AT380236B - Verfahren zur herstellung von neuen n-(3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylid n)-n-methylmethan iminiumsalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen n-(3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylid n)-n-methylmethan iminiumsalzenInfo
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Description
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eines Säureadditionssalzes davon.
Die neuen Iminiumsalze können zur Herstellung von 5-Q- [3, 4'-Bipyridin]-6 (lH)-on, worin Q Cyan oder Carbamyl ist, oder in einer kardiotonischen Zusammensetzung, um die kardiale Kontrahierf. ähigkeit zu verbessern, verwendet werden.
US-PS Nr. 4, 004, 012 zeigt zwei Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Dihydro-2-oxo-5- (pyridinyl) - - nicotinonitrilen und die Umwandlung durch Hydrolyse in die entsprechenden Nicotinamide, ein Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Dihydro-2-oxo-5- (pyridinyl) -nicotinamiden und nacheinander die Umwandlung der Nicotinamide in die entsprechenden 3-Aminoverbindungen. Diese Verfahren werden strukturell dargestellt in den Spalten 3 und 4 von US-PS Nr. 4, 004, 012. Zwei Methoden werden beschrieben zur Herstellung von 1, 2-Dihydro-2-oxo-5- (pyridinyl) -nicotinonitrilen (III in der PS), d. h.
1. durch Reaktion von a- (Pyridinyl)-ss- (R. R. N)-acrolein (II in der PS) mit a-Cyanacetamid, in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise eines Alkali-niedrig- - alkoxyds, z. B. Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd in einem niedrigen Alkanol, z. B.
Methanol oder Äthanol ; und
2. durch Erwärmen von a- (Pyridinyl)-malonaldehyd mit a-Cyanacetamid in Anwesenheit eines katalytischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Morpholin oder Piperidin und/oder seinem Acetat.
Wie im Beispiel A-1 in dem Absatz, der den Spalten 9 und 10 von US-PS Nr. 4, 004, 012 gemeinsam ist, gezeigt, wird das Produkt bei dem Verfahren 1 als sein Natriumsalz gesammelt, umkristallisiert und anschliessend durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure umgewandelt in
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2-Dihydro-2-oxo-5- (pyridinyl) -nicotinonitril.- 6- (R. R, N)-acrolein mit Malonamid.
Ein kürzlich veröffentlichtes Referat ["Current Abstracts of Chemistry", Vol. 74, Issue 814, Item 285573, 1979] einer polnischen Veröffentlichung [Nantkanomirski und Kaczmarek, Polish J. Pharmacol. Pharmacy 30 (5), 707-712 (1978) ] zeigt unter anderem die Reaktion von 3-Dimethylami-
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(4-pyridinyl)-acrolein [gleich- nicotinonitril.
Arnold [Coll. Czech. Chem. Comm. 28,863-868 (1963)] zeigt die Herstellung von ss-Dimethyl- amino-a- (4-pyridinyl)-acrolein nach drei verschiedenen Methoden : a) Formylierung von 4-Picolin mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid ; b) Formylierung von 4-Picolin mit Dimethylformamid und Phosgen in Chloroform ; und c) Formylierung von 4- (2-Dimethylaminovinyl)-pyridin mit Dimethylformamid und Phosgen in Chloroform.
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worin An8 ein Anion einer pharmazeutisch brauchbaren Säure ist oder ein Säureadditionssalz davon.
Diese Verbindung ist nicht nur als ein Zwischenprodukt, wie nachstehend ersichtlich, brauchbar, sondern es zeigte sich überraschend auch, dass sie eine kardiotonische Wirksamkeit aufweist, wenn sie nach Standard-kardiotonischen-Untersuchungsweisen untersucht wird. Die bevorzugte freie Basenform weist die Formel (I) auf, worin An8 die Bedeutung von Cl8 hat,
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In einer ersten Reaktion kann man 4-Picolin langsam mit mindestens drei Moläquivalenten Phosgen pro Mol 4-Picolin und mindestens 5 bis 10 Volumen Überschuss Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin vermischen, wobei man die Temperatur unter 250C hält ; durch Erwärmen des
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Zwar sind pharmazeutisch brauchbare Salze der basischen Verbindung bevorzugt, jedoch liegen alle Säureadditionssalze im Rahmen der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die Form der freien Base, selbst wenn das spezielle Salz als solches nur als ein Zwischenprodukt günstig ist, beispielsweise wenn das Salz nur zu Zwecken der Reinigung oder Identifizierung dient, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes durch lonenaustauscherverfahrensweise verwendet wird.
Die Molekülstrukturen der durch die erfindungsgemässen Verfahrensweisen hergestellten Produkte wurden auf der Basis der Ergebnisse der Infrarot-kernmagnetischen Resonanz- und Massenspektren, durch chromatographische Mobilitäten und durch das Übereinstimmen von berechneten und gefundenen Werten für die Elementaranalysen für die repräsentativen Beispiele zugeordnet.
Die Herstellungsweise wird im folgenden genauer beschrieben :
Beim Verfahren zur Herstellung von N- [3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-me- thylmethaniminiumchlorid-hydrochlorid als 4-Picolin unter Verwendung von mindestens drei Moläquivalenten Phosgen pro Mol 4-Picolin und überschüssigem Dimethylformamid, wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt, durch zuerst Zusatz des Phosgens tropfenweise zu dem Dimethylformamid bei etwa -10 bis 0 C und anschliessenden, vorzugsweise tropfenweisen, Zusatz zu dieser kalten
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wird, eingeblasen werden. Beim Kühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur scheidet sich das genannte Iminiumchlorid-hydrochlorid in praktisch quantitativer Ausbeute ab.
Vorzugsweise werden etwa 10 Volumen Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin verwendet ; jedoch wurde gefunden, dass die Reaktion zufriedenstellend fortschreitet mit so wenig wie 5 Volumen Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin. Mehr Dimethylformamid, nämlich bis zu etwa 20 oder 25 oder mehr Volumen Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin können verwendet werden, jedoch ohne speziellen Vorteil über den Überschuss von 10 Volumen.
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in wasserfreiem Medium und anschliessender Neutralisation des Reaktionsgemisches, um dadurch das kationische Metallsalz von 5-Q- [3, 3, 4' -Bipyridin ] -6 (IH) -on in Lösung umzuwandeln, unter Bildung von 5-Q- [3, 4'-Bipyridin]-6 (lH)-on, das aus neutralen und schwach sauren Lösungen ausfällt, wird die Reaktion zweckmässig durchgeführt durch Vermischen der Reaktionskomponenten, derart, dass das Q-CH 2 CONH 2 mit der Base vermischt
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abgestreift, zur Entfernung des Lösungsmittels. Der feste Rückstand wurde in Äthylacetat aufgeschlämmt und durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Der Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, mit Äther gewaschen und bei 80 C im Vakuum über Nacht getrocknet, unter Bildung von 5 g N- [3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methylme-
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durch Bewirken einer beträchtlichen Steigerung der Kontraktionskraft der isolierten Katzenarterie und des Papillarmùskels. Eine genaue Beschreibung dieses Untersuchungsverfahrens findet sich in der US-PS Nr. 4, 072, 746 vom 7. Februar 1978.
Bei der Untersuchung durch die vorstehend beschriebene Verfahrensweise an der isolierten Katzenarterie und dem Papillarmuskel wurde gefunden, dass N- [3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl)-
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kraft und eine geringere Zunahme, d. h. etwa 13 bis 22% der rechten Arterienkraft, während eine geringere prozentuale Zunahme (als bei der Papillarmuskelkraft und rechten Arterienkraft) bei der rechten Arterienrate bewirkt wurde.
Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der kardialen Kontraktionskraft, enthält einen pharmazeutisch brauchbaren Träger und als wirksamen Bestandteil das kardiotonische N- [3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl-2-propenyliden]-N-methylmethaniminiumsalz (I) oder pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze davon. Bei der klinischen Praxis wird diese Verbindung oder das Salz davon normalerweise oral oder parenteral in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen wird mindestens eine der aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt, wie Stärke, Calciumcarbonat, Saccharose oder Laktose. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen enthalten, die sich von inerten Verdünnungsmitteln unterscheiden, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum u. dgl.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Neben inerten Verdünnungsmitteln, können derartige Zusammensetzungen auch Zusätze enthalten, wie Benetzungsmittel und Suspendiermittel und Süssstoffe, Aromastoffe, Duftstoffe und Konserviermittel.
Zur oralen Verabreichung können auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die den genannten aktiven Bestandteil mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten, eingesetzt werden.
Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässerige, wässerig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Zusätze enthalten, wie Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel.
Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen oder Erhitzen. Sie können auch in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einigen andern sterilen injizierbaren Medien
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unmittelbar vor der Anwendung gelöst werden können.
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in der Zusammensetzung und die Methode zur Erhöhung der kardialen Kontraktionsfähigkeit können derart variiert werden, dass eine zweckmässige Dosis erzielt wird. Die an einen speziellen Patienten verabreichte Dosierung ist variabel und hängt ab von der Beurteilung des Arztes an Hand der Kriterien : Verabreichungsweg, Behandlungsdauer, Grösse und Zustand des Patienten, Potenz der aktiven Komponente und Reaktion des Patienten darauf. Eine wirksame Dosismenge der aktiven Komponente kann so nur durch den Kliniker bestimmt werden, der alle Kriterien und sein Urteilsvermögen in bezug auf den Patienten berück- sichtigt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N- [3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl)-2-propenyliden]- -N-methylmethaniminiumsalzen der Formel
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worin An8 ein Anion einer pharmazeutisch brauchbaren Säure ist, in kristalliner Form oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Picolin mit mindestens 3 Moläquivalenten Phosgen pro Mol 4-Picolin und mindestens 5 bis 10 Volumen Überschuss Dimethyl-
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das Iminiumchlorid-hydrochlorid, worin An das Chloridion ist, in ein Salz umwandelt, worin An vom Chloridion unterschiedlich ist, und gegebenenfalls das gebildete Säureadditionssalz mit einer Base neutralisiert, wobei die erhaltene freie Base isoliert und gegebenenfalls die erhaltene isolierte freie Base in ein Säureadditionssalz umgewandelt wird.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches das abgeschiedene N- [3-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl)-2-propenyliden]-N-methyl- methaniminiumchlorid-hydrochlorid in kristalliner Form sammelt.
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