FI76787C - Foerfarande foer framstaellning av 5-(cyan eller karbamyl)-/3-4'-bipyridin/-6(1h)-on och iminiumsalt till anvaendning som mellanprodukt i foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 5-(cyan eller karbamyl)-/3-4'-bipyridin/-6(1h)-on och iminiumsalt till anvaendning som mellanprodukt i foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76787C FI76787C FI810582A FI810582A FI76787C FI 76787 C FI76787 C FI 76787C FI 810582 A FI810582 A FI 810582A FI 810582 A FI810582 A FI 810582A FI 76787 C FI76787 C FI 76787C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridinyl
- dimethylamino
- picoline
- bipyridin
- propenylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 76787
Menetelmä 5-(syaani tai karbamyyli)-^,4'-bipyridin7-6(lH)-onin valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteena käytettävä iminiumsuola 5 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 5-Q-/"3,4’-bi- pyridin7-6(lH)-onin, jossa Q on syaani tai karbamyyli, valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävää uutta välituotetta.
US-patentissa 4 004 012 esitetään kaksi menetelmää 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyyli)nikotiinihapponitriilien 10 valmistamiseksi ja niiden muuttaminen hydrolysoimalla vastaaviksi nikotiinihappoamideiksi, menetelmä 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyyli)nikotiinihappoamidien valmistamiseksi ja amidien muuttaminen vuorostaan vastaaviksi 3-aminoyhdisteik-si. Nämä menetelmät on periaatteitaan esitetty US-patentin 15 4 002 012 sarakkeissa 3 ja 4. On kuvattu kaksi 1,2-dihydro- 2-okso-5-(pyridinyyli)nikotiinihapponitriilien (patentissa yhdisteet III) valmistusmenetelmää, so. (1) saattamalla 0C-pyridinyyli-^-(R^R2N)-akroleniini (patentissa yhdiste III) reagoimaan ot-syaaniasetamidin kanssa emäksisen konden-20 sointiaineen, edullisesti alemman alkalialkoksidin, esim.
natrummetoksidin tai natriumetoksidin läsnä ollessa alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa ja (2) kuumentamalla ot-pyridinyylimalonialdehydiä ö^-syaaniasetami-din kanssa katalyyttisen kondensointiaineen, edullisesti 25 morfoliinin tai piperidiinin ja/tai sen asetaatin läsnäollessa. Kuten on esitetty esimerkissä A-l US-patentin 4 004 012 sarakkeille 9 ja 10 yhteisessä kappaleessa saadaan tuote menetelmässä (1) natriumsuolanaan, uudelleenkiteytetään ja muutetaan sitten suolahappokäsittelyn avulla 1,2-dihydro-2-30 okso-5-(pyridinyyli)nikotiinihapponitriiliksi. Lisäksi on kuvattu menetelmä l,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyyli)nikotii-nihappoamidien valmistamiseksi saattamalla od-pyridinyyli-^G-(R^R2N)akroleiini reagoimaan malonihappoamidin kanssa.
Puolalaisesta julkaisusta Nantkanomirski ja Kaczmarek, 35 PolishJ. Pharmacol. Pharmacy 30( 5), 707-12 (1978), hiljattain 2 76787 ilmestyneessä lyhennelmässä "Current Abstracts of Chemistry", Voi. 74, numero 814, kohta 285573, 1979, esitetään muun muassa 3-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli)akroleiinin £sama kuin jb -dimetyyliamino-oC-(4-pyridinyyli)akroleiini/ reaktio ma-5 lonihapponitriilin kanssa natriummetoksidin läsnäollessa metanolissa 2-metoksi-5-(4-pyridinyyli)-nikotiinihapponitrillin valmistamiseksi.
Arnold £Coll. Czech. Chem. Comm. 28, 863-868 (1963)7 esittää yö-dimetyyliamino-o(.-(4-pyridinyyli)akroleiinin valio mistuksen kolmella eri menetelmällä: a) formyloimalla 4-pi-koliini dimetyyliformamidilla ja fosforioksikloridilla; b) formyloimalla 4-pikoliini dimetyyliformamidilla ja fos-geenilla kloroformissa; ja c) formyloimalla 4-(2-dimetyyli-aminovinyyli)pyridiini dimetyyliformamidilla ja fosgeenilla 15 kloroformissa.
Keksinnön yhtenä kohteena on kiteisenä muotona oleva kaavan I
/-v £HN(CH-)0
♦ I
20 \=/-CNCH=N(CH3)2 ci.
mukaisen N-£3-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli)-2-propenyli-deeni7-N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydrokloridi. Tämä yhdiste on käyttökelpoinen välituotteena keksinnön mukai-25 sessa menetelmässä.
Edellä mainittu välituote valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että sekoitetaan hitaasti keskenään 4-pikoliini ja vähintään kolme mooliekvivalenttia fosgeenia 4-pikoliinimoolia kohti ja vähintään viisinkertaisesta kym-30 menkertaiseen tilavuusylimäärään dimetyyliformamidia 4-pi-koliinin nähden pitäen lämpötila 25°C:n alapuolella, kuumennetaan seosta noin 50-80°C:ssa, ja jäähdytetään reaktio-seos, jolloin saadaan mainittu N-£3-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli)-2-propenylideeni7-N-metyylimetaani-iminiumklo-35 ridin hydrokloridi (yhdisteen I HCl-suola) kiteisenä.
li 3 76787
Keksinnön mukaisessa menetelmässä näin saatu N-Z.'3-dimetyyliamino-2-( 4-pyridinyyli) -2-propertylideeni?-N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydrokloridi sekoitetaan seokseen, jossa on yhdistettä Q-CH2CONH2 ja vähintäin kolme moo-5 liekvivalenttia emästä vedettömässä väliaineessa, kuumennetaan reaktioseos noin 60-100°C:seen ja sitten neutraloidaan reaktioseos, jolloin saadaan 5-QZJ , 4 ’ -bipyridirf7-6-(1H) -oni , jossa Q on syaani tai vastaavasti karbamyyli, kumpikin tuote on tunnettu välituotteena amrinoni-sydänlääkkeen eli 5-amino-10 Z.3,4 ’-bipyridin7-6(1H)-onin valmistuksessa.
Yllä mainitut reaktiot voidaan yhdistää ja käyttää ensimmäisestä reaktiosta saatua kiteistä N-Z3-dimetyyliamino-2 - ( 4-pyridinyyli) -2-propylideeni.7-N-metyylimetaani-iminium-kloridin hydrokloridia suoraan toisessa reaktiossa 5-QZ3,4'-15 bipyridin/-6(1H)-onin valmistamiseksi. Tämän menetelmän odottamaton etu on, että saostuminen ensimmäisessä reaktiossa antaa lähes kvantitatiivisia N-£3-dimetyyliamino-2-(H-pyridi-nyyli)-2-propenylideeni?-N-metyylimetaani-iminiumkloridin . . hydrokloridin saantoja, jolloin vältetään vedellä käsittely 20 ja neutralointi, jotka tähän asti on tehty valmistettaessa aikaisemmin välituotteena käytettyä /S-dimetyyliamino-oC-(4-; pyridinyyli)akroleiinia. Lisäksi lähes kvantitatiivinen saan to ensimmäisessä reaktiossa olennaisesti edistää suurten kokonaissaantojen saamista tässä kaksivaiheisessa menetelmässä.
25 Sen jälkeen kun välituotteena käytettävä N-£3-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli)-2-propenylideeni7-N-metyylimetaani-iminium-kloridin hydrokloridi on eristetty reaktioseoksesta joko suodattamalla tai poistamalla reaktion emäliuokset, sitä voidaan käyttää suoraan in situ seuraavan vaiheen reaktiossa yhdisteen 30 Q-CH2CONH2 ja emäksen kanssa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen tuot-teiden molekyylirakenteet määritettiin tuloksista, jotka saatiin infrapuna-, ydinmagneettinen resonanssi- ja massaspektreis-tä, kromatografisista liikkuvuuksista ja tyypillisten esimerk-35 kien alkuaineanalyysissä laskettujen ja todettujen arvojen vastaavuuksista.
- 76787
Esillä olevan keksinnön toteuttamis- ja käyttötapa kuvataan seuraavassa yleisesti niin, että kemian alan ammattimies voi sen perusteella toteuttaa ja käyttää sitä:
Menetelmässä N-/3-dimetyyliamino-2-( *+-pyridinyyli)-5 2-propenylideeni7-N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydroklo-ridin valmistamiseksi 4-pikoliinista käyttäen vähintään kolme mooliekvivalenttia fosgeenia ä-pikoliinimoolia kohti ja ylimäärin dimetyyliformamidia saatetaan reaktio tapahtumaan edullisesti lisäämällä ensin fosgeeni tipoittain dimetyyli-10 formamidiin noin -10 - 0°C:ssa ja lisäämällä sen jälkeen hitaasti, edullisesti tipoittain, H-pikoliini tähän kylmään liuokseen pitäen lämpötila 25°C:n alapuolella, edullisesti välillä 0 - 20°C ja kuumentamalla reaktioseos sitten noin 50 - 80°C:seen, edullisesti noin 60 - 65°C:seen. Vaihtoehtoi-15 sesti voidaan fosgeeni kuplittaa dimetyyliformamidiin, joka pidetään noin 0 - 10°C:ssa. Jäähdytettäessä reaktioseos huoneen lämpötilaan mainittu iminiumkloridin hydrokloridi erottuu käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisin saannoin. On edullista käyttää noin kymmenen tilavuusyksikköä dimetyyli-20 formamidia yhtä 4-pikoliinin tilavuusyksikköä kohti; on kuitenkin havaittu, että reaktio menee tyydyttävästi myös käytettäessä vain viisi tilavuusyksikköä dimetyyliformamidia yhtä 4--pikoliinin tilavuusyksikköä kohti. Enemmän dimetyyliformamidia, jopa kahdestakymmenestä kahteenkymmeneenviiteen 25 tilavuusyksikköön tai enemmänkin dimetyyliformamidia yhtä 4-pikoliinin tilavuusyksikköä kohti voidaan käyttää, mutta suuremmasta kuin kymmenen tilavuusyksikön ylimäärästä ei ole erityistä hyötyä.
Menetelmässä, jossa N-^3-dimetyyliamino-2-(4-pyridi-30 nyyli)-2-propenylideeni7-N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydrokloridi saatetaan reagoimaan yhdisteen Q-C^CONt^ ja. vähintään kolmen emäsmooliekvivalentin kanssa vedettömässä väliaineessa ja sitten neutraloidaan reaktioseos, jolloin liuokseen muodostuu 5—Q—Z~3,4 ' -bipyridiri7-6(1H)-onin kationinen me-35 tallisuola 5-Q-£"$ ,4 ·-bipyridin7-6(1H)-onin muodostamiseksi, joka saostuu neutraaleista ja heikosti happamista liuoksista, reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan sekoittamalla rea-genssit siten, että Q-Ct^CONF^ sekoitetaan emäkseen ennen kuin li s 76787 viimemainittu joutuu kosketuksiin iminiumsuolan kanssa, koska tämä muuten osittain hydrolysoituu ennen reaktiota yhdisteen Q-CI^CONf^ kanssa ja tuotteen saanto on pienempi. Rea-gensseja kuumennetaan noin 60 - 100°C:ssa, sopivasti höyry-5 hauteessa, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Reaktiossa käytetään vahvaa emästä alemmassa alkanolissa (yhdestä neljään hiiltä) tai dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. natriummetoksidia, natriumhydridiä tai vedetöntä kaliumkarbonaattia dimetyyliformamidissa; natriummetoksidia, kalium-10 hydroksidia ja 3:1 seosta vedetön kaliumkarbonaatti: kalium-hydroksidi metanolissa; natriumhydridiä dimetyyliformamidissa ja tert.-butanolissa; natriummetoksidia etanolissa tai isopropyylialkoholissa; natriumhydridiä N,N-dimetyyliaset-amidissa tai pyridiinissä; ja niiden kaltaisia. Muita käyttö-15 kelpoisia dipolaarisia aproottisia liuottimia olisivat aseto-nitriili ja dimetyylisulfoksidi. Tuote, 5-Q-ZJ,4 ' -bipyridijf?-6(lH)-oni kationisena suolanaan, natriumsuolana kun käytetään emäksenä natriummetoksidia, eristetään mukavasti ja . . edullisesti jäähtyneestä reaktioseoksesta suodattamalla.
20 Tuotteen kationinen suola liuotetaan veteen ja liuos neutraloidaan lisäämällä happoa, edullisesti etikkahappoa kunnes pH on heikosti happamella alueella, toisin sanoen noin 5,0 - 6,5# edullisesti noin 6,0 - 6,5, 5-Q-Z3,4 ' -bipyridiri7-6 (1H) -onin saostamiseksi erittäin hyvällä kokonaissaannolla 4-pikolii-25 nista laskettuna.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lisää.
Esimerkki 1 • N-Z!3-dimetyyliamino-2-( 4-pyridinyyli-2-propenylideeni7- 30 N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydrokloridi
Fosgeenia (213 ml, 98,7 g, 3,0 mol) lisättiin tipoittain, sekoittaen ja jäähdyttäen 1940 ml:aan (73 g, 25 mol) kuivaa "reagent-grade"-dimetyyliformamidia lämpötilassa -10 - 0°C. Jäähdyttäminen keskeytettiin ja 4-pikoliinia (97,3 ml, 93,1 g, 35 1,0 mol) lisättiin hitaasti 5 minuutin kuluessa samalla sekoit taen. Seurasi eksoterminen reaktio lämpötilan kohotessa 35 -40°C:seen tunnin aikana. Seosta kuumennettiin sekoittaen 6 76787 60-65°C:ssa 3 tunnin ajan, sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodatinkakku pestiin peräkkäin dimetyyliformamidilla ja eetterillä, sitten kuivattiin (50°C, 0,1 torria, 4 tuntia). N-£j-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli)-5 2-propenylideenjL/-N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydroklori-di saatiin vaaleankeltaisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 150-155°C hajoten (suljetussa kapillaarissa) ; saanto oli 271 g, 98 %.
Toisella kerralla käytettäessä samat määrät reagensse-ja ja muuten samaa menetelmää mutta kuumentaen reaktioseosta 10 60 - 65°C:ssa kahden tunnin ajan saatiin 269 g (saanto 97 %) tuotetta. 125 g:n erä tuotetta uudelleenkiteytettiin kuivasta dimetyyliformamidista, pestiin peräkkäin kahdella 100 ml:n erällä kuivaa dimetyyliformamidia ja kahdella 100 ml:n erällä eetteriä ja kuivattiin pyörivässä haihduttimessa 40°C:ssa 15 ja 1,0 torrin paineessa, jolloin saatiin 108 g N-£T-dimetyyli-amino-2-(4-pyridinyyli)-2-propenylideeni7-N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydrokloridia, sp. 153-158°C hajoten (suljetussa kapillaarissa).
Esimerkki 2 20 5-syaani-£r»4-bipyridirir7-6 (LH)-oni
Seosta, joka sisälsi 27,6 g (0,1 mol) ZJ-dimetyyliamino- 2-(4-pyridinyyli)-2-propenylideeni7-N-metyylimetaani-iminium-kloridin hydrokloridia, 9,3 g (0,11 mol) <*l-syaaniasetamidia, 41,5 g (0,3 mol) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 250 ml kuivaa 25 dimetyyliformamidia, kuumennettiin höyryhauteessa tunnin ajan ja reaktioseos jäähdytettiin. Saostunut kiinteä aine, tuotteen kaliumsuola, otettiin talteen, kuivattiin ilmassa, liuotettiin veteen ja saatu liuos tehtiin heikosti happameksi, pH noin 5, etikkahapolla. Erottunut kiinteä aine otettiin 30 talteen, pestiin peräkkäin vedellä, etanolilla ja eetterillä ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 8 g 5-syaani-Z3,4’-bipyridin./-6(lH)-onia, sp. >3 00°C. Yllä saatu emäliuos kuumennettiin tyhjössä nestemäisten komponenttien poistamiseksi ja kiinteä jäännös liuotettiin veteen (noin 1 litra), vesiliuos 35 neutraloitiin etikkahapolla pH-arvoon noin 5 ja erottunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin peräkkäin vedellä, etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin tyhjössä 80°C:ssa yön, jolloin saatiin vielä 9 g 5-syaani-ZJ,4'-bipyridin/-6(lH)-onia, sp.>300°C.
7 76787
Esimerkki 3 5-karbamyyli-Z3 »*+' -bipyridiji/-6-(lH) -oni 12 g:n erä natriumhydridiä (0,25 mol) disper-goituna mineraaliöljyyn lisättiin 11,2 g:aan (0,11 mol) 5 hienoksi jauhettua malonihappoamidia 200 ml:ssa kuivattua dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Tähän sekoitettuun seokseen lisättiin 27,6 g (0,1 mol) 3-di-metyyliamino-2-(4-pyridinyyli)-2-propen-l-ylideeni-10 dimetyyliammoniumkloridin hydrokloridia, jolloin eksoterminen reaktio sai aikaan lämpötilan nousun noin 65°C:seen. Reaktioseosta kuumennettiin höyryhau-teessa 1 tunti ja sitten jäähdytetään. Erottunut kiinteä aine (tuotteen natriumsuola) otettiin talteen, 15 liuotettiin 1,7 litraan lämmintä vettä ja vesiliuos neutraloitiin etikkahapolla pH-arvoon noin 5. Muodostunut sakka otettiin talteen, pestiin peräkkäin vedellä, etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin tyhjös-sä 80°C:ssa yli yön, jolloin saatiin 16 g 5-karbamyyli-;; 20 /_3,4'-bipyridin7-6(lH)-onia, sp. >300°C.
Esimerkki 4 5-karbamyyli-£2,4'-bipyridi£7-6-(lH)-oni Fosgeenia (213 ml, 98,7 g, 3,0 mol) lisättiin tipoittain sekoittaen ja jäähdyttäen 1940 ml:aan (25 mol) 25 kuivaa "reagent grade"-dimetyyliformamidia -10° - 0°C:ssa. Jäähdyttäminen keskeytettiin ja 4-pikoliini (93,1 g, 1,0 mol) lisättiin 5 minuutin kuluessa sekoittaen.
Seurasi eksoterminen reaktio, jolloin lämpötila nousi 35-40°C:een 1 tunnin aikana. Seosta kuumennet-30 tiin ja sekoitettiin 60 - 65°C:ssa 3 tuntia, sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Saostuneen suolan •· annettiin jäädä reaktioastiaan ja emäliemi poistet tiin imulla putkella, jonka päässä oli lasisintteri. Kiinteä aine pestiin kahdella 200 ml:n erällä dime-35 tyyliformamidia ja myös pesuneste poistettiin imulla.
8 76787
Kiteistä kalpean keltaista kiinteää ainetta nimittäin N-/_3-dimetyyliamino-2-( 4-pyridinyyli) -2-propenyli-deeni7-N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydroklori-dia käsiteltiin 2 litralla kuivaa dimetyyliformami-5 dia. Malonihappoamidi (112 g, 1,1 mol) lisättiin yhtenä eränä samalla sekoittaen. Natriummetoksidi (162 g, 3 mol) lisättiin muodostuneeseen lietteeseen yhtenä eränä. Tapahtui eksoterminen reaktio, joka aikaan sai lämpötilan nousun 24°C:sta 54°C:seen.
10 Samanaikaisesti eksotermisen reaktion kanssa tapahtui faasin muutos homogeeniseksi liuokseksi. Seosta kuumennettiin sitten 95-100°C:ssa 1 tunti, jäähdytettiin 10-20°C:seen ja suodatettiin; kuumentamisjakson aikana 5-karbamyyli-/3,4 '-bipyridiii7-6(lH)-onin natrium-15 suola alkoi erottua. Muodostunut mainitun natrium- suolan suodatinkakku liuotettiin 10 litraan lämmintä vesijohtovettä ja pH säädettiin arvoon 5,5 - 6,5 etikkahapolla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 2 x 500 ml :11a vettä ja kuivattiin (80°C, 20 1/3 atmosfääriä, 16 tuntia), jolloin saatiin valkoi sesta kermanväriseen kiinteätä tuotetta, 160 g (saanko 74 %) 5-karbamyyli-Z3,4 '-bipyridiii?-6 (1H)-onia, sp. >300°.
Esimerkki 5 N-Z3-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli)-2-prope-2 5 nylideenij -N-metyylimetaani-iminiumperkloraatin hydroperkloraatt i
Liuosta, joka sisälsi 15 g N-.£3-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli)-2-propenylideeni7 -N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydrokloridia liuotettuna metano-30 liin (200 ml), käsiteltiin 5 ml:lla 70-prosenttista perkloorihappoa ja saatu seos jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine otettiin talteen, kuivattiin, uudelleen-kiteytettiin metanolista, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 12 g N-Z-3-dimetyyliamino-2-(4-35 pyridinyyli)-2-propenylideen£7-N-metyylimetaani-iminium- prekloraatin hydroperkloraattia. Tämä suola valmis-
II
76787 tettiin ensi sijassa identifiointimielessä. Sen NMR-spek-tri vastasi sen odotettua rakennetta.
Seuraten yllä esitettyä menettelyä, mutta käyttäen vastaava mooliekvivalenttinen määrä farmaseuttisesti sopi-5 vaa happoa, esim. metaanisulfonihappoa perkloorihapon sijasta, voidaan tutkitusti saada vastaava farmaseuttisesti sopiva happoadditiosuola, esim. N-£3-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli)-2-propenylideeni7-N-metyylimetaani-iminiumme-taanisulfonaatin monometaanisulfonaatti.
10 Esimerkki 6 N-£3-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli) - 2-propenyli-deenl7-N-metyylimetaani-iminiumkloridi Liuokseen, joka pidettiin 0-5°C:ssa ja joka sisälsi 20 g N-/3-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli)-2-propenylidee-15 ndJ-N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydrokloridia liuotettuna 100 ml:aan metanolia lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 3,4 g natriummetoksidia 25 ml:ssa metanolia. Erottunut natriumkloridi suodatettiin pois ja suodos tislattiin tyhjössä 30-40°C:ssa liuottimen poistamiseksi. Kiin-20 teä jäännös lietettiin etyyliasetaattiin ja otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin.
Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, pestiin eetterillä ja kuivattiin 80°C:ssa tyhjössä yli yön, jolloin saatiin 5 g N-£3-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyy-2 5 li)-2-propenylideen'i7-N-metyylimetaani-iminiumkloridi, sp. 233-235°C. Tämän tuotteen NMR-spektri vastasi sen odotettua rakennetta.
Suomalaisessa patenttihakemuksessamme 801 583 kuvataan menetelmä, jossa 4-pikoliini saatetaan reagoimaan 30 30°C:n alapuolella vähintään kolmen mooliekvivalentin kanssa epäorgaanisen hapona halogenidia, edullisesti fosforioksi-kloridia, 4-pikoliinimoolia kohti ja dimetyyliformamidiyli-määrän kanssa, muodostunut N - C3 -dimetyyliamino - 2 -( 4 - pyridinyyli ) - 2- propenyylideen^J- 10 76787 N-metyylimetaani-iminiumsuola saatetaan sitä eristämättä reagoimaan liuoksessa (sen jälkeen kun pH on säädetty noin arvoon 8,0 ja saostuneet epäorgaaniset kationi-set suolat on poistettu suodattamalla) syaaniasetamidi-5 ylimäärän kanssa, minkä jälkeen lisätään vähintäin kolme mooliekvivalenttia emästä ja sitten eristetään 5-syaani-^3 , *+' -bipyridiin£7~6 (1H) -pyridinoni vapaana emäksenä (neutraloinnin jälkeen) tai sen epäorgaanisen kationin kanssa muodostamana suolana.
Claims (4)
1. Menetelmä 5-Q-/3,4'-bipyridin7-6(1H)-onin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 A ^ 10 jossa Q on syaani tai karbamyyli, tunnettu siitä, että sekoitetaan hitaasti 4-pikoliini, jolla on kaava fosgeeniin, jota käytetään vähintään kolme mooliekviva-lenttia yhtä 4-pikoliinimoolia kohti, ja dimetyyliform-20 amidiin, jota käytetään vähintään viidestä kymmeneen ti-lavuusyksikön ylimäärä 4-pikoliinin tilavuusyksikköä kohti, pitäen lämpötila 25°C:n alapuolella, kuumennetaan reaktioseosta noin 50 - 80°C:ssa, jäähdytetään reaktio-seos ja otetaan talteen erottunut kaavan 25 /ΓΛ /™«CH3>2 n y—C + \h=n(ch,)9 J z Cl 30 mukaisen N-ZT3-dimetyyliamino-2- (4-pyridyyli) -2-propenyli-deeni7-N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydrokloridi kiteisenä muotona ja sen jälkeen sekoitetaan mainittu kloridin hydrokloridi seokseen, jonka muodostavat yhdiste ___-· li-_ 76787 Q-CH2CONH2, jossa Q on edellä määritelty, ja vähintään kolme mooliekvivalenttia emästä vedettömässä väliaineessa, kuumennetaan reaktioseosta noin 60 - 100°C:ssa ja sitten neutraloidaan reaktioseos.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että 5-syaani-Z^3,4 '-bipyridinj-ö (1H) -onin valmistamiseen käytetään Ct-syaaniasetamidia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-n e t t u siitä, että 5-karbamyyli-£3,4'-bipyridin7-6(1H)- 10 onin valmistamiseksi käytetään malonihappoamidia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteena käytettävä kaavan 15 /Γ-Λ .CNH(CH3)2 \ _ / C\ + x' NCH=N(CH,)9 J * Cl" mukaisen N-/3-dimetyyliamino-2-(4-pyridinyyli)-2-propen-20 ylideeni7-N-metyylimetaani-iminiumkloridin hydrokloridi kiteisenä muotona. 76787
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12480880 | 1980-02-26 | ||
| US06/124,808 US4264609A (en) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810582L FI810582L (fi) | 1981-08-27 |
| FI76787B FI76787B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76787C true FI76787C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=22416880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810582A FI76787C (fi) | 1980-02-26 | 1981-02-25 | Foerfarande foer framstaellning av 5-(cyan eller karbamyl)-/3-4'-bipyridin/-6(1h)-on och iminiumsalt till anvaendning som mellanprodukt i foerfarandet. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264609A (fi) |
| JP (1) | JPS56128758A (fi) |
| KR (2) | KR840002067B1 (fi) |
| AR (1) | AR230630A1 (fi) |
| AT (2) | AT380237B (fi) |
| AU (1) | AU541644B2 (fi) |
| BE (1) | BE887663A (fi) |
| CA (1) | CA1128523A (fi) |
| CH (1) | CH647509A5 (fi) |
| DE (1) | DE3107306A1 (fi) |
| DK (1) | DK171253B1 (fi) |
| ES (1) | ES499776A1 (fi) |
| FI (1) | FI76787C (fi) |
| FR (1) | FR2476646A1 (fi) |
| GB (1) | GB2070600B (fi) |
| HK (1) | HK71789A (fi) |
| IE (1) | IE51696B1 (fi) |
| IL (1) | IL62161A (fi) |
| IT (1) | IT1210992B (fi) |
| LU (1) | LU83169A1 (fi) |
| MX (1) | MX6908E (fi) |
| NL (1) | NL192109C (fi) |
| NO (1) | NO156689C (fi) |
| NZ (1) | NZ196282A (fi) |
| PH (2) | PH19904A (fi) |
| PT (1) | PT72573B (fi) |
| SE (2) | SE437514B (fi) |
| ZA (1) | ZA811124B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE77817T1 (de) | 1985-04-30 | 1992-07-15 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1980
- 1980-02-26 US US06/124,808 patent/US4264609A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-17 NZ NZ196282A patent/NZ196282A/xx unknown
- 1981-02-18 IL IL62161A patent/IL62161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 GB GB8105369A patent/GB2070600B/en not_active Expired
- 1981-02-20 ZA ZA00811124A patent/ZA811124B/xx unknown
- 1981-02-20 AU AU67487/81A patent/AU541644B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 CH CH1222/81A patent/CH647509A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 SE SE8101205A patent/SE437514B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-24 FR FR8103609A patent/FR2476646A1/fr active Granted
- 1981-02-24 IT IT8119952A patent/IT1210992B/it active
- 1981-02-24 PH PH25258A patent/PH19904A/en unknown
- 1981-02-25 AT AT0088581A patent/AT380237B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 PT PT72573A patent/PT72573B/pt unknown
- 1981-02-25 BE BE1/10150A patent/BE887663A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 KR KR1019810000616A patent/KR840002067B1/ko active
- 1981-02-25 NO NO810639A patent/NO156689C/no unknown
- 1981-02-25 CA CA371,690A patent/CA1128523A/en not_active Expired
- 1981-02-25 IE IE397/81A patent/IE51696B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 ES ES499776A patent/ES499776A1/es not_active Expired
- 1981-02-25 FI FI810582A patent/FI76787C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 DK DK083981A patent/DK171253B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 NL NL8100922A patent/NL192109C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 MX MX819321U patent/MX6908E/es unknown
- 1981-02-26 LU LU83169A patent/LU83169A1/fr unknown
- 1981-02-26 DE DE19813107306 patent/DE3107306A1/de active Granted
- 1981-02-26 JP JP2759981A patent/JPS56128758A/ja active Granted
- 1981-02-26 AR AR284447A patent/AR230630A1/es active
-
1982
- 1982-03-01 PH PH26927A patent/PH17145A/en unknown
-
1983
- 1983-08-26 AT AT0305683A patent/AT380236B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-21 SE SE8402727A patent/SE452764B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 KR KR1019840005058A patent/KR840002066B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-07 HK HK717/89A patent/HK71789A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4973695A (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| EP2470182B1 (en) | Synthesis of a neurostimulative piperazine | |
| DK162284B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner | |
| NO762661L (fi) | ||
| US6670478B2 (en) | Process for preparing torsemide intermediate | |
| FI76787C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(cyan eller karbamyl)-/3-4'-bipyridin/-6(1h)-on och iminiumsalt till anvaendning som mellanprodukt i foerfarandet. | |
| JP3413632B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| US8198461B2 (en) | Process for the preparation of 3-cyano-1,2,4-triazoles | |
| US4310670A (en) | Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one | |
| RU2160255C2 (ru) | Способ превращения замещенных 8-хлорхинолинов в замещенные 8-гидроксихинолины | |
| FI80021C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nikotinsyranitriler samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter. | |
| MXPA02007060A (es) | Procedimiento para la obtencion de compuestos heterociclicos. | |
| US4691017A (en) | 2-hydroxy-and 2-halo-ethylthiopyridine intermediates for preparing antiulcer compounds | |
| KR850000632B1 (ko) | 1-py-2[디(저급알킬)아미노]-에테닐 저급알킬 케톤의 제조방법 | |
| CN117677617A (zh) | 一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法 | |
| JPS6183168A (ja) | ２−メルカプト−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンおよびその製法 | |
| JPH023652A (ja) | ２―シアノ―３―アミノアクリルニトリル誘導体の製法 | |
| JPS595166A (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| JPS6345255A (ja) | γ−ピリドン誘導体の製造法 | |
| CS208497B2 (cs) | Způsob výroby pyrimidonů | |
| JPS6144874A (ja) | ２，４−ジアミノ−５−ホルミルピリミジンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: STERLING DRUG INC |