KR790000869B1 - 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실의 제조법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

1-(2-테트라하이드로프필)-5-플르오로우라실의 제조법

본 발명은 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실의 제조법에 관한것으로 상세히 설명하자면 5-플르오로우라실과 2,3-디하이드로프란과를 반응시켜서 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실을 제조하는 방법에 관한 것이다.

1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실은 항종양제 항바이러스제 등으로서 잘 알려진 화합물이고 그 제조법으로서도 몇가지의 방법이 알려져 있다.

예컨데 영국특허 제1,168,391호 명세서에는 5-플르오로우라실의 수은염에2-클로로테트라하이드로프란을 반응시키는 방법이 기재되어 있으며 또 일본국 특공소 49-10510호 공보에는 2,4-비스(트리메틸시릴)-5-플르오로우라실에 2-클로로테트라 하이드로프란을 반응시키는 방법이 기재되어 있다.

또 벨기에국 특허 제807,556호 명세서에는 2,4-비스(트리메틸시릴)-5-플르오로우라실에 2-아시록시테트라하이드로표란 또는 2-알콕시테트라하이드로프란을 반응시키는 방법도 기재되어 있다.

그러나 최초에 예거한 방법은 반응에 사용하는 2-클로로 테트라하이드로프란이 극히 불안정한 화합물이기 때문에 -60°~-10℃정도의 저온에서 반응을 시키지 않으면 안될뿐만 아니라 5-플르오로우라실의 수은 염을 사용하기 때문에 공해문제를 야기할 염려가 있다.

제2의 방법도 2-클로로테트라하이드로프란을 사용하기 위한 공업적 불이익은 면할수가 없을뿐만 아니라 5-플르오로우라실을 일단 반응용이한 2,4-비스(트리메틸시릴)-5-플르오로우라실에 변환하지 않으면 안되며 공정의 복잡한 코스트의 증대는 피할수가 없다.

또 제3의 방법도 2,4-비스(트리메틸시릴)-5-플르오로우라실을 사용하는 점에서는 제2의 방법과 마찬가지일뿐만 아니라 2-아시록시테트라하이드로프란 및 2-알콕시테트라하이드로프란은 통상 2-클로로테트라하이드로프란으로부터 조재되는 화합물이라는 것을 고려한다면 결코 공업적으로 유리한 방법이라고는 말할수 없다.

본 발명자는 이들의 결점이 많은 공지방법과는 달라서 공업적으로 유리하게 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오르 우라실을 제조하는 방법을 안출할 목적으로 연구를 거듭한 결과 5-플르오로우라실에 2.3-디하이드로프란을 반응시킴으로써 용이하게 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실을 제조 할수 있다는 것을 발견하고 본 발명은 완성하기에 이른것이다. 5-플르오로우라실이 2.3-디하이드로프란과 반응하여 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실을 생성하는 것은 지금까지 당업자간에서 전혀 알려지지 않았으며 그때문에 공업적으로 불리한 방법임에도 불구하고 상기한 바와 같은 방법이 행하여 지고 있었던 것이다.

따라서 본 발명자가 5-플르오로우라실에 2.3-디하이드로프란을 반응시켜 용이하게 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실을 제조할수있는 방법을 안출한 것은 극히 의의가 깊은 것이다.

이하 본발명에 대하여 더 상세히 설명한다.

본 발명은 5-플르오로우라실과 2.3-디하이드로프란을 반응시키는 것을 특징으로 하는 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실의 제조법이다.

본 반응은 용매를 사용하지 않고 행해도 좋지만 보통은 용매, 특히 극성용매중에서 행하는 것이 적당하다.

적당한 용매로서는 예컨데 디메틸설폭시도, 디메틸아세토아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 피리딘, 피콜린, 키놀린, 트리에틸아민, 테트라하이드로프란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디이소브틸케톤등을 들수가 있다.

또 반응을 원활히 진행시켜서 목적 화합물인 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실을 수율을 양호하게 그리고 선택적으로 제조하기 위해서는 반응촉진제의 존재하에서 반응을 시키는것이 적당한 경우도 많다.

본 발명자는 반응촉진제에 대해서도 연구를 그듭하여 여러가지의 우수한 반응촉진제를 발견하였으므로 다음에 그 대표적인 것을 열거한다.

(1) 아민염

본 반응에 사용되는 반응촉진제의 하나로서 아민염을 들수가 있다.

아민염으로서는 유기아민의 무기산염 또는 유기산염 예컨데 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 키놀린, 디메틸아닐린등의 염산염, 취소산염, 옥소산염, 황산염, 벤젠설폰산염, P-톨루엔설폰산염, 초산염, 트리플오로초산염 등을 들수가 있다.

또 N-메틸피리디늄염, 테트라메틸암모늄 등과 같은 제4급 암모늄염도 사용할수 있다.

이들 아민염의 사용량은 5-플르오로우라실에 대하여 0.01몰비 이상이 적당하다.

(2) 유기염기와 금속할로겐 화물과의 조합

유기염기와 금속할로겐 화물과의 조합도, 본 반응의 반응촉진제로서 유효하다.

유기염기로서는 예컨데 피리딘, 피콜린류, 루티딘류, 키놀린류, 알킬아민류, 아닐린류 등이 적당하며 또 금속할로겐 화물로서는 염화알루미늄, 4염화티탄, 4염화주석, 염화아연, 염화제2철, 염화제2동, 염화제1철, 염화제1동, 염화파라듐, 염화백금 등과 같은 염화물 또는 이들의 염화물에 대한 취화물 혹은 불화물이 적당하다.

이들의 금속할로겐 화물은 단독으로 사용해도 그 반응촉진효과는 적지만 유기염기와 병용함으로써 반응 촉진효과가 비약적으로 증대하고 목적화합물의 생성율은 90%이상에 달한다.

유기염기 및 금속할로겐 화물의 사용량은 특히 한정할 필요는 없지만 금속할로겐 화물은 5-플르오로우라실에 대하여 0.001몰비 내지 10몰비 정도가 적당하며 또 유기염기는 금속할로겐 화물에 대하여 당량이상 사용하는 것이 적당하다.

(3) 양성 화합물

양성화합물도 본 반응의 반응의 반응촉진제로서 유효하다.

양성화합물로서는 글리신, 알라닌,

-알라닌, 리딘, 프롤린, 등과 같은 아미노산류, 안트라실산, P-아미노안식향산, m-아미노안식향산, 오르타닐산, 메타닐산, 설파닐산 등과 같은 아미노벤젠카르본산류 또는 설폰산류, 니코틴산, 이소니코틴산, 키놀린카르본산, 피라딘카르본산, 피리딘설폰산 등과 같은 복소환카르본산류 또는 설폰산류, 옥시피리딘, 옥시피리미딘 옥시피라졸, 옥시키놀린 등과 같은 옥시복소환화합물 등이 적당하다.

이들 양성화합물은 5-플르오로우라실에 대하여 0.1~10몰비 정도 사용하면 된다.

(4) 그밖의 반응촉진제

그밖의 반응촉진제로서는 이온교환수지, 금속킬레이트화합물, 오늄화합물, 루이스산, 고체산촉매, 활성탄 등이 유효하다. 이온교환수지로서는 예컨데 안바아리스트 15(아민형), 안바아리스트 A-27(CI형)등을 들수가 있다.

금속킬레이트화합물로서는 에틸렌디아민 4초산 2나트륨동염, N,N-N',N'-테트라메틸에 틸에틸렌디아민황산 제1동염등이 있다.

또 오늄화합물로서는 디메틸페닐티 오늄파아크로레이트, 트리에틸티 오늄파아크로레이트 등이 있고 루이스산으로서는 3불소화 붕소, 3불소붕소에테라이트, 테트라브톡시티탄 등이 있다. 고체산촉매로서는 산성백토, 카졸린, 알루미나실리카, 마그네시아, 실리카, 알루미나, 몰레클라시이브, 산화티탄, 산화알루미늄, 황산니켈, 황산알루미늄, 초산은 등을 들수가 있다.

본 반응은 상압하에서 행해도 되지만 용매를 사용하지 않은 경우 용매의 비점이 낮은 경우등에는 오오토클레이브(autoclave)를 사용하여 가압하에 반응을 시켜도 좋다.

5-플르오로우라실에 대한 2.3-디하이드로프란의 몰비는 통상 1~4 몰비 정도로서 좋다.

반응온도 및 반응시간은 다른 반응조건에 의하여 달라지지만, 통상 반응온도는 0~200℃정도로서 충분하고 반응시간은, 1~24시간 정도로도 좋다.

반응종료후 반응액을 통상 사용하는 방법에 의하여 처리하고 목적화합물인 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실을 단리(單離)한다.

본 발명에 의하면 극히 간단한 조작으로 공업적으로 유리하게 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실을 제조할수가 있다.

이하 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.

[실시예 1]

5-플르오로우라실 1.3g을 피리딘 20ml에 용해하고, 이것에 2.3-디하이드로프란 1.4g을 가하여, 오오토클레이브중 150℃에서 8시간 반응을 시켰다.

반응을 종료한후 반응액에서 피리딘을 유거하여 잔류물 2.0g을 얻었다.

이 잔류물에 클로로포름 100ml을 가하여 교반 용해시킨뒤 여과하여 불용물 0.15g을 제거하였다.

여액에서 클로로포름을 유거하고 석출한 결정을 채취하여 소량의 벤젠으로 세정한 후 건조하여 백색결정 1.55g을 얻었다.

이것의 융점은 165~168℃이고 또 그 적외선 흡수 스펙트럼 및 핵자기공명스펙트럼(核磁氣共鳴 Spectrum)은 그것과 완전히 일치하였다.

클로로포름 불용물질은 원료의 5-플르오로우라실이었다. 소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 88%였다.

[실시예 2]

5-플르오로우라실 1.3g을 디메틸포름아미드 20ml에 용해하고 이것에 2.3-디하이드로프란 1.4g을 가하여 오오토클레이브중 170℃에서 5시간 반응을 시켰다.

반응 종료된후 반응액을 실시예 1에 있어서와 마찬가지로 클로로포름불용물로서 원료 5-플르오로우라실 0.35g을 회수하고 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 1.20g을 얻었다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 82%였다.

[실시예 3]

5-플르오로우라실 1.3g을 디옥산 30ml에 현탁시켜 이것에 2.3-디하이드로프란 1.4g을 가하여 오오토클레이브중 170℃에서 5시간 반응을 시켰다.

반응 종료한후 반응액을 실시예 1에 있어서와 마찬가지로 처리하여 클로로포름불용물로서 원료 5-플르오로우라실 0.4g을 회수하고 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 1.10g을 얻었다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 79.5%였다.

[실시예 4]

5-플르오로우라실 1.3g을 디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고 이것에 2.3-디하이드로푸란 1.4g을 가하여 오오토클레이브중 180℃에서 5시간 반응을 시켰다.

반응종료후 반응액을 실시예 1에 있어서와 마찬가지로 처리하고 클로로포름불용물로서 원료 5-플르오로우라실 0.22g을 회수하고 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 1.43g을 얻었다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 86.4%였다.

[실시예 5]

5-플르오로우라실 1.3g을 테트라하이드로프란 30ml에 현탁시켜 이것에 2.3-디하이드로프란 1.4g을 가하여 오오토클레이브중 170℃에서 5시간 반응을 시켰다.

반응종료후 반응액을 실시예 1에 있어서와 마찬가지로 처리하여 클로로포름불용물로서 원료 5-플르오로우라실 0.30g을 회수하고 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 1.28g을 얻었다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 83.2%였다.

[실시예 6]

5-플르오로우라실 1.3g을 메틸에틸케톤 30ml에 현탁시켜 이것에 2.3-디하이드로프란 1.4g을 가하여 오오토클레이브중 180℃에서 2시간 반응을 시켰다.

반응종료후 반응액을 실시예 1에 있어서와 마찬가지로 처리하여, 클로로포름불용물로서 원료 5-플르오로우라실 0.38g을 회수하고 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 1.12g을 얻었다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 79%였다.

[실시예 7]

5-플르오로우라실 2.5g 및 P-플루엔설폰산 0.4g을 피리딘 50ml에 용해하고 2.3-디하이드로프란 1.5ml을 가하여 유욕(油欲)에서 120℃로 6시간 반응시켰다.

또 2.3-디하이드로프란 3ml를 4회로 나누어서 가하고, 15시간 반응시켰다.

반응 끝난후 반응액에서 피리딘을 유거하고 다음에 나머지에 클로로포름 100ml을 가하여 용해시킨 뒤 여과하여 불용물을 분리하였다.

여액을 수세 건조한 클로로포름을 유거하여 농축하고, 석출한 결정을 여취(濾取)하였다.

이 결정을 소량의 에테르로 세정하고 건조시켜 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 2.0g을 얻었다.

이 결정의 융점은 167°∼168℃이고, 그 적외선 흡수 스펙트럼은 표품의 그것과 잘 일치하였다.

앞에서 분리한 클로로포름불용물을 수세하여 원료의 5-플르오로우라실 0.67g을 회수하였다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율을 71%였다.

[실시예 8]

5-플르오로우라실 2.5g 및 피리딘 염산염 2.4g을 피리딘 50ml에 용해하고 이것에 2.3-디하이드로프란 4.5ml을 4회로 나누어서 20시간 걸려서 가하고 유욕에서 120℃로 반응시켰다.

반응후 반응액을 소량을 체취하고 박층 크로마토그래피에 의하여 반응의 진행상황을 조사하였던바, 목적화합물 90% 미반응 5-플르오로우라실 5%, 부생물 5%인것을 알았다. 반응액에 실시예 7과 마찬가지로 해서 처리하여 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 2.6g을 얻었다. 최초에 사용한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 70%였다.

[실시예 9]

5-플르오로우라실 13g 및 테트라메틸암모늄크로리드 0.6g을 디메틸포름아미드 20ml에 용해하고 다음에 2.3-디하이드로프란 2.25ml을 가하여 오오토클에이브중 150℃로 9시간 반응시켰다.

반응후 반응액에서 디메틸포름아미드를 유거하고 나머지에 클로로포름과 소량의 물을 가하여 교반하고 여과하여 불용물을 분리하였다.

여액의 클로포름층을 건조한후 농축하고 석출한 결정을 여취하였다.

이 결정을 에테르로 세정하고 건조하여 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 0.85g을 얻었다.

융점 167°∼168℃앞에서 분리한 클로로포름불용물에서 원료의 5-플르오로우라실 0.5g을 회수하였다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 69%였다.

[실시예 10]

5-플르오로우라실 1.3g 및 N,N-디메틸아닐린초산염 1.8g을 디메틸포름아미드 15ml에 용해하고 다음에 2.3-디하이드로프란 1.5ml을 가하여 140℃로 20시간 반응시켰다. 반응후 반응액에서 디메틸포름아미드를 유거시킨후 나머지에 초산 1%를 포함하는 에타놀 50ml을 가하여 30분간 가온하였다. 다음에 에타놀을 유거하고 나머지에 클로로포름과 물과를 가하여 교반하였다.

분액(分液)하여 클로로포름층을 분취(分取)하여 건조시킨후 클로로포름을 유거하여 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 1.5g을 얻었다.

최초에 사용한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 75%였다.

[실시예 11]

5-플르오로우라실 1.3g 및 트리에틸아민염산염 0.41g을 디메틸포름아미드 15ml에 용해하고 다음에 2.3-디하이드로프란 3ml를 가하여 오오토클레이브중 150℃로 16시간 반응시켰다.

반응후 반응액에서 디메틸포름아미드를 유거하고 나머지를 실시예 7과 마찬가지로 처리하여 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 0.8g을 얻었다.

또 클로로포름불용물에서 원료의 5-플르오로우라실 0.6g을 회수하였다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 74%였다.

[실시에 12]

5-플르오로우라실 2.5g 및 무수염화알루미늄 0.35g을 피리딘 50ml에 용해하고 이것에 2.3-디하이드로프란 2.3ml을 가하고 120℃로 6시간 반응시켰다.

반응액을 일부 채취하고, 박층(博層)크로마토그라피에 의하여 반응의 진행상황을 관찰하였던바 목적물 90%, 부생물 10, 미반응 5-플르오로우라실 1%이하였다.

반응액에서 피리딘을 감압하에 유거한후 잔류물에 클로로포름 50ml와 소량의 물을 가하여 진탕(振湯)하고 분액하였다. 클로로포름층을 건조한후 클로로포름을 유거하고, 석출한 결정을 여과하여 모으고 이것을 에테르로 세정하고 건조시켜 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 2.9g을 얻었다. 수율 75.4%mp 167∼168℃

이 결정의 적외선 흡수 스펙트럼은 표품의 그것과 일치하였다.

[실시예 13]

5-플르오로우라실 5.2g을 피리딘 40ml에 용해시켜 수냉시킨후 이것에 4염화티탄 0.8g을 가하였다.

80℃로 보지하여 교반하면서 2.3디하이드로프란 6ml를 피리딘20ml에 용해하여 1.5시간으로 가하고 또 4시간 반응을 시켰다.

반응 종료후 반응액에서 피리딘을 유거한후 잔류물에 클로로포름 500ml 및 실리카겔 5g을 가하여 탈색 여과하였다. 여액을 농축하여 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 5.5g을 얻었다. 수율 69%.

[실시예 14]

5-플르오로우라실 2.5g 및 염화제 2철 0.64g을 피리딘 50ml에 용해하고, 이것에 2.3-디하이드로프란 2.3ml을 가하여 120℃로 8시간 반응을 시켰다.

반응액을 실시예 12에 있어서와 마찬가지로 처리하고 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 1.8g을 얻었다.

또 수층(水層)에서 미반응 5-플르오로우라실 0.8g을 회수하였다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적물의 수율은 69%였다.

[실시예 15]

5-플르오로우라실 2.6g, 무수염화알루미늄 2.66g 및 트리에틸아민 7.0ml을 메틸포름아미드 30ml에 용해하고 이것에 2.3-디하이드로프란 3.0ml을 가하면서 130℃로 6시간 반응을 시켰다.

반응액을 실시예 13에 있어서와 마찬가지로 처리하고 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 2.4g을 얻었다. 수율 60%.

[실시예 16]

5-플르오로우라실 2.6g 및 니코틴산 0.246g을 디메틸 포름아미드 30ml에 용해하고 140℃로 가열하면서 2.3-디하이드로프란 2.8g을 수회로 나누어서 4시간 가하고, 다시 4시간 동온도로 반응을 시켰다.

반응종료후 반응액에서 디메틸포름아미드를 유거하고, 잔류물에 클로로포름 50ml을 가하여 교반한후 여과하여 불용물 0.9g을 제거하였다.

여액을 물로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨후 클로로 포름을 유거하고 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로 우라실 1.85g을 얻었다.

이것의 융점은 165∼168℃였다.

클로로포름에 불용의 물질은 니코틴산 0.24g을 포함한 5-플르오로우라실이었다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 61%였다.

[실시예 17]

5-플르오로우라실 1,3g 및 글리신 0.75g을 디메틸포름 아미드 20ml에 용해하고 145℃에 가열하면서 2.3-디하이드로프란 2.8g을 수회로 나누어서 8시간 가하고 다시 동온도에서 5시간 반응을 시켰다.

반응종료후 반응액에서 실시예 16에 있어서와 마찬가지로 처리하여 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 0.9g을 얻고 클로로포름불용물로서 글리신 0.75g을 포함하는 5-플르오로우라실 1.0g을 회수하였다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 56%였다.

[실시예 18]

5-플르오로우라실 2.6g 및 안바아리스트 A-27(CI형) 2.6g을 디메틸포름아미드 50ml에 가하고 이것에 2.3-디하이드로프란 3.5g을 가하여 130℃로 7시간 반응을 시켰다.

반응액에서 불용물을 제거한후 용매를 감압하에 유거하였다. 잔류유상물(殘留油狀物)에 클로로포름과 소량의 물을 가하여 용해하고 클로로포름층을 분취(分取)하여 건조시켰다. 클로로포름을 유거하고 잔류물을 에타놀에서 재결정하여 1-(2-테트라하이드로프릴)5-플르오로우라실 2.5g을 얻었다. 수율 62.5g 융점은 166∼168℃로 적외선흡수스펙트럼은 표품의 그것과 일치하였다.

[실시예 19]

5-플르오로우라실 0.39g과 2.3-디하이드로프란 0.42g을 피린딘 10ml에 용해하고 이것에 디메틸페닐 설포늄파아크로레이트 72mg을 가하고 130℃로 5시간 반응을 시켰다. 반응후 피리딘을 감압하에서 유거하고 잔류물에 물 20ml을 가하고 가성소오다로 pH 10∼11로 한뒤 클로로포름 20ml로 세정하였다.

이 알칼리 수용액을 냉시회염산(冷時布鹽酸)으로 pH 3.5에 조정한뒤 클로로포름 20ml로 3회 추출하였다. 클로로포름 추출액을 건조시키고 클로로포름을 유거하여 얻는 잔류물을 에타놀에서 재결정하여 1-2(테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 0.35g을 얻었다. 수율 58.3%

[실시예 20]

5-플르오로우라실 0.39g 및 2.3-디하이드로프란 0.42g을 디메틸포름아미드 10ml에 용해하고 이것에 테트라브록시티탄 0.204g을 가하여 130℃로 5시간 반응을 시켰다.

반응후 용매를 유거하고 잔류물에 물 20ml을 가하고 가성소오다로 pH10∼11로 한뒤 60℃로 가온하였다. 불용의 티탄산을 여별(濾別)한후 회염산으로 pH 3.5로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다.

이후 실시예 19과 마찬가지로하여 처리하고 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 0.44g을 얻었다. 수율 73.3%.

[실시예 21]

5-플르오로우라실 13.0g 과 2.3-디하이드로프란 10.5g을 피리딘 100ml에 용해하고 이것에 알루미나 7.5g을 가하여 130℃로 24시간반응을 시켰다.

반응종료후 반응액을 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 유거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고 불용성의 미반응 5-플르오로 우라실 3.04g은 회수하였다.

클로로포름 층에서 클로로포름을 유거하고 잔류물을 에타놀에서 재결정하여 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 13.52g을 얻었다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 88.9%였다.

[실시예 22]

5-플르오로우라실 13.0g 과 2.3-디하이드로프란 10.5g을 피리딘 100ml에 용해하고 이것에 산성백토 7.5g을 가하여 130℃로 5-10시간 반응을 시켰다.

반응액을 실시예 21과 마찬가지로 처리하여 5-플르오로우라실 1.65g을 회수하고 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로 우라실 14.30g을 얻었다.

소비한 5-플르오로우라실에 대한 목적화합물의 수율은 81.9%였다.

[실시예 23]

5-플르오로우라실 0.39g 과 2.3-디하이드로프란 0.42g을 β-피콜린 10ml에 용해하고 이것에 초산을 0.102g을 가하여 140℃로 5시간 반응을 시켰다.

반응액을 실시예 21과 마찬가지로 처리하여 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 0.46g%을 얻었다. 수율은 76.6%.

[실시예 24]

5-플르오로우라실 0.39g과 2.3-디하이드로프란 0.42g을 α-피콜린 10ml에 용해하고 이것에 에틸렌디아민 4초산 2나트륨동염 0.30g을 가하여 150℃로 5시간 반응을 시켰다. 반응액을 실시예 21과 마찬가지로 하여 처리해서 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우리실 0.38g을 얻었다.

[실시예 25]

5-플르오로우라실 0.39g 과 2.3-디하이드로프란 0.42g을 피리딘 10ml에 용해하고 이것에 활성탄 0.3g을 가하여 130℃로 8시간 반응을 시켰다.

반응후 활성탄을 분리하고 용매를 감압하에 유거하였다.잔류물에 클로로포름과 소량의 물을 가하여 교반하고 분액(分液)시켰다.

클로로포름 층을 건조하고 클로로포름을 유거하여 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실 0.43g을 얻었다. 수율 72%.

Claims (1)

1. 5-플르오로우라실과 2.3-디하이드로프란과를 유기염기 및 금속할로겐 화물의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 1-(2-테트라하이드로프릴)-5-플르오로우라실의 제조법.