er en velkjent forbindelse med en antitumor- og en antiviral effekt og det er kjent flere fremgangsmåter for fremstilling av denne forbindelse. F. eks.
er det angitt i britisk patent nr. 1.168.391 en fremgangsmåte
(1) hvori et kvikksolvsalt av 5-fluoruracil omsettes med 2-klortetrahydrofuran. I japansk patent nr. 10510/Sho. 49 (1974)
er angitt en fremgangsmåte (2) hvori 2,4-bis(trimetylsilyl)-5-fluoruracil omsettes med 2-klortetrahydrofuran. Ytterligere er det i britisk patent nr. 807.556 vist en fremgangsmåte
(III) hvori 2,4-bis(trimetylsilyl)-5-fluoruracil omsettes med
et 2-acyloksytetrahydrofuran eller et 2-alkoksytetrahydrofuran.
Imidlertid er fremgangsmåten (1), nevnt ovenfor, beheftet med slike ulemper som at utgangsmaterialet 2-klortetrahydrofuran, anvendt under omsetningen, er uhyre ustabilt og omsetningen må derfor utfores ved meget lav temperatur i området -60 - -10°C
og ytterligere at det anvendte kvikksolvsalt av 5-fluoruracil kan forårsake forurensningsproblemer. Den nevnte fremgangsmåte
(2) er ikke bare beheftet med praktiske ulemper som folge av anvendelse av 2-klortetrahydrofuran, men det er også nodvendig med omdannelse av 5-fluoruracil til et reaktivt derivat derav, nemlig 2,4-bis (trimetylsilyl)-5-fluoruracil, hvilket gjor fremgangsmåten mer kompleks og fordyrer fremstillingen. Ytterligere, den ovenfornevnte fremgangsmåte (3) kan ikke sies å være en industriell fordelaktig fremgangsmåte, spesielt idet anvendelsen av 2,4-bis(trimetylsilyl)-5-fluoruracil gjor fremstillingstrin-nene mere komplisert på samme måte som for fremgangsmåten (2)
og ytterligere at 2-acyloksytetrahydrofuran eller 2-alkoksytetrahydrofuran som anvendes som et utgangsmateriale må fremstilles ved å tilsette en karboksylsyre eller en alkohol til 2-klortetrahydrofuran .
. På bakgrunn av det som ovenfor referert er det et stort behov
for en effektiv fremgangsmåte for fremstilling av 1-(2-tetrahydro-furyl ) -5-f luoruracil , som er nyttig p.g.a. dens antitumor- og antivirale effekt, i et lite antall fremstillingstrinn fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer og hvor det ikke dannes skadelige biprodukter.
En slik forbedret metode er beskrevet i norsk patentsøknad
nr. 76.4048. I henhold til denne søknad fremstilles blant annet 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil direkte fra lett til-gjengelig 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran ved omsetning i en autoklav ved forhøyet temperatur.
Det er en hensikt med oppfinnelsen å tilveiebringe en fremgangsmåte hvori 5-fluoruracil mere effektivt omsettes med 2,3-dihydrof uran.
I henhold til foreliggende oppfinnelse omsettes 5-fluoruracil
med 2,3-dihydrofuran til å gi 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil i nærvær av en akselerator. De nevnte reaktanter anvendes i et slikt forhold at det anvendes 2,3-dihydrofuran i en mengde på 1,0 - 4,0 mol, fortrinnsvis 1,0 - 2,0 mol pr.
mol 5-fluoruracil.
Reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden varierer i henhold
til andre reaksjonsbetingelser, men vanligvis ligger reaksjonstemperaturen i området 80 - 200°C og reaksjonstiden ligger i området 1-20 timer.
Reaksjonen kan utfores i fravær av et opplbsningsmiddel, men vanligvis utfores den i nærvær av et opplbsningsmiddel, fortrinnsvis et polart opplosningsmiddel. Egnede opplosningsmidler er eksempelvis dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosforamid, pyridin, pikolin, kinolin, trietylamin, tetrahydrofuran, dioksan, aceton, metyletylketon og diisobutyl-keton.
Reaksjonen i henhold til foreliggende oppfinnelse utfores generelt ved atmosfæretrykk. Når det ikke anvendes et opploningsmiddel eller dets kokepunkt er lavt kan imidlertid reaksjonen utfores under overatmosfæriske trykk, eksempelvis ved anvendelse av en autoklav. I henhold til foreliggende oppfinnelse utføres reaksjonen glatt i nærvær av en passende reaksjonsakselerator hvorved 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil kan erholdes selektivt med godt utbytte. Typiske eksempler på reaksjonsakseleratorer omfatter:
(1) Aminsalter
Et aminsalt kan nevnes som en av de reaksjonsakseleratorer som kan anvendes ved reaksjonen. Eksempler på aminsalter er salter av organiske aminer med uorganiske syrer og organiske syrer, eksempelvis hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, acetater, samt trifluor-acetater av metylamin, dimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, lutidin, kinolin og dimetylanilin. Kvarternære ammonium-salter såsom N-pyridiniumsalter og tetrametylammoniumsalter kan også anvendes. Mengden av disse aminsalter er fortrinnsvis 0,01 mol pr. mol 5-fluoruracil.
(2) En kombinasjon av en organisk base og et metallhalogenid
En kombinasjon av en organisk base og et metallhalogenid er også effektiv som.en reaksjonsakselerator ved reaksjonen. Fveks.
er pyridin, pikolin, lutidin, kinolin, alkylamin, anilin og derivater av disse aminer egnede organiske baser, mens klorider såsom aluminiumklorid, titanklorid, tinnklorid, sinkklorid, jern(III)klorid, kobber(II)klorid, jern(II)klorid, kobber(l)-klorid, palladiumklorid og platinaklorid, så vel som tilsvarende bromider og fluorider egnede metallhalogenider. Anvendelsen
av slike metallhalogenider alene har en liten reaksjonsakselerer-ende effekt, men anvendelsen av et slikt metallhalogenid sammen med en organisk base fremmer synergistisk den reaksjohsakselerer-ende effekt i meget hoy grad, slik at utbytte av sluttproduktet overstiger 90%.
Det eksisterer ingen spesielle begrensninger med hensyn til meng-, den av den organiske base og metallhalogenidet, men den anvendte mengde av metallhalogenidet ligger fortrinnsvis i området 0,001 - 10 mol pr. mol 5-fluoruracil. Den organiske base anvendes fortrinnsvis i en mengde som er minst ekvivalent med metallhalogenidet.
(3) Amfotære forbindelser
Amfotære forbindelser er også effektive som reaksjonsakseleratorer for reaksjonen ifblge foreliggende oppfinnelse. Eksempler på egnede amfotære forbindelser innbefatter aminosyrer såsom glycin, alanin, (3-alanin, lysin og prolin, aminobenzenkarboksyl-syrer og aminobenzensulfonsyrer såsom antranilsyre, m-aminobenzosyre, p-aminobenzosyre, ortanilsyre, metanilsyre og sul-fanilsyre, heterocykliske karboksylsyrer og sulfonsyrer såsom nikotinsyre, isonikotinsyre, kinolinkarboksylsyre, pyrazinkar-boksylsyre og pyridinsulfonsyre, samt heterocykliske hydroksy-forbindelser såsom hydroksypyridin, hydroksypyrimidin, hydroksy-pyrazol og hydroksykinolin. Disse amfotære forbindelser anvendes i en mengde på 0,1 - 10 mol pr. mol fluoruracil.
(4) Andre reaksjonsakseleratorer
Andre effektive reaksjonsakseleratorer innbefatter ionebytterharpikser, metallchelater, oniumforbindelser, Lewis-syrer,
faste sure katalysatorer, samt aktivt karbon. Eksempler på ionebytterharpikser innbefatter "Amberlist 15" (amintype
(Rohm & Haas Co.)) og "Amberlist A-27" (Cl-type (Rohm & Haas Co.)). Eksempler på metallchelater innbefatter kobber-(II)-natrium-etylendiamintetraacetat og kobber-(I)-N,N,N' ,N1-tetrametyl-etylendiaminsulfat. Eksempler på oniumforbindelser er eksempelvis dimetylfenyltioniumperklorat og trietyltioniumperklorat. Eksempler på Lewis-syre er eksempelvis bortrifluorid, bortrifluorideterat og tetrabutoksytitan. Eksempler på faste sure
katalysatorer innbefatter sur leire, kaolin, aluminiumoksyd, silisiumoksyd-magnesiumoksyd, silisiumoksyd-aluminiumoksyd, molekylære sikter, titanoksyd, aluminiumoksyd, nikkelsulfat, aluminiumsulfat og sølvnitrat.
Etter utførelse av reaksjonen i henhold til foreliggende oppfinnelse kan reaksjonsmediet behandles på vanlig måte for å isolere sluttproduktet d.v.s. 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. I henhold til foreliggende fremgangsmåte kan derfor 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil fordelaktig fremstilles i industriell målestokk ved en enkel reaksjon.
Oppfinnelsen skal illustreres med de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
2,5 g 5-fluoruracil og 0,4 g p-toluensulfonsyre ble opplost i 50 ml pyridin og opplosningen ble tilsatt 1,5 ml 2,3-dihydrofuran og blandingen ble omsatt i 6 timer ved 120°C i et oljebad. Ytterligere ble tilsatt 3 ml 2,3-dihydrofuran i 4 porsjoner og blandingen fikk reagere i 15 timer. Etter avsluttet reaksjon ble pyridin fjernet fra reaksjonsvæsken ved destillasjon og residuet opplost i 100 ml kloroform og filtrert for å separere uopploselige bestanddeler. Filtratet ble vasket med vann, torket og konsentrert ved å fjerne kloroform ved destillasjon. De presipiterte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en liten mengde eter og torket til å gi 2,0 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Krystallene hadde et smeltepunkt på 167 - 168°C og IR-spekteret var identisk med ået for en standard prove.
De tidligere fraskilte, i kloroform uopploselige bestanddeler ble vasket med vann og det ble gjenvunnet 0,67 g av utgangsforbindelsen 5-fluoruracil. Utbyttet av sluttproduktet var 71% regnet på forbrukt 5-fluoruracil.
Eksempel 2
2,5 g 5-fluoruracil og 2,4 g pyridin-hydroklorid ble opplost i 50 ml pyridin og til opplosningen ble tilsatt 4,5 ml 2,3-dihydrofuran i 4 porsjoner og blandingen ble omsatt i 20 timer ved 120°C i et oljebad. Etter avsluttet reaksjon ble en liten mengde av reaksjonsvæsken trukket av og underkastet tynnsjiks-kromatografi for å bestemme omsetningsgraden,og sammensetningen av produktet viste 90% av det onskede sluttproduktet, 5% uom-satt 5-fluoruracil og 5% biprodukter. Reaksjonsvæsken ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 7 og ,det ble erholdt 2,6 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil,med et utbytte på 70%, regnet på den opprinnelige anvendte mengde 5-fluoruracil.
Eksempel 3
1,3 g 5-fluoruracil og 0,6 g tetrametylammoniumklorid ble opplost i 20 ml dimetylformamid, og til opplosningen ble tilsatt 2,25 ml 2,3-tetrahydrofuran og blandingen ble omsatt i en auto-
klav i 9 timer ved 150°C. Etter avsluttet reaksjon ble dimetylformamid fjernet fra reaksjonsvæsken og residuet omrSrt med kloroform og en liten mengde vann og filtrert for å skille fra uopploselige bestanddeler. Kloroformlaget av filtratet ble torket og konsentrert og de presipiterte krystaller oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble vasket med eter og torket til å gi 0,85 g 1- (2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil med et smeltepunkt på 165 - 168°c. Fra de fraskilte, i kloroform uopploselige bestanddeler ble erholdt 0,5 g av utgangsforbindelsen 5-fluoruracil. Utbyttet av det onskede sluttprodukt var 69%, regnet på forbrukt 5-fluoruracil.
Eksempel 4
1,3 g 5-fluoruracil og 1,8 g N,N-dimetylanilinhydroklorid ble opplost i 15 ml dimetylformamid og opplosningen ble tilsatt 1,5 ml 2,3-dihydrofuran og blandingen omsatt ved 140°C i 20 timer. Etter avsluttet reaksjon ble dimetylformamid fjernet fra reaksjonsvæsken ved destillasjon og residuet oppvarmet i 30 min. med 50 ml etanol inneholdende 1% eddiksyre. Etanolen ble fjernet ved destillasjon og residuet omrort med kloroform og vann. Væskefasen ble fraskilt og kloroformlaget oppsamlet og torket og fradestillert til å gi 1,5 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Utbyttet av sluttproduktet var 75% regnet på det opprinnelig anvendte 5-fluoruracil.
Eksempel 5
1,3 g 5-fluoruracil og 0,41 g trietylaminhydroklorid ble opplost i 15 ml dimetylformamid og til opplosningen ble tilsatt 3 ml 2,3-dihydrofuran og blandingen omsatt i en autoklav i
16 timer ved 150°C. Etter avsluttet reaksjon ble dimetylformamid fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon og residuet behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 7
og det ble erholdt 0,8 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Fra de i kloroform uopploselige bestanddeler ble det gjenvunnet 0,6 g av utgangsforbindelsen 5-fluoruracil. Utbyttet av sluttproduktet var 74% regnet på forbrukt 5-fluoruracil.
Eksempel 6
2,5 g 5-fluoruracil og 0,35 g vannfritt aluminiumklorid ble
opplost i 50 ml pyridin-og til opplosningen ble tilsatt 2,3 ml 2,3-dihydrofuran og blandingen ble omsatt ved 120°c i 6 timer. En del av reaksjonsvæsken ble avtrukket og undersokt ved tynn-sjiktskromatografi for å bestemme reaksjonsforlopet og det ble funnet at sammensetningen av produktet var 70% av det onskede sluttprodukt, 10% biprodukter og mindre enn 1% ikke-omsatt 5-fluoruracil. Pyridinet ble avdestillert fra reaksjonsvæsken og residuet rystet med 50 ml kloroform og en liten mengde vann og blandingen skilt. Kloroformlaget ble torket og deretter fradéstillert. De presipiterte krystaller ble oppsamlet véd filtrering, vasket med eter og torket til å gi 2,9 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil i et utbytte på 75,4 % og med et smeltepunkt på 167 - 168 C.
IR-absorpsjonsspekteret for krystallene var helt identisk med det for en standardprove.
Eksempel 7
5,2 g 5-fluoruracil ble opplost i 40 ml pyridin og opplosningen avkjolt med is og deretter tilsatt 0,8 g titantetraklorid, hvoretter ble tilsatt i lopet av 1,5 timer 6 ml 2,3-dihydrofuran i 20 ml pyridin under omroring ved 80°C. Reaksjonen fikk ytterligere forlbpe i 4 timer, hvoretter pyridin ble fjernet fra reaksjonsvæsken ved destillasjon og 500 ml kloroform og 5 g silika-gel ble tilsatt til residuet. Blandingen ble avfarget og filtrert og filtratet konsentrert til å gi 5,5 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil i et utbytte på 69%.
Eksempel 8
2,5 g 5-fluoruracil ble opplost i 50 ml pyridin og 0,64 g jern-(III)klorid ble tilsatt. Omsetningen ble utfort ved 120°C i 8 timer under tilsetning av 2,3 ml 2,3-dihydrofuran til opplosningen. Reaksjonsvæsken ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 12 og det ble erholdt 1,8 g 1-(2-tetra-hydrofuryl)-5-f luoruracil. Fra vannfasen ble erholdt 0,8 g ikke-omsatt 5-fluoruracil. Utbyttet av det onskede sluttprodukt var 69% regnet på forbrukt 5-fluoruracil.
Eksempel 9
Til 30 ml dimetylf ormamid ble tilsatt 2,6 g 5-f luoruracil,.
2,66 g vannfritt aluminiumklorid og 7,0 ml trietylamin. Omsetningen ble utfort ved 130°C i 6 timer under tilsetning av 3,0 ml 2 ,3-dihydrof uran til opplosningen. Reaksjonsopplbs-ningen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 13
og det ble erholdt 2,4 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil i et utbytte på 60%.
Eksempel 10
2,6 g 5-fluoruracil og 0,246 g nikontinsyre ble opplost i 30 ml dimetylformamid. 2,8 g 2,3-dihydrofuran ble i lopet av 4 timer tilsatt i flere porsjoner til opplosningen under oppvarmning til 140°C. Blandingen ble deretter ytterligere omsatt i 4 timer ved den samme temperatur. Etter avsluttet reaksjon ble dimetylformamid fjernet ved destillasjon og 50 ml kloroform ble tilsatt residuet. Etter omrbring ble opplosningen filtrert for å fjerne uopploselige bestanddeler og filtratet vasket med vann og torket over vannfritt natriumsulfat. Kloroformen ble fradestillert fra det tbrkede filtrat til å gi 1,85 g 1-(2-tetra-hydrofuryl)-5-f luoruracil med et smeltepunkt på 165 - 168 C.
De i kloroform uopploselige bestanddeler var 5-fluoruracil inneholdende 0,24 g nikotinsyre. Utbyttet av det onskede sluttprodukt var 61% regnet på forbrukt 5-fluoruracil.
Eksempel 11
1,3 g 5-fluoruracil og 0,75 g glycin ble opplost i 20 ml dimetylf ormamid og 2,8 g 2,3-dihydrofuran ble tilsatt porsjons-
vis i lbpet av 8 timer, mens opplosningen ble holdt ved 145°C. Blandingen ble deretter omsatt i 5 timer ved den samme temperatur. Etter avsluttet reaksjon ble reaksjonsvæsken behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 16. Det ble erholdt 0,9 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil og det ble gjenvunnet 1,0 g 5-fluoruracil inneholdende 0,75 g glycin. Utbyttet av det onskede sluttprodukt var 56% regnet på forbrukt 5-fluoruracil.
Eksempel 12
Til 50 ml dimetylformamid ble tilsatt 2,6 g 5-fluoruracil, 2,6 g "Amberlist A-27" (Cl-type) og deretter 3,5 g 2,3-dihydrofuran. Blandingen ble omsatt ved 130°C i 7 timer. Uopploselige bestanddeler ble fjernet fra reaksjonsvæsken og opplosningsmidlet avdestillert under nedsatt trykk. Residuet ble opplost i kloroform og en liten mengde vann og kloroformlaget fraskilt og torket. Kloroformen ble avdestillert og residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvorved det ble erholdt 2,5 g 1-(2-tetra-hydrofuryl) - 5-f luoruracil i et utbytte på 62,5 %, smp. var 166 - 168°C og dets IR-spektrum var identisk med spekteret for en standard-prove.
Eksempel 13
0,39 g 5-fluoruracil og 3,42 g 2,3-dihydrofuran ble opplost i 10 ml pyridin og til den erholdte opplosning ble det tilsatt 72 mg dimetylfenylsulfoniumperklorat og blandingen omsatt i 5 timer ved 130°C. Etter avsluttet reaksjon ble pyridinet avdestillert under nedsatt trykk og 20 ml vann ble tilsatt residuet. Den vandige opplosning ble tilsatt natriumhydroksyd til en pH-verdi på 10 - 11 og deretter vasket med 20 ml kloroform. Den vandige alkaliske opplosningen ble i kald tilstand tilsatt fortynnet saltsyre og pH justert til 3,5 og deretter ekstrahert tre ganger med 20 ml kloroform. Kloroformekstraktet ble torket og deretter destillert fra. Residuet ble omkrystallisert fra etanol til å gi 0,35 g 1- (2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, utbytte 58,3 %.
Eksempel 14
Oj39 g 5-fluoruracil og 0,4 2 g 2,3-dihydrofuran ble opplost i
10 ml dimetylformamid. Til opplosningen ble tilsatt 0,204 g tetrabutoksytitan og blandingen ble omsatt ved 130°C i 5 timer. Etter avsluttet reaksjon ble opplosningsmidlet destillert av
og 20 ml vann ble tilsatt residuet. Den vandige opplosning ble behandlet med natriumhydroksyd til å gi en pH-verdi på 10 - 11 og deretter oppvarmet til 60°C. Uopploselig titansyre ble fjernet ved filtrering og den vandige opplosning tilsatt fortynnet saltsyre til en pH-verdi på 3,5 og deretter ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble behandlet som beskrevet i eksempel 19 og det ble erholdt 0,44 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, utbytte 73,3 %.
Eksempel 15
13,0 g 5-flurouracil og 10,5 g 2,3-dihydrofuran ble opplost i 100 ml pyridin og opplosningen ble tilsatt 7,5 g aluminiumoksyd og blandingen ble omsatt ved 130°C i 24 timer. Etter avsluttet reaksjon ble reaksjonsvæsken filtrert for å fjerne katalysato-ren, hvoretter opplosningsmidlet ble destillert av. Residuet ble opplost i kloroform og det ble gjenvunnet 3,04 .g uoppløse-lig, ikke-omsatt 5-fluoruracil. Kloroformen ble avdestillert og residuet omkrystallisert fra etanol til å gi 13,52 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, hvilket svarer til et utbytte på 88,9 % regnet på forbrukt 5-fluoruracil.
Eksempel 16
13,0 g 5-fluoruracil og 10,5 g 2,3-dihydrofuran ble opplost i 100 ml pyridin. Til opplosningen ble tilsatt 7,5 g sur leire og blandingen ble omsatt ved 130°C i 10 timer.. Reaksjons-
væsken ble behandlet som angitt i eksempel 21 og det ble gjenvunnet 1,65 g 5-fluoruracil og erholdt 14,30 g 1-(2-tetrahydro-furyl)-5-f luoruracil, hvilket tilsvarer et utbytte på 81,9 % regnet på forbrukt 5-fluoruracil.
Eksempel 17
0,39 g 5-fluoruracil og 0,42 g 2,3-dihydrofuran ble opplost i 10 ml |3-pikolin og opplosningen ble tilsatt 0,102 g solvnitrat og blandingen ble omsatt ved 140°C i 5 timer. Reaksjonsvæsken ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 21 og det ble erholdt 0,46 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, hvilket svarer til et utbytte på 76,6
Eksempel 18
0,39 g 5-fluoruracil og 0,42 g 2,3-dihydrofuran ble opplost i IO ml oc-pikolin. Til opplosningen ble tilsatt 0,30 g kobber (II)-dinatriumetylendiamintetraacetat og blandingen ble omsatt ved 150°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 21 og det ble erholdt 0,38 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, hvilket svarer til et utbytte på 63,3 %.

Claims (1)

  1. EKSEMPEL 19 0,34 g 5-fluoruracil og 0,42 g 2,3-dihydrofuran ble oppløst i 10 ml pyridin og oppløsningen tilsatt 0,3 g aktivt karbon og blandingen ble omsatt ved 130°C i 8 timer. Etter avsluttet reaksjon ble det aktive karbon fraskilt og oppløsnings-midlet avdestillert under nedsatt trykk. Kloroformen og en liten mengde vann ble tilsatt residuet og blandingen omrørt og fraskilt. Kloroformlaget ble tørket og avdestillert og det ble erholdt 0,4 3 g 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, hvilket tilsvarer et utbytte på 7 2%. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ved å omsette 5-fluoruracil med 2,3-dihydrofuran under oppvarmning, karakterisert ved at omsetningen utføres i nærvær av en akselerator, valgt fra gruppen av et aminsalt, en blanding av en organisk base og et metallhalogenid, en amfotær forbindelse, en ionebytterharpiks, et metallgelat, en oniumforbindelse, en Lewis-syre såsom bortrifluorid, bortrifluorideterat eller tetrabutoksytitan, en fast sur katalysator såsom sur leire, kaolin, aluminiumoksyd, silisiumoksyd-magnesiumoksyd, silisiumoksyd-aluminiumoksyd, molekylære sikter, titanoksyd, nikkelsulfat, aluminiumsulfat, eller sølvnitrat eller aktivt karbon.
NO764136A 1975-12-24 1976-12-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(2`-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil NO145575C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15340375A JPS5943471B2 (ja) 1975-12-24 1975-12-24 １−（２− テトラヒドロフリル ）−５− フルオロウラシルノセイゾウホウ
JP160076A JPS5289678A (en) 1976-01-09 1976-01-09 Preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil
JP540876A JPS5289680A (en) 1976-01-22 1976-01-22 Preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-flurouracil
JP5725576A JPS52142079A (en) 1976-05-20 1976-05-20 Preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-flurouracil

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO764136L NO764136L (no) 1977-06-27
NO145575B true NO145575B (no) 1982-01-11
NO145575C NO145575C (no) 1982-04-21

Family

ID=27453446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO764136A NO145575C (no) 1975-12-24 1976-12-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(2`-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4256885A (no)
AT (1) AT347477B (no)
CA (1) CA1114376A (no)
CH (1) CH623583A5 (no)
DE (1) DE2656604C3 (no)
DK (1) DK142415B (no)
FI (1) FI63758C (no)
FR (1) FR2336401A1 (no)
GB (1) GB1522860A (no)
NL (1) NL7614220A (no)
NO (1) NO145575C (no)
PH (1) PH15812A (no)
PT (1) PT66013B (no)
SE (1) SE7613751L (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102285972A (zh) * 2011-08-08 2011-12-21 江苏大学 一种制备替加氟的方法
CN103159746B (zh) * 2011-12-12 2015-09-02 山东新时代药业有限公司 一种工业法合成替加氟的方法
CN106397416B (zh) * 2016-09-05 2019-05-17 深圳万乐药业有限公司 一种替加氟的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960864A (en) * 1974-05-06 1976-06-01 The University Of Utah Method of synthesizing 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil
JPS5259174A (en) * 1975-11-10 1977-05-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of n-substituted uracil compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL7614220A (nl) 1977-06-28
AT347477B (de) 1978-12-27
US4256885A (en) 1981-03-17
DE2656604B2 (de) 1979-06-21
FI63758B (fi) 1983-04-29
NO145575C (no) 1982-04-21
FR2336401B1 (no) 1980-11-07
SE7613751L (sv) 1977-06-25
FI763665A (no) 1977-06-25
FI63758C (fi) 1983-08-10
CA1114376A (en) 1981-12-15
ATA961176A (de) 1978-05-15
DE2656604C3 (de) 1980-02-21
PH15812A (en) 1983-03-25
GB1522860A (en) 1978-08-31
DK142415B (da) 1980-10-27
DK539376A (no) 1977-06-25
CH623583A5 (no) 1981-06-15
FR2336401A1 (fr) 1977-07-22
PT66013A (en) 1977-01-01
DE2656604A1 (de) 1977-07-14
DK142415C (no) 1981-03-23
PT66013B (en) 1978-06-16
NO764136L (no) 1977-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4368334A (en) p-Hydroxymandelic acid
NO145575B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(2`-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
DE69500481T2 (de) Verfahren zur Herstellung von N-Chloracetylglutamin
JPS5953261B2 (ja) ２（１ｈ）−ピリドン誘導体の製造法
JPH0579061B2 (no)
US2998420A (en) 6-sulfamoylpteridine derivatives
US3882135A (en) Process for the preparation of aminopyridines
JPS5824569A (ja) イミダゾ−ル誘導体の精製方法
US3804844A (en) Process for preparing pyridylcarbamates
NO147838B (no) Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin
CN107573263B (zh) 一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法
KR790000869B1 (ko) 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실의 제조법
CN114014821B (zh) 一种噻虫胺的制备方法
SU1011644A1 (ru) Способ получени 1-алкил-4-нитроимидазолов
NO133892B (no)
JPH02215781A (ja) ６’―デオキシ―６’―ハロゲノネプラノシンａおよびその製造法
JPH1029981A (ja) ヘキサヒドロピリダジン類の製造方法
US3347864A (en) Production of aminoquinolines
USRE28865E (en) Selective dehalogenation
SU1366517A1 (ru) Способ получени 3-( @ -D-глюкопиранозил)-4-оксигексагидропиримидин-2-тиона
JPS5830296B2 (ja) ４−アミノ−酪酸アミド−塩酸塩の製法
JPS601199A (ja) シチジン−５′−ジリン酸コリンの製造方法
RU2002744C1 (ru) Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
JPS5815978A (ja) ピリドピリミジン誘導体の製造法
JPS6026798B2 (ja) ウラシル誘導体の製造方法