LU83169A1 - Sels de n-(3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene)-n-methylmethaniminium,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques et comme intermediaires - Google Patents
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Description
ψ *
Cette invention concerne un nouveau procédé de préparation de la 5—Q—[3,4'-bipyridine]-6-(1H)-one où Q est un groupement cyano ou carbamyle, un nouvel intermédiaire utilisé dans ce procédé et sa préparation. Le nouvel inter-5 médiaire ou un de ses sels peuvent être utilisés dans une composition cardiotonique pour augmenter la contractilité cardiaque.
Le brevet des E.U.A. N° 4 004 012 décrit deux procédés de préparation des 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotino-10 nitriles et la transformation par hydrolyse en nicotinamides correspondants, un procédé de préparation des 1,2-dihydro- 2-OXO-5-(pyridinyl)nicotinamides et la transformation des nicotinamides en dérivés 3-aminés correspondants. Ces procédés sont décrits dans les colonnes 3 et 4 du brevet des E.U.A.
15 N° 4 004 012. Deux procédés sont décrits pour préparer les 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitriles (composé III dans le brevet), c'est-à-dire (1) par réaction d'une a- (pyridinyl)-β- (I^I^N) acroléine (formule II dans le brevet) avec 1'α-cyanoacétamide en présence d'un agent de condensation 20 basique, de préférence un alcoolate inférieur alcalin, par exemple le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium, dans un alcanol inférieur, par exemple le mëthanol ou l'éthanol ; et (2) par chauffage de 1'a-(pyridinyl)-malonaldéhyde avec 1'α-cyanoacêtamide en présence d'un agent de condensation 25 catalytique, de préférence la morpholine ou la pyridine et/ou son acétate. Comme décrit dans l'exemple A-l dans le paragraphe commun aux colonnes 9 et 10 du brevet des E.U.A.
N° 4 004 012, le produit dans le procédé I est recueilli i sous forme de son sel de sodium, recristallisé puis transfor-30 me par traitement par l'acide chlorhydrique en 1,2-dihydro-2-OXO-5-(pyridinyl)nicotinonitrile. Il est également décrit un procédé de préparation des 1,2-dihydro~2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinamides par réaction de 1 ' cr (pyridinyl)-0-(R^^^N) acroléine avec le malonamide.
35 Un abrégé récemment publié ["Current Abstracts of Chemis try" VoL. 74, Issue 814, Item 285573, 1979] d'une publication polonaise L Nantkanomirski and Kaczmarek, Polish J. Pharmacol. Pharmacy 30 (5), 707-12 (1978)3décrit, entre autres, la réaction de la 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl) acroléine (identique à 2 .1: f 1 la P~(dimëthylamino) -a-(4-pyridinyl) acroléine) avec le malonitrile en présence de mëthylate de sodium dans le méthanol pour obtenir le 2-méthoxy-5-(4-pyridinyl)nicotino-nitrile.
5 Arnold [Coll. Czech. Chem. Comm. 28, 863-868 (1963)] décrit la préparation de la (3-dimëthylamino-α- (4-pyridinyl) -acroléine par trois procédés différents : (a) formylation de la 4-picoline avec le diméthylformamide et l'oxychlorure de phosphore ; (b) formylation de la 4-picoline avec le diméthyl-10 formamide et le phosgène dans le chloroforme ; (c) formylation de la 4-(2-diméthylaminovinyl)pyridine avec le diméthylformamide et le phosgène dans le chloroforme.
Dans un de ses aspects, la présente invention concerne le sel de N-[ 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène] -15 N-méthylméthaniminium sous forme cristalline, de formule I
/9 \ <,chn(ch3)2
! tXCH=M(CH3) 2 I
20 An” où An est un anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable, ou un de ses sels d'addition d'acide. Ce composé n'est pas 25 seulement utilisable comme intermédiaire, comme on le verra ci-dessous, mais on a également trouvé de façon surprenante qu'il a une activité cardiotonique quand on l’essaye selon un mode opératoire d'essai cardiotonique classique. La forme v base libre préférée a la formule I où An est Cl , c'est-30 à-dire le chlorure de N-il3-dimëthy lamino-2~(4-pyridinyl)-2-propénylidène^-N-méthylmëthaniminium, et son sel d'addition préféré est le chlorhydrate , à savoir le chlorhydrate du chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-mé thylmé th an irnini um.
35 Dans une première réaction, on peut mélanger lentement la 4-picoline avec au moins trois équivalents molaires de phosgène par mole de 4-picoline et au moins un excès de cinq à dix volumes de diméthylformamide par volume de 4-picoline en maintenant la température en-dessous de 25°C,· ψ * 3 en chauffant le mélange à environ 50-80°C puis, en refroidissant le mélange réactionnel, on peut obtenir ledit chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propènylidène)-N-méthylméthaniminium (sel de 5 HCl du composé de formule I où An” est un ion chlorure) sous forme cristallisée.
Dans une seconde réaction, on peut mélanger le chlorhydrate du chlorure de N-[ 3-diméthylamino)-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène] -N-méthylméthaniminium avec vin mélange deQ-CH2-10 C0NH2et d'au moins trois équivalents molaires de base en milieu anhydre, chauffer le mélange réactionnel à environ 60-l00°c puis neutraliser le mélange réactionnel pour obtenir la 5-Q-(^3,4'-bipyridineJ-6-(1H) -one où Q est un groupement cyano ou carbamyle respectivement, les deux produits étant 15 des intermédiaires connus de préparation de l'amrinone cardiotonique, c'est-à-dire la 5-amino-[ 3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one.
On peut combiner les réactions précédentes et utiliser directement le chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthy1-20 amino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidëne] -N-méthylméthaniminium sous forme cristalline, obtenu dans la première réaction, pour effectuer la seconde réaction en vue de produire la 5-Q-I. 3,4 '-bipyridinej-6 ( III)-one. Un avantage inattendu de ce procédé est que la précipifetion dans la première 25 réaction fournit des rendements pratiquement quantitatifs de chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium, ce qui évite le besoin d'un lavage aqueux et d'une neutralisation comme on le faisait jusqu'à présent pour obtenir la 30 p-diméthylamino-a-(4-pyridinyl)acroléine intermédiaire préalablement utilisée. Le rendement pratiquement quantitatif dans la première réaction contribue également de façon importante aux rendements globaux élevés de ce procédé en deux étapes. Après séparation du mélange réactionnel, soit par 35 filtration, soit par élimination des liqueurs réactionnelles surnageantes, on peut faire réagir directement le chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propényli-dène]-N-mëthylméthaniminium intermédiaire, in situ, dans l'étape suivante avec Q-CH2-CONH2 et une base.
Ψ ‘ 4
Une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque comprend un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et , comme principe actif, une quantité efficace du sel de N-[ 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-5 2-propênylidène] -N-méthylméthaniminium cardiotonique précédent ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un seul traitement, en lui administrant 10 par voie orale ou parentérale, sous forme posologique solide ou liquide, une quantité efficace du sel de N-[ 3-diméthyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène] -N-méthylméthaniminium cardiotonique précédent de formule I ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
15 Le sel de N-[ 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propény lidène] -N-méthylméthaniminium de formule I est utilisable sous la forme de la base libre (I) et sous la forme des sels d'addition d'acide, et ces deux types de formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont 20 simplement une forme plus commode pour l'utilisation ; et en pratique, l'utilisation de la forme sel revient à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui produisent, quand ils sont combinés avec la base 25 libre, des sels pharmaceutiquement acceptables , c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas viciées par des effets secon-30 daires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, on prépare directement le chlorhydrate du chlorure d'iminium, c'est-à-dire le composé où An est l'ion chlorure. Cependant, il est possible de transformer le composé obtenu en un sel où An est autre qu'un ion chlorure, et, 35 si on le désire, de neutraliser ce sel d'addition d'acide par une base tout en isolant la base libre obtenue. La transformation du chlorhydrate de chlorure d'iminium en sel d'un autre cation peut être effectuée en traitant une solution aqueuse du chlorhydrate de chlorure, avec une résine ëchangeuse 5 t * . Λ' ‘ d'anions sous forme hydroxyde, pour transformer le sel en hydroxyde d'iminium correspondant. Ce dernier est ensuite acidifié avec l'acide désiré de façon à obtenir le sel ayant l'anion An correspondant audit acide sous sa forme 5 de sel d'addition d-'acide, correspondant audit acide. Il est également possible de passer d'un anion à un .autre anion en utilisant un acide qui, dans la forme transformée, a une solubilité nettement inférieure par rapport au sel de l'anion initial, par exemple en transformant le chlorhydrate du lg chlorure en hydroperchlorate de perchlorate par réaction avec l'acide perchlorique. La transformation du sel d'addition d'acide en base libre est généralement effectuée en dissolvant ou en mettant le sel en suspension dans du méthanol tout en ajoutant une quantité équimolaire de méthylate de sodium , 15 ce qui fait précipiter du chlorure de sodium , qui est relativement insoluble dans le méthanol. On concentre ensuite le filtrat pour recueillir la base libre. D'autres sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides minéraux 20 comme l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique ; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulionique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène-25 sulfonique, l'acide cyclohexylsulfamnique, l'acide quinique, etc..., ce qui donne respectivement les bromhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, lactate, citrate, tartrate, méthanesulfonate, êthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate. Les sels 30 d'addition d'acide précédents sont obtenus par la transformation précédente du chlorhydrate de chlorure en un autre anion An, oü An est le même que l'anion du sel d'addition d'acide.
On peut également préparer les sels d'addition d'acide 35 de la base libre isolée , en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans tout autre solvant approprié contenant l'acide approprié, et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, f * 6 auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique, tous les sels d'addition 5 d'acide font partie, du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont tous utiles comme source de la forme base libre même si le sel particulier n'est recherché en lui-même que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel simplement dans un but de purification ou 20 d'identification, ou quand il est utilisé comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable dans des modes opératoires d'échange d'ions.
Les structures moléculaires des produits obtenus par les procédés de l'invention ont été attribuées sur la base des 25 données fournies par les spectres infrarouge , de résonance magnétique nucléaire et de masse, par les mobilités chromato-graphiques et par la correspondance entre les-valeurs calculées et trouvées pour les analyses élémentaires des exemples représentatifs.
20 La façon de réaliser et d'utiliser la présente invention sera maintenant décrite de façon générale pour permettre à l'homme de l'art de le faire, comme suit : dans le procédé de préparation du chlorhydrate de chlorure de N-[ 3-dimëthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propënylidène]-N-25 méthylméthaniminium à partir de la 4-picoline, en utilisant au moins trois équivalents molaires de phosgène par mole de 4-picoline et un excès de dimêthylformamide, on effectue de préférence la réaction en ajoutant d'abord le phosgène goutte à goutte au dimêthylformamide, à environ -10 à Q°C, 30 puis en ajoutant lentement , de préférence goutte à goutte, ä cette solution froide, la 4-picoline, en maintenant la température en-dessous de 25°C, de préférence entre 0°C et 20°C, puis en chauffant le mélange réactionnel à environ 50-80°C, de préférence environ 60-65°C. On peut également faire 35 barbotter le phosgène dans le dimêthylformamide maintenu à environ 0-10°C. Par refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, ledit chlorhydrate de chlorure d'iminium se sépare en rendement pratiquement quantitatif.
On utilise de préférence environ 10 volumes de diméthylfor- 7 ' ï. 1 mamide par volume de 4-picoline ; on a cependant trouvé que la réaction se fait de façon satisfaisante avec une quantité aussi faible que 5 volumes de diméthylformamide par volume de 4-picoline. On peut utiliser davantage de diméthylforma-5 mide, par exemple jusqu'à environ 20 à 25 volumes ou plus de diméthylformamide par volume de 4-picoline, mais on n'obtient aucun avantage particulier par rapport à l'utilisation de 10 volumes.
Dans le procédé de réaction du chlorhydrate de chlorure 10 de N-[3-dimêthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium avec Q-CH2CONH2 et au moins trois équivalents molaires de base en milieu anhydre puis de neutralisation du mélange réactionnel, ce qui transforme le sel métallique cationique de 5-Q-[ 3,4’-bipyridine] -6(1H)-one 15 en solution pour obtenir la 5-Q-[ 3,4'-bipyridine]-6 (1H)-one qui précipite dans des solutions neutres et faiblement acides, on effectue commodément la réaction en mélangeant les réactifs de sorte que Q-Cï^CONH soit mélangé avec la base avant que cette dernière ne vienne en contact avec le sel d'iminium, 20 sinon ce dernier sarait partiellement hydrolyse avant qu'il ne réagisse avec Q-CH2CONH et le rendement en produit serait inférieur. On chauffe les réactifs à environ 60-100°C, commodément au bain de vapeur jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On effectue la réaction en utilisant une base forte 25 dans un alcanol inférieur (1 à 4 atomes de carbone) ou dans un solvant aprotique dipolaire, par exemple le méthylate de sodium , l'iodure de sodium ou le carbonate de potassium anhydre dans le diméthylformamide ; le méthylate de sodium, l'hydroxyde de potassium et un mélange 3:1 de carbonate de 30 potassium anhydre et d'hydroxyde de potassium dans le méthanol; l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide et le t-butanol; le métiylate de sodium dans l'éthanol ou l'alcool isopropylique; l'hydrure de sodium dans le Ν,Ν-diméthylacétamide ou la pyridine, etc... D'autres solvants aprotiques dipolaires 35 appropriés sont 1’acétonitrile et le dimëthylsulfoxyde .
Le produit, la 5-Q-[3,4’-bipyridine]-6(1H)-one sous forme de son sel cationique (sel de sodium quand on utilise comme base du méthylate de sodium). est commodément et de préférence isolé par filtration du mélange réactionnel refroidi. La forme t : ΐ *· 8 sel cationique du produit est dissoute dans l'eau et elle est neutralisée, en solution, par addition d'acide, de préférence de l'acide acétique à pH faiblement acide, c'est-à-dire environ 5,0 à 6,5, de préférence environ 6,0 à 6,5, 5 pour faire précipiter la. 5-Q-[ 3,4 ’-bipyridine] -6 (1H) -one avec des rendements globaux excellents par rapport à la 4-picoline.
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter.
10 Exemple 1
Chlorhydrate de chlorure de N-[3-dimëthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidëne] -N-méthylméthaniminium
On ajoute goutte à goutte 213 ml (98,5 g, 3,0 moles) de phosgène en agitant et en refroidissant à 1940 ml (73 g, ^5 25 moles) de diméthylformamide sec de qualité réactif, à une température de -10° à 0°C. On arrête de refroidir et on ajoute lentement en agitant en 5 minutes, 93,3 ml (93,1 g, 1,0 mole) de 4-picoline. Il se produit une réaction exothermique, la température montant à 35-40°C en une heure.
20 On chauffe le mélange en agitant à 60-65°C pendant 3 heures, puis on le refroidit S la température ambiante et on le filtre. On lave le gâteau de filtration successivement avec du diméthylformamide et de l'éther, puis on le sèche (50°C, 0,13 millibar, 4 heures). On obtient le chlorhydrate de chlorure de N-[ 3-25 dimëthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène] -N-méthylmétha-niminium sous forme d'un solide cristallisé jaune pâle, pf 150-155°C avec décomposition (dans un tube capillaire scellé) ; on obtient 271 g, rendement de 98 %.
Dans un autre essai utilisant les mêmes quantités de 30 réactifs et le même mode opératoire mais en chauffant le mélange réactionnel à 60-65°C pendant 2 heures, on obtient 269 g (rendement de 97 5) de produit. On recristallise une portion de 125 g du produit dans du diméthylformamide sec, on lave successivement avec deux portions de 100 ml de diméthyl-35 formamide sec et deux portions de 100 ml d'éther, et on sèche dans un évaporateur rotatif à 40°C et 0,13 millibar, pour obtenir 108 g de chlorhydrate de chlorure de N-[ 3-diméthyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium, pf 153-158°C avec décomposition (dans un tube capillaire 9 Y ·· < ♦ scellé).
Exemple 2 5-Cyano-[ 3/ 4 '-bipyridine] -6 ( III) -one
On chauffe au bain de vapeur pendant une heure un 5 mélange contenant 27,6 g (0,1 mole) de chlorhydrate de chlorure de [3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidêne]-N-méthylmêthaniminium , 9,3 g (0,11 mole) d' a-cyanoacétamide, 41,5 g (0,3 mole) de carbonate de potassium anhydre et 250 ml de diméthylformamide sec, et on refroidit le mélange réaction-10 nel. On recueille le solide gui a précipité, c'est-à-dire le sel de potassium du produit, on le sèche à l'air et on le dissout dans de l'eau et on acidifie faiblement la solution résultante jusqu'à pH environ 5 avec de l'acide acétique.
On recueille le produit solide qui se sépare, on le lave 15 successivement avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther, puis on le sèche et on obtient 8 g de 5-cyano-[ 3,4'-bipyri-dine]-6(1H)-one, pf supérieur à 300°C. On chauffe sous vide la liqueur mère précédente pour chasser les liquides et on dissout le résidu solide dans de l'eau (environ 1 litre), on 20 neutralise la solution aqueuse avec de l'acide acétique jusqu'à pH environ 5 ; on recueille le solide qui se sépare , on le lave successivement avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther, et on le sèche sous vide à 80°C pendant une nuit, ce qui donne 9 g supplémentaires de 5-cyano- [3, 4'-bipyridine]-6 (1H) -25 one, pf supérieur à 300°C.
Exemple 3 5-Carbamyl-[ 3,4 '-bipyridine] -6- ( 1H) -one
On ajoute 12 g d'hydrure de sodium à 50 % (0,25 mole) « dispersé dans de l'huile minérale à 11,2 g (0,11 mole) 30 de malonamide finement broyé dans 200 ml de diméthylformamide sec, et on agite le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante. A ce mélange agité, on ajoute 27,6 g (0,1 mole) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propèn-l-ylidènedimêthylammonium , et une réaction exother-35 mique fait que la température monte à environ 60°C. On chauffe le mélange réactionnel au bain de vapeur pendant une heure puis on le refroidit. On recueille le solide qui se sépare (sel de sodium du produit) , on le dissout dans 1,7 1 d'eau chaude et on neutralise la solution aqueuse avec de 10 . ' -* * l'acide acétique, jusqu'à pH environ 5. On recueille le , précipité résultant, on le lave successivement avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther, et on le sèche sous vide à 80°C pendant une nuit, ce qui donne 16 g de 5-carbamyl- [3,4 '-5 bipyridineJ-6-( 1H)-one, pf supérieur à 300°C.
Exemple 4 5-Cyano-[ 3,41-bipyridineJ -6 ( 1H) -one
On ajoute goutte à goutte en agitant et en refroidissant 213 ml (98,7 g, 3,0 moles) de phosgène à 1940 ml (25 moles) 10 de diméthylformamide sec de qualité réactif, à une température de -10°C à 0°C. On arrête le refroidissement et on ajoute en agitant en 5 minutes 93,1 g (1,0 mole) de 4-picoline.
Il se produit une réaction exothermique, la température montant à 35-40°C en une heure. On chauffe le mélange et on 15 l'agite à 60-65°C pendant 3 heures, puis on le refroidit à la température ambiante. On laisse le sel précipiter dans le récipient de réaction et on soutire la liqueur surnageante par aspiration à travers un tube ayant un bout en verre fritté.
On lave le solide avec deux portions de 200 ml de diméthyl-20 formamide et on soutire également le liquide de lavage par aspiration. On traite le solide jaune pâle cristallisé^ à savoir le chlorhydrate de chlorure de N-[ 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylmêthaniminium , avec 2 1 de diméthylformamide sec. On ajoute 112 g (1,1 mole) 25 de malonamide en agitant, en une fois. On ajoute en une fois à la suspension résultante 162 g (3 moles) de méthylate de sodium. Il se produit une réaction exothermique qui fait monter la température de 24°C à 54°C. En même temps que le dégagement de chaleur, il y a un changement de phase et l'on obtient une 30 solution homogène. On chauffe ensuite la charge à 95-100°C pendant une heure,on refroidit à 1Û-20°C et on filtre ; pendant la période de chauffage, le sel de sodium de la 5-cyano-[ 3,4-bipyridineJ-6 ( III) -one commence à se séparer. On dissout le gâteau de filtration résultant du sel de sodium 35 dans 10 1 d'eau du robinet chaude, et on ajuste le pH à 5,5- 6,5 avec de l'acide acétique. On recueille le précipité par filtration, on le lave avec deux portions de 500 ml d'eau et on le sèche (80°C, 333 millibars, 16 heures) pour obtenir, sous forme d'un solide blanc à crème, 160 g (rendement de i - * Il 74 %) de 5-cyano-[ 3,4’-bipyridine]-6 (lH)-one, pf supérieur à 300°C.
Exemple 5
Hydroperchlorate de perchlorate de N-[ 3-diméthylamino-2-(4-5 pyridiny1)-2-propénylidène] -N-méthylméthaniminium
On traite une solution contenant 15 g de chlorhydrate de chlorure de N-[ 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène] -N-méthylmêthaniminium , dans 200 ml de méthanol, par 5 ml d'acide perchlorique à 70% et on refroidit le 10 mélange résultant. On recueille le solide séparé, on le sèche, on le recristallise dans le méthanol, on le lave > * avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne 12 g d1hydro perchlorate de perchlorate de N-[ 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium .
15 Ce sel est préparé essentiellement dans un but d'identification. Son spectre RMN correspond à celui de la structure attribuée.
En suivant le mode opératoire précédent, mais en utilisant une quantité équimolaire correspondante d'un sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'acide méthane-20 sulfonique, à la place de l'acide perchlorique, on peut obtenir le sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable correspondant, par exemple le monométhanesulfonate de méthanesulfonate de N-[ 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène] -N-méthylméthaniminium.
25 Exemple 6
Chlorure de N-f 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propényli-dène] -N-méthylméthaniminium A une solution maintenue à 0-5°C et contenant 20 g de chlorhydrate de chlorure de N-[ 3-diméthylamino-2-(4- * 30 ' pyridiny1)-2-propênylidène]-N-méthylméthaniminium dissous dans 100 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 3,4 g de méthylate de sodium dans 25 ml de méthanol. On filtre le chlorure de sodium qui se sépare et on évapore le filtrat sous vide à 30-40°C pour chasser le solvant. On 35 délaye le résidu résultant dans de l'acétate d'éthyle et on le recueille par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche. On recristallise le solide dans 1'acétonitrile, on le lave avec de l'éther et on le sèche à 80°C sous vide pendant une nuit, et l'on obtient 5 g de chlorure de N-[ 3-diméthy1- « a * * 12 amino-2- (4-pyridinyl) -2-propénylidënej -N-méthylméthaniminium, pf 233-2350C. Le spectre RMN de ce produit correspond à celui de sa structure attribuée.
L'utilité du sel de N-[ 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-5 2-propënylidène] -N-méthylméthaniminium de formule I ou de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, comme agent cardiotonique est démontrée par son efficacité dans les modes opératoires d'essais cardiotoniques classiques, par exemple en ce qu'il provoque une augmentation signifi-10 cative de la force de contraction des muscles papillaires et d'oreillettes de chats isolés.Une description détaillée 1 » de ce mode opératoire d'essai se trouve dans le brevet = des E.U.A. N° 4 072 746.
Quand on l'essaye par le mode opératoire sur muscle 15 papillaire et oreillette de chat isolé décrit précédemment, le chlorhydrate du chlorure de N-[ 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthylméthaniminium de formule I à des doses de 100 et 300 ^g/ml, provoque , trouve-t-on, une augmentation significative, c'est-à-dire de 25% ou plus, 20 de la force du muscle papillaire, et une augmentation inférieure , c'est-à-dire comprise entre 13 et 22 %, de la force de l'oreillette droite, tout en provoquant un pourcentage d'augmentation inférieur (par rapport à celui de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite) 25 de la vitesse de l'oreillette droite.
La présente invention comprend dans son domaine d'application, une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support pharmaceutiquement acceptable, et, comme composé « 30 actif, le sel de N-f3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2- propénylidènej-N-méthylméthaniminium cardiotonique de formule I ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. En pratique clinique, ce composé ou son sel seront normalement administrés par voie orale ou parentérale, 35 sous une grande variété de formes posologiques.
Les compositions solides pour l’administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant 13
i A
4 ^ ".j, * inerte comme l'amidon, le carbonate do calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que des diluants inertes, par exemple des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, 5 le talc, etc...
Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent des émulsions , des solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions doivent également contenir 51 * des adjuvants, comme des agents mouillants et de mise en j suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Selon l'invention, •^5 les compositions pour l'administration par voie orale comprennent également des capsules de matériaux absorbables, comme la gélatine, contenant le composé actif avec ou sans addition de diluant ou excipient.
Les préparations pour l'administration parentérale 20 selon l'invention comprennent des solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-organiques ou organiques stériles. Des exemples de solvants organiques ou de milieux de suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive, et les esters 25 organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents de conservation, des agents = mouillants, des agents émulsifiants et des agents de mise en dispersion.
3Q Les compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans la composition, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être fabriquées sous forme de compositions solides stériles que 35 l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile, immédiatement avant l'utilisation.
Le pourcentage de composé actif dans ladite composition et son utilisation pour l'augmentation de la contractilité cardiaque peuvent varier de façon à obtenir une dose appropriée.
*> « * 14
La dose administrée à un patient particulier est variable, selon le jugement du médecin utilisant les critères suivants : la voie d’administration, la durée du traitement, la taille et la condition du patient, la puissance du composant actif 5 et la réaction du patient. Une dose efficace de composé actif peut donc n'ëtre déterminée que parle médecin en considérant tous les critères précédents et en utilisant son meilleur jugement sur le comportement du patient.
La demande de brevet n° £-* 5 '* déposée le même 10 jour que la présente demande de brevet, décrit et revendique un procédé qui consiste à faire réagir la 4-picoline en-dessous d’environ 30°C, avec au moins trois équivalents molaires d’un halogênure d’acide minéral, de préférence l’oxychlorure de phosphore, par mole de 4-picoline et un excès de diméthyl-15 formamide, à faire réagir en solution le sel de N-l - 3- diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène] -N-méthylméthani-minium résultant non isolé (après ajustement du pH à environ 8,0 et filtration des sels cationiques minéraux précipités) avec un excès d’ a-cyanoacétamide, puis avec au moins trois 20 équivalents molaires de base, puis à isoler la 5-cyano-[ 3,4’-bipyridine]-6(1H)-pyridinone, sous forme de la base libre (après neutralisation) ou sous forme de son sel cationique minéral.
«
Claims (9)
1. Sel de N-t 3-diméthylamino-2- (4-pyridinyl)-2-propény-lidène] -N-méthylmêthaniminium sous forme cristallisée, de formule I 5 /) λ xCHN(CH )? N V-^ + J nCH=N(CH3)2 i An" 10 où An est un anion d'acide pharmaceutiquement acceptable, ou un de ses sels d'addition d'acide.
2. Chlorure de N- p-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2- 15 propénylidène] -N-méthylméthaniminium sous forme cristallisée.
3. Chlorhydrate de chlorure de N- [3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propênylidène] -N-méthylméthaniminium, sous forme cristallisée.
4. Procédé de production du chlorhydrate de chlorure 20 de N- [3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N- méthylméthaniminium sous forme cristallisée, ou d'un de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on mélange lentement la 4-picoline avec au moins trois équivalents molaires de phosgène par mole de 4-picoline, et un excès d'au moins 25 cinq à dix volumes de dimêthylformamide par volume de 4-picoline tout en maintenant la température inférieure à 25°C, on chauffe le mélange à environ 50-80°C, et on refroidit le mélange réactionnel ; et, si on le désire, 4 on transforme le chlorhydrate de chlorure d'iminium où An , 30 est un ion chlorure, en un sel où An est autre qu'un ion chlorure et, si on le désire, on neutralise le sel d'additbn d'acide formé avec une base tout en isolant la base libre obtenue, et , si on le désire, on transforme la base libre isolée ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide.
5. Procédé de production de la 5-Q-f 3,4 '-bipyridine] -6- (lH)-one, où Q est un groupement cyano ou carbamyle, caractérisé en ce qu'on mélange du chlorhydrate de chlorure de N-[ 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl) -2-propénylidène] -N-méthylméthaniminium avec un mélange de Q-C^CONl·^ et au moins trois Λ 1 V 1 Ä 16 équivalents molaires de base en milieu anhydre, on chauffe le mélange à 60-100°C puis on neutralise le mélange réactionnel.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le chlorhydrate de chlorure de N-[ 3-diméthylamino-2-(4- 5 pyridinyl)-2-propénylidène] -N-méthylméthaniminium utilisé est sous forme cristalline obtenue par le procédé de la revendication 4.
7. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 5 et 6, caractérisé en ce qu'on utilise de 1'a-cyanoacétamide 10 pour obtenir la 5-cyano-[ 3,4’-bipyridine]-6-(1H)-one.
8. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications * 5 et 6, caractérisé en ce qu'on utilise du malonamide pour obtenir la 5-carbamyl-[ 3,4'-bipyridine]-6(1H)-one.
9. Composition cardiotonique destinée à augmenter la 15 contractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comporte un support inerte pharmaceutiquement acceptable, et, comme principe actif, une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3. e1
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